專利名稱：用聚合物組分之間相互反應(yīng)的機制制備聚合粘合組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚合物組合物。更具體的是，本發(fā)明涉及水凝膠和生物粘合組合物，選擇用于制備組合物的材料的方法，以及在治療應(yīng)用中，諸如藥物輸遞系統(tǒng)(如局部外用、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、離子電滲入)，醫(yī)用皮膚覆蓋物、傷口敷料和傷口治愈產(chǎn)品，和生物醫(yī)用電極中，以及諸如牙齒美白產(chǎn)品的美容應(yīng)用中使用這些組合物的方法。
背景技術(shù)：
各種類型的繃帶和傷口敷料是已知的，且可用來保護傷口和燒傷。典型的是，傷口敷料用吸收性材料制造，從而可除去傷口的分泌物并使傷口干燥，有利于愈合。傷口敷料也可含有一種或多種藥物活性劑，如抗生素、局部麻醉劑等等。通常用于傷口的敷料包括纖維性材料，如紗布和棉墊，其有利之處在于它們是吸收性的，但問題是纖維會粘附到傷口上，或重新形成組織，在除去這些敷料時使傷口受損。其它的傷口敷料可用發(fā)泡物和海綿制備，但這些材料的吸收性是有限的。此外，這類傷口敷料要求使用粘合帶，因為它們本身是不粘的。
親水性壓敏粘合劑(“PSAs”)被用于各種藥物產(chǎn)品和美容產(chǎn)品中，如局部外用和經(jīng)皮藥物輸遞系統(tǒng)，傷口敷料，面具，供頰部和粘膜使用的生物粘合膜，牙齒漂白帶等等。親水性PSAs的一般特性在于它們典型地粘附于濕潤的生物基底，而常規(guī)的疏水(橡膠基的)PSAs在潮濕時典型地失去了它們的粘合性質(zhì)。
PSAs的粘合性質(zhì)隨著如何使用產(chǎn)品以及將產(chǎn)品使用到何處的情形而改變。對于經(jīng)皮藥物輸遞和局部外用來說，粘合帶，例如，應(yīng)當(dāng)在使用時具有即刻的高粘性，在整個使用階段(從一天到一周)都應(yīng)當(dāng)保持這種高粘性。對于頰部貼劑和牙帶，它們常常需要使用彈性聚合膜，使其對于干燥的表面沒有粘性，但用于水化的、軟粘膜表面和/或潮濕的固體組織表面(諸如牙齒)上時具有高的粘性。對于傷口敷料和其它各種目的，為了避免除去貼劑時對皮膚產(chǎn)生損傷，優(yōu)選的是使用水溶性的粘合劑或水不溶的水凝膠粘合劑，它們在大量水中膨脹時會失去其粘性。面具和一些牙齒漂白產(chǎn)品最好使用水性的或乙醇-水溶液形式的親水聚合物組合物，這在表面上放置后變干，從而形成粘附于其下的組織表面上、但不粘附于其它表面上的(水)不溶的聚合膜。
為了有效地使聚合物材料的粘合性質(zhì)適用于藥物產(chǎn)品和美容產(chǎn)品，業(yè)已基于分子水平上考察粘合劑性質(zhì)的機理開發(fā)出設(shè)計的方法。如最近已經(jīng)建立的觀點是從分子水平上來看，壓敏粘合劑歸因于明顯不相容的兩種類型的分子結(jié)構(gòu)進行偶合。這表明在強大的內(nèi)聚的相互作用的能量和增加的自由體積之間有良好的平衡。如，參見Feldstein等(1999)Polym.Mater.Sci.Eng.，81465-466；Feldstein等，親水壓敏粘合劑的分子設(shè)計的一般途徑，Proceed.25thAnnualMeeting Adhesion Soc.and 2ndWorld Congress on Adhesion and RelativePhenomena，2002年2月，奧蘭多，弗羅里達，第1卷(口頭發(fā)言)，p.292-294；和Chalykh等(2002)J.Adhesion 78(8)667-694。
PSA聚合物的分子結(jié)構(gòu)的“自由體積”性質(zhì)在肉眼可見的水平上產(chǎn)生高粘性，并得到PSA材料的液體狀的流動性，這有利于快速形成粘合連接?！皟?nèi)聚的相互作用能量”或“內(nèi)聚能”性質(zhì)限定了PSA聚合物的內(nèi)聚韌性，并提供了在粘合連接失效的進程中分離能量的消散?；谠摪l(fā)現(xiàn)，美國專利6,576,712(授予Feldstein等)中描述了為得到新穎的親水粘合劑的一般方法，它涉及使非粘的親水高分子量聚合物與合適的短鏈增塑劑進行物理混合。
在各種PSAs中，不同的分子結(jié)構(gòu)提供合適量的內(nèi)聚能和自由體積，從而限定了聚合材料的粘合性質(zhì)。例如，在丙烯酸類的PSAs中，強大的內(nèi)聚相互作用能是側(cè)鏈中烷基相互疏水吸引的結(jié)果，反之，大的自由體積則歸因于帶有負電荷的羧酸基團的靜電排斥或側(cè)鏈中存在的大體積異烷基。在合成橡膠中，通過加入粘性樹脂的高體積、低密度分子得到大的自由體積。在親水粘合劑中，當(dāng)高分子量的聚乙烯基內(nèi)酰胺(即，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(“PVP”)或聚乙烯基己內(nèi)酰胺(“PVCap”))與短鏈的聚乙二醇(“PEG”)混合時，如美國專利6,576,712所述，從例如PVP羰基和PEG互補的末端羥基之間的氫鍵得到高的內(nèi)聚強度，同時大的自由體積則歸因于PEG鏈兩個末端的反應(yīng)性基團的位置，所述PEG鏈具有合適的長度和彈性。
高內(nèi)聚能和大自由體積之間的合適的平衡是造成聚合物材料粘合性質(zhì)的原因，通過評價各種PSA性質(zhì)可得到所述合適的平衡。例如，內(nèi)聚能和自由體積之比限定了聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg和彈性模量E的值。較高的內(nèi)聚能和較低的自由體積得到Tg和E的值都較高。公知的是，所有的PSAs顯示的Tg在約-55℃到-30℃范圍內(nèi)，E≈1-105Pa。
在美國專利6,576,712中，親水聚合物和增塑劑能彼此進行氫鍵合或靜電結(jié)合，其比例可使粘合組合物的關(guān)鍵特性，如粘合強度，內(nèi)聚強度和親水性達到最優(yōu)化。增塑劑的兩端具有互補的反應(yīng)性官能團，當(dāng)兩端的端基與親水聚合物中互補的官能團相互作用時，增塑劑在親水聚合物的較長鏈之間作為非共價交聯(lián)劑。在實施中，增塑劑將增塑效應(yīng)與PSA聚合物摻合物增加的內(nèi)聚韌性進行組合。用于定制新的親水PSAs的該分子設(shè)計方法描述了長鏈、高Tg親水聚合物的粘合能力，以及親水聚合物與增塑劑(內(nèi)聚增強劑)之比，它提供了最佳的粘性。
美國專利6,576,712揭示的粘合劑，如高分子量PVP與分子量范圍為200-600g/摩爾的低聚PEG的混合物在干燥時為干燥表面提供相當(dāng)?shù)偷恼承?。?dāng)基底的表面潮濕或粘合劑吸水時，粘性增加。當(dāng)粘合劑含有5-10％吸收的水時，可觀察到最大的粘性。當(dāng)粘合劑暴露在相對濕度為50％的氣氛下，通常會發(fā)生這種情況。另外，粘合劑在與水的直接接觸中溶解。然而，這些粘合劑不含共價交聯(lián)，因此不適合用作需要溶脹但水不溶的粘合劑。特別是，在更多的可感知的水化水平下(如，15％的吸水率或更高)需要增加的粘性時，這些現(xiàn)有技術(shù)中的粘合劑較為不實用。
因此，雖然現(xiàn)有技術(shù)揭示了就其內(nèi)聚強度、粘合強度、粘性、彈性和水溶脹性可被定制的聚合物和水凝膠組合物，但仍然需要開發(fā)出用于制備新穎的親水PSAs的分子設(shè)計方法，該PSAs側(cè)重于平衡分子水平上內(nèi)聚相互作用能和自由體積。
為了解決這些問題，本發(fā)明涉及通過使可溶的聚合物混合得到水不溶的、形成膜的組合物的方法。雖然過去也作過這樣的嘗試，如美國專利5,597,873(授予Chambers等)和美國專利5,306,504(授予Lorenz等)(使含羧基的聚合物與多元醇和聚胺混合)，美國專利4,771,105(授予Shirai等)和美國專利5,726,250(授予Zajaczkowski)(使聚丙烯酸“PAA”或丙烯酸與兩價和三價金屬(Ca2+，Al3+)鹽的共聚物進行交聯(lián))，所有這些過程涉及通過混合技術(shù)制備非粘性水吸收劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面涉及一種粘合劑組合物，它包含選自水可溶脹的水不溶性聚合物和水溶性聚合物的成膜聚合物；在主鏈的重復(fù)單元中含有互補反應(yīng)性官能團的梯子樣的非共價的交聯(lián)劑，它能與成膜聚合物形成梯子樣的共聚體配合物；以及在其末端含有互補的反應(yīng)性官能團的架子樣的(carcass-like)非共價交聯(lián)劑，它能與至少一種成膜聚合物或梯子樣的非共價交聯(lián)劑形成架子樣的配合物；其中成膜聚合物的量大于梯子樣非共價交聯(lián)劑的量或架子樣非共價交聯(lián)劑的量。
本發(fā)明的另一方面涉及選擇用于粘合劑組合物中的聚合物組分的方法，包括(a)選擇成膜聚合物；(b)選擇在主鏈的重復(fù)單元中含有互補反應(yīng)性官能團的梯子樣的非共價的交聯(lián)劑，它能與所選擇的成膜聚合物形成梯子樣的共聚體配合物；以及(c)選擇在其末端含有互補的反應(yīng)性官能團的架子樣的(carcass-like)非共價交聯(lián)劑，它能與至少一種所選擇的成膜聚合物或所選擇的梯子樣的非共價交聯(lián)劑形成架子樣的配合物；其中成膜聚合物的量大于梯子樣非共價交聯(lián)劑的量或架子樣非共價交聯(lián)劑的量。
本發(fā)明的另一方面涉及制造粘合劑組合物的方法，包括(a)(i)選擇成膜聚合物；(ii)選擇在主鏈的重復(fù)單元中含有互補反應(yīng)性官能團的梯子樣的非共價的交聯(lián)劑，它能與所選擇的成膜聚合物形成梯子樣的共聚體配合物；以及(iii)選擇在其末端含有互補的反應(yīng)性官能團的架子樣的(carcass-like)非共價交聯(lián)劑，它能與至少一種所選擇的成膜聚合物或所選擇的梯子樣的非共價交聯(lián)劑形成架子樣的配合物；其中成膜聚合物的量大于梯子樣非共價交聯(lián)劑的量或架子樣非共價交聯(lián)劑的量；(b)使成膜聚合物、梯子樣非共價交聯(lián)劑和架子樣非共價交聯(lián)劑混合；(c)通過熔融擠出或溶液澆注形成粘合劑組合物。
用本發(fā)明方法產(chǎn)生的粘合劑組合物相對于現(xiàn)有技術(shù)有充足的優(yōu)點。特別是，這些組合物相對于現(xiàn)有技術(shù)有下列一種或多種優(yōu)點處理方便；在制備期間易于改性，結(jié)果可以控制諸如粘性、吸收性、半透明性和溶脹性等性質(zhì)，并使之最優(yōu)化；可被配制成在潮濕存在下粘著性增加或減少，結(jié)果，組合物直至被濕潤了才是粘的；含有活性劑時，使來自組合物的活性劑泄漏到粘膜表面上(如，進入使用者口腔里)的量最??；可制備成半透明形式，使使用者可以看見漂白程度而無需從牙齒或粘膜表明上除去水凝膠組合物；對口腔里的牙齦或粘膜的損傷最?。豢梢允孢m地且毫不顯眼地佩帶；易于從皮膚、牙齒或粘膜表面上除去，不留殘余物；在佩帶或作用期限是順服的；和能提供各種活性劑的緩釋和控釋。
附圖概述

圖1是架子樣PVP-PEG網(wǎng)狀配合物的示意圖。PVP-PEG配合物將高內(nèi)聚韌性(由于PVP-PEG的H-鍵合)與大的自由體積(得自PEG鏈相當(dāng)可觀的長度和撓性)結(jié)合起來。為了強調(diào)PVP-PEG共混物中增長的自由體積，該類型的配合物結(jié)構(gòu)被限定為“架子樣”結(jié)構(gòu)。配合物的架子樣結(jié)構(gòu)得自PEG短鏈兩端的反應(yīng)性官能團的位置。
圖2是帶有互補質(zhì)子-供體聚合物作為梯子樣非共價交聯(lián)劑的梯子樣PVP配合物的示意圖。當(dāng)互補聚合物在主鏈的重復(fù)單元中含有反應(yīng)性官能團時，所得的配合物具有所謂的“梯子樣”結(jié)構(gòu)。
圖3顯示結(jié)合了架子樣和梯子樣類型的交聯(lián)的共聚體配合物的示意圖?！癋FP”代表成膜聚合物，“CCL”代表架子樣非共價交聯(lián)劑，“LLC”代表梯子樣非共價交聯(lián)劑。
圖4顯示了對于PVP(50wt％)與PEG和Eudragit L 100-55的三元共混物的溶膠分?jǐn)?shù)和溶脹比(pH4.6處)對于H-鍵、梯子樣交聯(lián)劑、Eudragit L 100-55的濃度的函數(shù)。
圖5顯示了對于PVP與PEG和Eudragit L 100-55的三元共混物(PVP∶Eudragit之比為5∶1)的溶膠分?jǐn)?shù)和溶脹比(pH4.6處)與H-鍵、梯子樣交聯(lián)劑、PEG的濃度的關(guān)系。
圖6顯示了非共價、梯子樣交聯(lián)劑Eudragit L 100-55對直到PVP-PEG-Eudragit L 100-55共混物的膜在拉伸速度為20mm/分鐘的單軸拉伸下發(fā)生破裂的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線的影響。架子樣交聯(lián)劑PEG的濃度固定在50wt％。
圖7顯示了非共價、架子樣交聯(lián)劑PEG對直到PVP-PEG-Eudragit L 100-55共混物的膜在拉伸速度為20mm/分鐘的單軸拉伸下發(fā)生破裂的應(yīng)力-應(yīng)變曲線的影響。PVP∶Eudragit L 100-55之比是5∶1。
圖8顯示了吸水對PVP-PEG-Eudragit L 100-55共混物的粘合性的影響，其中組合物含有58wt％PVP、30wt％PEG和12wt％Eudragit L 100-55。其中指出了吸水的量(wt％)。
圖9是在粘合劑脫粘下的最大應(yīng)力和最大伸長對PVP-PEG-Eudragit L100-55水凝膠中吸收的水的重量分?jǐn)?shù)所作的圖。
圖10顯示了粘合劑脫粘作用對PVP-PEG-Eudragit L 100-55水凝膠中吸收的水的函數(shù)。
圖11顯示了從基于Carbopol生物粘合劑和基于PVP-PEG-Eudragit L 100-55水凝膠的牙齒漂白帶中體內(nèi)釋放的過氧化氫曲線。
