專利名稱：Hsp90抑制劑的制作方法
發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用1H-吲唑-6-醇衍生物治療增殖性疾病的方法、包含1H-吲唑-6-醇衍生物、用于治療所述疾病或用于制備治療所述疾病的藥物組合物的藥物制劑。本發(fā)明還涉及新的1H-吲唑-6-醇、包含這些1H-吲唑-6-醇衍生物的藥物制劑、制備新的1H-吲唑-6-醇衍生物和藥物制劑的方法和用于制備1H-吲唑-6-醇衍生物的新的中間體化合物。
背景技術(shù)：
Hsp90家族的侶伴蛋白由4個(gè)已知的成員組成在胞質(zhì)溶膠中的Hsp90α和Hsp90β、在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的grp94和在線粒體中的trap-1。Hsp90為變性或“未折疊”蛋白的ATP-依賴性重折疊和牽涉于細(xì)胞對胞外因子的生長應(yīng)答中的各種關(guān)鍵蛋白的構(gòu)象成熟所需的高豐度細(xì)胞侶伴蛋白。這些稱作client蛋白的蛋白質(zhì)包括類固醇受體以及各種蛋白激酶。Hsp90是真核細(xì)胞存活所必需的并且在許多腫瘤中超表達(dá)。癌細(xì)胞似乎對Hsp90 ATP酶活性的瞬時(shí)抑制敏感，從而提示Hsp90抑制劑可能具有作為新抗癌藥的潛能。每個(gè)Hsp90家族成員均在其N-末端結(jié)構(gòu)域上帶有保守的ATP-結(jié)合位點(diǎn)，其可見于少數(shù)其他ATP-結(jié)合蛋白。Hsp90經(jīng)與各種共-侶伴蛋白發(fā)生相互作用，弱的Hsp90 ATP酶活性被刺激。幾種天然化合物如格爾德霉素或根赤殼菌素結(jié)合于Hsp90的ATP-結(jié)合位點(diǎn)上，從而抑制其ATP酶活性。在細(xì)胞系統(tǒng)和體內(nèi)中，這些藥物經(jīng)與Hsp90結(jié)合，防止client蛋白折疊，然后使它們在蛋白酶體中降解。一種格爾德霉素衍生物17-烯丙氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17-AAG)目前正在幾個(gè)機(jī)構(gòu)中處于I期臨床試驗(yàn)中。17-AAG的初期臨床經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)提供了初步證據(jù)，即在臨床前系統(tǒng)中與活性相關(guān)的藥物濃度可以在人體中以可耐受的毒性獲得，并且提供了在至少某些替代物和腫瘤區(qū)域中靶向調(diào)節(jié)的早期證據(jù)。17-AAG的劑量限制毒性是肝毒性。17-AAG的溶解性差使得它難以配制/施用并且其合成也是困難的(一般通過發(fā)酵獲得)。因此，在臨床上需要具有良好物理化學(xué)特性并且可能具有更高度特異性的合成化合物(17-AAG抑制所有這4種Hsp90共生同源物(paralogs))。
始終需要提供可以抑制Hsp90且由此觸發(fā)增殖細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡的新化合物類型。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)1H-吲唑-6-醇?xì)埢€可以用作設(shè)計(jì)擔(dān)當(dāng)Hsp90抑制劑的化合物的模板。
本發(fā)明的一般描述已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)本文所述類型的1H-吲唑-6-醇化合物、尤其是屬于該類的新化合物具有特別作為Hsp90抑制劑的藥學(xué)上有利的特性。
發(fā)明詳述本發(fā)明特別涉及式(I)的1H-吲唑-6-醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為取代或未被取代的低級烷基、取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的芳基低級烷基；R2為H、鹵素、羥基、低級烷基或下式的基團(tuán)---Y-R5其中Y為O、N、S或低級烷基且R5為取代或未被取代的低級烷基或取代或未被取代的芳基；R3為H、鹵素或取代或未被取代的低級烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基-烷基或取代或未被取代的芳基烷基；R4為H或OH；用于治療增殖性疾病、尤其是那些依賴于Hsp90活性的疾病，或用于制備用于治療所述疾病的藥物組合物；使用式(I)化合物治療所述疾病的方法；包含式(I)化合物、用于治療所述疾病的藥物制劑；式(I)化合物用于治療所述疾病的用途。
除非另作陳述，否則，上文和下文使用的一般性術(shù)語在本公開上下文中優(yōu)選具有如下含義“烷基”包括低級烷基，優(yōu)選具有至多10個(gè)碳原子、優(yōu)選1-5且包括5個(gè)碳原子且為直鏈或支鏈的烷基；優(yōu)選低級烷基為甲基、乙基、丙基如正-丙基或異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基、直鏈或支鏈庚基、直鏈或支鏈壬基或直鏈或支鏈癸基。優(yōu)選烷基為C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基和叔丁基。烷基可以未被取代或被如下定義的任意取代基取代，優(yōu)選鹵素、羥基、低級烷氧基(如甲氧基)、苯基、環(huán)烷基、低級烷基或取代的低級烷基(如二苯基甲基)。
