專利名稱：新型哌啶抗生素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型抗生素，含有抗生素的藥物抗菌組合物，及其在制備治療感染(例如細菌感染)的藥物中的應(yīng)用。這些化合物是有用的抗菌劑，對大多數(shù)人畜病原體包括其它革蘭氏陽性和革蘭氏陰性耐氧性和厭氧性細菌和分枝桿菌有效。
抗生素的強烈效用在微生物上施加選擇性進化壓力，使其按抗性機制遺傳繁殖。通過為致病菌產(chǎn)生緩慢成長環(huán)境如人工關(guān)節(jié)感染，和通過支持長期貯存宿主如免疫妥協(xié)病人，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和社會—經(jīng)濟行為加劇了耐受性增加的問題。
在醫(yī)院環(huán)境下，主要來源于感染的，越來越多的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸道球菌(Enterococcus spp)和綠膿桿菌的菌株變成耐多藥，因此如果不能夠處理的話是個困難-金黃色葡萄球菌耐β-內(nèi)酰胺、喹諾酮，現(xiàn)在甚至是萬古霉素；-肺炎鏈球菌變成耐盤尼西林、喹諾酮，現(xiàn)在甚至是大環(huán)內(nèi)酯類；-腸道球菌耐喹諾酮和萬古霉素，β-內(nèi)酰胺對這些菌株無效；-腸桿菌耐頭孢菌素和喹諾酮；-綠膿桿菌耐β-內(nèi)酰胺和喹諾酮。
而且，新出現(xiàn)的有機生物如不動桿菌屬，已在現(xiàn)在使用的抗生素治療中選擇產(chǎn)生，成為醫(yī)院環(huán)境下的真正問題。
此外，那些導(dǎo)致持續(xù)感染的微生物越來越多地被認為是嚴重慢性疾病如消化性潰瘍或者心臟疾病的致病因子或者輔助因子。
已報道了新型的喹啉或者萘啶衍生物具有抗菌活性，因此在治療哺乳動物尤其是人的感染中有效用。
WO 99/37635，WO 00/21948，WO 00/21952，WO 00/43383和WO 03/101138公開了含有4-甲基哌啶基隔離液的喹啉，萘啶和喹唑啉衍生物。
WO 00/78748，WO 02/50040和WO 02/050061公開了含有哌嗪基隔離液的喹啉和萘啶衍生物。
WO 01/07432，WO 01/07433，WO 02/08224，WO 02/056882，WO 03/064421，WO 03/064431，WO 2004/002490和WO 2004/058144公開了含有4-氨基哌啶基間隔液的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。
WO 2004/035569公開了具有3-氨基甲基哌啶基間隔液的喹啉和萘啶衍生物WO 2004/002992，WO 03/087098，WO 2004/014361 and WO 2004/035569公開了具有4-氨基環(huán)己基間隔液的喹啉、喹喔啉和萘啶衍生物。
WO 01/025227，WO 02/040474，WO 2004/011454，WO 2004/024712和WO 2004/024713公開了含有4-丙基-哌啶基間隔液的喹啉衍生物。
現(xiàn)在，已發(fā)現(xiàn)某些新型的雙環(huán)衍生物是有用的殺菌劑并且對多種耐多藥細菌有效。因此，本發(fā)明涉及通式I新型哌啶衍生物 其中U和V中的一個代表N，另一個代表N或CH；M代表CH2CH2，CH＝CH，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2，CH(NH2)CH2，COCH2或者OCH2；R1代表烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，鹵素或者氰基；R2代表氫或者鹵素；R3代表羧基，羧胺基，烷基氨基羰基，羥基，氨基羰基氧基，2-四唑基或者3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；R4代表烷基，(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，雜芳基烷基，雜芳基氨基羰基烷基，雜芳基-S(O)m-烷基，CH2-CH＝CH-芳基或者環(huán)烷基-S(O)m-烷基；n是從0到3的整數(shù)；并且m是0或2(并且優(yōu)選0)。
特別地，通式I化合物可以是式ICE化合物
其中U代表CH并且V代表N，或者U和V每一個代表N；M代表CH2CH2，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2或者OCH2；R1代表烷氧基；R2代表氫；R3代表羧基，羥基或者氨基羰基氧基；R4代表芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，雜芳基烷基，雜芳基氨基羰基烷基，雜芳基-S(O)m-烷基或者CH2-C＝C-芳基；n是0和3之間的整數(shù)；并且m是0。
另一方面，本發(fā)明涉及式IP1化合物
IP1其中U和V中的一個代表N，另一個代表N或CH；M代表CH2CH2，CH＝CH，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2，CH(NH2)CH2，COCH2或OCH2；R1代表烷基，烷氧基，鹵素或氰基；R2代表氫或鹵素；R3代表羧基，羧胺基，烷基氨基羰基，羥基，氨基羰基氧基，2-四唑基或者3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；R4代表C1-C9-烷基，C2-C9-鏈烯基，芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，雜芳基烷基，雜芳基-S(O)m-烷基，CH2-C≡C-芳基或環(huán)烷基-S(O)m-烷基；n是0和3之間的整數(shù)；并且m是0或2。
上述式I，ICE或IP1的雙環(huán)衍生物的進一步的實施例涉及它們的藥物前體，它們的互變異構(gòu)體，它們的光學(xué)純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體外消旋物，非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物，其內(nèi)消旋物，藥用許可的鹽，溶劑化絡(luò)合物及其形態(tài)學(xué)上的形式。優(yōu)選光學(xué)純對映異構(gòu)體，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，其內(nèi)消旋物，藥用許可的鹽，溶劑化絡(luò)合物及其形態(tài)學(xué)上的形式。
下述段落提供式IP1化合物的各種化學(xué)片斷的定義，并且應(yīng)用于這些化合物，除非有另外表述的定義提供更寬泛的定義術(shù)語“烷基”是指具有一個至九個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烷基基團，優(yōu)選具有一個至六個碳原子，尤其優(yōu)選一個至四個碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，2，2-二甲基丁基，正辛基。此處定義的任何烷基基團可能帶有一個、兩個或多個取代基，例如F，Cl，Br，I，NH2，OH，SH，COOH或NO2。取代烷基基團的例子是三氟甲基，三氟乙基，羥基甲基，羥基乙基，羧基甲基和羧基乙基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有三個至十個碳環(huán)原子的飽和的、單環(huán)的或雙環(huán)的基團，可選擇具有一個雙鍵，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)戊烯基，十氫萘基，八氫茚基或環(huán)己-2-烯基。此處定義的任何環(huán)烷基基團可能具有一個、兩個或多個鹵素取代基，優(yōu)選氟。此處定義的任何環(huán)烷基基團可能具有一個、兩個或多個取代基例如F，Cl，Br，I，NH2，OH，SH，COOH或NO2。取代環(huán)烷基基團的例子是4-氟環(huán)己基.術(shù)語“環(huán)烷基”優(yōu)選是指環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“鏈烯基”是指含有兩個至九個碳原子的具有一個或兩個雙鍵的直鏈或支鏈的烯烴族基團，優(yōu)選兩個至六個碳原子，特別是兩個至四個碳原子，例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，4-丁烯基和2，4-丁二烯基。
術(shù)語“烷氧基”是“烷基-O”基團，其中“烷基”具有上述定義。取代烷氧基基團的例子是三氟甲氧基和三氟乙氧基.
術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
術(shù)語“芳基”是指含有5至14個碳環(huán)原子的具有一個、兩個或三個環(huán)的芳香族環(huán)狀基團，優(yōu)選5或6至10個碳環(huán)原子，例如苯基或者萘基基團。此處定義的任何芳基基團可能具有一個、兩個或多個取代基，例如F，Cl，Br，I，OH，NH2，SH，N3，NO2，羧基，氨基甲酰基(CONH2)，烷基氨基羰基如甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基，烷氧基羰基基團如甲氧基或乙氧基羰基，烷基硫烷基基團如甲基硫烷基或者乙基硫烷基，烷基基團如甲基或者乙基，全氟烷基基團如三氟甲基或者三氟乙基，烷氧基基團如甲氧基，氨基基團如甲基氨基或者二甲基氨基，或者氰基。特定例子是2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基-苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二甲氧基苯基和2，4-二甲基苯基。
術(shù)語“雜芳基”是指此處定義的芳基基團，其中一個、兩個或者多個環(huán)碳原子被氧、氮或者硫原子取代，例如硫代苯基，呋喃基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吲哚基，吲唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基和噠嗪基基團。術(shù)語“雜芳基”還包括雙環(huán)結(jié)構(gòu)如苯并呋喃-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基，4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基，4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基，3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基，1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2-酮-7-基，2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]吡啶-7-基，2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基，4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮-6-基，3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基，3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]噻嗪-6-基，3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮-7-基，3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮-7-基，2-氧代-3，4-二氫-1H-[1，8]萘啶-6-基，6，7-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-d]嘧啶-2-基，2-氧代-2，3-二氫-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基，2-氧代-2，3-二氫-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基，苯并[1，2，5]噻二唑-5-基，苯并呋喃-3-基和7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基。此處定義的任何雜芳基基團可能具有一個、兩個或者多個取代基，例如F，Cl，Br，I，OH，NH2，SH，N3，NO2，羧基，氨基甲?；?CONH2)，烷基氨基羰基如甲基氨基羰基或者二甲基氨基羰基，烷氧基羰基基團如甲氧基或乙氧基羰基，烷基硫烷基基團如甲基硫烷基或者乙基硫烷基，烷基基團如甲基或者乙基，全氟烷基基團如三氟甲基或者三氟乙基，烷氧基基團如甲氧基，氨基基團如甲基氨基或者二甲基氨基，或者氰基。特定例子是噻吩-2-基，噻唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基和苯并呋喃-2-基。
上述基團“烷基”，“芳基”和“雜芳基”當(dāng)結(jié)合形成基團“芳基烷基”，“芳基-S(O)m-烷基”，“雜芳基烷基”和“雜芳基-S(O)m-烷基”時，具有與上述的其組成同樣的示義。僅作為簡短示例，結(jié)合形成的基團可以是-“烷基氨基羰基”甲基氨基羰基，乙基氨基羰基；-“芳基烷基”芐基，苯乙基，萘基甲基，4-氟芐基，2，4-二甲氧基芐基，2，4-二-三氟甲基-苯乙基；-“芳基-S(O)m-烷基”苯基硫烷基乙基，2-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，3-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，4-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，4-氟-苯基硫烷基乙基，2，5-二氟-苯基硫烷基乙基；-“雜芳基烷基”噻吩-2-基-丙基，吡咯-2-基-丙基，吡啶-2-基-丙基，噻唑-2-基-丙基，5-氟-吡啶-2-基-丙基或者苯并呋喃-2-基-丙基；-“雜芳基-S(O)m-烷基”噻吩-2-基硫烷基乙基，噻唑-2-基硫烷基乙基，吡咯-2-基-硫烷基乙基，吡啶-2-基-亞磺?；一拎?2-基-磺?；一?-氟-噻唑-2-基硫烷基乙基，3-三氟甲基-吡咯-2-基-硫烷基乙基；-“CH2-C≡C-芳基”3-苯基-炔丙基，3-(4-氟-苯基)-炔丙基，3-(2-三氟甲基-苯基)-炔丙基；-“環(huán)烷基-S(O)m-烷基”環(huán)己-2-基硫烷基乙基，環(huán)戊-2-基硫烷基乙基.
下述段落提供根據(jù)本發(fā)明化合物的各種化學(xué)片斷的定義，并且貫穿整個說明書和權(quán)利要求書中應(yīng)用一致(除式IP1化合物具有自己的定義以外)，除非另有表述的定義提供更寬泛或更狹窄的定義術(shù)語“烷基”是指具有一個至九個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烷基基團，優(yōu)選具有一個至六個碳原子，尤其優(yōu)選一個至四個碳原子，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，2，2-二甲基丁基，正辛基。術(shù)語“(C1-Cx)烷基”(x是整數(shù))是指具有1至x個碳原子的烷基基團。
術(shù)語“鹵代烷基”是指具有1至6個碳原子的飽和的直鏈或者支鏈烷基基團，優(yōu)選具有1至4個碳原子，其中至少一個氫原子(也可能是全部)被鹵素原子取代。鹵代烷氧基基團的典型例子包括，但不局限于，三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基。術(shù)語“(C1-Cx)鹵代烷基”(x是整數(shù))是指具有1至x個碳原子的直鏈或者支鏈鹵代烷基基團。
術(shù)語“環(huán)烷基”，單獨或結(jié)合使用，是指具有3至10個碳環(huán)原子的飽和的、單環(huán)的或者雙環(huán)的基團，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)戊烯基，十氫萘基或者八氫茚基。術(shù)語“環(huán)烷基”優(yōu)選是指環(huán)戊基或者環(huán)己基。
術(shù)語“烷氧基”是指具有1至9個碳原子的飽和的直鏈或者支鏈烷氧基基團，優(yōu)選具有1至6個碳原子，特別是1至4個碳原子。烷氧基基團的典型例子包括，但不局限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基或者正己氧基.術(shù)語“(C1-Cx)烷氧基”是指具有1至x個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基基團。
術(shù)語“鹵代烷氧基”是指具有1至6個碳原子的飽和的直鏈或者支鏈烷氧基基團，優(yōu)選具有1至4個碳原子，其中至少一個氫原子(也可能是全部)被鹵素原子取代。鹵代烷氧基基團的典型例子包括，但不局限于，三氟甲氧基或二氟甲氧基。術(shù)語“(C1-Cx)鹵代烷氧基”(x是整數(shù))是指具有1至x個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基基團。
術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴或者碘，并優(yōu)選氟或者氯。
術(shù)語“烷基氨基羰基”是指烷基氨基羰基基團，其中烷基基團是(C1-C6)烷基基團。
術(shù)語(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基是指前面定義的(C1-C4)烷基基團被前面定義的(C1-C4)烷氧基基團取代。
術(shù)語“鏈烯基”是指含有2至9個碳原子的具有一個或兩個雙鍵的直鏈或者支鏈烯烴族基團，優(yōu)選含有2至6個碳原子，特別是2至4個碳原子，例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，4-丁烯基和2，4-丁二烯基。術(shù)語“(C2-Cx)鏈烯基”(x是整數(shù))是指具有2至x個碳原子的烷基基團。
術(shù)語“芳基”，單獨或結(jié)合使用，是指含有5至14個碳環(huán)原子的具有一個、兩個或三個環(huán)的芳香族環(huán)狀基團，優(yōu)選5或6至10個碳環(huán)原子，例如苯基或者萘基基團。此處定義的任何芳基基團可能帶有一個至三個取代基，每個取代基獨立選自的基團包括鹵素，OH，NH2，羧基，氨基甲酰基(CONH2)，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和氰基(優(yōu)選的芳基基團可選擇帶有一個至三個取代基，取代基獨立選自的基團包括鹵素，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基)。芳基的特定例子是2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基4-三氟甲基苯基，4-三氟甲氧基-苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二甲氧基苯基和2，4-二甲基苯基。
術(shù)語“雜芳基”，單獨或結(jié)合使用，是指此處定義的芳基基團其中的一個、兩個或者多個碳環(huán)原子被氧、氮或者硫原子取代，例如硫代苯基，呋喃基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，苯并呋喃-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吲哚基，吲唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基和噠嗪基基團。此處定義的任何雜芳基基團可能被一個或者兩個取代基取代，取代基獨立選自的基團包括鹵素，OH，NH2，羧基，氨基甲?；?CONH2)，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和氰基(優(yōu)選的雜芳基基團可選擇帶有一個或者兩個取代基，取代基獨立選自的基團包括鹵素，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基)。特定例子是噻吩-2-基，噻唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基和苯并呋喃-2-基。
術(shù)語“芳基烷基”是指芳基烷基基團，其中的芳基基團是前面定義的芳基基團，而烷基基團是(C1-C4)烷基基團。
術(shù)語“芳基-S(O)m-烷基”是指芳基-S(O)m-烷基基團，其中的芳基基團是前面定義的芳基基團，而烷基基團是(C1-C4)烷基基團。
術(shù)語“雜芳基烷基”是指雜芳基烷基基團，其中的雜芳基基團是前面定義的雜芳基基團，而烷基基團是(C1-C4)烷基基團。
術(shù)語“雜芳基氨基羰基烷基”是指雜芳基氨基羰基烷基基團，其中的雜芳基基團是前面定義的雜芳基基團，而烷基基團是(C1-C4)烷基基團。
術(shù)語“雜芳基-S(O)m-烷基”是指雜芳基-S(O)m-烷基基團，其中的雜芳基基團是前面定義的雜芳基基團，而烷基基團是(C1-C4)烷基基團。
術(shù)語“CH2-CH＝CH-芳基”是指CH2-CH＝CH-芳基基團，其中的芳基基團是前面定義的芳基基團。
術(shù)語“環(huán)烷基-S(O)m-烷基”是指環(huán)烷基-S(O)m-烷基基團，其中的環(huán)烷基基團是前面定義的環(huán)烷基基團，而烷基基團是(C1-C4)烷基基團。
在式中 M代表自由基OCH2，特定意思是OCH2自由基的氧原子鍵接到 基團，而OCH2自由基的CH2部分鍵接到
基團。細節(jié)上作必要的修改，同樣可應(yīng)用到M基團其它非對稱定義。
僅作為簡單示例，結(jié)合使用的“烷基氨基羰基”，“芳基烷基”，“芳基-S(O)m-烷基”，“雜芳基烷基”，“雜芳基-S(O)m-烷基”，“CH2-CH＝CH-芳基”和“環(huán)烷基-S(O)m-烷基”可以是-“烷基氨基羰基”甲基氨基羰基或者乙基氨基羰基；-“芳基烷基”芐基，苯乙基，萘基甲基，4-氟芐基，2，4-二甲氧基芐基或者2，4-二-三氟甲基-苯乙基；-“芳基-S(O)m-烷基”苯基硫烷基乙基，2-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，3-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，4-三氟甲基-苯基硫烷基乙基，4-氟-苯基硫烷基乙基或者2，5-二氟-苯基硫烷基乙基；-“雜芳基烷基”噻吩-2-基-丙基，吡咯-2-基-丙基，吡啶-2-基-丙基，噻唑-2-基-丙基，5-氟-吡啶-2-基-丙基，苯并呋喃-2-基-丙基或者苯并呋喃-2-基-甲基；-“雜芳基-S(O)m-烷基”噻吩-2-基硫烷基乙基，噻唑-2-基硫烷基乙基，吡咯-2-基-硫烷基乙基，吡啶-2-基-亞磺?；一拎?2-基-磺?；一?-氟-噻唑-2-基硫烷基乙基或者3-三氟甲基-吡咯-2-基-硫烷基乙基；-“CH2-CH＝CH-芳基”(2，5-二氟-苯基)-烯丙基；-“環(huán)烷基-S(O)m-烷基”環(huán)己基硫烷基乙基或者環(huán)戊基硫烷基乙基.