發(fā)明詳述I.定義和名稱在詳述本發(fā)明前，應(yīng)當(dāng)明白，除非特別指出，本發(fā)明不僅限于特定的水凝膠材料或制造方法，它們可作改變。也應(yīng)當(dāng)明白，本文的術(shù)語僅用于描述特定的實施方案，并非起限定作用。必須注意到，本說明書和所附權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一個”和“該”，除非文中清楚地另有規(guī)定，也包括多個指示物。因此，對于如“一種親水聚合物”不僅包括單個親水聚合物，而且也包括兩種或多種不同親水聚合物的組合或混合物，“一種增塑劑”包括兩種或多種不同增塑劑的組合或混合物，及單個增塑劑等。
在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中，使用到下列術(shù)語，其定義如下“疏水”和“親水”聚合物的定義基于在100％相對濕度(rh)下被聚合物吸收的水蒸氣的量。根據(jù)這種分類，疏水聚合物在100％相對濕度下僅吸收最高達1wt％水，而中等親水聚合物吸收1-10wt％的水，親水聚合物能吸收大于10wt％的水，吸濕性聚合物吸收大于20wt％的水?！八扇苊浀摹本酆衔锝n于水介質(zhì)中能吸收水的量大于占其自身重量的至少25wt％，優(yōu)選的是占其自身重量的至少50wt％。
術(shù)語“交聯(lián)的”在此指含有分子內(nèi)和/或分子間交聯(lián)的組合物，其不是通過共價的結(jié)合就是通過非共價的結(jié)合，“非共價”結(jié)合包括氫鍵合和靜電(離子)結(jié)合。
術(shù)語“聚合物”包括均聚物、線形和支鏈聚合物結(jié)構(gòu)，也涵蓋交聯(lián)的聚合物以及共聚物(可為被交聯(lián)的或未被交聯(lián)的)，這樣包括嵌段共聚物，交替共聚物，無規(guī)共聚物等。本文稱為“低聚物”的這些化合物是分子量低于約1000Da，優(yōu)選的是低于約800Da的聚合物。
術(shù)語“水不溶的“指(在20℃的水中測量)在水中的溶解度低于5wt％，優(yōu)選的是低于3wt％，更優(yōu)選的是低于1wt％的聚合物、化合物或組合物。
術(shù)語“水凝膠”具有常規(guī)含義，指可吸收充足量的水形成彈性凝膠的水可溶脹性聚合物基質(zhì)，其中“基質(zhì)”是通過共價交聯(lián)或非共價交聯(lián)保持在一起的大分子的三維網(wǎng)狀物。放置在水性環(huán)境中時，干燥的水凝膠溶脹到交聯(lián)度允許的程度。
術(shù)語“水凝膠組合物”指或含有水凝膠或整個由水凝膠組成的組合物。這樣，“水凝膠組合物”不僅涵蓋水凝膠本身，而且還涵蓋包含水凝膠和一種或多種非水凝膠組分或組合物(如水狀膠體)的組合物，它們含有分布在疏水相中的一種親水組分(該組分可含有水凝膠或就是水凝膠)。
術(shù)語“粘著”和“粘的”是定性的。但是，本文使用的術(shù)語“基本上不粘的”、“輕微粘的”和“粘的”可使用PKI粘著測定、TRBT粘著測定或PSA粘著測定/Polyken Probe(Solutia，Inc.)中得到的值而被定量。術(shù)語“基本上不粘的”表示粘著值少于約25g-cm/秒的水凝膠組合物，“輕微粘的“表示粘著值在約25g-cm/秒到約100g-cm/秒的水凝膠組合物，“粘的”表示粘著值至少100g-cm/秒的水凝膠組合物。
術(shù)語“壓敏粘合劑”(PSA)指聚合物材料，它在極輕的外界壓力下在短時間里(如1-5秒)與任何表面形成強粘結(jié)。
術(shù)語“生物粘合劑”表示對高水化的生物表面，如粘膜組織顯示出粘合的壓敏特征的水凝膠。
術(shù)語“配合物”或“共聚體配合物”指兩個或多個互補的聚合物的大分子的締合，由它們的大分子之間的有利的相互作用的結(jié)果所形成。一般來說，成膜聚合物、梯子樣交聯(lián)劑和架子樣交聯(lián)劑之間的共聚體配合物由氫鍵合、靜電結(jié)合、離子結(jié)合或其組合而形成。
術(shù)語“梯子樣”限定了導(dǎo)致互補大分子締合的絡(luò)合或絡(luò)合機理，其中在聚合物主鏈的重復(fù)單元中的互補官能團之間發(fā)生特定的相互作用。由于熵的原因，官能團不是分開地，而是以合作的方式被連接在一起，這樣形成了相對短和堅韌的結(jié)合序列。圖2顯示的該配合物的示例結(jié)構(gòu)象梯子。
術(shù)語“架子樣”限定了導(dǎo)致互補的大分子和低聚物鏈的締合的絡(luò)合或絡(luò)合機理，其中在較長的聚合物鏈的主鏈的重復(fù)單元中的互補官能團和較短的低聚物鏈的兩端處的反應(yīng)性基團之間發(fā)生特定的相互作用。與梯子樣配合物相反，術(shù)語“架子樣”強調(diào)較長聚合物鏈之間的交聯(lián)是覺察到的長度，由該方法形成的網(wǎng)狀物的密度比圖1示意性所示的梯子低得多。
由于互補大分子中的反應(yīng)性基團之間的特定相互作用，梯子樣和架子樣配合物發(fā)生交聯(lián)，因此形成了“網(wǎng)狀物”。本文中的術(shù)語“網(wǎng)狀物”與術(shù)語“配合物”可被交換地使用，但更具體的是指如圖3所示的共聚體配合物的超分子結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“活性劑”、“藥物活性劑”和“藥物”在此可交換著使用，指能產(chǎn)生所需藥理效應(yīng)或生理效應(yīng)的化學(xué)材料或化合物，包括治療有效、預(yù)防有效或美容有效的制劑。這些術(shù)語也涵蓋本文特定提及的這些活性劑的藥學(xué)上可接受的、藥理活性衍生物和類似物，包括，但不限于，鹽、酯、酰胺、前體藥、活性代謝物、包合配合物、類似物等。使用術(shù)語“活性劑”、“藥理活性劑”和“藥物”時，應(yīng)當(dāng)明白，它們包括了活性劑本身和其藥學(xué)上可接受的、藥理活性鹽、酯、酰胺、前體藥、活性代謝物、包合配合物、類似物等。
美容活性劑的“有效量”或“美容有效量”指達到所需美容效果的無毒但足量的美容活性劑。藥物或藥理活性劑的“有效量”或“治療有效量”指達到所需治療效果的無毒但足量的藥物或制劑?！坝行У摹绷侩S著個體的年齡和一般情況、特定的活性劑或制劑等情況視不同的對象而改變。這樣，有時不可能特定地限定“有效量”的確切量。但是，對于每個個體合適的“有效量”可由所述技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員用常規(guī)的實驗來確定。此外，將確切“有效”量的活性劑摻入本發(fā)明的組合物或劑型不是關(guān)鍵，只要該濃度在足以使制劑易于施加以釋放治療有效量范圍內(nèi)的活性劑的范圍內(nèi)即可。
術(shù)語“經(jīng)皮”藥物輸遞指對個體的皮膚或粘膜給予活性劑，使藥物通過皮膚組織并進入個體的血流。除非特別指出，術(shù)語“經(jīng)皮”旨在包括“經(jīng)粘膜”給藥，即將藥物給予個體的粘膜(如舌下、臉頰、陰道、直腸、尿道)表面，從而使藥物通過粘膜組織，進入個體血流。
術(shù)語“局部外用給藥”具有其常規(guī)含義，指活性劑向身體表面，如皮膚或粘膜，輸遞，例如，局部外用給藥以預(yù)防或治療各種皮膚疾病、施加美容品(包括濕潤劑、面具、防曬劑等)等。與經(jīng)皮給藥相反，局部外用給藥只限于局部作用，而非全身性的作用。
術(shù)語“表面”或“體表”指位于人體上或在體孔內(nèi)的任何表面。這樣，“體表”包括，例如，牙齒、皮膚或粘膜組織，包括具有內(nèi)膜襯里的體腔的內(nèi)表面。除非另作說明，本文使用的術(shù)語“皮膚”應(yīng)當(dāng)被解釋為包括粘膜組織，反之亦然。相似的是，本文使用的術(shù)語“經(jīng)皮”和在“經(jīng)皮給藥”和“經(jīng)皮的藥物輸遞系統(tǒng)”中的一樣，除非另有清楚的說明，“經(jīng)粘膜”和“局部外用”給藥和系統(tǒng)是同樣的情況。
II.粘合劑組合物-主要組分合意的是得到水可溶脹的親水性粘合劑組合物(粘合的水凝膠)，通過將溶液澆注到背襯層上，隨后干燥，或在外界壓力下或通過擠出，所述粘合劑組合物能形成均勻的膜。優(yōu)選的是，這類組合物也是水不溶的。當(dāng)共混物沒有共價交聯(lián)時，成膜能力最優(yōu)。使特定的聚合物進行共混是得到具有特定定制性質(zhì)的復(fù)合材料的一個常規(guī)方式，因為當(dāng)組分不相溶混或部分相溶混時共混物的性質(zhì)典型地處于這些未共混組分的中間。為了制備水中不溶的復(fù)合物，通常使水不溶材料與水溶性材料混合。但是，混合時常常會發(fā)生相分離，這對粘合不利。此外，共混組分的不溶性可能會阻礙共混物的制備過程，所述的共混物的制備過程常常涉及將所有組分溶于常用的溶劑，然后澆注溶液并干燥。
制備其性質(zhì)是新的且非典型的個體組分的聚合物復(fù)合材料需要高度的技巧。若個體共混組分能極為有利地彼此相互作用，則可解決該問題。典型的是，這類相互作用歸因于氫鍵合、靜電結(jié)合或離子結(jié)合。在該情況下，混合兩種或多種可溶的聚合物得到了可溶脹的、但是不溶的或部分溶解的梯子樣的配合物(如圖2所示)。
為了解決這些問題，本發(fā)明涉及得到水不溶、成膜組合物的方法，包括使可溶的聚合物混合，更具體的是，使親水聚合物與能與其形成氫鍵合、靜電結(jié)合或離子結(jié)合的互補的大分子物混合。
共混物的至少一種組分是成膜聚合物，共混物的至少一種組分是成膜聚合物的梯子樣非共價交聯(lián)劑，共混物的至少一種組分是成膜聚合物的架子樣非共價交聯(lián)劑。本發(fā)明的關(guān)鍵在于成膜聚合物以比任一交聯(lián)劑的濃度都高的濃度存在。該濃度決定了成膜特征。因此，雖然可能有材料適合用作成膜聚合物或梯子樣非共價交聯(lián)劑，但它們在組合物中的功能和作用由存在于組合物中材料的量決定。
例如，多元酸，如帶有羧基質(zhì)子供體官能團的丙烯酸酯類聚合物，或帶有羥基質(zhì)子供體官能團的多元醇，以及質(zhì)子接受聚合物，如聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)或聚胺，都適合用作成膜聚合物或用作梯子樣非共價交聯(lián)劑。在具有相對于聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)的量是較大量的丙烯酸酯或另一種質(zhì)子供體聚合物的組合物中，丙烯酸酯聚合物作為成膜聚合物，聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)或聚胺(polyamine)或另一種質(zhì)子接受聚合物作為梯子樣交聯(lián)劑。相似的是，在具有相對于丙烯酸酯類聚合物的量是較大量的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)或聚胺的組合物中，聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)或聚胺作為成膜聚合物，丙烯酸酯聚合物作為梯子樣交聯(lián)劑。
因此，本發(fā)明的一個實施方案是選擇用于粘合劑組合物中的聚合物組分的方法。該方法首先涉及選擇成膜聚合物。然后，選擇梯子樣非共價交聯(lián)劑，使其(1)在主鏈的重復(fù)單元中含有互補的反應(yīng)性官能團，和(2)能形成帶有所選定的成膜聚合物的梯子樣共聚體配合物。最后，選擇架子樣非共價交聯(lián)劑，使其(1)在其端部含有互補的反應(yīng)性官能團，和(2)能形成帶有至少一種選定的成膜聚合物或選定的梯子樣非共價交聯(lián)劑的架子樣配合物。架子樣非共價交聯(lián)劑優(yōu)選地與成膜聚合物和梯子樣非共價交聯(lián)劑兩者都相容，或至少部分相容。該方法不僅涉及前述的材料選擇，而且也涉及選擇所用材料的量。特別是，成膜聚合物的量大于梯子樣非共價交聯(lián)劑或架子樣非共價交聯(lián)劑的量。該方法也包括下列步驟選擇一種或多種另外的梯子樣非共價交聯(lián)劑和/或選擇一種或多種另外的架子樣非共價交聯(lián)劑。這類另外的交聯(lián)劑可基于與第一交聯(lián)劑相同的或類似的標(biāo)準(zhǔn)進行選擇，即，形成所需配合物的互補性和能力。
典型的組合物含有一種成膜聚合物，但也可含有一種以上的梯子樣交聯(lián)劑和/或一種以上的架子樣交聯(lián)劑。
本發(fā)明的水不溶、成膜組合物的粘合特征(adhesion profile)可基于共混物中的材料、組成比率和水程度來定制。這樣選擇梯子樣交聯(lián)劑及其與成膜聚合物的比率以提供針對水化所需的粘合特征。一般來說，通過相對松散的氫鍵進行相對輕度交聯(lián)并顯示出大的自由體積的組合物在干燥狀態(tài)下提供了初始的粘著。隨著在共聚體配合物中的網(wǎng)狀物的交聯(lián)程度和內(nèi)聚強度移動到臨界值上方，內(nèi)聚能相對于自由體積而言處于支配地位，這類組合物在干燥狀態(tài)下通常是不粘的。但是，隨著自由體積在該共混物中增大，粘性即刻出現(xiàn)。由于水對于親水聚合物來說是良好的增塑劑，吸收水會改善粘性。由于靜電結(jié)合明顯強于氫鍵合，帶有羧基的聚合物的共混物中的內(nèi)聚通常比由具有羥基的聚合物制備的材料中的內(nèi)聚高。這類共混物中的粘合在較高的吸水濃度下出現(xiàn)。撓曲聚合物的內(nèi)聚比具有剛性鏈的聚合物的內(nèi)聚更高。例如，對于PVP作為成膜聚合物的共混物來說，當(dāng)梯子樣交聯(lián)劑是帶有OH基團的剛性鏈纖維素酯或纖維素時，在與水(如潮濕表面)接觸前，組合物一般是粘的，但隨著組合物吸收潮氣而慢慢地失去粘著。當(dāng)梯子樣交聯(lián)劑是帶有羧基的丙烯酸酯聚合物或共聚物時，提供這樣的組合物使其在與水接觸前一般是基本上不粘的，但與潮濕表面接觸后就變粘了。
A.成膜聚合物成膜聚合物在粘合劑組合物中的存在濃度比梯子樣交聯(lián)劑或架子樣交聯(lián)劑的濃度更高，且提供了成膜性質(zhì)。典型的是，成膜聚合物的量占組合物的約20-95wt％，而梯子樣交聯(lián)劑的量則為約0.5-40wt％，架子樣交聯(lián)劑的量為約0.5-60wt％。組合物的余量可由諸如增塑劑和增粘劑、水或其它溶劑、活性劑、pH調(diào)節(jié)劑等如下所述的組分所構(gòu)成。