最優(yōu)選烷基為1-4個(gè)碳原子的低級烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基和異丙基。
最優(yōu)選烷基被鹵素、氨基、環(huán)丙基或取代或未被取代的苯基取代。
“芳基”為具有6-14個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)，它未被取代或被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，其中取代基如下所述。優(yōu)選的“芳基”為可被如下定義的任意取代基取代的苯基或萘基，優(yōu)選低級烷基(如甲基或三氟甲基)；低級烷氧基(如甲氧基)；羥基；胺低級烷氧基；烷基氨基烷氧基(如-O-(CH2)2-NR’R”，其中R′和R″可以為H或低級烷基)；鹵素(如氯或氟)；或N-苯基乙酰胺，其中苯基被H、甲基、乙基、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基、F或Cl取代。
“環(huán)烷基”意指具有3-8個(gè)環(huán)碳原子的C3-C10-環(huán)烷基，并且可以為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選環(huán)烷基為環(huán)丙基。環(huán)烷基可以未被取代或被如下定義的任意取代基取代。
任意上述定義的芳基、烷基、環(huán)烷基可以未被取代或獨(dú)立地被至多4個(gè)、優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自下組鹵素(如F、Cl或Br)；羥基；低級烷基(如C1-C3低級烷基)；可以被任意本文定義的取代基取代的低級烷基；低級鏈烯基；低級炔基；低級烷酰基；烷氧基(如甲氧基)；芳基(如苯基或芐基)；取代的芳基(如烷基苯基、烷氧基苯基、氨基烷氧基苯基、烷基氨基烷氧基苯基或二烷基氨基烷氧基苯基)；氨基；一-或二取代的氨基；氨基烷基(如二甲基氨基)；乙酰氨基；氨基烷氧基(如氨基乙氧基)；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；烷氧基氨基(如乙氧基胺)；N-苯基乙酰胺；硝基；氰基；氰基低級烷基；羧基；酯化的羧基(如低級烷氧羰基，例如甲氧羰基)；正丙氧基羰基或異丙氧基羰基；烷?；?；苯甲酰基；氨基甲酰基；N-一-或N，N-二取代的氨基甲?；话被姿狨?；烷基氨基甲酸酯；脒基；胍；脲；脲基；巰基；磺基；低級烷硫基；磺氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；硫基低級烷基(如甲基硫基)；磺氨基；取代或未被取代的磺酰胺(如苯磺酰胺)；取代或未被取代的磺酸酯(如磺酸氯-苯基酯)；低級烷基亞硫酰基；苯基亞硫酰基；苯基-低級烷基亞硫酰基；烷基苯基亞硫?；坏图壨榛酋；?；苯基磺酰基；苯基-低級烷基磺?；?；烷基苯基磺?；畸u代-低級烷基巰基；鹵代-低級烷基磺?；蝗缬绕涫侨谆酋；混Ⅴ；?-P(＝O)(OH)2)；羥基-低級烷氧基磷?；蚨?低級烷氧基磷酰基；取代的脲(如3-三氟-甲基-苯基脲)；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯(如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)或-NR′R″，其中R′和R″可以相同或不同并且獨(dú)立地為H；低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)；或R’和R”與N原子共同形成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-8-元雜環(huán)(例如哌嗪基、吡嗪基、低級烷基-哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、N-甲基哌嗪基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑啉基)，其中所述雜環(huán)可以被任意本文定義的取代基取代。
用于上述基團(tuán)的優(yōu)選的取代基包括烷基(如甲基或三氟甲基)、苯基、烷氧基(如甲氧基)、氨基烷氧基、氨基乙氧基、烷基氨基烷氧基、鹵素(如F或Cl)或N-苯基乙酰胺。
當(dāng)復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽、藥物制劑、疾病等時(shí)，則其也意指單一化合物、鹽等。
鹽尤其是式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
例如，這類鹽作為酸加成鹽、優(yōu)選由具有堿性氮原子的式(I)化合物與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。合適的無機(jī)酸為例如鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。合適的有機(jī)酸為例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲-或乙-磺酸、2-羥基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有機(jī)質(zhì)子酸，如抗壞血酸。