M中有一個雙鍵的式I化合物以Z/E(順式/反式)異構(gòu)體混合物或者Z(順式)異構(gòu)體或者E(反式)異構(gòu)體存在。優(yōu)選E(反式)異構(gòu)體。
符號U和V結(jié)合明顯區(qū)別下述特定結(jié)構(gòu) 根據(jù)本發(fā)明的第一種變體，式I、ICE或者IP1化合物是那些U是CH并且V是N。
根據(jù)本發(fā)明的第二種變體，式I、ICE或者IP1化合物是那些U和V都是N。
根據(jù)本發(fā)明的第三種變體，式I、ICE或者IP1化合物是那些U是N并且V是CH。
優(yōu)選式I化合物，其中M是CH2CH2，CH(OH)CH2，OCH2或者CH(OH)CH(OH)(尤其是CH2CH2，CH(OH)CH2或者OCH2)。
同樣優(yōu)選的，是通式I化合物，其中R1是C1-C3烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或氰基，特別是甲基、甲氧基或氰基(尤其是甲氧基)。
同樣優(yōu)選的，R2是氫或者氟(尤其是氫)。
R3優(yōu)選羧基。
R4優(yōu)選苯基硫烷基乙基，2，5-二氟苯基硫烷基，環(huán)戊基硫烷基乙基，環(huán)己基硫烷基乙基或者噻吩-2-基硫烷基乙基，(2，5-二氟-苯基)-烯丙基或者苯并呋喃-2-基甲基。更優(yōu)選，R4是苯基硫烷基乙基，2，5-二氟苯基硫烷基，環(huán)戊基硫烷基乙基，環(huán)己基硫烷基乙基或者噻吩-2-基硫烷基乙基(尤其是噻吩-2-基硫烷基乙基，(2，5-二氟-苯基)-烯丙基或者苯并呋喃-2-基甲基，更尤其是噻吩-2-基硫烷基乙基)。
當(dāng)R3是羧基，羧胺基或者烷基氨基羰基時，n優(yōu)選0，1或者2。當(dāng)R3是羥基或者氨基羰基氧基時，n優(yōu)選1，2或者3。
m優(yōu)選0。
此外，優(yōu)選的式I化合物是那些其中至少存在下述特點之一U是CH并且V是N；R1是(C1-C2)烷基，(C1-C2)鹵代烷基，(C1-C2)烷氧基，(C1-C2)鹵代烷氧基，鹵素或者氰基；R2代表氫或者氟；R3代表羧基，羧胺基，烷基氨基羰基，羥基或者氨基羰基氧基；M是CH2CH2，CH＝CH，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2，COCH2或者OCH2；R4是芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，雜芳基烷基，雜芳基氨基羰基烷基，雜芳基-S(O)m-烷基或者CH2-CH＝CH-芳基，m每次代表0。
更優(yōu)選的式I化合物是那些其中至少存在下述特點之一U是CH并且V是N；R1是甲氧基或氰基(尤其是甲氧基)；R2代表氫；R3代表羧基并且n是0或者1(尤其是0)；M是CH2CH2，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2或者OCH2(突出的是CH(OH)CH2)；
R4選自的基團包括雜芳基烷基，其中的雜芳基是苯并呋喃-2-基并且烷基是(C1-C2)烷基基團(尤其是甲基)；雜芳基-S(O)m-烷基，其中m是0，雜芳基是2-噻吩基，并且烷基是(C1-C2)烷基基團(尤其是乙基)；并且CH2-CH＝CH-芳基，其中的芳基是苯基或者2，5-二氟苯基。
哌啶環(huán)的立體化學(xué)由奎寧的降解產(chǎn)物而來，如下所示(Tetrahedron Letters(2001)，42，3235-38) 優(yōu)選的式I化合物如下(3R，M4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R,,4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4R)-4-[(3RS)-3-(6-氟-3-甲氧基-喹啉-5-基)-3-羥基-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4R)-4-[(3RS)-3-(6-氟-3-甲氧基-喹啉-5-基)-3-羥基-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4S)-4-[2-(6-氟-3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4S)-4-[2-(6-氟-3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4S)4-[(3RS)-3-羥基-3-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4S)-4-[2-(2-甲氧基-喹啉-8-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸3-{(3R，4S)-4-[2-(2-甲氧基-喹啉-8-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-(2-羥基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇并且更優(yōu)選上面列表中的前14個化合物。
同樣優(yōu)選下述化合物3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸；3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇；(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；(3R，4R)-{4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸；2-{(3R，4S)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙醇；氨基甲酸2-{(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酯；
4-[3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；1-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸；(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲?；谆?-哌啶-3-羧酸；{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸；(1R，2R)-[(3R，4S)-3-{3-(2-羥基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇；(1R，2R)-{(3R，4S)-3-[1-[3-反式-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-3-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇；及后者的藥用許可的鹽。
更優(yōu)選下述化合物3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸；3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇；(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；及其藥用許可的鹽。
通式I化合物適合作為化學(xué)治療的活性化合物在人獸藥物中應(yīng)用，以及作為保存無機和有機材料特別是所有類型的有機材料例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張和木質(zhì)的物質(zhì)根據(jù)本發(fā)明的這些化合物尤其對細菌和類細菌生物有活性。因此它們特別適于人和獸藥，用于預(yù)防和化學(xué)治療這些病原體引起的局部的和全身性感染，以及由細菌感染引起的病癥包括由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、腸球菌霉素(E.casselflavus)、表皮化葡萄球菌、溶血性不動桿菌或者消化鏈球菌屬.感染引起的肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎和乳突炎；由化膿性鏈球菌、C和G型鏈球菌、白喉桿菌(Corynebateriumdiphtheriae)或者放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)感染引起的咽炎、風(fēng)濕熱和腎小球腎炎；由肺炎支原體、嗜肺性軍團病桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或者肺炎衣原體感染引起的呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、糞便腸球菌、淀粉腸球菌、耐久腸球菌(E.durans)，包括對已知抗生素耐藥的菌屬所引起的血和組織感染，包括心內(nèi)膜炎和骨髓炎，已知抗生素例如但不局限于β-內(nèi)酰胺、萬古霉素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、氯霉素類、四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類；由金黃色葡萄球菌、凝固酶-陰性葡萄球菌(例如，表皮化葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、C-F型鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌、棒狀桿菌、梭狀牙孢桿菌屬.或者漢氏巴爾通體(Bartonellahenselae)感染引起的不復(fù)雜的皮膚和軟組織感染及潰瘍和產(chǎn)褥熱；由金黃色葡萄球菌、凝固酶-陰性葡萄球菌物種或者腸道球菌屬感染引起的不復(fù)雜的急性尿路感染；尿道炎和宮頸炎；由沙眼衣原體、乙葡胺嗜血桿菌、梅毒螺旋體(Treponema pallidurn)，解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)，或者奈瑟淋球菌(Neiserria gonorrheae)感染引起的性傳播疾病；由金黃色葡萄球菌(食物污染和中毒性休克綜合癥)，或者A、B和C型鏈球菌感染引起的中毒疾?。挥捎拈T螺旋桿菌感染引起的瘍；由回歸熱疏螺旋體感染引起的全身發(fā)熱綜合癥；由博氏疏螺旋體感染引起的萊姆病；由沙眼衣原體、奈瑟淋球菌(Neisseriagonorrhoeae)、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌(H.influenzae)或者李斯特菌spp.感染引起的結(jié)膜炎、角膜炎和淚囊炎；由鳥分枝桿菌或者胞內(nèi)分枝桿菌感染引起的彌散性鳥分枝桿菌復(fù)雜(MAC)疾病；由結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)桿菌(M.leprae)、分枝桿菌(M.chelonei)、類結(jié)核分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌或者龜分枝桿菌(M.chelonei)引起的感染；由空腸彎曲桿菌感染引起的腸胃炎；由隱孢子蟲病spp感染引起的腸內(nèi)原生動物；由草綠色鏈球菌感染引起的牙源性感染；百日咳桿菌感染引起的頑固咳嗽；由產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌或者類桿菌屬spp.感染引起的氣性壞蛆；以及由幽門螺旋桿菌或者肺炎衣原體感染引起的動脈粥樣硬化或者心血管疾病。
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物進一步用于制備治療細菌介導(dǎo)的感染的藥物，細菌例如結(jié)腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌和其它腸桿菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、腦膜炎萘瑟菌、蠟樣芽胞桿菌、炭疽桿菌、棒狀桿菌spp.、短小棒狀桿菌和類桿菌spp.
根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物進一步用于治療由三日瘧原蟲、鐮狀瘧原蟲、鼠弓形體、卡氏肺囊蟲、布氏錐蟲和利什曼原蟲屬引起的原蟲性感染。
現(xiàn)有的病原體列表僅僅是作為例子用于解釋，絕非作為限定。
與在人體內(nèi)一樣，在其它物種如豬、反芻動物、馬、狗、貓和家禽中，也可治療細菌感染。
本發(fā)明還涉及通式I化合物的藥用許可的鹽類或者溶劑化物類，和相應(yīng)的水合物類，涉及通式I化合物的組合物和配比。
完全堿性的通式I化合物的藥用許可的鹽類的例子選自一組包括與生理學(xué)上可接受的無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸形成的鹽；或者與有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸形成的鹽。此外，完全酸性的通式I化合物可形成堿性金屬鹽或者堿土金屬鹽例如鈉、鉀、鋰、鈣或者鎂鹽；銨鹽；或者有機堿的鹽，例如甲基胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙二胺，乙醇胺，氫氧化膽堿，乙葡胺，哌啶，嗎啉，三-(2-羥基乙基)胺，賴氨酸或者精氨酸鹽。通式I化合物可被溶劑化，尤其是水合化。水合化反應(yīng)可在生產(chǎn)過程中發(fā)生，或者作為起始無水的通式I化合物吸濕作用的結(jié)果。通式I化合物具有不對稱碳原子，可作為非手性化合物、非對映異構(gòu)體混合物、對映異構(gòu)體混合物或者作為光學(xué)純化合物存在。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有至少一種通式I化合物作為活性物質(zhì)，可選擇漢語載體和/或稀釋劑和/或佐藥，還可能含有額外已知的抗生素。
本發(fā)明還涉及通式I或者ICE化合物組成的藥物前體，具有至少一個藥理學(xué)上可接受的保護基團可在生理條件下去除。這些藥物前體由Beaumont，Kevin；Webster，Robert；Gardner，Iain；Dack，Kevin在Current Drug Metabolism(2003)，4(6)，461-485中綜述。這些片斷的例子，在通式I或者ICE化合物含有游離羧酸、烷氧基-(例如乙氧基)，苯烷氧基-(例如芐氧基)、OCH(Ra)OCORb(例如新戊酰氧基甲氧基)，OCH(Ra)OCO2Rb(例如.[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙酯；proxetil)，OCH(Ra)ORb，2-烷基-，2-環(huán)烷基-，或者2-環(huán)烷基烷基-氧基羰基-2-亞烷基-乙氧基基團，5-烷基[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基-甲基氧基，二烷基氨基-烷氧基或者酰氧基其中Ra是氫或者(C1-C4)烷基并且Rb是氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)鹵代烷氧基-(C1-C6)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基甲基。此外，如果通式I或者ICE化合物上存在游離的羥基基團，其可作為硫酸酯型(OSO3H)，磷酸酯型(OPO3H2)，氧基亞甲基磷酸酯型(OCH2OPO3H2)，琥珀酸酯型(OCOCH2CH2COOH)，二甲氨基甘氨酸酯或者自然發(fā)生的氨基酸酯型藥物前體，或者作為后者之一的無機鹽而被保護。
如上所述，含有通式I化合物及其溶劑化物、鹽或者組合物的有治療效用的制劑也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。通常，通式I化合物的給藥方式是采用文獻中已知的和可接受的方式，單獨的或者與其它治療藥物結(jié)合使用。這些有治療效用的制劑可通過下述途徑之一給藥口服，例如作為片劑、糖錠劑、包衣片劑、藥丸、半固體，軟膠囊或硬膠囊，例如軟和硬明膠膠囊、水或油狀溶液、乳劑、混懸劑或糖漿劑，非腸道的，包括靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的和皮下注射，例如注射溶液或混懸劑，直腸的栓劑，吸入劑或注氣劑，例如作為粉末組合物，作為微晶體或作為噴霧劑(例如液體氣霧劑)，皮膚藥，例如經(jīng)由透皮遞藥系統(tǒng)(TDS)如含有活性組分的膏藥，局部的或者鼻內(nèi)的。本發(fā)明的物質(zhì)也可用于浸透或者涂鋪設(shè)備，預(yù)見它們用于植入如導(dǎo)尿管或者人工關(guān)節(jié)。藥用制劑也可含有添加劑，用于保存，穩(wěn)定例如UV穩(wěn)定劑，乳化劑、增甜劑、芳香劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、涂敷助劑和抗氧化劑。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療疾病的方法，包括將藥物活性量的一種通式I衍生物給藥于患者。
通式I化合物的制備縮略語下述縮略語用于整個說明書實施例AcOH 乙酸AD-mixα 1，4-雙(二氫奎寧)酞嗪，K3Fe(CN)6，K2CO3和K2OsO4.2H2OAD-mixβ 1，4-雙(二氫奎尼丁)酞嗪，K3Fe(CN)6，K2CO3和K2OsO4.2H2Oaq. 水的atm 大氣壓9-BBN 9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷
d 天1，2-DCE 1，2-二氯乙烷DCM 二氯甲烷DIAD 二異丙基偶氮二羧酸酯DIBAH 二異丁基氫化鋁DIPEA N，N-二異丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶1，2-DME 1，2-二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮EA乙基乙酸酯ESI 電噴霧電離Ether 二乙醚EtOH 乙醇h 小時Hex 正己烷HV高真空LG離去基團MeCN 乙腈MeOH 甲醇min 分鐘MS質(zhì)譜MsCl 甲磺酰基氯n-BuLi正丁基鋰NBS N-溴琥珀酰亞胺NMO N-甲基嗎啉-N-氧化物org. 有機PPh3三苯基膦PTSA 對甲苯磺酸
Rf保留因子SiO2硅膠TBAF N-四丁基氟化銨TBDMS-Cl 叔丁基二甲基硅烷基氯TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜TsCl 甲苯磺酰氯rt室溫wt％ 重量百分數(shù)通用制備方法通式I的新型化合物的制備可依照本發(fā)明通過通式II化合物 與通式III化合物反應(yīng)
其中L1和L2是用于連接通式II和III片斷的官能團改性的反應(yīng)原子或者基團，R40是作為R4或者是氮保護基團如芐氧基羰基、烯丙基氧基羰基或者叔丁基氧基羰基，存在的羧基和/或羥基基團是被保護的，其它符號如前面定義；并且，在需要的地方，對如羧基和/或羥基基團去保護，帶任何氮保護基團R40進入b)反應(yīng)過程；或者b)通式IV化合物的N-去保護 其中PG是氮保護基團如芐基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或者叔丁基氧基羰基，存在的羧基和/或羥基基團是被保護的，其它符號如前面定義；并且，在需要的地方，對如羧基和/或羥基基團去保護，用化合物處理N-保護產(chǎn)物得到基團R4；或者c)通式V化合物的基團R30轉(zhuǎn)換
其中R30是COOR或者OR0，R和R0分別是羧基和羥基保護基團，其它符號如前面定義，成基團R3；或者d)通式I化合物轉(zhuǎn)變成其藥用許可的鹽.