典型的是，成膜聚合物是分子量相對高的聚合物，其分子量范圍為約20,000到3,000,000，優(yōu)選為100,000到2,000,000，更典型的是大致500,000到1,500,000。
成膜聚合物能與梯子樣交聯(lián)劑的官能重復(fù)單元和架子樣交聯(lián)劑的末尾官能團形成氫鍵或靜電結(jié)合。合適的成膜聚合物包括(僅供闡述并非限定)親水性聚合物、水可溶脹的水不溶性的聚合物、水溶性聚合物、親水單體和疏水單體的共聚物、以及它們的組合。
1.親水性聚合物合成的親水性聚合物的例子包括(僅供闡述并非限定)聚(二烷基氨基烷基丙烯酸酯)，聚(二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯)，聚胺，聚乙烯基胺，聚(烯化亞胺)，取代和未取代的丙烯酸類和甲基丙烯酸類聚合物，如聚丙烯酸(PAAs)和聚甲基丙烯酸(PMAs)，聚馬來酸，聚磺酸，聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，聚環(huán)氧烷，聚乙烯醇，聚乙烯酚，聚(丙烯酸羥基烷酯)，聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)，聚(N-乙烯基丙烯酰胺)，聚(N-烷基丙烯酰胺)，均聚物，共聚物和它們的組合，以及與其它類型的親水性單體(如乙酸乙烯酯)的共聚物。
天然親水性聚合物的例子包括(僅供闡述用，并非用于限定)含有羥基和羧基的纖維素極性衍生物，如羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，藻酸，殼聚糖和明膠。
優(yōu)選的親水性聚合物成膜聚合物是合成的聚合物，包括聚(二烷基氨基烷基丙烯酸酯)；聚(二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯)；聚丙烯酸類；聚甲基丙烯酸類；聚馬來酸；聚乙烯基胺；聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)如聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(如，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮))，聚(N-乙烯基-2-戊內(nèi)酰胺)，和聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)(如，聚(N-乙烯基-2-己內(nèi)酰胺))；聚環(huán)氧烷，如聚環(huán)氧乙烷(PEO)和聚環(huán)氧丙烷；聚乙烯基醇；聚乙烯基酚；和聚(丙烯酸羥基烷基酯)如聚(甲基丙烯酸羥基乙基酯)(PoIyHEMA)，聚(丙烯酸羥基乙基酯)，及其共聚物。
其它合適的親水性聚合物包括得自下列單體的重復(fù)單元N-乙烯基內(nèi)酰胺單體、羧基乙烯基單體、馬來酸單體、二烷基氨基烷基丙烯酸酯單體(dialkylaminoalkyl acrylate)或二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯單體(dialkyl aminoalkylmethacrylate monomer)、環(huán)氧乙烷單體、乙烯基酯單體、羧基乙烯基酯單體、乙烯基酰胺單體和/或羥基乙烯基單體。這類聚合物包括(僅供例舉)聚乙烯基胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚馬來酸、聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯基醇、和聚乙烯基酚。
用于本發(fā)明的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)優(yōu)選的是N-乙烯基內(nèi)酰胺單體單元的非交聯(lián)均聚物或共聚物，其中，在聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)共聚物的總單體單元中，N-乙烯基內(nèi)酰胺單體單元占大多數(shù)。用于本發(fā)明的優(yōu)選的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)通過使一種或多種下列N-乙烯基內(nèi)酰胺單體聚合來制備N-乙烯基-2-吡咯烷酮；N-乙烯基-2-戊內(nèi)酰胺；和N-乙烯基-2-己內(nèi)酰胺。用于與N-乙烯基內(nèi)酰胺單體單元共聚的非N-乙烯基內(nèi)酰胺共聚單體的非限定性例子包括N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯酰胺、2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙磺酸或其鹽、以及乙酸乙烯酯。
聚(N-烷基丙酰酰胺)包括(僅供例舉)聚(甲基丙烯酰胺)和聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)。
羧基乙烯基單體的聚合物典型地從丙烯酸，甲基丙烯酸，巴豆酸，異巴豆酸，衣康酸和酸酐，1，2-二羧酸，如馬來酸或富馬酸，馬來酸酐，或它們的混合物形成，該類中優(yōu)選的親水性聚合物包括聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，最好是聚丙烯酸。
本文優(yōu)選的親水性聚合物如下聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，特別是聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)和聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)(PVCap)；聚(N-乙烯基乙酰胺)，特別是聚乙酰胺本身；羧基乙烯基單體的聚合物，特別是聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸；聚馬來酸；和它們的共聚物和共混物。特別優(yōu)選的是PVP和PVCap。
2.水可溶脹性的水不溶的聚合物水可溶脹的水不溶的聚合物包括(僅供例舉，并非用于限定)纖維素衍生物，如纖維素酯，和丙烯酸酯-基的聚合物或共聚物，以及它們的組合。水可溶脹的水不溶的聚合物浸漬于水性液體時能至少發(fā)生一定程度的溶脹，但不溶于水。該聚合物可包括纖維素酯，如，乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素(CAP)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、丙酸丁酸纖維素(CPB)、二乙酸纖維素(CDA)、三乙酸纖維素(CTA)等等。這些纖維素酯如美國專利1,698,049，1,683,347，1,880,808，1,880,560，1,984,147，2,129,052，和3,617,201中所述，可用現(xiàn)有技術(shù)中的公知技術(shù)制備或市售購得。本文中適合市售購得的纖維素酯包括CA 320，CA 398，CAB 381，CAB 551，CAB 553，CAP482，CAP 504，所有這些都得自Eastman化學(xué)公司(Kingsport，Tenn)。這類纖維素酯典型的數(shù)均分子量為約10,000到約75,000。
一般來說，纖維素酯包括纖維素和纖維素酯單體單元的混合物；例如，市售的乙酸丁酸纖維素含有乙酸纖維素單體單元，以及丁酸纖維素單體單元和未酯化的纖維素單體單元，而乙酸丙酸纖維素含有諸如丙酸纖維素的單體單元。本文中優(yōu)選的纖維素酯是乙酸丙酸纖維素組合物，和乙酸丁酸纖維素組合物，其所具有的丁酰基、丙酰基、乙酰基和未酯化的(OH)纖維素含量如下所示

該表中也指出了優(yōu)選的分子量、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)和熔點(Tm)。合適的纖維素聚合物具有內(nèi)在粘度(I.V.)一般為約0.2到約3.0分升/克，優(yōu)選的是約1到約1.6分升/克，所述的內(nèi)在粘度為在25℃下對0.5克樣品在100毫升的60/40(重量比)的苯酚/四氯乙烷溶液中測定得到。用溶劑澆注技術(shù)制備時，可選擇水可溶脹的水不溶的聚合物以得到較大的內(nèi)聚強度，因此利于形成膜(一般來說，例如，乙酸丙酸纖維素往往比乙酸丁酸纖維素對內(nèi)聚強度的改善程度大)。
其它的纖維素衍生物包括含有羥烷基纖維素或羧烷基纖維素單體單元的纖維素聚合物。
其它優(yōu)選的水可溶脹的水不溶的聚合物是一般從丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和/或其它乙烯基單體中形成的丙烯酸基的聚合物或共聚物。這些中的一些也分類到上述的親水性聚合物中。合適的丙烯酸酯聚合物是購自Rohm Pharma(德國)的商品名為“Eudragit”的共聚物。Eudragit系列E，L，S，RL，RS和NE共聚物購得的形式為溶于有機溶劑中的形式、水性分散劑或干燥粉末。優(yōu)選的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，如Eudragit L和Eudragit S系列聚合物。這類共聚物中特別優(yōu)選的是Eudragit L 30D-55和Eudragit L 100-55(后一共聚物是Eudragit L 30D-55的噴霧干燥形式，它們可用水重構(gòu))。Eudragit L30D-55和Eudragit L 100-55共聚物的分子量是大約135,000Da，其游離羧基與酯基之比為約1∶1。Eudragit L 100-55共聚物一般在pH低于5.5的水性液體中不溶。另一個特別合適的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是Eudragit S 100，它在游離羧基與酯基之比上不同于Eudragit L 30D-55，大約為1∶2。Eudragit S100在pH低于5.5的水性液體中是不溶的，但不像Eudragit L 30D-55，它在pH為5.5到7.0的水性液體中溶解不良。該共聚物在pH為7.0及大于7.0時是可溶的。也可使用Eudragit L 100，它在Eudragit L 30D-55和Eudragit S 100之間具有pH-依賴的溶解度曲線，到pH低于6.0下都是不溶的。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，Eudragit L 30D-55，L 100-55，L 100和S 100可被其它具有相似pH-依賴溶解度特性的可接受聚合物所替代。其它合適的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯的共聚物，其商品名為″Kollicoat″，購自BASF AG(德國)。例如，Kollicoat MAE的分子結(jié)構(gòu)與Eudragit L 100-55的相同。
當(dāng)水可溶脹的水不溶的聚合物是丙烯酸或丙烯酸酯聚合物時，提供了一種可逆干燥的水凝膠，即除去水和任何其它溶劑后，被干燥的水凝膠可通過加入水而重構(gòu)成其原始的狀態(tài)。另外，用丙烯酸/丙烯酸酯水可溶脹的聚合物制備的親水性水凝膠一般在與水接觸之前基本上是不粘的，但與潮濕表面，如口腔內(nèi)，如牙齒表面上接觸后變粘。在與水接觸前不粘的性質(zhì)能將其在水凝膠變粘前或變粘時放置或重新放置在選定的表面上。例如，一旦水化，水凝膠變粘，可粘附在諸如牙齒或粘膜表面的表面上。
另外，含丙烯酸酯的組合物在浸漬在水中或浸漬在pH低于5.5-6.0的其它水性液體中時，其溶脹范圍為約400％到1500％，但可這樣選擇丙烯酸酯聚合物與其它材料之比，使其在水性環(huán)境中的溶脹比和溶脹程度具有預(yù)定的pH-依賴性。該特征也賦予漂白劑或其它活性劑的逆向摻入，如將過氧化物、過氧酸、亞氯酸鹽、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等負載到組合物上。
相反的是，摻入纖維素酯作為水可溶脹的水不溶聚合物使組合物在施加到潮濕表面上前為粘的，但吸水后則是不粘的。應(yīng)當(dāng)明白，需要粘度降低從而最終能從牙齒上除去產(chǎn)品時可能需要這類組合物。
3.水溶性聚合物水溶性聚合物的例子包括(僅供例舉，并非限定)水溶性纖維素衍生的聚合物；乙烯基醇的均聚物和共聚物；乙烯基酚的均聚物和共聚物；環(huán)氧乙烷的均聚物和共聚物；馬來酸的均聚物和共聚物；膠原質(zhì)；明膠；藻酸鹽；淀粉；和天然形成的多糖；和它們的組合。聚合物包括水溶性纖維素衍生的聚合物例子包括羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、水合纖維素(cellophane)和羥丙基甲基纖維素和它們的組合。
天然形成的多糖例子包括各種來源的瓊脂，如樹膠瓊脂；諸如藻酸、藻酸鹽(如藻酸鈣、藻酸鉀、藻酸鈉)的藻酸鹽類，和藻酸衍生物(如，丙二醇藻酸酯、Kelcoloid、Monsanto)；角叉菜膠，包括k-，ι-和λ-角叉菜膠；甲殼質(zhì)；殼聚糖；葡甘露聚糖；蓋侖膠(gellan gum)(Kelcogel，Monsanto)；明膠；瓜耳膠(TIC膠)；阿拉伯膠；軋樹膠；梧桐樹膠；黃蓍膠；刺槐豆膠；果膠類，如果膠和淀粉果膠；支鏈淀粉；淀粉和淀粉衍生物，如乙酸土豆淀粉、ClearamCHlO，羅凱特(Roquette)；羅望子樹膠；黃原膠類，如黃原膠；和它們的組合。
水溶性馬來酸聚合物的例子包括商品名為Gantrez的聚合物，購自International Specialty Products。Gantrez產(chǎn)品是一類甲基乙烯基醚和馬來酸酐的合成共聚物。Gantrez AN是甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物。Gantrez S系列代表甲基乙烯基醚和馬來酸的共聚物，如Gantrez S-97。Gantrez ES是馬來酸的半酯形式，代表具有不同烷基鏈長度和分子量的甲基乙烯基醚和馬來酸的共聚物。這樣Gantrez ES-225和Gantrez ES-425是甲基乙烯基醚和馬來酸的共聚物的單乙基酯和單丁基酯。