在帶負(fù)電基團(tuán)如羧基或磺基存在下，還可以與堿成鹽，例如金屬或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與氨或合適的有機(jī)胺形成的銨鹽，如叔單胺，例如三乙胺或三(2-羥乙基)胺，或雜環(huán)堿，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
當(dāng)堿性和酸性基團(tuán)存在于同一分子中時(shí)，式(I)化合物還可以形成內(nèi)鹽。
為了分離或純化目的，還能夠使用藥學(xué)上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對于治療應(yīng)用，僅使用藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物(如果合適為藥物制劑形式)，且由此優(yōu)選這些化合物。
鑒于游離形式與它們的那些鹽形式、包括可用作中間體的那些鹽、例如在純化或鑒定化合物中的那些鹽、互變體或互變體混合物或其鹽之間的密切關(guān)系，上下文中但凡提及化合物、尤其是式(I)化合物，如果沒有另外提及，均應(yīng)理解為還酌情意指這些化合物、尤其是式(I)化合物相應(yīng)的互變體，這些化合物、尤其是式(I)化合物的互變體混合物，或任意它們的鹽。
如果提及“化合物...、其互變體或其鹽”等，它意指“化合物...、其互變體，或該化合物或該互變體的鹽”。
任意不對稱碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在、優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型。如果可能，在環(huán)上具有飽和鍵的原子上的取代基可以以順式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。這些化合物由此可以作為異構(gòu)體混合物或優(yōu)選作為純異構(gòu)體、優(yōu)選為對映體-純的非對映體或純對映體存在。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案在下列優(yōu)選實(shí)施方案中，一般表述可以被上下文提供的相應(yīng)的更具體的定義替換，由此產(chǎn)生本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案。
優(yōu)選式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中所治療的疾病為依賴于Hsp90和/或hsp90 client蛋白的增殖性疾病或超表達(dá)Hsp90的腫瘤。
本發(fā)明尤其涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 R1為取代或未被取代的低級烷基、取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的芳基低級烷基；R2為H、鹵素、羥基、低級烷基或下式的基團(tuán)---Y-R5其中Y為O、N、S或低級烷基，且R5為取代或未被取代的低級烷基，或取代或未被取代的芳基；R3為H、鹵素、或取代或未被取代的低級烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基-烷基，或取代或未被取代的芳基烷基；R4為H或OH；用于治療增殖性疾病、尤其是那些依賴于Hsp90活性的疾病，或用于制備用于治療所述疾病的藥物組合物；使用式(I)化合物治療所述疾病的方法；包含式(I)化合物、用于治療所述疾病的藥物制劑；式(I)化合物在治療所述疾病中的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其在治療增殖性疾病中的用途或在制備藥物制劑中的用途，其中R1為低級烷基(如甲基或乙基)；取代的低級烷基(如芐基或苯乙基)或未被取代或被H、低級烷基、低級烷氧基(如甲氧基)、胺低級烷氧基(如氨基乙氧基)、低級烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基(如甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基)取代的苯基；R2為H、鹵素(如F)、羥基、低級烷基或下式的基團(tuán)---Y-R5其中Y為O、N、S或低級烷基，且R5為低級烷基或芳基；R5的實(shí)例包括苯基、萘基、苯氧基、苯氨基、苯硫基、苯乙基、芐基，其中R5的苯基或萘基優(yōu)選被H、低級烷基、低級烷氧基(如甲氧基)、鹵素、三氟甲基、N-苯基乙酰胺、胺低級烷氧基(如氨基乙氧基)、低級烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基(如甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基)取代；R3為H、Cl、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或異丁基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為H、F、OH或選自如下的基團(tuán) 其中R6為H、低級烷基(如甲基或乙基)、CF3、低級烷氧基、鹵素(如F或Cl)且R7為R6或 它優(yōu)選在位于苯基的對位和萘基的6位。
如果隨后提及術(shù)語“用途”，則它分別酌情包括本發(fā)明如下實(shí)施方案中的任意一種或多種治療增殖性疾病、尤其是那些依賴于Hsp90活性的疾病中的用途；在制備用于治療所述疾病的藥物組合物中的用途；用于治療所述疾病、包含1H-吲唑-6-醇衍生物的藥物制劑，和用于治療所述疾病的1H-吲唑-6-醇衍生物，除非另有陳述。特別地，待治療并由此對式(I)化合物的用途而言是優(yōu)選的疾病選自增殖性疾病，更尤其是依賴于Hsp90活性的疾病。