起始的通式III哌啶衍生物，其中R40是氮保護基團，如芐基氧基羰基、烯丙基氧基羰基或者叔丁基氧基羰基，按下述方法制備由相應(yīng)的硅烷基醚III-a象例如叔丁基二甲基烷基醚(通式III化合物，其中L2M是TBDMSOCH2)被氟化物離子如TBAF、氫氟酸水溶液或者NaF處理，得到式III-1化合物(方案1)。這些醚III-a是由III-b化合物(通式III，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝CH＝CH2，L2M＝HOCH2并且n＝0)，在保護伯醇成為叔丁基二甲基硅烷基醚(TBDMS)后(通過與叔丁基二甲基硅烷基氯在DMF中、在咪唑存在下、于0℃至20℃間(參見J.Am.Chem.Soc.(1972)，94，6190)反應(yīng))而制備。按照Tetrahedron Letters(2001)，42，3235-3238得到III-b化合物。
化合物III-a與BH3二甲基氟絡(luò)合物或者9-BBN進行硼氫化反應(yīng)(參見Smith，K.；Pelter，A.G.Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；PergamonPressNew York(1991)，vol.8，p.703-731)，隨后與aq.NaOH和30％H2O2進行氧化反應(yīng)(同樣參見Pelter，A.；Smith，K.G.Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.7，p.593-611)，得到化合物III-b，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝OH，L2M＝TBDMSOCH2和n＝2。
下一步，采用Moffat-Swern(參見Synthesis(1981)，165)或者Dess-Martin過碘烷(參見J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，7277)氧化方案，將化合物III-b氧化成相應(yīng)的醛III-c，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝CHO，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝1。
下一步，采用高錳酸鉀的丙酮-水混合物(參見Synthesis(1987)，85)或者亞氯酸鈉的2-甲基-2-丙醇，在2-甲基-2-丁烯存在下(參見Tetrahedron(1981)，37，2091-2096)，將化合物III-c氧化成相應(yīng)的酸III-d，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝COOH，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝1。
通過在DCM中、于-40℃至40℃間臭氧分解，化合物III-a還可轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醛III-e，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝CHO，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝0。
采用NaBH4、在甲醇或者THF中、于-30℃至30℃間，相應(yīng)的醛III-e被還原成相應(yīng)的醇III-f，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝OH，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝1。
采用高錳酸鉀、在丙酮水或者上述制備III-d的方案，將醛III-e氧化成相應(yīng)的酸III-g。
醛III-e進行Wittig烯烴化反應(yīng)，采用甲酯基亞甲基-三苯基正膦、在THF、DCM或者甲苯中、于-30℃至110℃間；或者進行Wittig Horner烯烴化反應(yīng)，采用二乙基膦酰乙酸甲酯、在THF或者DCM中，于-30℃至60℃間，在堿性物質(zhì)如甲醇鉀或NaH存在下；得到化合物III-h，其中R4＝COOC(CH3)3，R3＝CH＝CHCOOMe，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝0(參見Org.Synth.Coll.(1973)，5，509，547)。在鈀碳上、在EA或者MeOH中、于室溫，化合物III-h進一步被氫化，得到化合物III-i，其中R4是COOC(CH3)3，R3＝COOMe，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝2。
采用NaOH或者KOH、在二噁烷/水中、于0℃至100℃間，酯III-i轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸III-j，其中R4＝COOC(CH3)3，R3＝COOH，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝2。
采用LiBH4或者DIBAH、于THF或者DCM中、于-30℃至30℃間，酯III-i還原成相應(yīng)的醇III-k，其中R4＝COOC(CH3)3，R3＝OH，L2M＝TBDMSOCH2并且n＝3。
對于通式III化合物其中R3＝2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基并且n＝0，化合物III-a轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的二醇衍生物，或者經(jīng)過催化劑量的四氧化鋨、在共氧化劑如NMO存在下、水溶劑如丙酮中或DCM中處理(Cha，J.K.，Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)，或者經(jīng)過AD混合物、在Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述的水/2-甲基-2-丙醇混合物中處理。然后二醇與丙酮、丙酮二甲基縮醛或者2-甲氧基丙烯、在催化劑量的酸如PTSA存在下、在溶劑如DCM或醚中反應(yīng)，得到通式III化合物，其中R3＝2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基并且n＝0。該二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基基團代表隱蔽的酸官能團，其在之后的階段中可被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸，通過一系列處理例如與PTSA或者HCl在溶劑如THF/水或者MeOH中反應(yīng)，隨后高碘酸鈉氧化反應(yīng)(參見Synthesis，1974，229)。采用上述方法，所得的醛經(jīng)過進一步氧化成相應(yīng)的通式III的酸，也就是其中R3＝COOH并且n＝0。
采用Moffat-Swern氧化方案(參見同上)，由相應(yīng)的化合物III-1制備通式III-2化合物。采用由甲基三苯基溴化鏻和一種堿如n-BuLi或者叔丁醇鉀、在溶劑如THF、于-80℃至0℃溫度間產(chǎn)生的正膦，所得的醛進一步轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的烯烴(參見Org.Synth.Coll.(1973)，5，751)。采用上述提及的方法，將最終的烯烴硼氫化。采用所說的Moffat-Swern氧化方案，所得的醇被氧化。
由相應(yīng)的醇經(jīng)過兩步驟生成通式III-3的砜。的確，在醇III-1與適合的硫醇如1-苯基-1H-四唑-5-硫醇在前面敘述的條件下進行Mitsunobu反應(yīng)，得到的中間體硫醇采用過氧化氫水溶液在四水合七鉬酸銨存在下，可被氧化成相應(yīng)的砜III-3(參見J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。
由通式III-1化合物經(jīng)過兩步驟得到通式III-4的炔烴。采用Moffat-Swern氧化反應(yīng)(參見Synthesis(1981)，165)或者Dess-Martin過碘烷氧化反應(yīng)(參見J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，7277)，將游離的醇片斷氧化成醛后，或者采用Corey and Fuchs提出的方案(參見Tetrahedron Letters(1972)，3769)或者更優(yōu)選Bestmann提出的采用二甲基重氮甲基膦酸酯、在K2CO3存在下、MeOH中的方法(參見Synlett(1996)，521)，將所得的醛轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的炔烴。
需要的通式II的喹啉和喹喔啉衍生物或者是可獲得的商品，或者按下述文獻步驟制備。例如3-取代的喹喔啉-5-醇(L＝OH，U＝V＝N)按Y.Abe et al.in J.Med.Chem.(1998)，41，4062所述制備。
通式II的取代的5-甲?；?、8-甲?；蛘?-甲?；高苌锇聪率鑫墨I步驟或者由相應(yīng)的5-溴喹啉、8-溴喹啉或者5-溴喹喔啉衍生物II(L1＝Br)制備，在用烷基鋰如n-BuLi、于-80℃至-30℃的溫度范圍內(nèi)處理后，隨即用DMF按J.Org.Chem.1980，45，1514所述終止鋰反應(yīng)種。
方案1在方案1中，III-1是通式III化合物，其中L2M是HOCH2，R4是氮保護基團PG，羧基和/或羥基基團是被保護的；其它符號如前面的定義。
如方案1所示，通式I化合物可通過例如3-取代5-羥基喹啉、2-取代8-羥基喹啉或者3-取代5-羥基喹喔啉II-1與醇衍生物III-1的偶合反應(yīng)而制備。在II-1和III-1間的偶合反應(yīng)可在Mitsunobu條件下實現(xiàn)(參見O.Mitsunobu Synthesis(1981)，1)。例如在二乙基或者二異丙基偶氮羧酸酯和三苯基膦存在下，醇III-1與衍生物III-1反應(yīng)形成醚IV-1。反應(yīng)可在寬范圍的溶劑如DMF，THF，DCM中以及寬范圍的溫度(-78℃至50℃)下進行。另一IV-1的合成路線可能需要醇III-1的活化，例如甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯(triflate)或者甲磺酸酯，通過分別用TsCl，三氟甲磺酸酐或者MsCl、在有機堿如TEA存在下、于-40℃至60℃間，無水惰性溶劑如DCM、MeCN或者THF中。一旦被活化，醇III-1與羥基衍生物II-1的陰離子反應(yīng)，于-20℃至60℃間得到IV-1，羥基衍生物II-1由無機堿如NaH或K2CO3或者有機堿如六甲基二硅烷疊氮鋰制備。
去除IV-1中哌啶氮原子上的保護基團(PG)如叔丁氧基羰基或者芐基氧基羰基，按照標(biāo)準酸性條件下進行，得到相應(yīng)的游離胺。另一種，芐基氧基羰基基團可在鈀碳上催化氫化反應(yīng)下去除。烯丙基氧基羰基保護基團被乙酸鈀在一種烯丙基清除劑存在下去除。用保護基團來遮蔽反應(yīng)性官能團是本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其它保護基團列于參考書如P.J.Kocienski‘Protecting groups’，Thieme(1994)。
PG-去保護的胺然后與化合物反應(yīng)，產(chǎn)生基團R4，例如醛與適合的還原劑反應(yīng)得到同系化合物V-1。中間體亞胺可能在各種質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑如DMF、N，N-二甲基乙酰胺、DCM、1，2-DCE、MeOH、MeCN中，在干燥劑如分子篩存在或不存在下形成。亞胺隨后或者同時與適合的反應(yīng)物如NaBH4、三乙酸基硼氫化鈉或者氰基硼氫化鈉(R.O.and M.K.Hutchins Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.8，p.25-78)發(fā)生還原反應(yīng)。另一種，PG-去保護的胺也可被烷基化得到產(chǎn)物V-1，通過于-20℃至100℃間、在無水非質(zhì)子溶劑如DCM，MeCN，DMF或者THF、在一種堿如K2CO3或者DIPEA存在下，與適合的烷基鹵化物、甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯的親核原子取代。
在化合物II-1與III-1偶合前，引入基團R4也可能受影響。
在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準條件下，去除存在的羧基-和羥基-保護基團，得到例如產(chǎn)物V-1其中R3是羧基或者羥基。
方案2在方案2中，III-2是通式III化合物，其中L2M是HC(O)CH2，R4是氮保護基團PG，羧基和/或羥基基團是被保護的；其它符號按上面的定義。
通式I化合物也可通過例如一種取代的喹啉-5-基鋰、喹啉-8-基鋰或者喹喔啉-5-基鋰衍生物II-2與一種醛衍生物III-2(方案2)反應(yīng)而獲得。因此相應(yīng)的5-溴喹啉、8-溴喹啉或者5-溴喹喔啉衍生物II(L1＝Br)經(jīng)過一種烷基鋰如n-BuLi處理，在惰性溶劑如THF或醚中、于-100℃至0℃溫度間、優(yōu)選-80℃至-40℃間。所得的有機鋰衍生物II-2于-100℃至0℃溫度間、優(yōu)選-80℃至-10℃間經(jīng)過相應(yīng)的醛III-2處理。下一步，去除氮保護基團，游離的胺與烷基鹵化物、甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯反應(yīng)，或者與一種醛在前面所述的還原條件下反應(yīng)。最后適合的時候和/或如前面所述進一步處理后，酯去保護。在化合物II-2與III-2偶合前，引入基團R4也可能受影響。
化合物V-2可進一步轉(zhuǎn)變成化合物VI-2，通過醇官能團的氧化反應(yīng)，采用Ley，S.V.，Madin，A.；Lee，T.V.；Procter，G.Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York(1991)，vol.7，p.251-327所綜述的一種方法。化合物VI-2可被進一步轉(zhuǎn)變成化合物VII-2，通過還原氨基化反應(yīng)，采用過量的乙酸銨、在甲醇中、氰基硼氫化鈉作為還原劑(如Bioorg & Med.Chem.Lett.(2003)，13，3597-60中所述)。
方案3在方案3中，所有的符號如前面的定義，羧基和/或羥基基團是被保護的。通式I化合物也可通過例如一種取代的5-甲?；?、8-甲酰基喹啉或者5-甲?；高苌颕I-3與一種砜衍生物III-3反應(yīng)而獲得，反應(yīng)在一種堿如鉀-或者鋰-六甲基二硅烷基疊氮存在下，在溶劑如1，2-DME、DMF或者甲苯中，按照Blakemore，P.R in J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585(方案3)所綜述的方法。所得的烯烴IV-3通過與催化劑量的四氧化鋨、在共氧化劑如NMO存在下、水溶劑如丙酮或者DCM中處理，可進一步轉(zhuǎn)變成二醇衍生物V-3(Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。化合物IV-3和V-3按上面所述進一步轉(zhuǎn)換。在化合物II-3和III-3偶合前，引入基團R4也可能受影響。
方案4在方案4中，所有的符號如前面的定義，羧基和/或羥基基團是被保護的。通式I化合物也可通過例如一種三氟甲基磺酸酯(triflate)衍生物II-4與一種炔烴衍生物III-4在Sonogashira條件下反應(yīng)而獲得，反應(yīng)采用催化劑量的鈀鹽、一種堿如三乙胺、以及催化劑量的一種銅衍生物(常用的碘化銅)、在溶劑如DMF中、于20℃至100℃間(參見Sonogashira，K.in Metal-Catalyzed Reactions，Diedrich，F(xiàn).，Stang，P.J.，Eds；Wiley-VCHNew York(1998))(方案4)。這些三氟甲磺?；趸苌锸怯杀椒覫I-1與三氟甲磺酸酐、在一種有機堿如三乙胺、N-乙基-N，N-二異丙基胺或者吡啶存在下、于-40℃至80℃間、在非質(zhì)子溶劑如DCM或者THF中反應(yīng)而得(K.Ritter，Synthesis(1993)，735)。采用催化體系如氧化鉑、在溶劑如EtOH或EA中，或者鈀碳、在氫氣存在下，所得得炔烴IV-4被氫化成烷烴V-4。其它方法也可能適合，如Siegel，S.；Takaya，H.；Noyori，R.；Pasto，D.J.G.在Comprehensive OrganicSynthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon PressNew York 1991，vol.8，p.417-488的綜述。采用前面所述的步驟，烷烴V-4進一步轉(zhuǎn)變成化合物VI-4。另一種方法，通過鈀碳上的氫化反應(yīng)，烯烴IV-3也可被氫成烷烴V-4。如前面所述，在化合物II-4和III-4偶合之前或者之后，，引入基團R4受影響。
化合物V的基團R30轉(zhuǎn)換成基團R3，起始于基團COOR或者OR0分別水解成羧基或者羥基羧基保護基團的水解典型的羧基保護基團是烷基例如甲基、乙基或者叔丁基，雜烷基例如三氯乙基，芳基烷基例如芐基或者對硝基芐基，鏈烯基例如烯丙基，三烷基硅烷基例如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或者二叔丁基甲基硅烷基，烷基硫代烷基例如甲基硫代甲基(MTM)，烷氧基烷氧基烷基例如甲氧基乙氧基甲基(MEM)，芳基烷氧基烷基例如芐基氧基甲基(BOM)，三烷基硅烷基烷氧基烷基例如2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，三烷基硅烷基烷基例如2-(三甲基硅烷基)乙基(TMSE)。此外掩蔽酸的保護基團的例子以及產(chǎn)生它們的反應(yīng)條件，本領(lǐng)域的技術(shù)人員已熟知，并且列于參考書如P.J.Kocienski‘Protecting groups’，Thieme，1994。
羥基保護基團的水解典型的形成醚的羥基保護基團是烷基例如甲基或者乙基，烷氧基烷基例如甲氧基甲基(MOM)，烷氧基烷氧基烷基例如2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)，三烷基硅烷基烷氧基烷基例如2-三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)，四氫吡喃基(THP)，烯丙基，三苯基甲基(trityl)，烷基或者芳基硅烷基醚例如三異丙基硅烷基(TIPS)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)，叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)，或者酯類如乙酸酯、三氯乙酸酯或者新戊酸酯，或者碳酸酯類如三氯乙基碳酸酯(TROC)。此外掩蔽醇的保護基團的例子以及產(chǎn)生它們的反應(yīng)條件，本領(lǐng)域的技術(shù)人員已熟知，并且列于參考書如P.J.Kocienski‘Protecting groups’，Thieme，1994。
所獲得的通式I化合物，其中R3是羧基或者羥基，可進一步轉(zhuǎn)變成引入其它基團R3，如下述步驟c)對于通式I化合物其中R3＝氨基羰基氧基，相應(yīng)的醇類(R3＝OH)首先與三氯乙酰異氰酸酯、在非質(zhì)子溶劑如DCM或THF中、于-20℃至40℃間反應(yīng)，隨后與一種無機堿如碳酸鉀的水溶液、在醇類溶劑如2-甲基-2-丙醇或者甲醇中、通常在加熱回流條件下發(fā)生水解反應(yīng)(參見J.Am.Chem.Soc.(1982)，104，1109)。氯磺酰基異氰酸酯也可用于實現(xiàn)此轉(zhuǎn)換(參見J.Org.Chem.(1987)，52，3342)。
對于通式I化合物其中R3＝烷基氨基羰基或者氨基甲?；?，相應(yīng)的酸類(R3＝OH)與羰基二咪唑發(fā)生活化反應(yīng)，隨后與銨或者烷基胺在溶劑如THF或者DCM中于-20℃至40℃間反應(yīng)(參見J.Am.Chem.Soc.(1995)，117，7379)。
對于通式I化合物其中R3＝2-四唑基，相應(yīng)的醇類(R3＝OH)作為甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或者三氟甲基磺酸酯(triflate)，通過氰化鈉取代、在溶劑如DCM、THF或DMF中的活化反應(yīng)。所得的腈類(R3＝CN)與疊氮鈉在NH4Cl存在下按J.Med.Chem.(1967)，10，149-154所述反應(yīng)，得到通式III化合物其中R3＝2-四唑基。
對于通式I化合物其中R3＝3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基，相應(yīng)的酸類(R3＝COOH)與乙酰胺肟、在1-羥基吡啶-2(1H)-酮和二環(huán)己基碳化二酰亞胺存在下、THF中、于0℃至20℃間反應(yīng)，隨后在溶劑如THF或者甲苯中進行熱環(huán)化反應(yīng)，如J.Med.Chem.2004，47，1487-1513中所述。
采用適合的反應(yīng)物如二異丁基氫化鋁、在溶劑如THF或者醚中、于-20℃至40℃，該酯可被還原成相應(yīng)的醇。
下述實施例說明本發(fā)明具有藥理學(xué)上活性的化合物的制備，但絕非限制發(fā)明范圍。
實施例所有的溫度表示為℃。所有對非手性相的分析的和制備的HPLC研究，采用RP-C18基柱進行。分析的HPLC研究，在兩臺不同的儀器上進行，分別是循環(huán)時間～2.5分鐘和～3.5分鐘。
實施例13-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸1.i.3，5-二溴喹啉向濃的硫酸(130ml)中，于0℃逐滴添加3-溴喹啉(50g)，以使內(nèi)部溫度保持在0到10℃之間的速率添加，時間超過80分鐘。完成添加后，逐份添加NBS(48g)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌一整夜。反應(yīng)混合物倒入冰(2l)中，形成的固體物溶解于DCM(600ml)。水層經(jīng)過DCM(600ml)進一步萃取一次，結(jié)合的萃取物用1MNaOH(300ml)水溶液沖洗，真空濃縮。殘余物分散于硅膠中，所得的分散物裝在柱頂端，依次用DCM-Hex(1-1，3l)，然后DCM(3l)，最后DCM-醚(1-1，2l)淋洗。最后一次餾分蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物，40g的白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.94(d，J＝2.2Hz，1H)；8.73(d，J＝2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝8.5Hz，1H)；7.88(d，J＝7.5Hz，1H)；7.62(dd，J＝7.5，8.5Hz，1H).