B.梯子樣非共價交聯(lián)劑成膜聚合物的梯子樣非共價交聯(lián)劑優(yōu)選的是在主鏈的重復(fù)單元中含有互補的反應(yīng)性官能團的長鏈聚合物，并能與親水的、高分子量成膜聚合物形成梯子樣共聚體配合物。該配合體可為水溶的或水不溶的，優(yōu)選的是水不溶的。
梯子樣交聯(lián)劑的一個功能是提供不溶性和使共混物發(fā)生有限的溶脹。大體上，梯子樣交聯(lián)劑可作為凝膠形成劑。用于梯子樣交聯(lián)劑的合適的互補反應(yīng)性官能團包括羥基、羧基、酚、磺代和氨基，所有這些官能團能非共價地交聯(lián)親水性聚合物共混物。典型的是，這些聚合物的長度為約10,000到1,000,000克/摩爾，最優(yōu)是100,000-300,000克/摩爾?？赡苄枰x擇分子量低于成膜聚合物的分子量的梯子樣交聯(lián)劑。
適合用作梯子樣交聯(lián)劑的長鏈聚合物包括(僅供闡述并非用于限定)親水性聚合物、水可溶脹的水不溶的聚合物和水溶性聚合物，這些在上述關(guān)于成膜聚合物中已經(jīng)作了闡述。
如上所注意到的，相同的材料既可用作成膜聚合物又可用作梯子樣非共價交聯(lián)劑，因為成膜聚合物和梯子樣非共價交聯(lián)劑代表聚合物的同樣種類，它們在聚合物主鏈的重復(fù)單元中都帶有反應(yīng)性基團，能進行氫鍵合、靜電結(jié)合或離子結(jié)合。它們在組合物中的功能和作用可由存在于組合物中材料量決定，其中最大存在量的材料作為成膜聚合物，即，成膜聚合物和其梯子樣交聯(lián)劑的差異在于它們的濃度。占主導(dǎo)量的組分一般被稱為成膜聚合物，而少量組分則是梯子樣非共價交聯(lián)劑。因此，對于本發(fā)明的目的來說，何種聚合物作為主要的成膜聚合物、何種聚合物作為梯子樣非共價交聯(lián)劑不是關(guān)鍵。
不管怎樣，成膜聚合物和梯子樣非共價交聯(lián)劑的互補性是本發(fā)明的一個重要方面。下面例舉了成膜聚合物和梯子樣非共價交聯(lián)劑的互補官能團基團和結(jié)合類型。質(zhì)子供體和質(zhì)子受體互補基團之間的氫鍵結(jié)合的獨特特征是兩者都是反應(yīng)性基團，它們相互作用的產(chǎn)品不帶電荷。靜電結(jié)合是開始不帶電荷的質(zhì)子供體和質(zhì)子受體基團之間形成離子鍵的相互作用。最后，離子結(jié)合是相反電荷基團的相互作用，它們形成了離子鍵。

-R和-Ph代表各自代表烷基或苯基。
組合物也含有第二梯子樣非共價交聯(lián)劑。像第一梯子樣交聯(lián)劑一樣，第二梯子樣交聯(lián)劑在主鏈的重復(fù)單元中也含有互補的反應(yīng)性官能團。但是，第二梯子樣交聯(lián)劑能與成膜聚合物或第一梯子樣交聯(lián)劑形成梯子樣共聚體配合物。
C.架子樣非共價交聯(lián)劑架子樣非共價交聯(lián)劑優(yōu)選地在其末端含有互補的反應(yīng)性官能團，并能與至少一種成膜聚合物或梯子樣非共價交聯(lián)劑形成架子樣配合物。典型的是，架子樣非共價交聯(lián)劑是在其短鏈兩端都帶有反應(yīng)性基團的親水低聚物。
架子樣交聯(lián)劑的一個功能是賦予親水性聚合物共混物具有粘合性質(zhì)。用于架子樣交聯(lián)劑的合適的互補反應(yīng)性官能團包括羥基、羧基和氨基，所有這些官能團都能與親水性聚合物共混物進行非共價交聯(lián)。
優(yōu)選的是，架子樣非共價交聯(lián)劑以羥基、氨基或羧基封端。一般來說，架子樣非共價交聯(lián)劑的分子量范圍為約45到800，優(yōu)選的是約45到600。
架子樣交聯(lián)劑的例子包括(僅供闡述用，并非用于限定)在其鏈中包含約1-20個環(huán)氧烷的單體的和低聚的亞烷基二醇，諸如聚亞烷基二醇(如乙二醇、1，2-丙二醇(PG)和聚乙二醇)，包括羧基封端的低聚亞烷基二醇，諸如羧基封端的聚亞烷基二醇，和氨基封端的低聚亞烷基二醇，諸如氨基封端的聚亞烷基二醇；諸如低分子量的多羥基醇(如甘油或山梨醇)的聚醇；從丁二醇到辛二醇的鏈烷二醇；碳二酸類；醚醇類(如乙二醇醚)；和聚(亞烷基二醇二酸)，以及它們的組合。
優(yōu)選的架子樣交聯(lián)劑是諸如聚乙二醇(PEG)的低聚亞烷基二醇，諸如羧基封端的聚(乙二醇)的羧基封端低聚亞烷基二醇，和多羥基醇。特別優(yōu)選的交聯(lián)劑是低分子量的聚亞烷基二醇(分子量200-600)，如聚乙二醇400。
例如，當(dāng)架子樣交聯(lián)劑是諸如聚乙二醇400的化合物時，架子樣交聯(lián)劑也可作為低分子量的增塑劑。這類架子樣交聯(lián)劑增塑劑優(yōu)選的是與其它組分相溶混的，能降低組合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)和彈性模量?；蛘?，可引入不同的化合物作為低分子量增塑劑。
架子樣非共價交聯(lián)劑典型的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg為約-100℃到約-30℃，熔融溫度Tm低于約20℃。架子樣非共價交聯(lián)劑也可為無定形的。成膜聚合物的Tg和梯子樣非共價交聯(lián)劑的Tg以及架子樣非共價交聯(lián)劑的Tg之間的差優(yōu)選的大于約50℃，更好的是大于約100℃，最好是為約150℃到約300℃。成膜聚合物、梯子樣非共價交聯(lián)劑和架子樣非共價交聯(lián)劑應(yīng)當(dāng)是相容的，即能形成均勻的共混物。
如美國專利公開No.2002/0037977(feldstein等申請)所討論的，架子樣非共價交聯(lián)劑與組合物的其它組分的比率會影響粘合強度和內(nèi)聚強度。例如，架子樣非共價交聯(lián)劑能降低成膜聚合物/架子樣非共價交聯(lián)劑共混物的玻璃化轉(zhuǎn)變，其降低程度比下式顯示的Fox等式(1)預(yù)見到的玻璃化轉(zhuǎn)變程度更大(1),1Tgprethcted=wpolTgpol+wplTgpl]]>其中Tg predicated是共混物預(yù)定的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，Wpol是共混物中成膜聚合物的重量分?jǐn)?shù)，Wpl是共混物中架子樣非共價交聯(lián)劑的重量分?jǐn)?shù)，Tg pol是成膜聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，Tg pl是架子樣非共價交聯(lián)劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。如該專利申請所解釋的那樣，可如下制備具有最優(yōu)化的粘合強度和內(nèi)聚強度的粘合劑組合物選擇成膜聚合物和架子樣非共價交聯(lián)劑、以及它們的相對量以得到與Tg predicted的預(yù)定偏差。一般來說，為了使粘合最大化，與Tgpredicted的預(yù)定偏差應(yīng)當(dāng)是最大的負數(shù)偏差，而為了使粘合最小化，與Tgpredicted的任何負數(shù)偏差是最小化的。
如上所注意到的那樣，組合物也可含有能與成膜聚合物或第一梯子樣交聯(lián)劑形成梯子樣共聚體配合物的第二梯子樣非共價交聯(lián)劑。當(dāng)包含第二梯子樣交聯(lián)劑時，架子樣非共價交聯(lián)劑也能與第二梯子樣交聯(lián)劑形成架子樣配合物。
例如，可選擇丙烯酸酯聚合物(Eudragit E 100)作為成膜聚合物，第一梯子樣交聯(lián)劑可為Eudragit L-100-55，它與Eudragit E 100成膜聚合物形成梯子樣共聚體配合物。第二梯子樣交聯(lián)劑可為PVP，它與Eudragit L-100-55第一梯子樣交聯(lián)劑形成了梯子樣共聚體配合物。架子樣交聯(lián)劑可為PEG，它與第二梯子樣交聯(lián)劑PVP形成架子樣配合物。
D.粘合劑組合物的例子示例性的組合物包括聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(″PVP″)作為成膜聚合物，聚乙二醇(″PEG″)作為架子樣非共價交聯(lián)劑。使PVP-PEG粘合共混物與中等親水性或水不溶聚合物的梯子樣非共價交聯(lián)劑混合，從而使共混物的親水性和溶出率降低。為了進一步降低溶出率或得到不溶混合物，PVP-PEG共混物可與在其重復(fù)單元上帶有(相對于PVP)互補反應(yīng)性官能團的聚合物混合。由于PVP在其重復(fù)單元上含有質(zhì)子受體羰基，互補官能團優(yōu)選的是質(zhì)子供體羥基或羧基。這樣，對于使用PVP和PEG來說，合適的梯子樣非共價交聯(lián)劑是長鏈聚合物，如聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚馬來酸、它們的均聚物和共聚物，以及磺酸和藻酸。
另一個示例性組合物使用甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物作為具有上述PVP-PEG的梯子樣非共價交聯(lián)劑。該組合物可方便對本發(fā)明原理的理解。
PVP-PEG配合物兼?zhèn)渚哂懈邇?nèi)聚韌性(由于PVP-PEG H-鍵合得到)和大的自由體積(由PEG鏈的可觀長度和撓性得到)。為了強調(diào)在PVP-PEG共混物中增加的自由體積，該類配合物結(jié)構(gòu)被定義為“架子樣”結(jié)構(gòu)(參見圖1)。配合物的架子樣結(jié)構(gòu)得自處于PEG短鏈兩端的反應(yīng)性官能團的位置。當(dāng)梯子樣非共價交聯(lián)劑在其主鏈的重復(fù)單元中含有反應(yīng)性官能團時，所得的配合物具有所述的“梯子樣”結(jié)構(gòu)(參見圖2)。Kabanov等(1979)Vysokomol.Soed.21(A)243-281)首先描述了梯子樣類型的共聚體配合物。雖然架子樣配合物的形成使內(nèi)聚強度和自由體積增加(這決定了PVP-PEG共混物的粘合性質(zhì))，圖2顯示的梯子樣配合物的形成會失去共混物的溶解性并增加內(nèi)聚強度，同時自由體積下降?；谠摾碛?，梯子樣配合物的結(jié)構(gòu)沒有粘性。
由于自由體積降低、內(nèi)聚能增加，PVP-PEG共混物與長鏈聚合物混合得到的帶有PVP的梯子樣配合物沒有初始粘性或可忽略的初始粘性。但是，非粘的PVP-PEG共混物與長鏈聚合物被水增塑后，共混物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度向低值漂移，這是壓敏粘合劑的典型特征，從而使粘性上升。
在粘合劑組合物中有某些優(yōu)選的組分組合。例如，當(dāng)成膜聚合物是聚(N-乙烯內(nèi)酰胺)，諸如聚(N-乙烯基吡咯烷酮)或聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)時，梯子樣交聯(lián)劑優(yōu)選的是聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚馬來酸、聚乙烯醇、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)，諸如聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、甲基丙烯酸共聚物或任何其它含有羧基的Eudragit。
相似的是，當(dāng)成膜聚合物是聚(二烷基氨基烷基丙烯酸酯)(poly(dialkylaminoalkyl acrylate))或聚(二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯)(poly(dialkylaminoalkyl methacrylate))時，梯子樣交聯(lián)劑典型的是含羥基的聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或聚馬來酸。當(dāng)成膜聚合物是聚乙烯醇、聚乙烯酚或聚(丙烯酸羥烷酯)，如聚(甲基丙烯酸羥烷酯)時，梯子樣交聯(lián)劑優(yōu)選的是聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，如聚(N-乙烯基吡咯烷酮)或聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)，以及聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或聚馬來酸的均聚物或共聚物。當(dāng)成膜聚合物是聚環(huán)氧乙烷，則合適的梯子樣交聯(lián)劑是諸如丙烯酸、甲基丙烯酸和馬來酸的均聚物和共聚物。使聚(N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯)與丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸烷酯或乙基丙烯酸烷酯單體共聚時，可使用聚(N-二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯)和丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸烷酯或乙基丙烯酸烷酯單體來代替同時作為成膜聚合物或梯子樣交聯(lián)劑的相應(yīng)的均聚物。
對于任何前述組合，優(yōu)選的架子樣交聯(lián)劑是在其鏈中含有約1-20個環(huán)氧烷單元的低聚亞烷基二醇，如聚乙二醇、羧基封媏的低聚亞烷基二醇，如羧基封媏的聚(乙二醇)或多羥基醇。
下面顯示了其它合適的共混物物例子

*Eudragit E-100是2∶1∶1的甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，購自Rohm Pharma Polymers**如美國專利6,576,712所述。