在本發(fā)明的更廣意義上，增殖性疾病包括過度增殖性病癥，如白血病、增生、纖維化(尤其是肺，還包括其它類型的纖維化，如腎纖維化)、血管發(fā)生、銀屑病、動脈粥樣硬化和血管中的平滑肌增生，如血管成形術(shù)后狹窄或再狹窄。在另一方面，本發(fā)明的化合物可以用于治療關(guān)節(jié)炎。
非常優(yōu)選的是治療增殖性疾病的方法，所述增殖性疾病優(yōu)選良性或尤其是惡性腫瘤，更優(yōu)選腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃(尤其是胃腫瘤)、卵巢、結(jié)腸、直腸、前列腺、胰腺、肺(尤其是SCLC)、陰道、甲狀腺的癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌、尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤，或頭和頸腫瘤，表皮過度增生、尤其是銀屑病，前列腺增生，瘤形成、尤其是上皮性的瘤形成，優(yōu)選乳腺癌，或白血病。最優(yōu)選含有活性和/或超表達(dá)的hsp90 client蛋白(例如ErbB-2和Braf等)的腫瘤。
式(I)化合物能夠?qū)е履[瘤退化并且防止瘤轉(zhuǎn)移形成和轉(zhuǎn)移灶(還有微轉(zhuǎn)移灶)生長。此外，它們可以用于表皮過度增殖(例如銀屑病)、前列腺增生和治療瘤形成，尤其是上皮性的瘤形成，例如乳腺癌。
式(I)化合物還可以用于治療或預(yù)防纖維發(fā)生病癥，如硬皮病(系統(tǒng)性硬化病)；與蛋白質(zhì)聚集和淀粉狀蛋白形成相關(guān)的疾病，如亨延頓舞蹈?。灰种票透窝撞《緩?fù)制和治療丙型肝炎病毒；治療與病毒感染相關(guān)的腫瘤，如人乳頭狀瘤病毒；和抑制依賴于熱激蛋白的病毒。
式(I)化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性且可用于治療增殖性疾病。
使用Schilb等(Development and Implementation of a HighlyMiniaturized Confocal 2D-FIDA-Based Analysis-Based High-ThroughputSreening Assay to Search for Active Site Modulators of the Human HeatShock Protein 90β，J of Biomolecular Screening，2003(印刷中))所述的方法，稍作修改以測定對Hsp90的抑制作用。
對選擇用來覆蓋0％-100％抑制范圍的不同濃度的供試化合物重復(fù)所述操作步驟，并且按照常規(guī)方式從濃度-抑制曲線中確定每種化合物抑制50％Hsp90的濃度(IC50)。
下文實(shí)施例中的化合物在上述FIDA試驗(yàn)中具有100μM級別或更低的IC50值，特別是≤50μM。
合成方法其中R4為OH的式(I)化合物即式(i)化合物通過弗瑞德-克來福特反應(yīng)?；〈姆?甲氧基苯而制備。使由此獲得的取代的氟-甲氧基-苯基-乙酮在肼一水合物存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的6-甲氧基-吲唑，隨后將它們轉(zhuǎn)化成6-羥基-吲唑(i)。
分別優(yōu)選如下反應(yīng)條件1H-吲唑-6-醇衍生物(i)的合成通過使用方案1中所示的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。將取代的氟-甲氧基苯(ii)通過弗瑞德-克來福特酰化作用、使用在二氯甲烷中的三氯化鋁(1.25-1.5當(dāng)量)?；渲蟹磻?yīng)在0℃進(jìn)行4小時(shí)(步驟A)。將由此獲得的取代的氟-甲氧基-苯基-乙酮(iii)在二噁烷中、在5當(dāng)量肼一水合物存在下回流2小時(shí)，得到相應(yīng)的6-甲氧基-吲唑(iv)(步驟B)，隨后借助二氯甲烷中的1N三溴化硼(3-6當(dāng)量)、通過將反應(yīng)混合物在5℃攪拌1-6天，將6-甲氧基-吲唑(iv)轉(zhuǎn)化成6-羥基-吲唑(i)(步驟C)。
方案1
并且如果需要，在反應(yīng)(A)、(B)或(C)后，按照常規(guī)方式將獲得的式(i)化合物轉(zhuǎn)化成不同的式(i)化合物或轉(zhuǎn)化成其鹽，或反之亦然由鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物；和/或?qū)⒖色@得的式(i)化合物的異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化成各個(gè)異構(gòu)體；其中就所有反應(yīng)而言，如果需要，不應(yīng)參與反應(yīng)的原料中的官能團(tuán)以被易于除去的保護(hù)基保護(hù)的形式存在，并且隨后除去任意的保護(hù)基。
游離或鹽形式的化合物可以以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑合物形式獲得。
式(I)化合物的鹽可以按照常規(guī)方式由游離化合物制備，且反之亦然。