1.ii.5-溴-3-甲氧基喹啉甲醇鈉(14.5g)的DMPU(350ml)混合物加熱到125℃，向其中添加一部分3，5-二溴喹啉(34.5g)。然后加熱，在同樣的溫度反應(yīng)1小時。然后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入冰(300g)中。冰融化后，濾出固體物，真空干燥。濾液經(jīng)醚(4×150ml)萃取。結(jié)合的萃取物用鹽水沖洗，經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后，溶劑蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過硅膠(Hex-EA 4-1)提純，得到的物質(zhì)是混在固體物中。該物質(zhì)溶解于DCM，經(jīng)Na2SO4干燥。過濾和蒸發(fā)后，固體物經(jīng)過HV進一步干燥，得到標(biāo)題化合物(24.5g)米色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.68(d，J＝2.8Hz，1H)；8.03(d，J＝8.3Hz，1H)；7.80(d，J＝7.5Hz，1H)；7.72(d，J＝2.8Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).
MS(ESI，m/z)239.7[M+H+].
1.iii.3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-喹啉向雙(頻哪醇化)二硼(5.38g)，1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)DCM絡(luò)合物(1.5g)和乙酸鉀(5.57g)的混合物中，添加中間體1.ii(4.5g)的DMSO(135ml)溶液。所得混合物于80℃攪拌一整夜。冷卻等候，反應(yīng)混合物用水(300ml)和EA(300ml)稀釋。傾析出兩層，水層經(jīng)EA(2×300ml)萃取兩次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。棕色殘余物經(jīng)色譜分離(EA-Hex1-4)，得到標(biāo)題的硼酸酯的白色固體(4.81g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.67(d，J＝2.9Hz，1H)；8.49(d，J＝2.9Hz，1H)；8.12(m，2H)；7.55(m，1H)；3.97(s，3H)；1.42(s，12H).
MS(ESI，m/z)285.8[M+H+].
1.iv.3-甲氧基-喹啉-5-醇向冰冷卻的中間體1.iii(4.81g)的THF(125ml)溶液中，添加3MNaOH(15.2ml)水溶液，然后添加30％過氧化氫水溶液(7.2ml)。反應(yīng)混合物于相同溫度攪拌1小時。添加水(50ml)和3N HCl水溶液直到亮黃色消失，留下無色反應(yīng)混合物(pH6)。然后反應(yīng)混合物用EA(300ml)稀釋。兩層分離，水層經(jīng)過兩次以上萃取(2×300ml)。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物用醚研細，濾出固體物，干燥后得到標(biāo)題化合物(2.61g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.34(s，1H)；8.60(d，J＝3.0Hz，1H)；7.76(d，J＝3.0Hz，1H)；7.39(m，2H)；6.92(dd，J＝1.4，7.2Hz，1H)；3.92(s，3H).
MS(ESI，m/z)175.8[M+H+].
1.v.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向(3R，4S)-4-(2-羥基-乙基)-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.68g，按TetrahedronLetters(2001)，42，3235-3238中所述制備)的DCM(100ml)溶液中，相繼添加TEA(9.5ml)、DMAP(4.15g)和TBDMS-Cl(5.12g)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時，濃縮干燥。殘余物經(jīng)過色譜法提純(EA-Hex 4-1)，得到標(biāo)題化合物(12.1g)的無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)5.79(m，1H)；5.11(m，1H)；5.06(m，1H)；4.07(br s，1H)；3.93(m，1H)；3.62(t，J＝6.3Hz，2H)；2.98(dd，J＝3，12.9Hz，1H)；2.81(br s，1H)；2.25(br s，1H)；1.69(m，1H)；1，42(s，9H)，1.41(overlapped m，4H)；0.89(s，9H)，0.03(s，6H).
MS(ESI，m/z)370.5[M+H+].
1.vi.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(1，2-二羥基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體1.v(11.4g)的2-甲基-2-丙醇(150ml)和水(150ml)溶液中，添加AD-mix(43g)。然后反應(yīng)混合物于室溫攪拌3天。逐份添加酸式亞硫酸鈉(45g)，所得混合物攪拌1小時。兩層分離，水層用EA(3×200ml)萃取三次。結(jié)合的萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥。濃縮至干燥后，殘余物經(jīng)過硅膠填充物(EA)快速過濾，得到標(biāo)題化合物(12.4g)淡黃色油狀物。
MS(ESI，m/z)404.5[M+H+].
1.vii.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體1.vi(12.4g)的丙酮(100ml)溶液中，于室溫添加高碘酸鈉(13.5g)的水(45ml)溶液。攪拌反應(yīng)1小時，濾出固體物。真空蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)過EA(3×150ml)萃取。結(jié)合的萃取物用鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥，得到標(biāo)題的醛，無色油狀物(11.4g)。
MS(ESI，m/z)372.2[M+H+].
1.viii.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體1.vii(11.4g)的甲苯(200ml)溶液中，添加(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(12.9g)?；旌衔锛訜峄亓?小時。冷卻后，添加硅膠(30g)，減壓去除溶劑。殘余物經(jīng)過色譜法提純(EA-Hex 1-1)，得到標(biāo)題的不飽和酯(13.4g)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)6.94(dd，J＝8.7，15.9Hz，1H)；5.92(dd，J＝1.2，15.9Hz，1H)；4.19(q，J＝7.2Hz，2H)；4.19(overlapped m，1H)；4.02(br d，J＝7.9Hz，1H)；3.64(t，J＝6.4Hz，2H)；2.98(dd，J＝3，12.9Hz，1H)；2.81(br s，1H)；2.45(br s，1H)；1.89(m，1H)；1，46(s，9H)，1.44(overlapped m，4H)；1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；0.89(s，9H)，0.03(s，6H).
MS(ESI，m/z)442.5[M+H+].
1.ix.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(2-乙氧基羰基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體1.viii(13.4g)的EA(300ml)溶液中，添加10％鈀碳(4.3g)。在1atm氫氣下，攪拌反應(yīng)2小時。過濾去除催化劑，濾液經(jīng)過真空濃縮，得到標(biāo)題的酯(10.9g)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)444.6[M+H+].
1.x.(3R，4S)-3-(2-乙氧基羰基-乙基)-4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體1.ix(10.9g)的THF(100ml)溶液中，添加TBAF(1M THF，33ml)。于室溫攪拌反應(yīng)1小時，減壓去除溶劑。殘余物經(jīng)過色譜法提純(EA-Hex 1-1then2-1)，得到標(biāo)題的醇(6.5g)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)4.13(q，J＝7.2Hz，2H)；4.07(br s，1H)；3.94(d，J＝13.5Hz，1H)；3.71(td，J＝2.9，6.5Hz，2H)；2.86(dd，J＝2.2，13.7Hz，1H)；2.81(br s，1H)；2.51(m，1H)；2.33(m，1H)；1.83(m，1H)；1.65-1.41(m，8H)；1.47(s，9H)；1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
MS(ESI，m/z)330.4[M+H+].
1.xi.(3R，4S)-3-(2-乙氧基羰基-乙基)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體1.x(1.65g)的THF(25ml)溶液中，于室溫添加3-甲氧基-喹啉-5-醇(0.875g)、PPh3(2.62g)和DIAD(2ml)。于室溫攪拌反應(yīng)一整夜。然后反應(yīng)混合物濃縮至干燥，殘余物經(jīng)過硅膠(EA-Hex 1-2然后1-1)的色譜法提純，得到標(biāo)題化合物(1.4g)的油狀物。
MS(ESI，m/z)487.7[M+H+].
1.xii.3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸乙酯中間體1.xi(1.4g)的TFA(8mL)溶液于室溫攪拌20分鐘。減壓去除揮發(fā)物，殘余物在飽和NaHCO3(40ml)和DCM-MeOH混合物(9-1，100ml)間分離。水層用同樣的混合物萃取三次以上，結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗和Na2SO4干燥。濃縮至干燥后，殘余物經(jīng)過色譜法(DCM-MeOH 9-1含有1％濃NH4OH水溶液)提純，得到標(biāo)題化合物，無色油狀物(1.18g).
MS(ESI，m/z)387.4[M+H+].
1.xiii.3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸乙酯向中間體1.xii(1.16g)的DMF(10ml)溶液中，添加2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(0.8g)和DIPEA(1ml)。反應(yīng)混合物于80℃攪拌90min。HV下去除溶劑，殘余物經(jīng)過色譜法(DCM-MeOH 19-1含有1％濃NH4OH水溶液)，得到標(biāo)題化合物(0.58g)，無色油狀物.
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.9Hz，1H)；7.78(d，J＝2.9Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，1H)；7.45(dd，J＝7.3，8.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)；7.14(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；6.98(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；6.88(d，J＝7.3Hz，1H)；4.19(overlapped m，2H)；4.13(q，J＝7.1Hz，3H)；3.98(s，3H)；2.97(m，2H)；2.69-2.57(m，4H)；2.47(m，1H)；2.36-2.17(m，3H)；1.95(m，4H)；1.71(m，4H)；1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
MS(ESI，m/z)529.1[M+H+].
1.xiv.3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸向中間體1.xiii(0.4g)的二噁烷(5ml)溶液中，添加5NNaOH(3ml)水溶液。于98℃加熱反應(yīng)一整夜。冷卻后，添加3N HCl(5ml)水溶液，混合物經(jīng)過干燥蒸發(fā)。然后殘余物經(jīng)過色譜法直接提純(DCM-MeOH 9-1)，得到標(biāo)題化合物(0.23g)，灰色固體。
1H NMR(d6-DMSO)12.05(br s，1H)；8.64(d，J＝2.9Hz，1H)；7.72(d，J＝2.9Hz，1H)；7.62(m，1H)；7.50(m，2H)；7.20(m，1H)；7.05(m，2H)；4.21(m，2H)；3.92(s，3H)；2.96(m，2H)，2.78-2.45(m，4H)；2.43-2.21(m，4H)；1.97-1.55(m，8H).
MS(ESI，m/z)501.5[M+H+].
實施例23-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇向?qū)嵤├?化合物(0.18g)的THF(5ml)冰冷卻的溶液中，添加DIBAH(1M甲苯，1ml)。30分鐘后，添加水(0.1ml)?；旌衔镉谑覝財嚢?0分鐘。醚(40ml)稀釋后，濾出固體物，濾液濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過色譜法(DCM-MeOH 19-1)，得到標(biāo)題化合物的無色油狀物(0.098g)。
1H NMR(d6-DMSO)8.68(d，J＝2.9Hz，1H)；7.78(d，J＝2.9Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，1H)；7.45(dd，J＝7.3，8.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)；7.14(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；6.98(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；6.86(d，J＝7.3Hz，1H)；4.19(m，2H)；3.98(s，3H)；3.69(t，J＝6Hz，2H)；2.97(t，J＝7.4Hz，2H)；2.71-2.55(m，4H)；2.23(m，2H)；1.96-1.55(m，10H)；1.43(m，1H).
MS(ESI，m/z)487.4[M+H+].
實施例3(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸注釋采用兩種合成方法，也就是下述方法A和方法B，來制備實施例3化合物。
方法A3.A.i.3-甲氧基喹啉-5-甲醛向冷卻至-78℃的5-溴-3-甲氧基喹啉(10g)的THF(250ml)溶液中，添加n-BuLi(22ml)。15分鐘后，快速添加DMF(10ml)的醚(20ml)溶液。溶液攪拌15分鐘，添加乙醇(5ml)，然后是1MNaHSO4(40ml)。升溫至室溫后，有機層用EA(100ml)稀釋。兩層分離，水層經(jīng)過EA(100ml)萃取一次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過色譜分離(EA-Hex 1-2然后1-1)，得到標(biāo)題化合物(4.75g)，淡黃色固體。
1H NMR(CDCl3)10.32(s，1H)；9.02(d，J＝2.9Hz，1H)；8.75(d，J＝2.9Hz，1H)；8.31(d，J＝8.3Hz，1H)；8.02(d，J＝7.1Hz，1H)；7.72(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).
MS(ESI，m/z)187.9[M+H+].
3.A.ii.(3R，4S)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向冰冷卻的(3R，4S)-4-(2-羥基-乙基)-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.66g，按Tetrahedron Letters(2001)，42，3235-3238所述制備)的THF(200ml)溶液中，相繼添加PPh3(11.7g)、1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.9g)，逐滴添加DIAD(10ml)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌一整夜。減壓去除溶劑，殘余物經(jīng)過色譜分離(Hex-EA 4-1)，得到標(biāo)題化合物(12.9g)，白色固體。物質(zhì)被副反應(yīng)產(chǎn)物污染。
MS(ESI，m/z)416.4[M+H+].
3.A.iii.(3R，4S)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺?；?-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.A.ii(11.9g，受污染的)的EtOH(230ml)攪拌溶液中，于室溫添加四水合七鉬酸銨(3.5g)的30％過氧化氫水溶液(30ml)的溶液。反應(yīng)混合物攪拌3小時，添加飽和硫代硫酸鈉溶液(100ml)。減壓去除溶劑，殘余物用EA(3×200ml)萃取。結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過色譜分離(EA-Hex 1-3然后1-2)，得到標(biāo)題砜以及一些雜質(zhì)。該物質(zhì)溶解于EA，添加Hex直到形成白色固體。濾掉固體，濾液經(jīng)過真空濃縮得到3g砜。
MS(ESI，m/z)448.5[M+H+].
3.A.iv.(3R，4S)-3-(1，2-二羥基-乙基)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.A.iii(6.3g)的2-甲基-2-丙醇(70ml)和水(70ml)的攪拌溶液中，于室溫添加AD-mix(30g)。反應(yīng)混合物攪拌一整夜，逐份添加酸式亞硫酸鈉(34g)。兩層分離，水層經(jīng)過EA(3×150ml)萃取。結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥。過濾和蒸發(fā)干燥后，殘余物經(jīng)過色譜分離(EA-Hex 4-1)得到標(biāo)題的二醇(3.35g)，白色固體。
MS(ESI，m/z)482.4[M+H+].
3.A.v.3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.iv(3.35g)的DCM(50ml)溶液中，于室溫添加PTSA(0.07g)和2，2-二甲氧基丙烷(1.71ml)。于室溫攪拌反應(yīng)40分鐘，添加1M NaHCO3(10ml)水溶液。兩層分離，水層用DCM(100ml)萃取一次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥和過濾。濃縮至干燥后，殘余物經(jīng)過色譜分離(EA-Hex 1-2)，得到標(biāo)題的丙酮縮合物(acetonide)(3.42g)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)7.74-7.60(m，5H)；4.20(m，1H)；4.02(m，2H)；3.93-3.61(m，4H)；3.23(br s，1H)；2.96(br d，J＝12.1Hz，1H)；2.29(m，1H)；2.16-1.91(m，2H)1.84(m，1H)；1.68(m，2H)；1.47(s，9H)；1.69(s，3H)；1.34(s，3H).
MS(ESI，m/z)522.5[M+H+].
3.A.vi.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-烯丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.A.v(3.42g)的1，2-二甲氧基乙烷(24ml)溶液中，添加3-甲氧基喹啉-5-甲醛(1.1g)?；旌衔锢鋮s至-60℃，20多分鐘逐滴添加雙鉀(三甲基硅烷酰胺)(potassium bis(trimethylsilylamide)(0.5M甲苯，20ml)溶液。完成添加后，于相同溫度攪拌反應(yīng)10分鐘，加入水20ml)。混合物升溫至室溫，用EA(3×150ml)萃取。結(jié)合的萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過色譜分離(EA-Hex 1-2)，得到標(biāo)題化合物(2.52g)，白色泡沫狀物。得到的化合物是2∶1差向異構(gòu)體混合物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.97(app d，J＝8.2Hz，1H)；7.65-7.50(m，3H)；7.02(d，J＝15.2Hz，1H)；6.31(ddd，J＝6.0，8.4，15.2Hz，0.66H)；6.17(td，J＝7.2，15.2Hz，0.33H)；4.16(m，2H)；3.72(m，1H)；3.69-3.22(m，4H)；2.69(m，2×0.33H)；2.44(m，2×0.66H)；2.19-2.05(m，0.66H)；2.03-1.83(m，1.33H)；1.69(m，2H)；1.49(s，9×0.66H)；1.48(s，9×0.33H)；1.43(s，3×0.66H)；1.42(s，3×0.33H)；1.39(s，3×0.66H)；1.38(s，3×0.33H).
MS(ESI，m/z)483.3[M+H+].