為了闡述本文使用的途徑，以PVP-PEG-Eudragit共混物作為典型的例子，但是，本發(fā)明使用的途徑是一般的，也可使用其它水溶的親水聚合物來重現(xiàn)。
在實施例中評估了粘合劑聚合物共混物的性質(zhì)。這些聚合物共混物的性能被發(fā)現(xiàn)是典型的共價交聯(lián)聚合物。但是，與共價交聯(lián)系統(tǒng)相反，組合了架子樣和梯子樣非共價交聯(lián)劑的三元聚合物共混物可用直接的方法容易地制備，此外還提供了用化學(xué)交聯(lián)聚合物不能達到的成膜性質(zhì)。
另一個例舉性的組合物包含選自水可溶脹的水不溶聚合物和水溶性聚合物的成膜聚合物；在主鏈的重復(fù)單元中含有互補反應(yīng)性官能團，且能與成膜聚合物形成梯子樣共聚體配合物的梯子樣非共價交聯(lián)劑；以及在其端部含有互補反應(yīng)性官能團且能與至少一種成膜聚合物或梯子樣非共價交聯(lián)劑形成架子樣配合物的架子樣非共價交聯(lián)劑。成膜聚合物的量大于任一種交聯(lián)劑的量。
III.粘合劑組合物——任選組分本發(fā)明的粘合劑組合物在許多需要將產(chǎn)品粘合到身體表面上的另外的情況中是有用的。這些應(yīng)用包括，例如，藥物輸遞系統(tǒng)；傷口敷料；接觸水凝膠；用于施加到足部的壓力緩解墊(包括腳跟墊)、肘墊、膝墊、皮膚墊、前臂墊、腕墊、手指墊、角落墊、愈傷組織墊、水皰墊、拇趾囊腫脹墊和腳趾墊，所有這些可包括用于治療dicubitis、靜脈腳部潰瘍和糖尿病腳部潰瘍等的活性劑；口腔內(nèi)使用，如牙齒漂白帶、用于治療口臭的呼吸清新劑膜，以及用于治療喉嚨痛、口腔潰瘍/口瘡?fù)础⒀例l炎、牙周和口腔感染、牙周損傷、牙齲或齲齒和其它牙周疾病的口腔護理產(chǎn)品；經(jīng)粘膜使用；用于固定醫(yī)療設(shè)備、診斷系統(tǒng)和將被固定到身體表面上的其他設(shè)備的粘合劑；用于骨設(shè)備、矯形術(shù)和面具的密封劑；聲音、震動或沖擊的吸收材料；美容品和美容凝膠產(chǎn)品中的載體；以及所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知或易于了解或尚未發(fā)現(xiàn)的許多其他用途。
根據(jù)特定的用途，有許多組分可摻入組合物中或與組合物組合，形成醫(yī)用貼劑、繃帶或其他設(shè)備。下面將作詳述。
A.活性劑任何述及的組合物可被修飾以含有活性劑，從而在其施加于與活性劑輸遞相關(guān)的身體表面上時作為活性劑輸遞系統(tǒng)。將負載的活性劑釋放到組合物中典型地涉及吸收水和通過溶脹控制擴散機理使活性劑脫吸附。含有活性劑的組合物可用于，例如，經(jīng)皮藥物輸遞系統(tǒng)、傷口敷料、局部外用藥物制劑、植入藥物輸遞系統(tǒng)、口腔劑型、牙齒漂白帶等等。
這類活性劑的存在量為美容有效量或治療有效量?？蓳饺氡窘M合物且局部輸遞或全身輸遞(如，經(jīng)皮、口腔或適合全身給藥的其他劑型)中的合適的活性劑包括，但不限于腎上腺素能劑；腎上腺素皮質(zhì)甾族化合物；腎上腺素皮質(zhì)抑制劑；酒精制止物；醛固酮拮抗劑；氨基酸；氨脫毒劑；合成代謝劑；興奮劑；激動劑；雄性激素；麻醉劑；厭食化合物；厭食物；拮抗劑；腦垂體前葉活化劑和腦垂體前葉抑制劑；抗痤瘡藥；抗腎上腺素能劑；抗心絞痛藥；抗焦慮劑；抗關(guān)節(jié)炎劑；抗哮喘劑和其它呼吸道藥物；抗動脈粥樣硬化劑；抗菌劑；抗癌劑，包括抗贅生物劑和抗癌補充增強劑；抗膽堿能劑；抗充血劑；抗球蟲劑；抗驚厥劑；抗抑郁劑；抗糖尿病劑；抗腹瀉劑；抗尿劑；解毒藥；抗運動障礙劑；抗嘔吐劑；抗癲癇劑；抗雌激素劑；抗纖維蛋白溶解劑；抗真菌劑；抗青光眼劑；抗蠕蟲藥；抗血友病劑；抗血友病因子；抗出血劑；抗組胺劑；抗高血脂劑；抗高血脂蛋白劑；抗高血壓劑；抗低血壓劑；抗感染劑，如抗生素和抗病毒劑；抗炎劑；甾族和非甾族；抗角質(zhì)化劑；抗瘧疾劑；抗微生物劑；抗偏頭痛劑；抗有絲分裂劑；抗霉菌劑(anti-mycotic agent)；抗惡心劑；抗瘤劑；抗妄想劑；抗寄生蟲劑；抗震顫藥；抗間質(zhì)性漿細胞肺炎(anti-pneumocystic)劑；抗增殖劑；抗前列腺增生藥；抗原生動物門藥；抗騷癢疾；抗牛皮癬劑；抗精神病藥；抗發(fā)燒劑；鎮(zhèn)痙藥；抗風(fēng)濕病劑；抗血吸蟲劑；抗皮脂溢劑；抗痙攣劑；抗牙垢劑和抗結(jié)石劑；抗血栓劑；抗結(jié)核病藥；抗咳嗽藥；抗?jié)儎?；抗尿石劑；抗病毒劑；抗焦慮藥(anxionlytics)；胃口抑制劑；注意力缺乏癥(ADD)和注意力過度反應(yīng)癥(ADHD)藥；抑菌劑和殺菌劑；良性前列腺增生疾病治療劑；血糖調(diào)節(jié)劑；骨再吸收抑制劑；支氣管擴張劑；碳脫水酶抑制劑；心血管制劑，包括抗絞痛藥、抗心率失常劑、β阻滯劑、鈣通道阻滯劑、心臟鎮(zhèn)靜劑、心血管藥、心臟保護劑和強心劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物；中樞審計系統(tǒng)刺激劑；利膽劑；膽堿能劑；膽堿能激動劑；膽堿酯酶失活劑；球蟲病穩(wěn)定劑；認知輔佐劑和認知增加劑；咳嗽和感冒制劑，包括減充血劑；鎮(zhèn)靜劑；診斷輔助劑；利尿劑；多巴胺能劑；生態(tài)殺寄生蟲劑；催吐劑；抑制菌斑、結(jié)石或牙垢形成的酶；酶抑制劑；雌激素；纖維蛋白溶解劑；氟化物抗空腔/抗腐爛劑；游離氧自由基團捕獲劑；胃腸道運動劑；遺傳物質(zhì)；糖皮質(zhì)激素；生殖腺刺激成分；毛發(fā)省長刺激劑；止血劑；中藥配方；組胺H2受體拮抗劑；激素；hormonolytics；催眠劑；低血膽堿酯劑；低血糖劑；低血脂劑；低血壓劑；HMGCoA還原酶抑制劑；免疫化劑；免疫介導(dǎo)劑；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫刺激劑；免疫抑制劑；陽痿療法添加劑；抑制劑；角質(zhì)化劑；白三烯抑制劑；LHRH拮抗劑；肝臟失調(diào)治療；黃體溶解素；記憶佐劑；智力性能增強劑；金屬鰲合劑，如乙二胺四乙酸，四鈉鹽；有絲分裂抑制劑；情緒調(diào)節(jié)劑；溶粘液劑；粘膜保護劑；肌肉松弛劑；放瞳藥；麻醉拮抗劑；鼻減充血劑；精神抑制劑；神經(jīng)肌肉阻滯劑；神經(jīng)保護劑；煙堿；NMDA拮抗劑；非激素甾族化合物衍生物；營養(yǎng)劑，如維生素、必需氨基酸和脂肪酸；眼藥，如抗青光眼藥；垂體后葉催產(chǎn)素劑；疼痛緩解劑；副交感神經(jīng)劑；肽類藥物；原生質(zhì)(palsminogen)活化劑；血小板活化因子拮抗劑；血小板聚集抑制劑；打擊后和頭部創(chuàng)傷后治療；強效劑；孕激素；前列腺素(prostaglandins)；前列腺生長抑制劑；溶蛋白酶，如傷口清理劑；前促甲狀腺素(prothyrotropin)藥；精神刺激劑；放射活性劑；調(diào)節(jié)劑；松弛劑；重新分配劑；殺疥瘡劑；硬化劑；鎮(zhèn)靜劑；鎮(zhèn)靜-催眠劑；選擇性腎上腺素Al拮抗劑；血清素(serotonin)拮抗劑；血清素抑制劑；血清素受體拮抗劑；甾族化合物，包括孕激素、雌激素、皮質(zhì)類固醇、雄激素和合成代謝劑；戒煙劑；刺激劑；抑制劑；擬交感神經(jīng)劑；協(xié)同劑；甲狀腺激素；甲狀腺抑制劑；擬甲狀腺劑；安定劑；牙齒脫敏劑；牙齒漂白劑；如過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽；過碳酸鹽；過氧酸和它們的組合；不穩(wěn)定的咽峽炎藥物；促尿酸尿的藥物；血管收縮劑；血管擴張劑，包括總動脈血管、外周和中樞；創(chuàng)傷藥；傷口愈合劑；黃嘌呤氧化酶抑制劑；等等。
用于本發(fā)明粘合劑組合物的特定活性劑包括，但不限于，八角楓堿、capsaicin、奧昔布寧、二硝酸異山梨酯、aminostignine、硝酸甘油、維拉帕米、普萘洛爾、silabolin、foridone、可樂定、野靛堿、phenazepam、硝苯地平、fluacizin和沙丁胺醇。
組合物也可包括任何美容活性劑。本文使用的“美容活性劑”包括可從組合物中釋放出來，使皮膚、牙齒或周圍組織的外觀產(chǎn)生所需變化的任何物質(zhì)，或者是能給使用者賦予社交所需特性(如清新呼吸)的任何物質(zhì)。例如，美容活性劑可為呼吸清新劑或?qū)ρ例X產(chǎn)生漂白作用的試劑?？紤]到在一些文化中或在西方社會的某些場合，對牙齒著色會引人注意或需要的，因此，美容活性劑也可為給牙齒著色的試劑。
B.其它組分本發(fā)明方法制備的組合物也包含常規(guī)的添加劑，如吸附填料、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、增塑劑、軟化劑、增稠劑、抗氧化劑、顏料、染料、電導(dǎo)種類、反射顆粒、穩(wěn)定劑、韌化劑、粘著劑或粘合劑、去粘著劑、調(diào)味劑和甜味劑、抗氧化劑和滲透增強劑。在需要減少或消除粘性的實施方案中，可使用常規(guī)的去粘著劑。這樣選擇這些添加劑以及它們的用量，使其不會明顯干擾水凝膠組合物所需的化學(xué)和物理性質(zhì)。
當(dāng)粘合劑處于皮膚上或身體的其它表面上時，可有利地摻入吸附劑填料以控制水化程度。這類填料可包括微晶纖維素、滑石粉、陶土、乳糖、瓜耳膠、高嶺土、甘露醇、膠態(tài)二氧化硅、氧化鋁、氧化鋅、氧化鈦、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、疏水淀粉、硫酸鈣、硬脂酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈣二水合物和紡織、無紡紙、以及棉材料。其它合適的填料是惰性的，即基本上不吸附，包括，例如，聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚醚酰胺共聚物、聚酯和聚酯共聚物、尼龍和人造絲。一種優(yōu)選的填料是膠態(tài)二氧化硅，如，Cab-O-Sil(購自Cabot Corporation，美國馬里蘭州波士頓)。
防腐劑包括，例如，對-氯-間-甲酚，苯乙醇，氯丁醇，4-羥基苯甲酸甲酯，4-羥基苯甲酸丙酯，氯化苯甲烴銨，十六烷基氯化吡啶，氯乙醇二乙酸酯(chlorohexidine diacetate)或葡(萄)糖酸鹽，乙醇和丙二醇。
用作pH調(diào)節(jié)劑的化合物包括，但不限于，甘油緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和檸檬酸-磷酸鹽緩沖劑，將其加入可保證組合物的pH與個體身體表面相容。另外，當(dāng)組合物施加到牙齒表面上時，加入pH調(diào)節(jié)劑可保證組合物的pH與口腔的環(huán)境相容，且不會使牙齒表面的礦物質(zhì)流失；為了使漂白最優(yōu)化而不脫去牙齒的礦物質(zhì)，在組合物中可包含鈣和/或氟化物鹽。
合適的增塑劑和軟化劑包括(僅供闡述用，并非用于限定)磷酸烷酯和磷酸芳酯，如磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯；檸檬酸烷酯和檸檬酸酯，如檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯和檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸三丁酯和檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙酰基三乙酯、和檸檬酸三己酯；甘油酸烷酯；乙醇酸烷酯；己二酸二烷酯，如己二酸二辛酯(DOA；也稱為己二酸雙(2-乙基己基)酯)，己二酸二乙酯，己二酸二(2-甲基乙基)酯，和己二酸二己酯；鄰苯二甲酸二烷酯，鄰苯二甲酸二環(huán)烷酯，鄰苯二甲酸二芳酯和混合的鄰苯二甲酸烷基-芳基酯，包括鄰苯二甲酸酯，代表為鄰苯二甲酸二甲酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，鄰苯二甲酸二異丙基酯，鄰苯二甲酸戊酰酯和鄰苯二甲酸二辛酰酯；癸二酸二烷酯，如癸二酸二乙酯，癸二酸二丙酯，癸二酸二丁酯和癸二酸二壬酯；琥珀酸二烷酯，如琥珀酸二乙酯和琥珀酸二丁酯；酒石酸二烷酯，如酒石酸二乙酯和酒石酸二丁酯；二元醇酯和甘油酯，如甘油二乙酸酯，甘油三乙酸酯(醋精)，甘油單乳酸二乙酸酯，甲基鄰苯二甲?；一掖妓幔』彵蕉柞；』掖妓?，乙二醇二乙酸酯，乙二醇二丁酸酯，三乙二醇二乙酸酯，亞甲基二醇二丁酸酯和亞甲基二醇二丙酸酯；親水表面活性劑，優(yōu)選的是親水非離子表面活性劑，如糖的部分脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪醇醚，和聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯，以及非離子表面活性劑，如乙基纖維素溶劑；從乙醇到辛醇的低級烷醇；低級二醇，如1，2-和1，3-丙二醇；低分子量聚(環(huán)氧烷)，如聚丙二醇和聚乙二醇；多羥基醇，如甘油；山梨醇；酒石酸酯，如酒石酸二丁酯；和它們的混合物。
由于架子樣非共價交聯(lián)劑本身可作為增塑劑，它們一般不需要摻入加入的增塑劑中。但是，在有些情況下有利的是向組合物中加入另外的低分子量增塑劑。例如，粘合劑組合物的粘合性質(zhì)和吸水性質(zhì)可通過加入合適量的增塑劑來容易地控制。增塑的機理使自由體積增加。通過增加自由體積，增塑劑改善了內(nèi)聚能和自由體積之間的平衡，這是控制粘性的因素。由于成膜聚合物、梯子樣交聯(lián)劑和架子樣交聯(lián)劑優(yōu)選的是親水材料，合適的增塑劑也優(yōu)選的是親水的。
優(yōu)選的增稠劑是天然形成的化合物或其衍生物，包括，例如，膠原質(zhì)，半乳甘露聚糖，淀粉，淀粉衍生物和水解產(chǎn)物，纖維素衍生物，如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，膠態(tài)硅酸，和糖，如乳糖、蔗糖、果糖和葡萄糖。也可使用合成的增稠劑，如聚乙烯醇，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯-共聚物，聚乙二醇和聚丙二醇。