按照本發(fā)明可獲得的異構(gòu)體混合物可以按照本身已知的方式分離成各個(gè)異構(gòu)體；非對映異構(gòu)體的分離可以例如通過在多相溶劑混合物之間分配、重結(jié)晶和/或色譜分離、例如硅膠色譜分離或例如通過使用反相柱的中壓液相色譜，外消旋物的分離例如可以通過與光學(xué)純的成鹽試劑成鹽并分離如此得到的非對映異構(gòu)體混合物，例如借助分級結(jié)晶，或通過使用旋光柱材料的色譜法分離。
中間體和終產(chǎn)物可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法、例如使用色譜法、分配法、(重-)結(jié)晶處理和/或純化。
一般方法條件下述內(nèi)容普遍應(yīng)用于所有上下文中提及的方法，優(yōu)選上文或下文具體提及的反應(yīng)條件上述所有方法步驟均可以在本身已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選特別提及的那些在沒有或通常有溶劑或稀釋劑存在下，優(yōu)選對所用試劑呈惰性并且溶解它們的溶劑或稀釋劑，在沒有或有催化劑、縮合或中和試劑存在下，例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+型陽離子交換劑，取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)，在降低的溫度、正常溫度或升高的溫度下，例如在如下溫度范圍約-100℃至約190℃，優(yōu)選約-80℃至約150℃，例如在-80至-60℃，在室溫，在-20至40℃或在回流溫度，壓力為大氣壓或在密閉容器內(nèi)，如果合適在壓力下，和/或在惰性氣氛下，例如在氬或氮環(huán)境下。
在所有反應(yīng)階段，可以將形成的異構(gòu)體混合物如上所述分離成各個(gè)異構(gòu)體。
除非在方法描述中另有陳述，可以從中選擇的那些適合于特定反應(yīng)的溶劑包括特別提及的那些溶劑，或例如水；酯類，如低級烷基-低級鏈烷酸酯類，例如乙酸乙酯；醚類，如脂族醚類例如乙醚，或環(huán)醚類例如四氫呋喃或二噁烷；液體芳族烴類，如苯或甲苯；醇類，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈類，如乙腈；鹵代烴類，如二氯甲烷或氯仿；酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；堿，如雜環(huán)氮堿，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐類；如低級鏈烷酸酐類，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴類，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷或那些溶劑的混合物，例如水溶液。這類溶劑混合物還可以用于例如通過色譜法或分配進(jìn)行的后處理。
化合物、包括其鹽還可以以水合物形式獲得，或其晶體可以例如包括用于結(jié)晶的溶劑?？梢源嬖诓煌木?。
藥物組合物本發(fā)明還涉及包含式(I)化合物的藥物組合物、它們在治療性(就本發(fā)明更廣含義而言還包括預(yù)防性)治療或治療增殖性疾病、尤其是上述優(yōu)選疾病的方法中的用途、用于所述用途的這些化合物和藥物制劑、尤其是用于所述用途的藥物制劑的制備。
本發(fā)明藥理學(xué)上可接受的化合物可以用于例如制備藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，連同或混合有大量的一種或多種無機(jī)或有機(jī)固體或液體藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及適合施用于溫血?jiǎng)游?、尤其是?或來源于溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨说募?xì)胞或細(xì)胞系，例如淋巴細(xì)胞)、用于治療或在本發(fā)明更廣方面預(yù)防(＝對...預(yù)防)響應(yīng)于Hsp90活性抑制的疾病的藥物組合物，其包含對所述抑制有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物為那些用于腸內(nèi)如鼻部、直腸或口服或胃腸外如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用于溫血?jiǎng)游?尤其是人)的藥物組合物，其包含有效劑量的單獨(dú)或與大量藥學(xué)上可接受載體聯(lián)合的藥理學(xué)活性成分?；钚猿煞值膭┝咳Q于溫血?jiǎng)游锏姆N類、體重、年齡和個(gè)體情況、個(gè)體的藥代動力學(xué)參數(shù)、所治療的疾病和施用方式。
本發(fā)明還涉及治療響應(yīng)于Hsp90抑制的疾病的方法，該方法包括施用(對所述疾病)預(yù)防上或尤其是治療上有效量的本發(fā)明式(I)化合物，尤其是施用于因所述疾病之一而需要這類治療的溫血?jiǎng)游铮缛恕?br> 施用于約70kg體重的溫血?jiǎng)游?、例如人的?I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的劑量優(yōu)選為約3mg至約10g，更優(yōu)選約10mg至約1.5g，最優(yōu)選約100mg至約1000mg/人/天，優(yōu)選分為例如可為相同大小的1-3次單劑量。通常兒童接受成人劑量的一半劑量。