3.A.vii.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.A.vi(2.52g)的EA(40ml)溶液中，添加10％鈀碳(2g)。反應(yīng)混合物于1atm氫氣下攪拌90分鐘。濾出催化劑，濾液濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過色譜分離(EA-Hex 1-1)，得到標(biāo)題化合物(2.25g)，無色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.97(app d，J＝8.2Hz，1H)；7.41-7.34(m，2H)；7.14(m，1H)；3.88-3.75(m，2H)；3.76(s，3H)；3.38(m，1H)；3.26-2.84(br m，4H)；2.80(m，2H)；1.60-1.24(m，8H)；1.23(s，9H)；1.16(s，3×0.33H)；1.11(3×0.66H)；1.09(3×0.33H)；1.07(3×0.66H).
MS(ESI，m/z)485.4[M+H+].
3.A.viii.(3R，4R)-3-(1，2-二羥基-乙基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.A.vii(2.25g)的MeOH(50ml)溶液中，添加PTSA(1g)。于室溫攪拌20分鐘后，于60℃加熱反應(yīng)90分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加飽和NaHCO3(30ml)。減壓去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過EA(3×150ml)萃取。結(jié)合的萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過色譜分離(EA-Hex 4-1然后EA-MeOH 19-1)，得到標(biāo)題的醇(0.72g)，白色泡沫狀物。
MS(ESI，m/z)445.6[M+H+].
3.A.ix.(3R，4R)-3-甲酰基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.A.viii(0.72g)的丙酮(15ml)溶液中，添加高碘酸鈉(1g)的水(5ml)溶液。混合物于事務(wù)那攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)過次乙酰塑料塞過濾，濾液濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過色譜分離(EA-Hex 1-2)，得到標(biāo)題的醛(0.66g)，無色泡沫狀物。
MS(ESI，m/z)413.0[M+H+].
3.A.x.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯向中間體3.A.ix(0.2g)的丙酮(3.5ml)和水(1.5ml)溶液中，添加高錳酸鉀(0.766g)。于室溫攪拌反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)混合物濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過色譜分離(EA然后EA含有1％AcOH)，得到標(biāo)題的酸(0.088g)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)429.2[M+H+].
該酸(0.2g)的苯(1.8ml)和MeOH(0.2ml)溶液逐滴經(jīng)過三甲基硅烷基重氮甲烷(0.2ml，2M己烷)處理。攪拌30分鐘后，添加AcOH(3滴)，減壓去除揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過色譜分離(EA-Hex 1-1)，得到標(biāo)題的酯(0.065g)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)8.70(br s，1H)；7.93(br d，J＝8.4Hz，1H)；7.52-7.45(m，2H)；7.34(d，J＝6.3Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.67(br s，2H)；3.60(s，3H)；3.24(dd，J＝3.3，13.5Hz，1H)；3.05(overlapped m，1H)；3.00(t，J＝7.5Hz，2H)；2.62(br s，1H)；1.88-1.73(m，5H)；1.54n(m，2H)；1.43(s，9H).
MS(ESI，m/z)429.2[M+H+].
3.A.xi.(3R，4S)-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸甲酯
中間體3.A.x(0.061g)的TFA(2ml)溶液于室溫攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物用甲苯共蒸發(fā)兩次。殘余物溶解于DMF(1ml)。加入2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(0.034g)和DIPEA(0.048ml)。殘余物加熱至80℃1小時，減壓去除揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過初步的TLC(DCM-MeOH 49-1)提純，得到標(biāo)題化合物(0.021g)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)485.4[M+H+].
3.A.xii.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸中間體3.A.xi(0.02g)的二噁烷(0.5ml)和3N NaOH(0.1ml)溶液在螺旋蓋小瓶中加熱一整夜。加入3N HCl(0.1ml)，殘余物經(jīng)過初步的TLC(DCM-MeOH 9-1)直接提純，得到標(biāo)題化合物(0.004g)的油狀物。
MS(ESI，m/z)471.4[M+H+].
方法B3.B.i.3-甲氧基喹啉-5-甲醛向5-溴-3-甲氧基喹啉(10g，42mmol)的THF(250ml)冷卻至-78℃的溶液中，添加n-BuLi(2.35NinHex，22ml，51.7mmol)。15分鐘后，快速添加DMF(10ml)的醚(20ml)溶液。溶液攪拌15分鐘，相繼加入EtOH(5ml)，1M NaHSO4(40ml)。升溫至室溫后，有機層用EA(100ml)稀釋。兩層分離，水層用EA(100ml)萃取一次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 1-2then 1-1)的色譜分離，得到標(biāo)題化合物(4.75g，25.3mmol)，淡黃色固體。
1HNMR(CDCl3)10.32(s，1H)；9.02(d，J＝2.9Hz，1H)；8.75(d，J＝2.9Hz，1H)；8.31(d，J＝8.3Hz，1H)；8.02(d，J＝7.1Hz，1H)；7.72(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).
MS(ESI，m/z)187.9[M+H+].
3.B.ii.(3R，4S)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向冰冷卻的(3R，4S)-4-(2-羥基-乙基)-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(按Tetrahedron Letters(2001)，42，3235-3238；5.66g；22.1mmol所述制備)的THF(200ml)溶液中，相繼添加PPh3(11.7g，2eq.)、1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.9g，33.1mmol)和逐滴添加DIAD(10ml，50.4mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌一整夜。減壓去除溶劑，殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA 4-1)色譜分離，得到標(biāo)題化合物(12.9g)的白色固體。該物質(zhì)被副反應(yīng)產(chǎn)物污染。
MS(ESI，m/z)416.4[M+H+].
3.B.iii.(3R，4S)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺?；?-乙基]-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.B.ii(11.9g，受污染的)的EtOH(230ml)攪拌溶液中，于室溫添加四水合七鉬酸銨(3.5g，2.8mmol)的30％H2O2(30ml)水溶液的溶液。反應(yīng)混合物攪拌3小時，添加飽和硫代硫酸鈉溶液(100ml)。減壓去除溶劑，殘余物用EA(3×200ml)萃取。結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 1-3then 1-2)色譜分離，得到標(biāo)題的砜化物夾雜一些雜質(zhì)。該物質(zhì)溶解于EA，添加Hex直到形成白色固體物。過濾掉固體，濾液經(jīng)過真空濃縮，得到砜化物(3g，6.7mmol)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)448.5[M+H+].
3.B.iv.(3R，4S)-3-(1，2-二羥基-乙基)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.B.iii(6.3g，14.0mmol)的2-甲基-2-丙醇(70ml)和水(70ml)的攪拌溶液中，于室溫添加AD-mixα(30g)。反應(yīng)混合物攪拌一整液，逐份添加NaHSO3(34g)。兩層分離，水層用EA(3×150ml)萃取。結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥。過濾和蒸發(fā)至干燥后，殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 4-1)色譜分離，得到標(biāo)題的二醇化物(3.35g，6.95mmol)，白色固體。
MS(ESI，m/z)482.4[M+H+].
3.B.v.(3R，4S)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.B.iv(3.35g，6.95mmol)的DCM(50ml)溶液中，于室溫添加PTSA(0.07g，0.36mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(1.71ml，13.9mmol)。于室溫攪拌40分鐘，添加1M NaHCO3(10ml)水溶液。兩層分離，水層用DCM(100ml)萃取一次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥和過濾。濃縮至干燥后，殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 1-2)色譜分離，得到標(biāo)題的丙酮縮合物(acetonide)(3.42g，6.55mmol)，無色油狀物。1HNMR(CDCL3) :7.74-7.60(m,5H);4.20(m,1H);4.02(m,2H);3.93-3.61(m,4H);3.23(brs,1H);2.96(brd,J=12.1Hz,1H);2.29(m,1H);2.16-1.91(m,2H);1.84(m,1H);1.68(m,2H);1.47(s,9H);1.69(s,3H);1.34(s,3h).
MS(ESI，m/z)522.5[M+H+].
3.B.vi.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-烯丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.B.v(3.42g，6.55mmol)的DME(24ml)溶液中，添加3-甲氧基喹啉-5-甲醛(carbaldehyde)(1.1g，5.9mmol)。混合物冷卻至-60℃，20分鐘以上逐滴添加雙(三甲基硅烷酰胺)鉀(0.5M甲苯液，20ml，10mmol)的溶液。完成添加后，于相同溫度攪拌反應(yīng)10分鐘，添加水(20ml)?；旌衔锷郎刂潦覝兀肊A(3×150ml)萃取。結(jié)合的萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 1-2)色譜分離，得到標(biāo)題化合物(2.52g，5.22mmol)，無色泡沫狀物。得到的產(chǎn)物是2∶1差向異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.97(app d，J＝8.2Hz，1H)；7.65-7.50(m，3H)；7.02(d，J＝15.2Hz，1H)；6.31(ddd，J＝6.0，8.4，15.2Hz，0.66H)；6.17(td，J＝7.2，15.2Hz，0.33H)；4.16(m，2H)；3.72(m，1H)；3.69-3.22(m，4H)；2.69(m，2×0.33H)；2.44(m，2×0.66H)；2.19-2.05(m，0.66H)；2.03-1.83(m，1.33H)；1.69(m，2H)；1.49(s，9×0.66H)；1.48(s，9×0.33H)；1.43(s，3×0.66H)；1.42(s，3×0.33H)；1.39(s，3×0.66H)；1.38(s，3×0.33H).
MS(ESI，m/z)483.3[M+H+].
3.B.vii.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.B.vi(2.52g，5.22mmol)的EA(40ml)溶液中，添加10％鈀碳(2g)。反應(yīng)混合物在氫氣(1atm)下攪拌90min。濾出催化劑，濾液濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 1-1)色譜分離，得到標(biāo)題化合物(2.25g，4.64mmol)，無色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.97(app d，J＝8.2Hz，1H)；7.41-7.34(m，2H)；7.14(m，1H)；3.88-3.75(m，2H)；3.76(s，3H)；3.38(m，1H)；3.26-2.84(br m，4H)；2.80(m，2H)；1.60-1.24(m，8H)；1.23(s，9H)；1.16(s，3×0.33H)；1.11(3×0.66H)；1.09(3×0.33H)；1.07(3×0.66H).
MS(ESI，m/z)485.4[M+H+].
3.B.viii.(3R，4R)-3-(1，2-二羥基-乙基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯中間體3.B.vii(2.7g，5.57mmol)的TFA(10ml)溶液于室溫攪拌5分鐘。添加水(20ml)混合物進一步攪拌10分鐘。減壓去除揮發(fā)物，殘余物用1N NaOH(20ml)水溶液和THF(20ml)稀釋。添加固體NaOH(0.5g)和二-叔丁基二碳酸酯(1.8g，8.24mmol)混合物于室溫攪拌30分鐘。減壓去除揮發(fā)物，殘余物用EA(2×150ml)萃取。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA 1-1然后EA然后EA-MeOH 9-1)色譜分離，得到標(biāo)題的二醇化物(2.1g，4.72mmol)，無色泡沫狀物。
MS(ESI，m/z)445.6[M+H+].
3.B.ix.(3R，4R)-3-甲?；?4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體3.B.viii(2.1g，4.72mmol)的丙酮(15ml)溶液中，添加NaIO4(3g，14mmol)的水(10ml)溶液?；旌衔镉谑覝財嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)過次乙酰塑料塞過濾，濾液經(jīng)濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 1-2)色譜分離，得到標(biāo)題的醛化物(1.45g，3.51mmol)，無色泡沫狀物。
MS(ESI，m/z)413.0[M[+H+].
3.B.x.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯向中間體3.B.ix(1.45g，3.51mmol)的丙酮(35ml)和水(5ml)溶液中，添加KMnO4(1.67g，10.5mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。添加NaHSO3(1.5g)和飽和硫代硫酸鈉(10ml)。攪拌15分鐘后，反應(yīng)混合物經(jīng)過次乙酰塑料塞過濾(洗提劑EA含有1％乙酸)。濾液經(jīng)過真空濃縮，在水(30ml)和EA(100ml)分離。水層用EA(2×100ml)萃取兩次以上。結(jié)合的萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥。過濾和濃縮至干燥后，殘余物經(jīng)過快速過濾SiO2塞(EA)，得到標(biāo)題的酸(1.5g，3.5mmol)的油狀物。
MS(ESI，m/z)429.4[M+H+].
向此酸(1.5g)的苯(25ml)和MeOH(5ml)溶液中，逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷(4ml，2M Hex液)。反應(yīng)繼續(xù)30分鐘，加入AcOH(3ml)。攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物用EA(100ml)稀釋，添加1M NaOH(20ml)水溶液。兩層分離，水層用EA(100ml)萃取一次。結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 1-1)色譜分離，得到標(biāo)題的酯(1.16g，2.62mmol)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.85Hz，1H)；7.93(br d，J＝8.4Hz，1H)；7.52-7.45(m，2H)；7.34(d，J＝6.3Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.99(overlapped m，1H)；3.75(m，1H)；3.60(s，3H)；3.24(dd，J＝3.3，13.5Hz，1H)；3.05(overlapped m，1H)；3.00(t，J＝7.5Hz，2H)；2.62(br s，1H)；1.88-1.73(m，5H)；1.54(m，2H)；1.43(s，9H).
MS(ESI，m/z)443.5[M+H+].
3.B.xi.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯中間體3.B.x(1.16g，2.62mmol)的TFA(6ml)溶液于室溫攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物在水(20ml)和DCM-MeOH混合物(9-1，50ml)間分離。添加1M NaOH水溶液，將pH值調(diào)整到10。水層用相同的混合物萃取三次。結(jié)合的萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 19-1含有1％濃NH4OH水溶液)色譜分離，得到標(biāo)題化合物(0.85g，2.47mmol)的無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.92(br d，J＝8.3Hz，1H)；7.54-7.45(m，2H)；7.34(d，J＝7.1Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.58(s，3H)；3.24(dd，J＝3.3，13.4Hz，1H)；3.11(td，J＝3.8，13.4Hz，1H)；3.02(t，J＝7.4Hz，2H)；2.85(dd，J＝3.7，13.5Hz，1H)；2.69(overlapped dd，J＝3.8，10.2Hz，1H)；2.65(m，1H)；2.26(br s，1H)；1.82(m，3H)；1.69-1.51(m，2H)；1.42(m，2H).
MS(ESI，m/z)343.6[M+H+].
3.B.xii.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸甲酯向中間體3.B.xi(0.35g，1mmol)的DMF(4ml)溶液中，添加2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(0.28g，1.25mmol)和DIPEA(0.35ml，2mmol)。加熱至80℃反應(yīng)1小時。HV下去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 19-1)色譜分離，得到標(biāo)題化合物(0.24g，0.5mmol)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)8.69(d，J＝2.8Hz，1H)；7.91(br d，J＝8.3Hz，1H)；7.48(m，2H)；7.34(m，2H)；7.12(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.63(s，3H)；2.99(m，2H)；2.90(t，J＝7.5Hz，2H)；2.67(m，2H)；2.62(m，2H)；2.48(m，2H)；2.33(m，1H)；1.85-1.62(m，6H)，1.48(m，1H).
MS(ESI，m/z)485.4[M+H+].
3.B.xiii.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸向中間體3.B.xii(0.24g，0.5mmol)的二噁烷(5ml)溶液中，添加3M NaOH水溶液(1.5ml)。反應(yīng)混合物加熱至100℃保持4h。冷卻后，添加3N HCl水溶液(1.5ml)。減壓去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 9-1含有1％濃MH4OH水溶液)色譜分離，得到標(biāo)題的酸(0.124g，0.26mmol)，無色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.1Hz，1H)；7.92(d，J＝8.3Hz，1H)；7.64(d，J＝2.1Hz，1H)；7.47(t，J＝7.0Hz，1H)；7.37(m，2H)；7.19(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；7.0(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.08(m，3H)；2.88(m，3H)；2.73(m，3H)；2.34(brd，J＝11.2Hz，1H)；2.21(m，1H)；2.05(m，1H)；1.85-1.45(m，7H).
MS(ESI，m/z)471.4[M+H+].
實施例4(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸4.i.(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯向中間體3.B.xi(0.25g，0.73mmol)的1，2-DCE(6ml)溶液中，添加苯并呋喃-2-甲醛(0.118g，1.1eq)和三乙酸基硼氫化鈉(0.232g，1.5eq)。于室溫攪拌2小時，隨后通過Hydromatrix_(用水預(yù)處理)過濾。濾液濃縮至干燥，殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 19-1)提純，得到標(biāo)題的酯(0.32g，0.67mmol)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)473.2[M+H+].
4.ii.(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸起始于中間體4.i(0.32g，0.67mmol)，按實施例3步驟3.A.xii方案制備標(biāo)題化合物(0.14g，0.3mmol)的無色泡沫狀物?；衔锝?jīng)過色譜分離提純，色譜分離在SiO2上采用含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1混合物作為洗提劑。
MS(ESI，m/z)459.1[M+H+].
實施例5(3R，4R)-{4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸5.i.(3R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-乙烯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向(3R，4S)-叔丁基4-(2-羥基乙基)-3-乙烯基哌啶-1-羧酸酯(11.8g，3.99mmol)的DCM(250ml)溶液中，氮氣下添加TEA(12.88ml，2eq.)、DMAP(0.6g，1.9mmol)和TBDMS-Cl(6.97g，1eq.)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(150ml)、飽和硫酸銅(2×150ml)和水(150ml)沖洗。Na2SO4干燥和過濾后，蒸發(fā)溶劑至干燥。殘余物(16.8g，產(chǎn)率98％)不經(jīng)進一步提純。
1H NMR(CDCl3)5.78(1H，m)；5.13(m，1H)；5.08(m，1H，)；4.03(br s，1H)；3.94(m，1H)；3.64(t，2H，J＝6.6Hz)；2.95(dd，1H，J＝3.3，13.2Hz)；2.80(br s，1H)；2.25(m，1H)；1.77(m，1H)；1.46-1.32(overlapped m，4H)，1.44(s，9H)；0.89(s，9H)；0.05(s，6H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]370.5.