用于與人體有關(guān)的食品、藥品或化妝品中的顏料和染料，特別是可食用的色素添加劑(被分類為“可認證的”或“免于認證”)可用于使組合物著色。這些著色的化合物可得自天然源，如蔬菜、礦物或動物，或可為人工制備的天然衍生物的配對物。
在Food Drug & Cosmetic Act下認證的用于食品和攝入藥物中的著色化合物包括，如FD&C紅色第3號(四碘代熒光素的鈉鹽)；食品紅17(disodium salt of6-羥基-5-{(2-甲氧基-5-甲基-4-硫代苯基)偶氮}-2-亞萘基磺酸二鈉鹽)；食品黃13(喹啉并酞菁或2-(2-喹啉基)2，3-二氫-1，3-茚二酮的單磺酸和二磺酸混合物的鈉鹽)；FD&C黃色第5號(4-對-磺基苯基偶氮-1-對-磺基苯基-5-羥基吡唑-3羧酸的鈉鹽)；FD&C黃色第6號(sodium salt of p對-磺基苯基偶氮-B-萘酚-6-單磺酸酯的鈉鹽)；FD&C綠色第3號(4-{[4-(N-乙基-對-磺基芐基氨基)-苯基]-(4-羥基-2-锍-苯基)-亞甲基}-[1-(N-乙基-N-對-磺基芐基)-3，5-環(huán)己二烯亞胺]的二鈉鹽)；FD&C藍第1號(二芐基二乙基二胺三苯基甲醇三磺酸酸酐二鈉鹽)；FD&C藍第2號(靛藍的二磺酸的鈉鹽)；FD&C紅第40號；橙色B；和Citrus紅第2號；及其以各種比例的組合。
免于FDA認證的著色化合物包括胭脂樹提取物；β-阿樸-8′-胡蘿卜醛(carotenal)；β3-胡蘿卜素；甜菜粉；角黃素；焦糖色；胡蘿卜油；胭脂蟲提取物(洋紅)；烘烤的、部分脫脂的棉籽粉；葡萄糖酸亞鐵；果汁；葡萄色素提取物；葡萄皮提取物(enocianina)；紅辣椒；紅辣椒樹脂油；核黃素；藏紅花；姜黃；姜黃樹脂油；蔬菜汁；及其它們的各種比例的組合。
用于本發(fā)明組合物的著色化合物優(yōu)選地包括染料形式的添加劑，但也包括與水凝膠組合物中使用的材料相容的沉淀色料?？煞勰㈩w粒、液體或其它特定形式使用的水溶性染料可用于本發(fā)明的方法。優(yōu)選的是使用“沉淀色料”或水不溶形式的染料。例如，若將要使用著色化合物的懸浮液，可使用沉淀色料形式的添加劑。可這樣制備合適的水不溶沉淀色料染料將FD&C染料的鈣或鋁鹽鋪展到包括FD&C綠色#1沉淀色料、FD&C藍色#2沉淀色料、FD&C R&D#30沉淀色料和FD&C#黃色15沉淀色料的氧化鋁上。
其它合適的著色化合物包括無毒的、水不溶無機顏料，如二氧化鈦；氧化鉻綠；深藍色和粉紅色；氧化鐵；這類顏料優(yōu)選的粒徑為約5到約1000微米，更優(yōu)選的是約250到約500微米。組合物中著色化合物的濃度優(yōu)選的是約0.05到10wt％，更優(yōu)選的是約0.1到5wt％。可存在一種以上的著色化合物，從而能產(chǎn)生多種顏色。這些多種顏色可形成帶、點、漩渦或其它任何使消費者賞心悅目的圖案。著色化合物也可與其它外觀增強物質(zhì)，如閃光顆粒一起使用。
例如，通過導(dǎo)體種類，組合物可變成電導(dǎo)性的，以用作生物醫(yī)用電極和其它電療法上，即將電極或其它電導(dǎo)部件連接到體表。例如，配制成展現(xiàn)壓敏粘性的組合物可用來將經(jīng)皮的神經(jīng)刺激電極、電外科回歸電極或EKG代連接到病人電極皮膚或粘膜組織。這些使用涉及對水凝膠組合物的修飾，從而可增強其傳導(dǎo)性，并可包含電導(dǎo)種類物質(zhì)。為了增強傳導(dǎo)性，加入聚-2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸或?qū)⑵溆米鞒赡ぞ酆衔锘蛱葑訕咏宦?lián)劑。合適的傳導(dǎo)物質(zhì)是離子傳導(dǎo)電解質(zhì)，這些中的部分一般用于制備施加到皮膚或其它體表上的傳導(dǎo)粘合劑，包括可離子化的無機鹽、有機化合物或其組合。離子傳導(dǎo)電解質(zhì)包括，但不限于，硫酸銨、乳酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鎂、硫酸鎂、乙酸鈉、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鈣、氯化鋰、高氯酸鋰、檸檬酸鈉、氯化鈉和氯化鉀、以及氧化還原對，如鐵和亞鐵鹽(如硫酸鐵、亞鐵和葡萄糖酸鐵、亞鐵)的混合物。優(yōu)選的鹽是氯化鉀、氯化鈉、硫酸鎂和乙酸鎂，氯化鉀最適于用于EKG。雖然在本發(fā)明的粘合劑組合物中可存在任何量的電解質(zhì)，但電解質(zhì)在粘合劑組合物中典型的存在量為占組合物的約0.1-15wt％。
折射顆粒是折射和反射照到粘合劑上的光的顆粒，反射光的顏色隨著被觀察的組合物的角度改變而改變。折射顆粒的例子是從壓花涂鋁的聚酯中制備。
合適的穩(wěn)定劑包括，對羥基苯甲酸酯，如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。
也可包含粘著劑或粘合劑以改進組合物的粘性和粘著性，這對于組合物將用于經(jīng)受大量機械應(yīng)力的情況下能保持粘性是尤為有利的。根本地改善粘著的機理來自于粘著劑分子的大尺寸和疏水特性。當(dāng)與共聚體配合物組合物混合時，粘著劑增加的自由體積對內(nèi)聚能的沖擊很輕微。合適的粘著劑可為固體或液體。例舉性的材料包括粘性橡膠，如聚異丁烯、聚丁二烯、丁基橡膠、聚苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和新戊烯(聚氯戊烯，polychloroprene)。優(yōu)選的粘合劑包括低分子量聚異丁烯和丁基橡膠。合適的粘著劑的其它例子是常規(guī)使用的壓敏粘合劑，如松香、松香酯(例如SylvagumRE85K(以前是Zonester85K樹脂)購自Arizona Chemical)，多萜烯，和其中幾乎沒有或根本沒有苯環(huán)(它們都被轉(zhuǎn)化為環(huán)己烷)的氫化芳香樹脂)，(例如，Regalrez系列的樹脂，由Hercules制備，如Regalrez 1018，1033，1065，1078和1126，以及Regalite R-100，Arkon系列樹脂，購自Arakawa Chemical，如ArkonP-85，P-100，P-115和P-125)以及氫化多環(huán)樹脂(典型的是二環(huán)戊二烯樹脂，如Escorez 5300，5320，5340和53 80，由Exxon Chemical Co.制備)。
在粘性要被減少或消除的技術(shù)方案中，也可使用常規(guī)的減粘劑。合適的減粘劑包括交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、硅膠、膨潤土等等。
對于用于口腔的組合物，任何天然或合成的調(diào)味劑或食品添加劑，如用于食品加工中的化學(xué)品，公開號1274，National Academy of Sciences，63-258頁所述的那些可用于本發(fā)明的組合物中。合適的調(diào)味劑包括鹿蹄草，薄荷油，荷蘭薄荷，薄荷醇，水果調(diào)料，香蘭素，肉桂，香料，調(diào)味油和樹脂油，如本技術(shù)領(lǐng)域公知的那些，以及它們的組合。所用的調(diào)味劑的量通常是優(yōu)選的事宜，關(guān)乎諸如調(diào)味類型、個體口味和所需強度等因素。優(yōu)選的是，組合物含有約0.1-5wt％調(diào)味劑。也可包括甜味劑，如蔗糖、果糖、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，木糖醇和糖精。優(yōu)選的是，組合物包含約0.001-5.0wt％甜味劑。
熱、光、雜質(zhì)和其它因素多會引起水凝膠組合物的氧化。因此，可在組合物中加入抗氧化劑，以在加工和/或貯存期間防護光引起的氧化、化學(xué)品引起的氧化和熱引起的氧化降解。氧化降解，如本技術(shù)領(lǐng)域中公知的那樣，涉及生成過氧基團.，這些基團接著與有機材料反應(yīng)，形成過氧化氫。最初的抗氧化劑是過氧游離基清除劑，而次級抗氧化劑則使過氧化氫分解，這樣防止材料被過氧化氫降解。最初級的抗氧化劑是空間位阻酚類，優(yōu)選在本文中使用的這些化合物是四[亞甲基(3，5-二-叔丁基-4-羥基氫肉桂酸酯)]甲烷(如Irganox1010，購自Ciba-Geigy Corp.，Hawthorne，NY)和1，3，5-三甲基-2，4，6-三[3，5-二-叔丁基-4-羥基-芐基]苯(如Ethanox330，購自Ethyl Corp.)。可代替或補充初級抗氧化劑的特別優(yōu)選的次級抗氧化劑是三(2，4-二-叔丁基苯基)亞磷酸鹽(如，Irgafos168，購自Ciba-Geigy Corp.)。也可使用其它的抗氧化劑包括，但不限于多官能抗氧化劑。多官能抗氧化劑同時為初級和次級抗氧化劑。Irganox1520 D，由Ciba-Geigy制造，是多官能抗氧化劑的一個例子。維生素E抗氧化劑，如Ciba-Geigy出售的IrganoxEl7也可用于本發(fā)明組合物。其它合適的抗氧化劑包括，但不限于，抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚乙酸酯、沒食子酸丙酯、丁基羥基茴香醚(BHA)，丁基化羥基甲苯(BHT)，雙(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-(3，5-二-叔丁基-4-羥基芐基)丁基丙二酸酯，(商品名為Tinuvin，購自Ciba-Geigy Corp.)和and a combination of 3，5-二-叔丁基-4-羥基氫肉桂酸八癸酯(也稱為3-(3′，5′-二-叔丁基-4′-羥基苯基)丙酸八癸酯)(Naugard76，購自Uniroyal Chemical Co.，Middlebury，美國康涅迪格)和雙(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基癸二酸酯)(Tinuvin765，購自Ciba-Geigy Corp.)的混合物。優(yōu)選的是，抗氧化劑占水凝膠組合物的量最高達約2wt％；典型的是，抗氧化劑的量在約0.05wt％到1.5wt％的范圍里。
一種或多種滲透增強劑可引入本組合物中。對于一些活性劑，需要使該活性劑與合適的滲透增強劑一起給予，以使皮膚和粘膜上具有治療有效流量。對合適滲透增強劑的選擇依賴于被輸遞的物質(zhì)以及增強劑與組合物其它組分的相容性。
滲透增強劑的例子包括(僅供闡述，并非用于限定)亞砜類，如二甲亞砜(DMSO)和癸基甲基亞砜(CioMSO)；醚類，如二乙二醇單乙醚(購自Transcutol)和二乙二醇單甲醚；表面活性劑，如月桂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨、氯化芐烷銨、Poloxamer(231，182，184)，Tween(20，40，60，80)和卵磷酯(美國專利4,783,450，授予Fawzi等)；1-取代的氮雜環(huán)庚烷-2-酮，特別是1-正-十二烷基環(huán)氮雜環(huán)庚烷-2-酮(Azone，購自Nelson Research&Development Co.，Irvine，美國加里福尼亞；參見美國專利4,557,934，授予Cooper，和美國專利3,989,816，4,316,893和4,405,616，授予Rajadhyaksha)；醇類，如乙醇、丙醇、辛醇、癸醇、苯甲醇等等；脂肪酸，如月桂酸、油酸和戊酸；脂肪酸酯，如肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；它們的多元醇和酯，如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML；參見，例如美國專利4,568,343，授予Leeper et al.)；酰胺類和其它含氮的化合物，如脲、二甲基乙酰胺、二甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；烷酮類；和有機酸，特別是水楊酸和水楊酸酯檸檬酸和琥珀酸；它們的混合物。
基底也可被粘附于組合物?；卓蔀樵谥圃炱陂g將組合物粘附其上的任何表面，它可為永久性的基底(如背襯膜)或暫時性的基底(如，制造工具或設(shè)備表面或可剝離襯里)。例舉性的基底包括彈性的、撓性材料，如織物和開孔發(fā)泡物，如聚氨酯、聚苯乙烯和聚乙烯發(fā)泡物；聚酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氨酯；聚醚酰胺；和諸如蠟的非聚合性材料(如，微晶蠟或石蠟)；或是蠟/發(fā)泡物層狀物?；椎湫偷暮穸葹榧s15微米到約250微米。該基底也可被裝飾物件，如珠、人造水晶所包埋或裝飾，只要這些物件不干擾基底的粘合-彈性性質(zhì)即可，而基底的粘合-彈性性質(zhì)則是將組合物施加到體表上時進行合適變形所需要的?；滓部娠@示出字母、文字或圖案，以取悅或吸引消費者?；滓部蔀橥该鞯?，這樣組合物佩帶時不會引起唐突。但是，基底或組合物可任選地著色以使組合物在佩帶時可以容易地被看見。例如，基底可用明亮的或輝煌的顏色來著色，這可取悅消費者?；滓虼税衔?，如，染料、顏料或在加到形成基底的材料中時能賦予色彩的材料。
組合物也可連接到剝離襯里上，它是可棄置的原件，在使用前保護系統(tǒng)。剝離襯里應(yīng)當(dāng)由對任何活性劑和組合物本身不可滲透的材料形成，它們易于從粘合劑組合物上剝離。剝離襯里典型地用硅酮或氟化碳處理，一般從聚酯和聚乙烯對苯二酸酯中制備。
本發(fā)明的組合物也適合用于輸遞系統(tǒng)或貼劑，例如經(jīng)皮藥物輸遞裝置。例舉性的系統(tǒng)含有藥物貯庫、面向外的背襯層和將系統(tǒng)固定到體表上的工具。在制備這類系統(tǒng)時，組合物可被澆注到或擠出到背襯層上或剝離襯里上，作為系統(tǒng)與皮膚接觸的表面。組合物也可用作在這類系統(tǒng)的內(nèi)部的活性劑貯庫，帶有常規(guī)的皮膚接觸粘合劑層壓其上，以將系統(tǒng)固定到病人的體表。