藥物組合物包含約1％至約95％，優(yōu)選約20％至約90％的活性成分。本發(fā)明的藥物組合物可以例如為單位劑型，如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊的形式。
本發(fā)明的藥物組合物按照本身公知的方式制備，例如借助常規(guī)的溶解、凍干、混合、制?；虺尚头ㄖ苽洹?br> 優(yōu)選使用活性成分的溶液以及混懸液、尤其是等滲水溶液或混懸液，例如，就包含單獨(dú)的活性成分或還包含載體、例如甘露糖醇的凍干組合物而言，可能在使用前制備這類溶液或混懸液。藥物組合物可以為無菌的和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且按照本身公知的方式、例如借助常規(guī)的溶解或凍干法制備。所述溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在油中的混懸液包含常規(guī)用于注射目的的植物、合成或半合成油作為油成分。就此可以提及的尤其是液體脂肪酸酯類，其含有長鏈脂肪酸作為酸性成分，所述脂肪酸具有8-22個(gè)、尤其12-22個(gè)碳原子，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相應(yīng)的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亞油酸，如果需要，添加抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素或3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。那些脂肪酸酯類中的醇成分至多具有6個(gè)碳原子并且為一-或多-羥基、例如一-、二-或三-羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構(gòu)體，但尤其是乙二醇和甘油。由此提及下列脂肪酸酯類的實(shí)例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)、“Miglyol 812”(具有C8-C12鏈長的飽和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德國)，但尤其是植物油，如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，且更尤其是花生油。
注射組合物在無菌條件下按照常規(guī)方式制備；同樣的條件還應(yīng)用于將組合物導(dǎo)入安瓿或小瓶并且將容器密封。
用于口服施用的藥物組合物可以如下獲得將活性成分與固體載體合并，如果需要將所得混合物制粒，并且如果需要或必要，在添加合適的賦形劑后，將混合物加工成片劑、糖衣丸芯或膠囊。還能夠?qū)⑺鼈儗?dǎo)入使活性成分以確定量擴(kuò)散或釋放的塑性載體中。
合適的載體尤其是填充劑，如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纖維素制品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；和粘合劑，如使用例如玉米、小麥、稻米或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要時(shí)的崩解劑，如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有適合的任選腸溶的包衣，這些包衣特別使用濃糖溶液，其可以包含阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦；或在適合的有機(jī)溶劑中的包衣溶液；或用于制備腸溶衣的適合的纖維素制品溶液，如乙基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。膠囊為由明膠制成的干填充膠囊和由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟密封膠囊。干填充膠囊可以包含活性成分的顆粒形式，例如含有填充劑，如乳糖、粘合劑如淀粉/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，且如果需要還含有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，優(yōu)選將活性成分溶于或懸浮于適合的油賦形劑中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，還能夠加入穩(wěn)定劑和/或抗菌劑。染料或色素可以加至片劑或糖衣丸包衣層或膠囊外層中，例如為了鑒定目的或表示活性成分的不同劑量。
聯(lián)合用藥本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與其它抗癌藥聯(lián)合施用，如其它抗增殖藥和抑制腫瘤血管發(fā)生的化合物，例如蛋白酶抑制劑；表皮生長因子受體激酶抑制劑；血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑等；細(xì)胞毒性藥物，如抗代謝物，如嘌呤和嘧啶類似物抗代謝物；抗腫瘤抗代謝物；抗有絲分裂劑，如微管穩(wěn)定藥和抗有絲分裂生物堿類；鉑配位絡(luò)合物；抗腫瘤抗生素；烷化劑，如氮芥類和亞硝基脲類；內(nèi)分泌活性劑，如腎上腺皮質(zhì)類固醇、雄激素、抗雄激素藥、雌激素、抗雌激素藥、芳香酶抑制劑、促性腺激素釋放激素激動劑和抑生長素類似物和靶向超表達(dá)和/或另外涉及于腫瘤細(xì)胞中增量調(diào)節(jié)的特定代謝途徑的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制劑、組蛋白脫乙?