5.ii.(3R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向冰冷卻的中間體5.i(12g，32.4mmol)的THF(150ml)溶液中，添加硼烷-二甲基硫化物絡(luò)合物(3.6ml，35.7mmol)。然后升溫攪拌反應(yīng)一整夜。冷卻至0℃后，添加3MNaOH水溶液(60ml)和30％H2O2水溶液(18.5ml)。反應(yīng)混合物攪拌1小時。反應(yīng)混合物用DCM(200ml)稀釋。添加飽和NaHSO3水溶液直到完全消除氧化劑。兩層分離，水層DCM(2×200ml)萃取兩次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 4-1)色譜法提純，得到標(biāo)題的醇(11.34g.29.3mmol)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)4.17(m，2H)；3.75(td，J＝1.8，6Hz，2H)；3.68(td，J＝1.8，6Hz，2H)；2.92-2.51(m，2H)；1.77-1.25(m，9H)；1.46(s，9H)；0.90(s，9H)；0.11(s，6H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]388.4.
5.iii.(3R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體5.ii(11.34g，29.2mmol)的DCM(230ml)溶液中，添加PTSA(0.222g，1.1mmol)。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，逐滴添加3，4-二氫-2H-吡喃(5.3ml，58.5mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌90分鐘。添加1M NaHCO3水溶液(50ml)，兩層分離。有機層經(jīng)過鹽水沖洗(50ml)，Na2SO4干燥和過濾。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 1-4)色譜分離，得到標(biāo)題的衍生物(12g，25.4mmol)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)4.59(m，1H，)；4.02(br s，1H)；3.90-3.78(m，3H)；3.65(m，2H)；3.54-3.43(m，2H)；2.90-2.85(m，2H)；1.83-1.22(m，14H)；1.45(s，9H)；0.89(s，9H)；0.06(s，6H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]472.7.
5.iv.(3R，4S)-叔丁基-4-(2-羥基乙基)-3-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯向中間體5.iii(11.99g，25.4mmol)的THF(100ml)溶液中，添加TBAF(1MTHF液，35.7ml)。反應(yīng)混合物攪拌1小時。壓力下去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 2-1)色譜分離，得到標(biāo)題的醇(9.2g，25.7mmol)，濃的油狀物。
1H NMR(CDCl3)4.57(m，1H)；4.02(br s，1H)；3.91-3.79(m，3H)；3.70(m，2H)；3.54-3.48(m，2H)；2.90-2.80(m，2H)；1.83-1.38(m，15H)；1.45(s，9H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]358.5.
5.v.(3R，4S)-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基甲基硫烷基甲基)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向冰冷卻的中間體5.iv(9.2g，25.7mmol)的THF(10ml)溶液中，相繼添加PPh3(10.12g，38.6mmol)、苯基四唑硫醇(5.5g，30.9mmol)和逐滴添加DIAD(7.6ml，38.6mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌一整夜。減壓去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA 4-1)色譜分離。匯合相應(yīng)餾分，濃縮至干燥。添加Hex(100ml)，為了結(jié)晶肼副產(chǎn)物。過濾混合物和真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物的無色油狀物(20.1g)，仍夾雜肼副產(chǎn)物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]518.5.
5.vi.(3R，4S)-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體5.v(20.2g，39.02mmol)的EtOH(400ml)攪拌溶液中，于室溫逐滴添加鉬酸銨(6.06g，4.904mmol)的30％H2O2水溶液(51.4ml)。反應(yīng)混合物劇烈攪拌4小時。添加水(200ml)，蒸發(fā)揮發(fā)物。水層用EA(2×150ml)萃取兩次，結(jié)合的有機層經(jīng)水(250ml)沖洗，Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)至干燥。殘余物(9.28g，19.93mmol)被DCM(100ml)吸收，添加TEA(5.5ml，39.8mmol)、DMAP(0.3g，2mmol)和TBDMS-C1(3.5g，19.9mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌3小時。減壓去除溶劑，殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA 2-1)色譜分離，得到標(biāo)題化合物的無色油狀物(10.33g，17.8mmol)。
MS(ESI，m/z)[M+H+]550.5.
5.vii.(3R，4R)-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-4-反式-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-烯丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體5.vi(10.33g，17.8mmol)的1，2-DME(80ml)溶液中，添加3-甲氧基-喹啉-5-甲醛(3g，16mmol)。冷卻至-60℃后，20分鐘以上添加雙(三甲基硅烷基)酰胺鉀(0.5M甲苯液，60ml，30mmol)溶液。反應(yīng)繼續(xù)30分鐘，添加10％NaHSO4水溶液(200ml)。升溫至室溫后，兩層分離。水層用EA(2×200ml)萃取兩次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA3-1)色譜分離，得到標(biāo)題的烯烴(7.85g，14.5mmol)，粘性油狀物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]541.3.
5.viii.(3R，4R)-3-(2-羥基-乙基)-4-反式-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-烯丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體5.vii(7.85g，14.5mmol)的THF(100ml)溶液中，于室溫添加TBAF(1M THF液，20ml，20mmol)。攪拌反應(yīng)混合物3小時。濃縮至干燥后，殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 19-1)色譜分離，得到標(biāo)題的醇(6.22g，14.6mmol)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]427.0.
5.ix.(3R，4R)-3-(2-羥基-乙基)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體5.viii(6.22g，14.5mmol)的EA(100ml)攪拌溶液中，添加鈀-活性碳(3.5g)。氫氣(1atm)下劇烈攪拌反應(yīng)混合物1小時。殘余物用EA稀釋，濾出催化劑，HV下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題的醇(5.75g，13.4mmol)。該物質(zhì)不經(jīng)進一步提純而用于下一個反應(yīng)。
MS(ESI，m/z)[M+H+]429.2.
5.x.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-3-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向草酰氯(3.5ml，38.9mmol)的DCM(25ml)冷卻至-78℃的溶液中，10分鐘以上添加DMSO(3.5ml，46.9mmol)的DCM(25ml)溶液。再攪拌15分鐘后，添加中間體5.ix(5.75g)的DCM(25ml)溶液，所得混合物于相同攪拌1小時。逐滴添加TEA(15ml，134.1mmol)的DCM(15ml)溶液，反應(yīng)混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后慢慢升溫。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液(50ml)終止反應(yīng)。兩層分離，有機層濃縮至干燥。殘余物經(jīng)SiO2(Hex-EA 1-4)快速過濾，得到標(biāo)題的醛(5.08g，11.92mmol)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]427.1.
5.xi.(3R，4R)-3-羧基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體5.x(5.08g，11.9mmol)的丙酮(120ml)和水(18ml)溶液中，添加KMnO4(5.65g，35.7mmoL)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘。添加NaHSO3(5.3g)和飽和硫代硫酸鈉水溶液(35ml)。攪拌15分鐘后，反應(yīng)混合物經(jīng)過次乙酰塑料塞過濾。濾液經(jīng)過真空濃縮，用EA(300ml)和水(100ml)稀釋。各層分離，水層用EA(2×250ml)萃取兩次以上。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，過濾和Na2SO4干燥。過濾后，殘余物濃縮至干燥，殘余物經(jīng)過SiO2(EA)快速過濾，得到標(biāo)題的酸(5.1g，11.5mmol)。
MS(ESI，m/z)[M+H+]443.1.
5.xii.(3R，4R)-3-甲氧基羰基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體5.xi(5.1g，11.17mmol)的苯(75ml)和MeOH(15ml)溶液中，逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷(2M醚，8ml，16mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時。添加AcOH(3ml)，混合物濃縮至干燥。殘余物經(jīng)EA(200ml)和0.5N NaOH水溶液(100ml)分類。有機層用0.5N NaOH(100ml)、water(100ml)和鹽水(100ml)沖洗一次。Na2SO4干燥后，過濾和濃縮至干燥，殘余物在HV下干燥，得到標(biāo)題的酯(4g，8.76mmol)，粘稠的油狀物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]457.5.
5.xiii.(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-基}-乙酸甲酯中間體5.xii(4g，8.761mmol)的TFA(20ml)溶液于室溫攪拌20分鐘。減壓去除揮發(fā)物后，殘余物經(jīng)DCM-MeOH(9-1，200ml)和0.5NNaOH(100ml)分離。水層萃取三次以上(3×100ml)，結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過鹽水沖洗(100ml)，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 9-11％NH4OH)色譜分離，得到標(biāo)題的胺(2.3g，6.45mmol)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.7Hz，1H)；7.92(d，J＝8.1Hz，1H)；7.53-7.45(m，2H)；7.34(dd；J＝0.9，7.2Hz，1H)；3.98(s，3H)；3.67(s，3H)；2.99(m，3H)；2.91(dd，J＝3，12.6Hz，1H)；2.70-2.51(m，3H)；2.26-2.14(m，2H)；1.82(br s，1H)；1.81-1.63(m，3H)；1.50-1.26(m，4H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]357.3.
5.xiv.{(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸甲酯向中間體5.xiii(1g，2.8mmol)的DMF(11.4ml)溶液中，添加2-(2-溴-乙基硫烷基)-2，5-二氫-噻吩(1.194g，5.35mmol)和DIPEA(1.241ml，7.51mmol)。反應(yīng)混合物于80℃加熱1小時。HV下去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 19-1)色譜分離，得到標(biāo)題化合物(0.836g，1.67mmol)，無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)8.69(d，J＝3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)；7.52-7.45(m，2H)；7.35-7.32(m，2H)，7.12(d，J＝2.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝3.6，5.4Hz.，1H)；3.98(s，3H)；3.64(s，3H)；2.98(m，2H)；2.88(m，2H)；2.71-2.43(m，4H)；2.22(m，2H)；2.03(m，2H)；1.74(m，2H)；1.62-1.32(m，6H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]499.4.
5.xv.(3R，4R)-{4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸向中間體5.xiv(0.836g，1.67mmol)的二噁烷(10ml)溶液中，添加3M NaOH(8.1ml，24.3mmol)。反應(yīng)混合物加熱至100℃一整夜。冷卻后，添加3M HCl(8.1ml)。減壓去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 9-1至6-11％NH4OH)色譜分離，得到標(biāo)題化合物(0.634g，1.30mmol)，無色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3)8.69(d，J＝3.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.45(m，2H)；7.38-7.33(m，2H)；7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，6.98(m，1H)，4.8(br s，1H)，3.98(s，3H)；3.10-2.92(m，5H)；2.88-2.71(m，3H))；2.51-2.42(m，2H)；2.18(m，1H)；2.08(m，1H)；1.72-1.32(m，8H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]485.6.
實施例62-{[3R，4S)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙醇向冰冷卻的中間體5.xiv(0.35g，0.75mmol)的THF(10ml)溶液中，添加DIBAH(1.5M甲苯，2ml)。于該溫度下攪拌反應(yīng)30分鐘，加入水(0.2ml)。反應(yīng)混合物用醚(20ml)稀釋，經(jīng)過次乙酰塑料塞過濾。濾液濃縮至干燥，殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 9-1)色譜分離，得到標(biāo)題的醇(0.200g，0.42mmol)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]471.4.
實施例7氨基甲酸2-{(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酯向冰冷卻的實施例6化合物(0.1g)的DCM(1.5ml)溶液中，添加三氯乙?；惽杷狨?0.03ml)。于室溫攪拌1小時后，反應(yīng)混合物濃縮至干燥。殘余物被2-甲基-2-丙醇(1ml)和MeOH(0.5ml)吸收。添加飽和K2CO3溶液(0.5ml)，混合物加熱到70℃2小時。真空濃縮后，殘余物直接經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 19-1含有1％aq.NH4OH)色譜分離，得到標(biāo)題化合物的無色泡沫狀物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]514.5.
實施例84-]3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸8.i.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(1，2-二羥基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體5.i(16.8g，45.4mmol)的DCM(220ml)和水(20ml)的混合物中，添加NMO(16g，136mmol)和二水合鋨酸鉀(0.33g，0.9mmol)?；旌衔镉谑覝財嚢枰徽?。反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋。傾倒出兩層，有機層經(jīng)過Na2SO4干燥、過濾和真空濃縮。殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA 1-1然后1-3)色譜分離，得到標(biāo)題的醇(16g，87％產(chǎn)率)，棕色油狀物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]404.1.
8.ii.(3R，4S)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體8.i(17.14g，42.4mmol)的DCM(200ml)溶液中，于室溫逐滴添加PTSA(0.4g)和2，2-二甲氧基丙烷(10.4ml，2eq.)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。添加1M aq.NaHCO3(100ml)，兩層分離。水層用DCM(200ml)萃取。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。丙酮縮合物(acetonide)不經(jīng)提純而用于下一步反應(yīng)。
MS(ESI，m/z)[M+H+]444.2.
8.iii.(3S，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體8.ii(42.4mmol理論值)的THF(200ml)溶液中，添加TBAF(1M THF，55ml)。于室溫攪拌反應(yīng)一整夜。真空濃縮，SiO2(EA-Hex 3-1)色譜分離，得到標(biāo)題的醇(13.04g，39.6mmol)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]330.2.
8.iv.(3R，4S)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向草酰氯(10ml，114.8mmol)的DCM(95ml)冷卻至-78℃的混合物中，逐滴添加DMSO(10ml，139mmol)的DCM(95ml)溶液。反應(yīng)混合物在該溫度攪拌15分鐘。然后于-78℃逐滴添加中間體8.iii(13.04g，39.6mmol)的DCM(95ml)溶液，反應(yīng)混合物在該溫度攪拌1小時。于-78℃逐滴添加溶液TEA(33ml，237mmol)，反應(yīng)混合物在該溫度攪拌1小時，允許在1小時以上緩慢升溫至室溫。反應(yīng)混合物用10％aq.NaHSO4(100ml)終止。兩層分離，有機層用水(100ml)和鹽水(100ml)沖洗。有機層Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EAHex 2-1)色譜分離，得到標(biāo)題的醛(12.16g，產(chǎn)率93％)，微帶顏色的油狀物，直接用于下一步反應(yīng)。
8.v.(3R，4R)-4-烯丙基-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向甲基三苯基溴化鏻(21.3g，59.5mmol)的THF(200ml)冷卻至-78℃的懸濁液中，添加n-BuLi(2.35N己烷，23ml)。反應(yīng)混合物在該溫度攪拌15分鐘，在0℃攪拌45分鐘。然后，反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，快速添加中間體8.iv(12.16g，37mmol)的THF(50ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫攪拌一整夜。反應(yīng)被EtOH(50ml)終止，濃縮至干燥。殘余物分散于SiO2，裝在柱頂端，(Hex-EA 9-1)色譜分離提純，得到標(biāo)題的烯烴(10.74g，產(chǎn)率85％)，澄清油狀物。得到的化合物是非對映異構(gòu)體的混合物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]326.3.
8.vi.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-(3-羥基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體8.v(5.64g，17.3mmol)的THF(60ml)溶液，添加9-BBN(6.35g，二聚體，26mmol)。反應(yīng)混合物于室溫氮氣下攪拌16小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心加入EtOH(50ml)、3M aq.NaOH(100ml)和50％aq.H2O2(78ml)。反應(yīng)混合物于室溫激烈攪拌1小時。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心添加飽和硫代硫酸鈉(100ml)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌20分鐘，用EA(200ml)稀釋。兩層分離，水層用EA(2×200ml)萃取兩次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 2-1至3-1)色譜分離，得到第一種非對映異構(gòu)體(Rf＝0.42EA-Hex 2-1[TLC采用SiO2])，然后第二種非對映異構(gòu)體(Rf＝0.27EA-Hex 2-1[TLC采用SiO2])。非對映異構(gòu)體結(jié)合得到澄清油狀物(5.54g，產(chǎn)率92％)。
第一種洗提異構(gòu)體
1H NMR(CDCl3)4.15-4.04(m，2H)；3.72-3.63(m，3H)；3.45-3.05(br m，4H)；1.92-1.82(m，2H)；1.70-1.43(m，7H)；1.47(s，9H)；1.41(s，3H)；1.36(s，3H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]344.3.
第二種洗提異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)4.07-3.99(m，2H)；3.69(br s，1H)；3.67-3.60(m，3H)；3.54(m，2H)；3.35(m，2H)；1.74-1.40(m，8H)；1.47(s，9H)；1.40(s，3H)；1.35(s，3H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]344.4.
8.vii.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-(3-氧代-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向草酰氯(8.5ml，97.1mmol)的DCM(80ml)冷卻至-78℃混合物中，逐滴添加DMSO(8.3ml，117.2mmol)的DCM(80ml)溶液。反應(yīng)混合物于該溫度攪拌15分鐘。于-78℃逐滴添加中間體8.vi(11.5g，33.5mmol)的DCM(80ml)溶液，反應(yīng)混合物在該溫度攪拌1小時。于-78℃逐滴添加TEA(28ml，200mmol)溶液，反應(yīng)混合物于該溫度攪拌1小時后，允許反應(yīng)混合物在30分鐘后達到室溫。添加10％aq.NaHSO4(100ml)終止反應(yīng)混合物。兩層分離，有機層用水(100ml)和鹽水(100ml)沖洗。結(jié)合的有機層經(jīng)過Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex2-1)色譜分離得到標(biāo)題化合物的醛的第一種異構(gòu)體(7.31g，21.4mmol)，及其差向異構(gòu)體(3.05g，8.79mmol)。得到兩種化合物是澄清油狀物。
第一種洗提異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)9.80(t，J＝1.7Hz，1H)；4.15(m，1H)；4.11(br s，1H)；3.78(br s，1H)；3.63(t，J＝8.0Hz，1H)；3.57(br s，1H)；3.08-3.01(br m，2H)；2.56-2.50(m，2H)；1.93(m，1H)；1.82(m，2H)；1.73(m，1H)；1.59(m，2H)；1.46(s，9H)；1.38(s，3H)；1.34(s，3H).