局部、經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給予活性劑的系統(tǒng)典型地含有下列中的一種或多種含有有效量活性劑的貯庫；用于維持系統(tǒng)中活性劑轉(zhuǎn)運到體表的關(guān)系的粘合工具；背襯層；速率控制膜；和覆蓋在暴露的粘合劑上的可棄置剝離襯里，在貯存期間和使用前保護粘合劑表面。在許多這類裝置中，貯庫也作為粘合劑工具，本發(fā)明的組合物可作用貯庫和/或粘合工具。
IV.制造方法本發(fā)明組合物的性質(zhì)可通過制造時調(diào)節(jié)一種或多種參數(shù)來容易地控制。例如，組合物的粘合強度可在制造時控制，以增加、降低或消除粘度。這可由改變不同組分的類型和/或量，或通過改變制造模式來進行。針對制造方法，用常規(guī)熔融擠出方法制備的組合物一般(雖然不是必定的)具有與用溶液澆注技術(shù)制備的組合物稍不同的性能。此外，組合物與水接觸時的溶脹程度可通過材料的選擇來改變。組合物的外觀會從澄清透明變到半透明到不透明。另外，某些組合物可通過改變組分的相對量或通過改變制造方法而變成半透明的(用溶液澆注法比熔融擠出更易于得到半透明的水凝膠)。用該方法，半透明的組合物讓使用者可觀察到正在發(fā)生的治療(傷口愈合)或美容(如漂白)過程，此時可決定何時已得到了所需的效果。
本發(fā)明的組合物一般是可熔融擠出的，因此可用簡單的摻混和擠出方法。稱重組合物的組分，然后混合，例如用Brabender或Baker Perkins摻混機在較高的溫度(但較高溫度不是必需的)下，如約90到170℃下，典型的是100到140℃下混合。需要時可加入溶劑或水。所得的組合物可用單螺桿或雙螺桿擠出機擠出，或者成團粒。或者，單個組分可在一個時段下熔融一種，然后在擠出前混合。將組合物以所需厚度直接擠出到合適的基底或背襯膜上。也可首先擠出組合物，然后背對著背襯膜壓制或?qū)訅旱奖骋r膜上。也可包括可剝離的襯里。所得膜的厚度在大多數(shù)情況下為約0.050to0.80mm，更通常的是約0.37到0.47mm。
或者可通過溶液澆注、通過將組分在合適的溶劑，如諸如乙酸乙酯或低級烷醇(如乙醇、異丙醇等)的揮發(fā)性溶劑中最好以濃度范圍為約35-60％w/v進行混合來制備組合物。溶液被澆注在上述的基底、背襯膜或可剝離襯里上。在室溫下優(yōu)選地進行混合和澆注。用膜涂覆的材料然后在約80-100℃下，優(yōu)選的是約90℃下烘焙1-4小時，最好是約2小時。因此，本發(fā)明的一個實施方案是制備本發(fā)明組合物的方法，它涉及下列步驟制備組分在溶劑中的溶液；將一層溶液沉積在基底上以使其涂覆其上；將涂覆的基底加熱到約80-100℃達約1-4小時，從而提供了基底上的粘合劑組合物。
因此，本發(fā)明的一個實施方案是制造粘合劑組合物的方法，首先選擇材料，然后通過熔融擠出或溶液澆注混合形成粘合劑組合物。如上所述進行材料的選擇。首先選擇成膜聚合物。然后，這樣選擇梯子樣非共價交聯(lián)劑，使其(1)在主鏈的重復(fù)單元中含有互補反應(yīng)性官能團，和(2)能與選擇的成膜聚合物形成梯子樣共聚體配合物。最后，這樣選擇架子樣非共價交聯(lián)劑，使其(1)在其端部含有互補反應(yīng)性官能團，和(2)能與至少一種選擇的成膜聚合物或選擇的梯子樣非共價交聯(lián)劑形成架子樣配合物；其中成膜聚合物的量大于梯子樣非共價交聯(lián)劑的量或架子樣非共價交聯(lián)劑的量。
需要粘著的組合物時，澆注溶液是較好的方法。為了制備基本上不粘的組合物，較好的是熔融擠出。使用熔融擠出或溶液澆注技術(shù)來制備半透明的組合物，但對于這些實施方案來說，優(yōu)選的是溶液澆注。
活性劑可加到成膜聚合物、梯子樣非共價交聯(lián)劑和架子樣非共價交聯(lián)劑組分中，因為它們都被一起混合?；钚詣┛梢砸怨腆w或溶液的形式加到溶于溶劑中的組合物中。然后使混合物如平常地澆注在合適的基底上，并干燥，但使用該方法進行負載時需要較低的干燥溫度。用該方法制備的組合物可在室溫下干燥約1小時到數(shù)天的時間。
或者，在組分混合并制備了組合物后再加入活性劑。將活性劑加載到組合物的一方法包括使在水性溶液中的所需的活性劑(如牙齒漂白劑)在放置在合適基底上的組合物表面上成層，或?qū)⒒钚詣┲苯臃胖玫交咨?。剝離襯里然后可組裝到組合物頂部，形成三明治結(jié)構(gòu)，含有活性劑的溶液由于其水可溶脹性質(zhì)而吸收入組合物中。這樣，本發(fā)明的一個實施方案是形成含藥組合物，它涉及下列步驟通過擠出機熔融加工組分，形成擠出組合物；在合適的可侵蝕的背襯組件上將組合物擠出成所需厚度的膜；冷卻時，用活性劑(如過氧化物)的水溶液加載到該膜上?；蛘?，在基底上成層的組合物可浸漬在含有所需濃度的活性劑的溶液中，使溶液吸收入組合物中。通過測量吸收液體的增重率，可以測定和控制組合物中活性劑的加載百分?jǐn)?shù)。
本發(fā)明也可有多層系統(tǒng)。例如，可能需要包括與第一活性劑在貯存期間不相容的另外的活性劑。用該方法，一層可為含第一活性劑的層，其它層可含另外的活性劑。這些其它層可由本發(fā)明的組合物制備，或為現(xiàn)有技術(shù)中知道的任何其它生物相容的制劑(如，聚異丁烯、二甲基甲硅烷、乙酸亞乙基乙烯酯、聚乙烯乙酸酯、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、乙基纖維素和水不溶丙烯酸酯類)。另外，根據(jù)各層次序，需要具有粘著層，如直接放置到體表的層，和非粘著層，如與衣服或不需要接觸的其它區(qū)域相近的外層。具有多層系統(tǒng)的另一個優(yōu)點是最外層中使用的聚合物量可改變，以得到非粘層，從而避免在產(chǎn)品中包括分開的背襯層。
典型的膜厚度為約0.050到0.80mm，優(yōu)選的是0.25到0.50mm。膜厚度不是關(guān)鍵的，可根據(jù)摻入膜的任何活性劑的濃度、組合物粘附到體表上的濃度、佩帶者的舒適水平等等而改變。
V.使用方法實踐上，可這樣使用組合物從其包裝中拿出產(chǎn)品，除去剝離襯里(若有的話)，將組合物施加到所需的體表，如施加到需要漂白的牙齒或放置在任何體表以用作傷口敷料或藥物輸遞系統(tǒng)。本發(fā)明的組合物可以各種尺寸和構(gòu)型提供。
可包括背襯部件，并配制成對活性劑閉合的或不可滲透的，以減少或防止活性劑從組合物中滲漏，同時使用者佩帶組合物達所需的時間，即組合物然后可單方向地輸遞，如僅僅向其連接的體表(如粘膜組織)以及口腔的周圍環(huán)境輸遞。滲透性水平，即其選擇性質(zhì)也可用來控制向所連接的表面和周圍環(huán)境進行輸遞的相對速率。
組合物可在所需維持處保持?jǐn)?shù)分鐘、數(shù)小時、整天或過夜，然后在已經(jīng)達到所需治療效果或美容效果時除去?；蛘?，組合物放置在潮濕的環(huán)境，如口腔中時，組合物可留在原處，并讓其完全侵蝕。因此，本發(fā)明的一個技術(shù)方案中，使牙齒漂白的一個方法可簡單地包括將組合物施加到需要漂白的牙齒上，而在另一個實施方案中，該方法可進一步包括在達到所需的漂白程度后，除去該組合物。
需要時可提供半透明的組合物，對其進行佩帶不會引人注目。系統(tǒng)也可涉及成沒有活性組分的，它可用作口腔表面的防護敷料，如作為傷口敷料。
組合物可佩帶一段時間，典型的是佩帶約10分鐘到約24小時，此后可除去組合物或讓其侵蝕。對于牙齒漂白來說，優(yōu)選的時段是約10分鐘到約8小時(如過夜)，優(yōu)選的是30分鐘到約1小時。對于其它活性劑來說，可根據(jù)所用的活性劑和處理條件來決定治療或美容有效時間。
在一個實施方案中，組合物是固體并可在制造時附著到背襯部件上。因此，組合物在單一步驟中施加。或者，組合物可為非固體，與背襯膜分開制備和包裝。在此情況下，使用者首先施加組合物，然后將背襯部件施加到組合物的外表面。在另一個實施方案中，使用者通過手指和拇指尖向背襯部件上施加正常的人工壓力在體表，如圍繞著牙齒上部和下部或其它口腔組織上形成組合物。假設(shè)平均的成人手指或拇指尖的表面積為大致一厘米，由手指和拇指尖產(chǎn)生的正常壓力為每平方厘米約100,000到約150,000帕斯卡(即約3磅到1.36公斤)。通過每個手指和拇指尖施加約1秒或2秒可將壓力施加到組合物上。一旦通過手指和拇指尖施加到背襯部件上的壓力除去后，組合物保持并粘附到了其先前在體表上形成的形狀，并粘附其上。
當(dāng)使用者準(zhǔn)備除去組合物時，組合物可通過從體表剝離來簡單地除去。需要時，組合物可再粘附以持續(xù)另外的處理時間。其殘留是最小化的，可用常規(guī)的洗滌、牙齒或口腔的清潔方法來除去。
在本發(fā)明的一個實施方案中，組合物為固體，且是壓敏粘合的并吸收水分。
組合物也可作為非固體組合物，如作為液體或凝膠來施加。例如，使用者可從管中將組合物擠出到手指上供施加，或擠出到牙齒或其它體表，從管中直接擠出組合物到牙齒上，通過刷子或其它施加器等施加組合物。在液體或凝膠施加后，可侵蝕的背襯部件然后可作為獨立的步驟進行施加。蒸發(fā)掉溶劑后，液體或凝膠組合物在體表上干燥形成基質(zhì)型的聚合物膜或凝膠。在該液體或凝膠膜形成組合物的一個實施方案中，組合物含有足量的水或其它溶劑可提供可流動性。在該組合物的另一個實施方案中，液體或凝膠組合物的聚合物組分在室溫下和約4℃的冰箱溫度下溶于水-乙醇混合物，在溶劑蒸發(fā)時是相溶混的。在該液體或凝膠膜形成組合物中，聚合物組合物在乙醇-水混合物中具有約36℃的較低的臨界溶液溫度。為了用于口腔，(在溶劑蒸發(fā)后)所得的膜在體溫下優(yōu)選是不溶的或慢慢溶于唾液，從而能使組合物和牙琺瑯長期接觸。
下列實施例使所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能完全清楚地了解如何制備和使用本發(fā)明的化合物，它們并非用于限定本發(fā)明的保護范圍。業(yè)已努力保證數(shù)值(如數(shù)量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但是，應(yīng)當(dāng)會有一些錯誤和誤差存在。除非另作說明，份數(shù)是重量份數(shù)，溫度是攝氏度(℃)，壓力是大氣壓或接近大氣壓。
縮寫DMAEMA甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯Eudragit E 100甲基丙烯酸共聚物(Rohm America Inc.)Eudragit L 100甲基丙烯酸共聚物(Rohm America Inc.)Eudragit L 100-55 甲基丙烯酸共聚物(Rohm America Inc.)Eudragit S 100甲基丙烯酸共聚物(Rohm America Inc.)Gantrez S-97 馬來酸-甲基乙烯基醚共聚物(International Specialty
Products)HPC 羥丙基纖維素，MW＝1,150,000HPMCP 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素PEO 聚環(huán)氧乙烷，MW＝200,000g/molPG1，2-丙二醇PVA 聚乙烯基醇，MW＝75,000PVP 90Kollidon90F聚乙烯基吡咯烷酮(BASF)PEG 400 聚乙二醇400TBC 檸檬酸三丁酯TEC 檸檬酸三乙酯實施例1基于成膜聚合物的梯子樣和架子樣交聯(lián)的組合的粘合劑組合物的制備和性能首先，選擇PVP 90作為成膜聚合物。在這種情況下，能夠通過與PVP形成水不溶性的梯子樣共聚配合物非共價地交聯(lián)PVP的互補聚合物的例子為聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMA)的均聚物或共聚物，馬來酸的均聚物或共聚物，聚乙烯醇(PVA)的均聚物或共聚物，聚乙烯苯酚的均聚物或共聚物，海藻酸和羥丙基纖維素(HPC)。一種該PVP的非共價交聯(lián)劑是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1∶1)的共聚物，以Eudragit L 100-55購自Rohm Pharma Polymers。混合EudragitL 100-55和粘合劑PVP 90-PEG 400混合物，形成不溶性的、均勻的單相混合物。當(dāng)不溶于水中時，PVP-PEG-Eudragit三元共混物的特征在于溶膠分?jǐn)?shù)(％)和溶脹比，如下表和圖4-5所示。
膜的制備將50g PEG 400溶解在200g乙醇中。在強烈的攪拌下，按下示量將Eudragit L 100-55粉末加入。在強烈的攪拌下，按下示量將PVP 90粉末加入。攪拌混合物2小時，得到均勻的溶液。存儲該溶液2-5小時，使得氣泡消失。通過在PET背襯上進行溶液涂布，接著在環(huán)境溫度下干燥3天來制備聚合物膜。得到0.20±0.03mm的膜。通過在120℃下的重量損失用重量分析方法測定所得的膜中的水含量。發(fā)現(xiàn)膜中的水含量為11±1.5重量％。


用重量分析方法測定膜的溶脹性能。將試樣置于0.1M的緩沖液中，取至少200倍(fold)含量的溶液(就試樣重量方面)。在25℃下存儲試樣3天。然后精確地除去溶脹的試樣，并在110℃干燥。如下計算溶脹比和溶膠分?jǐn)?shù)溶脹比＝md/ms；溶膠分?jǐn)?shù)，％＝100·(mo-md)/mo，式中mo是初始試樣重量，ms是溶脹的試樣的重量，md是干燥后試樣的重量。
根據(jù)上述數(shù)據(jù)，水中的pH越高，溶脹比越大，而可溶性共混物的分?jǐn)?shù)受pH的影響很小。PH越高，Eudragit羧基的離子化程度越高，水中梯子樣配合物的溶脹越大。該數(shù)據(jù)意味著水中共混物的溶解度(以溶膠分?jǐn)?shù)表示)通過與Eudragit的非共價交聯(lián)來控制，并取決于交聯(lián)劑的含量。實際上，隨著Eudragit濃度的增加，溶膠分?jǐn)?shù)相應(yīng)地下降(圖4)。溶膠分?jǐn)?shù)值接近于共混物中PEG 400的含量(圖5)，而PVP大部分呈不可溶的狀態(tài)，因為與Eudragit梯子樣交聯(lián)。
溶脹比是對成膜聚合物(PVP)的非共價交聯(lián)程度的測定。梯子樣交聯(lián)劑Eudragit L 100-55的濃度越高，溶脹比越低，PVP-Eudragit氫鍵的網(wǎng)狀物越密(圖4)。架子樣交聯(lián)劑PEG導(dǎo)致溶脹比和溶膠分?jǐn)?shù)的增加(圖5)。通過這種方法，PVP-PEG-Eudragit三元共混物的溶脹和溶解可容易地通過共混物組成的變化來改變。