；敢种苿?、雙膦酸類化合物；蛋白激酶抑制劑，如絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸激酶抑制劑，例如，Abelson蛋白酪氨酸激酶和各種生長因子、其受體和激酶抑制劑，由此如為表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑、胰島素樣生長因子受體抑制劑和血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑等；靶向、降低或抑制AxI受體酪氨酸激酶家族、c-Met受體或Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(“MMP”)；用于治療血液惡性腫瘤的活性劑；FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)抑制劑；其它Hsp90抑制劑；抗增殖抗體，如司徒曼布(trastuzumab，HerceptinTM)、司徒曼布-DM1、eriotinib(TarcevaTM)、貝伐單抗(bevacizumab，AvastinTM)、利妥?，?Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體；抗體，如完整的單克隆抗體、多克隆抗體；其它抗血管生成化合物，如沙利度胺(thalidomide)和TNP-470；靶向、降低或抑制蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物；誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；乙酰肝素酶(heparanase)抑制劑；生物學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；Ras致瘤同種型抑制劑，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；端粒酶抑制劑、甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；和環(huán)加氧酶抑制劑，例如環(huán)加氧酶-1或-2抑制劑。還包括替莫唑胺、bengamides和m-Tor抑制劑。
根據(jù)代碼、通用名或商品名鑒定的活性劑結(jié)構(gòu)可以取自現(xiàn)行版本的“默克索引”標(biāo)準(zhǔn)概要或數(shù)據(jù)庫，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。
可用于與式(I)化合物聯(lián)用的上述化合物可以如本領(lǐng)域中所述如上文引述的對比文件中所述制備和施用。
式(I)化合物還可以有利地用于與已知治療方法、例如施用激素或尤其是放射聯(lián)用。
式(I)化合物可以特別用作放射增敏劑，尤其是用于治療表現(xiàn)出對化療敏感性差的腫瘤。
下列實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，但不限制其范圍一般合成條件使用硅膠(Merck；40-63μm)進(jìn)行快速色譜法。就薄層色譜法而言，使用預(yù)涂敷的硅膠(Merck 60 F254)板。通過UV光(254nm)檢測成分。使用Agilent HP 1100、應(yīng)用Nucleosil 100-3 C18 HD 125×4.0mm柱(1mL/分鐘；在7分鐘內(nèi)20％->100％ B TFA，溶劑A＝含0.1％TFA的水，溶劑B＝含0.1％TFA的乙腈)進(jìn)行HPLC。使用Fisons Instruments VG Platform II獲得電噴霧質(zhì)譜。使用商購的溶劑和化學(xué)品用于合成。
實(shí)施例1-5通過使用上述方案1中概括的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行1H-吲唑-6-醇的合成。分別用苯乙酰氯或乙酰氯、使用在二氯甲烷中的三氯化鋁(1.25-1.5當(dāng)量)酰化取代的氟-甲氧基苯(ii)，其中反應(yīng)在0℃進(jìn)行4小時(shí)。將由此獲得的取代的氟-甲氧基-苯基-乙酮(iii)在二噁烷中、在5當(dāng)量肼一水合物存在下回流2小時(shí)，得到相應(yīng)的6-甲氧基-吲唑(iv)，隨后借助在二氯甲烷中的1N三溴化硼(3-6當(dāng)量)、通過將反應(yīng)混合物在5℃攪拌1-6天，將6-甲氧基-吲唑(iv)轉(zhuǎn)化成6-羥基-吲唑(i)。
實(shí)施例6包含式(I)化合物的片劑1使用常規(guī)方法制備如下組成的片劑，其包含50mg上述實(shí)施例1-5中提及的任意式(I)化合物作為活性成分
制備將活性成分與部分小麥淀粉、乳糖和膠態(tài)二氧化硅合并，并將該混合物壓過篩。將另一部分小麥淀粉與5-倍量的水在水浴上混合形成糊狀，將先前制備的混合物與該糊狀物捏合，直到形成弱塑性團(tuán)塊。
將干顆粒壓過具有3mm篩目尺寸的篩，與剩余玉米淀粉、硬脂酸鎂和滑石粉的預(yù)先過篩(1mm篩)的混合物混合，并且壓制成略微雙面凸起的片劑。
實(shí)施例7包含式(I)化合物的片劑2按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備具有如下組成的片劑，其包含100mg實(shí)施例1-5的任意式(I)化合物作為活性成分