第二種洗提異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)9.80(t，J＝1.4Hz，1H)；4.11-4.02(m，2h)；3.60-3.15(br m，3H)；3.23(br s，2H)；2.56-2.50(m，2H)；1.74-1.54(m，6H)；1.46(s，9h)；1.40(s，3h)；1.35(s，3h).
8.viii.(3R，4R)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向5-溴-3-甲氧基-喹啉(11.8g，50mmol)的THF(200ml)溶液中，于-78℃添加n-BuLi(2.35N Hex，22ml)?；旌衔镌谠摐囟葦嚢?5分鐘，添加中間體8.vii(第二種洗提異構(gòu)體，7.3g，21.4mmol)的醚(25ml)溶液。混合物在該溫度攪拌15分鐘，添加EtOH(5ml)。添加10％aq.NaHSO4(50ml)。傾析出兩層，水層用EA(100ml)萃取一次。結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA 1-1然后1-3)色譜分離，得到標(biāo)題的醇(3.28g，6.47mmol)，1∶1差向異構(gòu)體的混合物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]501.2.
用中間體8.vii(第一種洗提異構(gòu)體，3.05g，8.79mmol)進行同樣的試驗，得到非對映異構(gòu)體的衍生物(1.6g，3.16mmol)，1∶1差向異構(gòu)體的混合物。
MS(ESI，m/z)[M+H+]501.2.
8.ix.(3R，4R)-3-甲?；?4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯中間體8.viii(3.28g，6.47mmol)溶液用AcOH(45ml)、water(15ml)和THF(15ml)于65℃處理一整夜。真空去除溶劑。殘余物被EA(200ml)和飽和NaHCO3(150ml)吸附。添加1M NaOH直到pH 10。傾析兩層。水層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 19-1)色譜分離，得到預(yù)期的中間體三醇(2.67g)，泡沫狀物。向后者(2.67g，5.8mmol)的丙酮(100ml)溶液中，添加NaIO4(3.02g，14.1mmol)的水(30ml)溶液。于室溫攪拌混合物30分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物在水(200ml)和EA(300ml)間分離。有機層用鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥，得到標(biāo)題的醛(2.41g)。
MS(ESI，m/z)[M+H+]428.8.
8.x.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯向中間體8.ix(2.41g，粗品)的丙酮(70ml)和水(10ml)溶液中，添加KMnO4(3.5g)?；旌衔镉谑覝財嚢?0分鐘。添加NaHSO3(5g)。反應(yīng)混合物用丙酮(100ml)和水(50ml)稀釋。攪拌15分鐘后，濾掉固體物。用1N HCl將濾液的pH調(diào)整到5-6，此時形成固體物。濾掉固體物，用水沖洗，真空干燥，得到標(biāo)題的酸(2.16g，4.86mmol)，無色固體。
MS(ESI，m/z)[M-H+]443.0.
8.xi.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯-3-甲基酯向中間體8.x(2.13g，4.8mmol)的苯(40ml)和MeOH(8ml)溶液中，添加三甲基硅烷基重氮甲烷(4ml)?；旌衔镉谑覝財嚢?0分鐘。添加AcOH(1.5ml)，繼續(xù)攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物在飽和NaHCO3(50ml)和EA(100ml)間分離。有機層用飽和NaHCO3(50ml)和鹽水沖洗。Na2SO4干燥后，過濾和蒸發(fā)至干燥，殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 2-1)色譜分離，得到標(biāo)題的醇(1.6g，3.49mmol)，無色泡沫狀物。得到的化合物是1∶1差向異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(CDCl3)差向異構(gòu)體的混合物8.67(d，J＝2.8Hz，1H)；7.98(d，J＝8.0Hz，1H)；7.77(m，1H)；7.61-7.50(m，2H)；5.26(br t，J＝6.4Hz，1H)；3.98(br s，1H)；3.98(s，1.5H)；3.97(s，1.5H)；3.85(br s，1H)；3.60(s，1.5H)；3.56(s，1.5H)；3.21(m，1H)；3.01(m，1H)；2.61(m，1H)；2.20(m，1H)；2.00-1.93(m，2H)；1.85-1.78(m，2H)；1.75-1.43(m，3H)；1.43(s，9H).
MS(ESI，m/z)[M+H+]459.2.
8.xii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯中間體8.xi(1.6g，3.49mmol)的TFA(6ml)溶液于室溫攪拌20分鐘。真空去除揮發(fā)物，殘余物在飽和NaHCO3(100ml)和DCM-MeOH(9-1，100ml)間分離。添加1M NaOH將pH調(diào)整到9。水層進一步萃取三次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過色譜分離(DCM-MeOH 9-11％濃NH4OH)，得到標(biāo)題的哌啶(1.16g，94％產(chǎn)率)，無色泡沫狀物。得到的化合物是1∶1差向異構(gòu)體的混合物。
1HNMR(CDCl3)差向異構(gòu)體的混合物8.67(d，J＝2.8Hz，1H)；7.98(d，J＝7.8Hz，1H)；7.82(d，J＝2.8Hz，0.5H)；7.78(d，J＝2.8Hz，0.5H)；7.61-7.50(m，2H)；5.29(overlapped t，J＝5.9Hz，0.5H)；5.24(overlapped t，J＝6.1Hz，0.5H)；3.98(s，1.5H)；3.97(s，1.5H)；3.56(s，1.5H)；3.52(s，1.5)；3.16(m，1H)；3.04(m，1H)；2.76(d，J＝3.5Hz，0.5H)；2.71(d，J＝3.7Hz，0.5H)；2.60-2.54(m，2H)；2.06-1.74(m，6H)；1.59-1.26(m，3H).
MS(ESI，m/z)359.2[M+H+].
8.xiii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸甲酯向中間體8.xii(0.2g，0.55mmol)的DMF(3ml)溶液中，添加DIPEA(0.184ml)和2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(0.186g，1.5eq.)。反應(yīng)混合物加熱至70℃進行3小時。冷卻后，真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 9-1)的色譜分離提純，得到標(biāo)題化合物(0.24g，產(chǎn)率85％)的無色油狀物。
MS(ESI，m/z)501.4[M+H+].
8.xiv.4-[3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸向中間體8.xiii(0.24g，0.48mmol)的二噁烷(5ml)溶液中，添加3M aq.NaOH(1.5ml)?；旌衔锛訜嶂?0℃一整夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。真空去除溶劑，添加3M aq.HCl將水層的pH調(diào)整到4。水層用DCM-MeOH混合物(9-1，2×100ml)萃取兩次。結(jié)合的萃取物經(jīng)過Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 6-1 1％濃NH4OH)色譜分離，得到標(biāo)題的酸(0.18g，產(chǎn)率77％)，無色泡沫狀物。得到的化合物是1∶1異構(gòu)體的混合物。
1HNMR(CDCl3)差向異構(gòu)體的混合物8.66(d，J＝2.6Hz，1H)；7.96(d，J＝8.6Hz，1H)；7.82(d，J＝2.6Hz，0.5H)；7.68(m，1H)；7.60-7.48(m，1.5H)；7.38(dd，J＝1.1，5.4Hz，1H)；7.18(dd，J＝1.1，3.5Hz，1H)；6.98(dd，J＝3.5，5.4Hz，1H)；5.36(dd，J＝3.2，8.5Hz，0.5H)；5.25(dd，J＝4.4，8.5Hz，1H)；4.03(s，1.5H)；3.98(s，1.5H)；3.17-3.02(m，2H)；2.93(br t，J＝6.8Hz，2H)；2.80-2.69(m，3H)；2.36-2.17(m，4H)；1.90-1.25(m，7H).
MS(ESI，m/z)487.3[2M+H+].
實施例91-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸9.i.1-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯向中間體8.xii(0.15g，0.42mmol)的1，2-DCE(3ml)溶液中，添加苯并呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)(0.057ml，1.1eq.)和三乙酸基硼氫化鈉(0.115g，1.3eq)。反應(yīng)進行一整夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過Hydromatrix_塞(用飽和NaHCO3預(yù)處理)過濾。濾液濃縮至干燥，殘余物經(jīng)過SiO2(DCM-MeOH 19-11％濃NH4OH)色譜分離，得到標(biāo)題的酯(0.167g，0.34mmol)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)489.3[M+H+].
9.ii.1-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸由中間體9.i(0.167g，0.34mmol)采用實施例1，步驟1.xiv的方案，得到標(biāo)題化合物(0.13g，產(chǎn)率79％；1∶1差向異構(gòu)體的混合物)的米色固體。
MS(ESl，m/z)475.3[M+H+].
實施例10(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸10.i.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸甲酯由中間體8.xii(0.15g，0.42mmol)和反式-肉桂醛(0.058ml，1.1eq)，采用實施例4，步驟4.i.的方案，得到標(biāo)題的酯(0.163g，產(chǎn)率82％；1∶1差向異構(gòu)體的混合物)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)475.2[M+H+].
10.ii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸由中間體10.i(0.167g，0.34mmol)，采用實施例1，步驟1.xiv.的方案，得到標(biāo)題化合物(0.12g，產(chǎn)率75％)，米色固體。
MS(ESI，m/z)461.1[M+H+].
實施例11(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸11.i.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯向冰冷卻的氫化鈉(1.13g，60％油分散液，28.2mmol)的THF(32ml)懸濁液中，添加三乙基磷酰乙酸酯(5.6ml，28.2mmol)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌20分鐘。逐滴添加2，5-二氟-苯甲醛(3.34g，23.5mol)。30分鐘后，添加10％aq.NaHSO4(100ml)，混合物用EA(150ml)稀釋。兩層分離，水層萃取兩次(2×100ml)。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗(100ml)，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA 19-1)色譜分離，得到標(biāo)題的不飽和酯(5.0g，100％)的無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)7.76(dd，J＝1，16.1Hz，1H)；7.26-7.21(m，1H)；7.13-7.03(m，2H)；6.52(d，J＝16.1Hz，1H)；4.29(q，J＝7.1Hz，2H)；1.36(t，J＝7.1Hz，3H).
11.ii.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-1-醇向中間體11.i(5.0g，23.5mmol)的醚(100ml)冷卻至0℃的溶液，添加DIBAH(1M Hex，60ml，60mmol)?；旌衔镉谙嗤瑴囟葦嚢?0分鐘。添加水(6ml)，混合物攪拌30分鐘。濾掉固體物，徹底用醚沖洗。濾液濃縮至干燥，得到標(biāo)題的醇(4.0g，產(chǎn)率98％)的無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)7.15(ddd，J＝3.1，5.9，9.0Hz，1H)；7.00(td，J＝4.6，9.0Hz，1H)；6.95-6.87(m，1H)；6.75(dd，J＝1.3，16.1Hz，1H)；6.45(td，J＝5.3，16.1Hz，1H)；4.38(br d，J＝5.3Hz，2H)；1.63(s，1H).
11.iii.反式-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛向中間體11.ii(1.70g，10mmol)的DCM(20ml)溶液中，于室溫添加Dess-Martin過碘烷(15wt％DCM，20ml)溶液?；旌衔镉谑覝財嚢?小時。濃縮至干燥后，殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA 9-1)色譜分離，得到標(biāo)題的醛(1.06g，產(chǎn)率63％)，白色固體。
1H NMR(d6-DMSO)9.74(d，J＝7.6Hz，1H)；7.88-7.81(m，1H)；7.79(overlapped dd，J＝1.4，16.0Hz，1H)；7.46-7.37(m，2H)；6.67(dd，J＝7.6，16.0Hz，1H).
11.iv.(3R，4R)-1-反式-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸甲酯由中間體8.xii(0.2g，0.56mmol)和中間體11.iii(0.103g，1.1eq.)，按照實施例4，步驟4.i.的方案，得到標(biāo)題的酯(0.26g，產(chǎn)率91％；1∶1差向異構(gòu)體的混合物)，無色油狀物，MS(ESI，m/z)511.1[M+H+].
11.v.(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸由中間體11.iv(0.26g，0.51mmol)，按照實施例1，步驟1.xiv的方案，得到標(biāo)題化合物(0.17g，產(chǎn)率67％；1∶1差向異構(gòu)體的混合物)，米色固體。
MS(ESI，m/z)497.2[M+H+].
實施例12(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲?；谆?-哌啶-3-羧酸12.i.(3R，4R)-4-[(3RS)-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲?；谆?-哌啶-3-羧酸甲酯
由中間體8.xii(0.15g，0.56mmol)和2-溴-N-噻唑-2-基-乙酰胺(0.138g，1.5eq)，按照實施例8步驟，8.xiii的方案，得到標(biāo)題的酯(0.195g，產(chǎn)率93％；1∶1差向異構(gòu)體的混合物)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)499.2[M+H+].
12.ii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-3-羧酸向中間體12.i(0.195g，0.39mmol)的二噁烷(5ml)溶液中，添加3M NaOH(0.5ml)。混合物于室溫攪拌2小時，然后于60℃攪拌一整夜。冷卻后，添加水，真空去除揮發(fā)物。然后水層經(jīng)EA沖洗兩次，添加1N HCl將pH調(diào)整到7。水層經(jīng)DCM-MeOH 9-1(4×100ml)萃取四次。結(jié)合的萃取物經(jīng)過鹽水沖洗(30ml)，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥，得到半固態(tài)殘余物，進一步在醚中研細，得到標(biāo)題的酸(0.135g，產(chǎn)率71％；1∶1差向異構(gòu)體的混合物)，淡米色固體。
MS(ESI，m/z)485.3[M+H+].
實施例13{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸13.i.(3R，4S)-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-4-[(2R，3R)-2，3-二羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯向中間體5.vii(4.1g，7.58mmol)的2-甲基-2-丙醇(40ml)和水(40ml)溶液中，于室溫相繼添加AD-mixβ(10.6g)和甲磺酰胺(0.793g，1.1eq.)。劇烈攪拌反應(yīng)3天。逐份添加NaHSO3(12g)。傾析兩層。水層用EA(2×150ml)萃取兩次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(Hex-EA 1-4)色譜分離，得到標(biāo)題的二醇(3.5g，產(chǎn)率80％)，無色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.7Hz，1H)；8.02(d，J＝8.1Hz，1H)；7.68-7.66(m，2H)；7.55(dd，J＝7.5，8.1Hz，1H)；5.12(d，J＝6.9Hz，1H)；4.72(br s，1H)；4.11(m，1H)；4.03(s，3H)；4.02(overlapped m，1H)；3.66-3.50(m，2H)；2.83-2.60(m，4H)，1.85(m，2H)；1.45-0.95(m，6H)；1.41(s，9H)；0.83(s，9H)；0.01(s，3H)；-0.01(s，3H).
MS(ESI，m/z)575.3[M+H+].
13.ii.(3R，4S)-3-(2-羥基-乙基)-4-[(4R，5R)-5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向中間體13.i(3.5g，6.0mmol)的THF(30ml)溶液中，添加2，2-二甲氧基丙烷(3.74ml，5eq.)和PTSA(1.39g，1.2eq.)。反應(yīng)于室溫進行4小時，加入飽和NaHCO3(50ml)和EA(100ml)。傾析兩層，水層進一步用EA(100ml)萃取。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過SiO2(EA-Hex 1-1)色譜分離，得到(3R，4S)-3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙基]-4-[(4R，5R)-5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g，產(chǎn)率20％)，無色固體。
1H NMR(CDCl3)8.71(d，J＝2.8Hz，1H)；8.05(d，J＝8.3Hz，1H)；7.85(d，J＝2.8Hz，1H)；7.67(d，J＝7.2Hz，1H)；7.54(dd，J＝7.2，8.5Hz，1H)；5.15(d，J＝8.4Hz，1H)；4.27(m，1H)；4.10(br s，1H)；3.97(s，3H)；3.93(m，1H)；3.37(m，1H)；3.27(m，1H)；2.97(s，3H)；2.80-2.65(m，2H)；1.87-1.78(m，2H)；1.67-1.53(m，2H)；1.65(s，3H)；1.60(s，3H)；1.42(s，9H)；1.42-1.22(m，4H)；1.11(s，3H)；1.08(s，3H).
然后用EA進行洗提，得到標(biāo)題的醇(2.0g，產(chǎn)率65％)，無色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3)8.71(d，J＝2.8Hz，1H)；8.06(d，J＝8.1Hz，1H)；7.91(d，J＝2.8Hz，1H)；7.54-7.64(m，2H)；5.13(d，J＝8.5Hz，1H)；4.26(td，J＝2.5，8.5Hz，1H)；3.85-4.10(br m，2H)；3.98(s，3H)；3.52(br s，2H)；2.68-2.72(m，2H)；1.80-1.59(m，5H)；1.63(br s，3H)；1.59(s，3H)；1.53-1.40(m，2H)；1.42(s，9H)；1.29(m，2H).
MS(ESI，m/z)501.5[M+H+].
13.iii.(3R，4S)-3-甲氧基羰基甲基-4-[(4R，5R)-5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯由中間體13.ii(2.0g，4mmol)，采用三步反應(yīng)(氧化成醛，氧化成酸，酯化反應(yīng))，基于實施例5步驟5.x，5.xi和5.xii分別的敘述方案，得到標(biāo)題的酯(1.5g，71％)，無色泡沫狀物。
MS(ESI，m/z)529.0[M+H+].
13.iv.{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-基}-乙酸甲酯中間體13.iii(1.5g，2.83mmol)的TFA(10ml)溶液于室溫攪拌15分鐘。添加水(6ml)，混合物進一步攪拌2小時。蒸發(fā)至干燥后，殘余物在2N NaOH(20ml)和DCM-MeOH(9-1，100ml)間分離。水層用同樣的混合物萃取四次以上。結(jié)合的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。得到標(biāo)題的二醇(0.26g，產(chǎn)率23％)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)389.1[M+H+].
13.v.{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸甲酯由中間體13.iv(0.224g，1.5eq.)，采用實施例8的步驟8.xiii中所述的方案，得到標(biāo)題的酯(0.2g，56％)，無色泡沫狀物?；衔锝?jīng)過SiO2(DCM-MeOH 19-1含有1％NH4OH)色譜分離提純。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.7Hz，1H)；8.02(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)；7.80(d，J＝2.7Hz，1H)；7.59-7.51(m，2H)；7.30(dd，J＝1.2，5.4Hz，1H)；7.07(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)；6.94(dd，J＝3.6，5.4Hz，1H)；5.05(d，J＝6.6Hz，1H)；4.15(m，1H)；3.97(s，3H)；3.57(s，3H)；2.88(overlapped m，1H)；2.83(t，J＝7.2Hz，2H)；2.58-2.73(m，3H)；2.36-2.55(m，3H)；2.17(m，1H)；2.03-1.96(m，2H)；1.55(m，1H)；1.53(overlapped dd，J＝2.7，16.2Hz，1H)；1.43-1.20(m，3H)；1.17(m，1H).
MS(ESI，m/z)531.2[M+H+].
13.vi.{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸由中間體13.v(0.2g，0.377mmol)，采用實施例1的步驟1.xiv的方案，得到標(biāo)題化合物(0.106g，產(chǎn)率54％)的無色固體?；衔锝?jīng)過SiO2(DCM-MeOH 4-1含有1％NH4OH)色譜分離提純，進一步在醚中研成粉。
1H NMR(d6-DMSO)8.62(d，J＝2.6Hz，1H)；7.92(d，J＝2.5Hz，1H)；7.85(d，J＝7.7Hz，1H)；7.50-7.60(m，3H)；7.13(dd，J＝1.2，3.4Hz，1H)；7.02(dd，J＝3.4，5.2Hz，1H)；5.41(br s，1H)；5.08(d，J＝4.3Hz，1H)；4.65(br s，1H)；3.91(s，3H)；3.81(m，1H)；2.79(t，J＝7.2Hz，2H)；2.62(m，2H)；2.30-2.50(m，4H)；2.03(m，1H)；1.89-1.93(m，2H)；1.73-1.60(m，2H)；1.19-1.05(m，4H).
MS(ESI，m/z)517.3[M+H+].
實施例14(1R，2R)-[(3R，4S)-3-{3-(2-羥基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇14.i.(1R，2R)-{(3R，4S)-3-[3-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇
由(3R，4S)-3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-乙基]-4-[(4R，5R)-5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例13的步驟ii的副產(chǎn)物；0.7g，1.22mmol)，采用實施例13的步驟13.iv的方案，得到標(biāo)題的哌啶(0.24g，0.66mmol)，無色泡沫狀物。
MS(ESI，m/z)361.3[M+H+].
14.ii.(1R，2R)-[(3R，4S)-3-{3-(2-羥基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇由中間體14.i(0.112g，1.5eq.)，采用實施例1的步驟1.xiii的方案，得到標(biāo)題的醇(0.078g，產(chǎn)率46％)，米色固體?；衔锝?jīng)過SiO2(DCM-MeOH 8-1含有1％NH4OH)色譜分離提純。
1H NMR(CDCl3)8.68(d，J＝2.8Hz，1H)；8.02(d，J＝7.8Hz，1H)；7.75(d，J＝2.7Hz，1H)；7.63-7.52(m，2H)；7.33(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)；7.10(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)；6.96(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；5.09(d，J＝6.5Hz，1H)；4.06(m，1H)；3.96(s，3H)；3.39(m，2H)；3.03(br s，1H)；2.90-2.64(m，5H)；2.64(m，2H)；2.05-1.86(m，2H)；1.80-1.61(m，4H)；1.48-1.38(m，3H)；1.29(m，1H)；1.12(m，1H).
MS(ESI，m/z)503.1[M+H+].
實施例15(1R，2R)-{(3R，4S)-3-[1-[3-反式-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-3-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇由中間體14.i(0.1g，0.27mmol)和中間體11.iii(0.051g，1.1eq.)，采用實施例4的步驟4.i的方案，得到標(biāo)題的醇(0.056g，產(chǎn)率39％)，米色固體?；衔锝?jīng)過SiO2(DCM-MeOH 8-1含有1％NH4OH)色譜分離提純。
MS(ESI，m/z)513.1[M+H+].
實施例16(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸16.i.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸甲酯由中間體8.xii(0.13g，0.36mmol)和3-苯基-丙醛(0.053ml，1.1eq.)，采用實施例9步驟9.i.的方案，得到該酯(1∶1差向異構(gòu)體的混合物；0.170g，產(chǎn)率98％)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)477.1[M+H+].
16.ii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1(3苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸由中間體16.i(0.170g，0.357mmol)，采用實施例8步驟8.xiv的方案，得到該化合物(1∶1差向異構(gòu)體的混合物；0.13g，產(chǎn)率78％)，無色固體。
MS(ESI，m/z)463.1[M+H+].
實施例17(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸17.i.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸甲酯由中間體8.xii(0.13g，0.36mmol)和(2-溴-乙基硫烷基)-苯(0.087g，1.1eq.)，采用實施例8步驟8.xiii的方案，得到該酯(0.112g，產(chǎn)率62％；1∶1差向異構(gòu)體的混合物)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)495.1[M+H+].
17.ii.(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸由中間體17.i(0.112g，0.22mmol)，采用實施例8步驟8.xiv的方案，得到標(biāo)題化合物(0.06g，產(chǎn)率55％；1∶1差向異構(gòu)體的混合物)，無色固體。
MS(ESI，m/z)481.1[M+H+].
實施例18(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-(2-羥基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇18.i.2-氰基-N-(2-甲基-6-硝基-苯基)-乙酰胺向2-甲基-6-硝基苯胺(25g，164.3mmol)的苯(200ml)溶液中，添加氰基乙酸(14.5g，170.46mmol)和PCl5(35g，168mmol)。反應(yīng)混合物加熱至60℃保持7h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物經(jīng)過過濾，固體經(jīng)過苯和水沖洗。固體減壓干燥，得到標(biāo)題的乙酰胺(24g，109mmol)，黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO)10.2(s，1H)；7.78(d，J＝8.3Hz，1H)；7.65(d，J＝8.3Hz，1H)；7.43(t，J＝8.3Hz，1H)；3.95(s，2H)；2.30(s，3H).
18.ii.3-羥基-5-甲基-1-氧基-喹喔啉-2-腈向中間體18.i(24g，109.5mmol)和1M aq.NaOH(100ml)混合物中，添加吡啶(100ml)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌4小時。添加1Maq.HCl，將pH調(diào)整至6。固體經(jīng)過過濾，用水沖洗。固體用EtOH研細。HV下干燥后，得到標(biāo)題的腈(17.7g，87.9mmol)，黃色固體。
MS(ESI，m/z)202.1[M+H+].
18.iii.8-甲基-喹喔啉-2-醇向中間體18.ii(17.7g，87.9mmol)的水(300ml)和EtOH(24ml)溶液中，添加連二亞硫酸鈉(35.4g，203.9mmol)。反應(yīng)混合物加熱至60℃保持1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過過濾直到變溫，添加1M aq.HCl將濾液的pH調(diào)整到2。隨后通過添加固體NaOH(10g)，溶液的pH變成堿性。添加EA(150ml)。水層用EA(2×150ml)萃取兩次以上。結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物HV下干燥，得到標(biāo)題的中間體(11.1g，69mmol)，黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO)11.75(br s，1H)；8.17(s，1H)；7.62(d，J＝8.4Hz，1H)；7.40(d，J＝8.4Hz，1H)；7.21(t，J＝8.4Hz，1H)；2.42(s，3H).
MS(ESI，m/z)161.1[M+H+].
18.iv.2-氯-8-甲基-喹喔啉中間體18.iii(11.1g，69.5mmol)的氧氯化磷(80ml)溶液在2小時中加熱至110℃。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物倒入冰(200g)。水層用EA(2×200ml)萃取。結(jié)合的萃取物經(jīng)過鹽水沖洗(100ml)，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過硅膠(Hex-EA 1-1)的色譜分離，得到標(biāo)題的中間體(12.5g，69.5mmol)，紅色固體。
1H NMR(d6-DMSO)8.99(s，1H)；7.97(m，1H)；7.80(m，2H)；2.68(s，3H).
MS(ESI，m/z)179.2[M+H+].
18.v.2-甲氧基-8-甲基-喹喔啉向中間體18.iv(12.5g，69.5mmol)的DMF(80ml)溶液中，添加甲醇鈉(9g，166mmol)。反應(yīng)混合物加熱至45℃保持4h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在水(10ml)和EA(200ml)間分離。有機層用水(100ml)沖洗一次，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過硅膠(Hex-EA 1-4)的色譜分離，得到標(biāo)題的中間體(10.2g，58.55mmol)，黃色固體。
1HNMR(CDCl3)8.48(s，1H)；7.88(d，J＝7.9Hz，1H)；7.55(d，J＝7.9Hz，1H)；7.47(t，J＝7.9Hz，1H)；4.12(s，3H)；2.69(s，3H).
MS(ESI，m/z)175.4[M+H+].
18.vi.8-二溴甲基-2-甲氧基-喹喔啉向中間體18.v(10.2g)的CCl4(560ml)溶液中，添加AIBN(0.96g)和NBS(25.9g，145.5mmol)。反應(yīng)混合物加熱至80℃保持3h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用水(200ml)沖洗，有機層經(jīng)過Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用MeOH研細，HV下干燥后，得到標(biāo)題的二溴化物(14.4g，43.3mmol)，微米色固體。
1H NMR(d6-DMSO)8.69(s，1H)；8.25(dd，J＝1.3，7.5Hz，1H)；8.07(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)；8.02(s，1H)；7.74(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.14(s，3H).
MS(ESI，m/z)332.8[M+H+].
18.vii.3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛向中間體18.vi(10.7g，32.2mmol)的EtOH(330ml)溶液中，于室溫添加硝酸銀(15g)的水(70ml)溶液。于室溫攪拌反應(yīng)1小時。反應(yīng)混合物用MeCN(200ml)稀釋，濾掉固體，濾液真空濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠塞(洗提劑EA)過濾，得到標(biāo)題的醛(6.2g，32.2mmol)，微黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO)11.15(s，1H)；8.74(s，1H)；8.36(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)；8.21(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)；7.80(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)；4.14(s，3H).
MS(ESI，m/z)189.2[M+H+].
18.viii.8-(3R，4R)-反式-3-{3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-丙烯基)-2-甲氧基-喹喔啉由中間體5.vi(6.6g，11.38mmol)和中間體18.vii(2.35g，1.1eq)，采用實施例5步驟5.vii的方案，得到該烯烴(4.6g，產(chǎn)率74％)，無色油狀物。
MS(ESI，m/z)542.0[M+H+].
18.ix.(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇由中間體18.viii(3.5g，6.46mmol)，采用實施例13步驟13.i的方案，得到標(biāo)題的二醇(2.5g，67％yield)，無色泡沫狀物。
MS(ESI，m/z)576.2[M+H+].
18.x.(1R，2R)-3-[(3R，4S)-3-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇向中間體18.ix(1.8g，3.32mmol)的二噁烷(10ml)溶液中，添加5N HCl的二噁烷(10ml)溶液。于室溫攪拌1小時后，添加醚(50ml)。濾掉固體，被水吸收，所得溶液濃縮至干燥，殘余物干燥至恒重，得到標(biāo)題的哌啶(1.44g，產(chǎn)率100％)的二鹽酸鹽。
MS(ESI，m/z)362.1[M+H+].
18.xi.(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-(2-羥基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇向中間體18.x(1.44g，3.31mmol)和2-(2-溴-乙基硫烷基)-噻吩(1g，1.35eq.)的DMF(15ml)混合物中，添加DIPEA(2.3ml)?；旌衔锛訜嶂?0℃保持4h。濃縮至干燥后，殘余物在飽和NaHCO3(100ml)和DCM-MeOH(9-1，100mL)間分離。水層用同樣的混合物萃取一次。結(jié)合的有機層經(jīng)過鹽水沖洗，Na2SO4干燥，過濾和濃縮至干燥。殘余物經(jīng)過硅膠(DCM-MeOH 93-7含有1％NH4OH)提純，得到標(biāo)題化合物(0.058g，產(chǎn)率3％)，棕色泡沫狀物。
1H NMR(d6-DMSO)8.59(s，1H)；7.90-7.84(m，2H)；7.63(d，J＝7.7Hz，1H)；7.58(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)；7.16(dd，J＝1.3，3.5Hz，1H)；7.03(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)；5.47(dd，J＝4.0，5.9Hz，1H)；5.17(d，J＝5.9Hz，1H)；4.27(t，J＝3.3Hz，1H)；4.23(d，J＝6.9Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.73(m，1H)；3.40-3.30(m，2H)；2.89(m，2H)；2.63-2.50(m，2H)；2.48-2.37(m，2H)；1.99-1.87(m，2H)；1.63(m，2H)；1.46-1.35(m，5H)；1.15(m，1H).
MS(ESI，m/z)504.0[M+H+].
生物分析體外試驗試驗方法遵循“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically，4th ed.；Approved standardNCCLS Document M7-A4；National Committeefor Clinical Laboratory StandardsVillanova，PA，USA，1997”中給出的描述進行這些試驗。在陽離子-調(diào)整的Mueller-Hinton培養(yǎng)基(BBL)中、通過微稀釋法、遵循NCCLS指導(dǎo)方針(全國臨床試驗標(biāo)準委員會，Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility)，測試最小抑菌濃度(MICs；mg/l)。試驗介質(zhì)的PH是7.2-7.3。
測試了所有的實施例對一些革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌。
試驗結(jié)果典型的抗菌譜給出如下(MIC；mg/l)。
對金黃色葡萄球菌29213，金黃色葡萄球菌A798和肺炎鏈球菌49619，這些化合物大部分具有MIC值＜＝4mg/l。
權(quán)利要求
1.一種化合物，選自一組包括通式I的化合物 其中U和V中一個代表N，另一個代表N或者CH；M代表CH2CH2，CH＝CH，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2，CH(NH2)CH2，COCH2或者OCH2；R1代表烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，鹵素或者氰基；R2代表氫或者鹵素；R3代表羧基，羧胺基，烷基氨基羰基，羥基，氨基羰基氧基，2-四唑基或者3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；R4代表烷基，(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，鹵代烷基，鏈烯基，芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，雜芳基烷基，雜芳基氨基羰基烷基，雜芳基-S(O)m-烷基，CH2-CH＝CH-芳基或者環(huán)烷基-S(O)m-烷基；n是0到3的整數(shù)；并且m是0或者2；及其藥物前體，互變異構(gòu)體，光學(xué)純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，外消旋物，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體外消旋物，非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物，其內(nèi)消旋物，形態(tài)學(xué)上的形式，及該化合物的鹽或者溶劑化絡(luò)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中U是CH并且V是N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中M是CH2CH2，CH(OH)CH(OH)，CH(OH)CH2或者OCH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(C1-C2)烷基，(C1-C2)鹵代烷基，(C1-C2)烷氧基，(C1-C2)鹵代烷氧基，鹵素或者氰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫或者氟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是羧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是芳基烷基，芳基-S(O)m-烷基，雜芳基烷基，雜芳基氨基羰基烷基，雜芳基-S(O)m-烷基或者CH2-CH＝CH-芳基，m每次代表0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自一組包括●3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸；●3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇；●(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；●(3R，4S)-1-苯并呋喃-2-基甲基-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-{4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸；●2-{(3R，4S)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙醇；●氨基甲酸2-{(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酯；●4-[3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；●1-苯并呋喃-2-基甲基-(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-反式-(3-苯基-烯丙基)-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-1-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-哌啶-3-羧酸；●{(3R，4S)-4-[(2R，3R)-2，3-二羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-乙酸；●(1R，2R)-[(3R，4S)-3-{3-(2-羥基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}]-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇；●(1R，2R)-{(3R，4S)-3-[1-[3-反式-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-3-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]}-1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙-1，2-二醇；●(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-羧酸；●(3R，4R)-4-[(3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-(2-苯基硫烷基-乙基)-哌啶-3-羧酸；●(1R，2R)-3-{(3R，4S)-3-(2-羥基-乙基)-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-4-基}-1-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1，2-二醇；及后者藥用許可的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，選自一組包括●3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙酸；●3-{(3R，4S)-4-[2-(3-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-乙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-基}-丙-1-醇；●(3R，4R)-4-[3-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-丙基]-1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)-乙基]-哌啶-3-羧酸；及后者藥用許可的鹽。
10.權(quán)利要求1中定義的通式I化合物或者其藥用許可的鹽作為一種藥物。
11.一種藥物組合物含有作為活性物質(zhì)的權(quán)利要求1中定義的通式I化合物或者其藥用許可的鹽，以及至少一種治療惰性的賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備預(yù)防或治療感染的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的、具有抗菌活性的通式I哌啶衍生物，其中U和V中一個代表N，另一個代表N或者CH；M代表CH
文檔編號A61K31/4709GK101039935SQ200580033879
公開日2007年9月19日 申請日期2005年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月5日
發(fā)明者讓-菲利普·薩里維特, 克里斯蒂安·胡徹維倫, 科內(nèi)麗亞·祖瑪布朗·埃科林 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司