制備將活性成分與載體物質(zhì)混合并且借助于壓片機(jī)(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)壓制。
實(shí)施例8膠囊按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備具有如下組成的膠囊，其包含100mg實(shí)施例1-5中給出的任意式(I)化合物作為活性成分
通過混合各組分并將它們填充入1號硬明膠膠囊進(jìn)行制備。
權(quán)利要求
1.治療增殖性疾病的方法，包括施用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為取代或未被取代的低級烷基、取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的芳基低級烷基；R2為H、鹵素、羥基、低級烷基或下式的基團(tuán)-Y-R5其中Y為O、N、S或低級烷基且R5為取代或未被取代的低級烷基或取代或未被取代的芳基；R3為H、鹵素或取代或未被取代的低級烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基-烷基或取代或未被取代的芳基烷基；R4為H或OH。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述增殖性疾病為良性或惡性腫瘤、腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃的癌、胃腫瘤、卵巢、結(jié)腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道、甲狀腺的癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌、結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤或頭和頸腫瘤、表皮過度增生、前列腺增生、瘤形成或白血病。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述增殖性疾病選自超表達(dá)Hsp90的癌癥或腫瘤。
4.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽R1為低級烷基(如甲基或乙基)；取代的低級烷基(如芐基或苯乙基)或未被取代或被H、低級烷基、低級烷氧基(如甲氧基)、胺低級烷氧基(如氨基乙氧基)、低級烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基(如甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基)取代的苯基；R2為H、鹵素(如F)、羥基、低級烷基或下式的基團(tuán)-Y-R5其中Y為O、N、S或低級烷基，且R5為低級烷基或芳基；R5的實(shí)例包括苯基、萘基、苯氧基、苯基氨基、苯硫基、苯乙基、芐基，其中R5的苯基或萘基優(yōu)選被H、低級烷基、低級烷氧基(如甲氧基)、鹵素、三氟甲基、N-苯基乙酰胺、胺低級烷氧基(如氨基乙氧基)、低級烷基氨基烷氧基或二烷基氨基烷氧基(如甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基)取代；R3為H、Cl、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或異丁基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為芐基或甲基；R2為F、H或OH；R3為H、Cl或乙基；且R4為OH。
6.藥物組合物，包含權(quán)利要求4的化合物。
7.藥物組合物，包含權(quán)利要求4的化合物和可接受的藥用載體。
8.權(quán)利要求1的化合物，選自下組3-芐基-4-氟-1H-吲唑-6-醇；3-芐基-5-氯-1H-吲唑-6-醇；3-芐基-1H-吲唑-4，6-二醇；3-甲基-1H-吲唑-4，6-二醇；3-芐基-5-乙基-1H-吲唑-6-醇；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療依賴于Hsp90的疾病的藥物組合物中的用途。
10.制備權(quán)利要求4的化合物的方法，包括(a)通過弗瑞德-克來福特反應(yīng)?；〈姆?甲氧基苯；(b)使(a)中獲得的取代的氟-甲氧基-苯基-乙酮與肼一水合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的6-甲氧基-吲唑；(c)將步驟(b)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成6-羥基-吲唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及1H－吲唑－6－醇化合物及其鹽在治療增殖性疾病和在制備用于治療所述疾病的藥物制劑中的用途、包含1H－吲唑－6－醇化合物的藥物制劑、新的1H－吲唑－6－醇化合物和制備新1H－吲唑－6－醇化合物的方法。
文檔編號A61P35/02GK101027053SQ200580032317
公開日2007年8月29日 申請日期2005年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月27日
發(fā)明者P·謝納, A·弗勞爾舍默, P·菲雷, J·舍普費(fèi)爾 申請人:諾瓦提斯公司