發(fā)現(xiàn)改變成膜聚合物(PVP 90)與梯子樣交聯(lián)劑(Eudragit L 100-55)的比例和架子樣交聯(lián)劑(PEG 400)的含量是控制粘合劑水凝膠的機械性能的可行的方法。PVP-PEG-Eudragit水凝膠的拉伸性能是典型的固化橡膠(圖6)。如Feldstein等的美國專利6,576,712描述的向PVP-PEG粘合劑中加入梯子樣非共價交聯(lián)劑Eudragit，導(dǎo)致了機械強度的顯著增加和延性的損失。對于單相共混物，最終的拉伸應(yīng)力在8％的Eudragit含量時最大，同時最大斷裂伸長率隨著Eudragit濃度的增加而緩慢下降。由36％的Eudragit共混物表示的兩相組合物顯示延性的緩慢增加，伴隨著內(nèi)聚強度的損失。架子樣交聯(lián)劑PEG是PVP-PEG-Eudragit三元共混物的良好的增塑劑。PEG含量的增加增加了水凝膠膜的延性(圖7)。
實施例2呈溶脹狀態(tài)的水凝膠的粘合性能該實施例證實了PVP-PEG-Eudragit L 100-55共混物的粘合性能與水合度呈函數(shù)關(guān)系。膜的制備將30g PEG 400溶解在280g乙醇中。在強烈的攪拌下，加入12g Eudragit L 100-55粉末。在強烈的攪拌下，加入58g PVP 90粉末。攪拌共混物2小時，得到均勻的溶液。存儲該溶液2-5小時，使得氣泡消失。通過在PET背襯上進行溶液涂布，接著在環(huán)境溫度下干燥1天來制備聚合物膜。接著在110℃的爐子中將膜干燥過夜。得到尺寸為0.20±0.04mm的膜。通過在膜表面上噴灑控制量的蒸餾水來制備不同水合度的PVP-PEG-Eudragit L 100-55膜。然后，用PET剝離襯里覆蓋膜，密封在鋁袋中存儲7天以確保膜試樣中水的均勻分布。通過在120℃下的重量損失用重量分析方法測定所得的膜中的水含量。按下表所示制備水合度為11-40重量％或更高的膜。使用TAXT2 Texture Analyzer Machine根據(jù)ASTM D 2979方法測定水合的PVP-PEG-Eudragit的粘合性能(圖8-10)。使用平均粗糙度為50nm的不銹鋼探針，接觸壓力為0.8MPa，接觸時間為1秒，剝離率為0.1mm/秒。

探針粘性應(yīng)力-應(yīng)變曲線中的最大應(yīng)力值通常被認為是粘性的測定。最大粘性在約15-17％水合度時記錄(圖8-9)。但是，粘性的更精確測定是在脫粘過程(脫粘工作)中消耗的能量的總量。脫粘工作示于圖10，與溶脹的水凝膠中的水含量呈函數(shù)關(guān)系。從圖10中的數(shù)據(jù)可以看出，探針的粘性即使在40％的水合度時也足夠高。在共混物的水合度較低時，脫開的類型總是粘合劑。當(dāng)吸收的水的含量超過50％，脫粘的類型變?yōu)檎承缘?。在該方法中，PVP-PEG/Eudragit L 100-55(12％)共混物顯示的性能通常為壓敏粘合劑(高粘性)和生物粘合劑(在水中溶脹過程中粘性增加)。該獨特的高粘性與容量的偶合以增加水合下粘性是先前從未報道過的。
實施例3甲基丙烯酸共聚物的組成對其與PVP-PEG粘合劑的共混物的性能的影響在以下實施例中，選擇PVP 90作為成膜聚合物，而甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸的共聚物(Eudragit L 100和Eudragit S 100)用作梯子樣交聯(lián)劑。PEG 400用作架子樣交聯(lián)劑。制備和測試膜。
Eudragit L 100與Eudragit L 100-55在疏水單體的組成上不同，而甲基丙烯酸單體單元的量相同(50％)。在Eudragit L 100-55中，疏水單體單元由丙烯酸乙酯表示，而Eudragit L 100是甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。而Eudragit S 100與Eudragit L 100的區(qū)別在于甲基丙烯酸的單元的量減少(33％代替了50％)，同時甲基丙烯酸甲酯在兩種共聚物中均為疏水單體。
膜的制備將40g PEG 400溶解在280g水/乙醇(1∶1)共混物中。溶解需要量的氫氧化鈉(如下表所示)。在強烈的攪拌下，加入12g Eudragit L 100-55粉末。在強烈的攪拌下，加入58g PVP 90粉末。攪拌共混物2小時，得到均勻的溶液。存儲該溶液2-5小時，使得氣泡消失。通過在PET背襯上進行溶液涂布，接著在環(huán)境溫度下干燥3天來制備聚合物膜。得到0.20±0.04mm的膜。通過在120℃下的重量損失用重量分析方法測定所得的膜中的水含量。得到水合度為10±1.5重量％的膜。
這些PVP-PEG-Eudragit膜的粘合性能如下所示

發(fā)現(xiàn)PVP-PEG與作為梯子樣交聯(lián)劑的Eudragit L 100的共混物可溶于水中，而含有Eudragit S 100作為梯子樣交聯(lián)劑的共混物是水溶脹性的水凝膠。
實施例4含有甲基丙烯酸其聚物作為成膜聚合物和PVP作為梯子樣交聯(lián)劑的組合物在實施例1-3中，成膜聚合物是PVP，梯子樣交聯(lián)劑是Eudragit L 100-55或S100，而該實施例表示相反的組合物，其中Eudragit用作成膜聚合物，梯子樣交聯(lián)劑是PVP。溶膠分?jǐn)?shù)近似地對應(yīng)于水溶性架子樣交聯(lián)劑PEG的含量，表示梯子樣共聚物配合物的形成，形成不溶性產(chǎn)物。

在該方法中，通過改變PVP-PEG-Eudragit L 100-55共混物的組成，得到各種親水度的粘合劑材料，其中溶脹比的值為2-60。
實施例5PVP-PEG架子樣配合物與含非丙烯酸羧酸的梯子樣交聯(lián)劑的逐漸溶解的、可溶脹的粘合劑共混物選擇PVP 90作為成膜聚合物，PEG 400作為架子樣交聯(lián)劑和粘性增強劑。然后，評價馬來酸與具有羧基的纖維素衍生物的共聚物，確定為合適的梯子樣交聯(lián)劑。
使用馬來酸與甲基乙烯醚的共聚物作為PVP-PEG配合物中的梯子樣交聯(lián)劑的最具代表性的例子中的一個由Gantrez S-97共聚物提供。含有40重量％的PEG和5、10和15重量％的Gantrez的PVP共混物通過水-乙醇溶液(1∶1)涂布/干燥來得到。所有的共混物可溶于水中，但是膜完全溶解所需的時間與梯子樣交聯(lián)劑(Gantrez)的含量呈線性相關(guān)。相反地，共混物中Gantrez的含量越少，粘性就越大。
支持上述建議(不同的含羧基的聚合物是合適的供電子親水聚合物如PVP的梯子樣交聯(lián)劑)的另一個典型的例子由HPMCP提供。PEG 400用作PVP 90的架子樣交聯(lián)劑。
膜的制備將40g PEG 400溶解在240g乙醇/水共混物(80重量份乙醇∶20重量份水)中。然后，在強烈的攪拌下，溶解所需量的HPMCP和PVP。攪拌共混物2小時，得到均勻的溶液。存儲該溶液5小時，使得氣泡消失。通過在PET背襯上進行溶液涂布，接著在環(huán)境溫度下干燥3天來制備聚合物膜。得到0.20±0.04mm厚的膜。這些溶脹的水凝膠的粘合性能按照PVP-PEG-Eudragit L 100-55共混物顯示的圖案。膜的溶脹和溶解性能如下所示。

實施例6使用含羥基的親水聚合物作為粘合劑水凝膠中PVP的梯子樣交聯(lián)劑供電子親水成膜聚合物(在本文中由PVP例舉)的合適的梯子樣交聯(lián)劑的例子并非由多元酸窮舉。其它合適的親水聚合物在其重復(fù)單元中具有羥基。該實施例證實了PVA和含羥基的纖維素衍生物如HPC適宜作為PVP的梯子樣交聯(lián)劑。
PVP 90與作為架子樣交聯(lián)劑的PVA、PEG、PG或甘油的共混物可如下制備。在強烈的攪拌下，將所需量的PVA溶解在95℃的蒸餾水(9重量份水溶解1重量份的PVA)中。然后，在強烈的攪拌下，溶解所需量的PG和PVP。在85℃下攪拌共混物2小時，得到均勻的溶液。通過在PET背襯上進行溶液涂布，接著在環(huán)境溫度下干燥3天來制備聚合物膜。得到0.20±0.02mm厚的膜。發(fā)現(xiàn)膜的粘合性能類似于PVP-PEG-Eudragit L 100-55共混物中觀察到的性能。溶膠-凝膠分析結(jié)果如下列。

另一種合適的PVP的梯子樣交聯(lián)劑是HPC。在攪拌下將高分子量PVP 90(58.67重量％)、PEG 400(29.33％)和HPC溶解在乙醇中。將所得的溶液涂布在剝離襯里上并在50℃干燥。共混物制造的另一種方法包括直接混合組分，接著如下述實施例11所述進行共混物擠出。制得的共混物具有62％的可溶的部分，溶脹比為10.13。制劑的粘合性能按照PVP-PEG-Eudragit L 100-55共混物所示的圖案。
如上述制備含有58.67重量％的PVP 90、29.33重量％的PEG 400、9.6重量％的HPC和2.4重量％的Eudragit L 100-55的粘合劑共混物。發(fā)現(xiàn)這一組合物的性能介于PVP-PEG-Eudragit L 100-55和PVP-PEG-HPC共混物之間。溶膠分?jǐn)?shù)的量為48％，溶脹比為6.8。
實施例7基于包括梯子樣和架子樣交聯(lián)的組合的共聚物配合物的不含PVP的粘合劑水凝膠雖然PVP是適合用作本發(fā)明的粘合劑中的成膜組分的親水聚合物的最成功的代表中的一種，但是其它合適的成膜聚合物包括PEO。與PVP相比，PEO是弱得多的供電子聚合物。因此，PEO能夠形成與強供電子聚合物如多元酸的足夠強的氫鍵。
通過涂布/干燥水溶液制備含有68.2％的PEO、作為架子樣交聯(lián)劑的25重量％的PG、以及作為梯子樣交聯(lián)劑的6.8重量％的Gantrez S-97的共混物。厚0.2mm的制得的膜是粘性強韌的(最終拉伸應(yīng)力為5.0MPa)，表明PEO是交聯(lián)的，因為與Gantrez S-97的羧基的H鍵合。在膜浸入水中時，膜在1-2分鐘內(nèi)溶解。觀察到適度水合的膜的相當(dāng)?shù)恼承?。觀察到含有13重量％的水的膜的最大粘性(約為0.8MPa)。
實施例8基于梯子樣共聚物配合物的粘合劑組合物的制備和性能雖然上述親水粘合劑由于聚合組分之間的氫鍵合來形成，下表中所列試樣示出了通過偶合H鍵和成膜聚合物的靜電交聯(lián)制得的水凝膠的性能。通常，靜電反應(yīng)強于H鍵合。使用Eudragit E-100作為成膜聚合物，它是DMAEMA、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(2∶1∶1)。DMAEMA的單體單元能夠形成與梯子樣交聯(lián)劑Eudragit L 100-55中的羧基靜電鍵合。


實施例9基于共聚物配合物的粘合劑組合物的性能與常規(guī)的壓敏粘合劑和生物粘合劑的比較本發(fā)明的三元共混物水凝膠(PVP-PEG-Eudragit L 100-55)的性能與下述材料的性能的比較常規(guī)的壓敏粘合劑(PSA；DURO-TAK34-4230，National Starch andChemicals)；傳統(tǒng)的生物粘合劑(共價交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物Carbopol974P和NoveonAA1，均得自B.F.Goodrich公司)；PVP-PEG二元共混物，描述于Feldstein等的美國專利6,576,712中；以及本發(fā)明的親水粘合劑(實施例1-7)。

由SIS嵌段共聚物基DURO-TAK34-4230粘合劑作為例子的PSA表示特殊的一類粘彈性聚合物。它們能夠在短時間內(nèi)(1-2秒)施加較小的外部壓力下形成與各種基材的強粘合劑粘合。值得注意的是一般的人用PSA主要基于具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(-120℃至30℃)的疏水彈性體，溫度一般通過加入粘性樹脂而增加。PSA的一般的性能是隨著基材表面變濕，粘性損失。因此，常規(guī)的PSA不能應(yīng)用于高度水合和柔軟的生物組織如口腔粘膜。為了這一目的，通常使用親水的生物粘合劑，它在干燥的狀態(tài)下通常為非粘性的，但是可粘著到濕基材上。但是，該生物粘合劑的粘合強度一般低于PSA的粘合強度。
從該數(shù)據(jù)中可以看出，本發(fā)明的粘合劑同時具有壓敏粘合劑和生物粘合劑的性能。確實，當(dāng)其粘合強度為PSA的粘合強度時，其顯示出像生物粘合劑那樣對濕的基材的增加的粘著性。改變水凝膠組合物可容易地提供對粘合劑、水吸附性和基于非共價地交聯(lián)的水凝膠的產(chǎn)品的機械性能的進一步的控制(參見圖3-7)。
評價常規(guī)的丙烯酸PSA和基于本發(fā)明的共聚物配合物的三級粘合劑對干燥和濕的人前臂皮膚的體內(nèi)剝離粘著力。數(shù)據(jù)顯示，通過將特別用于常規(guī)PSA的高粘性與生物粘合劑的粘著到濕的皮膚和生物組織上的能力相結(jié)合，描述于美國專利6,576,712中的水溶性PVP-PEG粘合劑的粘合性能具有PSA和生物粘合劑的性能。水溶性PVP-PEG粘合劑和本發(fā)明的PVP-PEG-Eudragit L 100-55粘合劑的粘合性能與兩種不同級別的常規(guī)PSA(DURO-TAK34-4230 PSA和丙烯酸PSA(3M))進行比較。
發(fā)現(xiàn)用最大剝離應(yīng)力表述的，基于共聚物配合物的粘合劑的粘性與常規(guī)的PSA相當(dāng)。但是，本發(fā)明的粘合劑共混物的區(qū)別特征是由成膜聚合物的鏈非共價交聯(lián)得到的最大伸長率的值較低。因為架子樣交聯(lián)明顯松于梯子樣交聯(lián)，水溶液PVP-PEG粘合劑顯示在探針離開時的拉伸高于用具有梯子樣交聯(lián)的粘合劑所觀察到的。在這方面，需要注意，增加由梯子樣交聯(lián)提供的粘合劑的流動性和最大伸長率的主要方法是通過在水中溶脹時混合用作增塑劑的架子樣交聯(lián)劑來稀釋網(wǎng)狀物密度，并且還降低梯子樣交聯(lián)劑的濃度。
實施例10通過直接混合聚合組分，接著進行擠出來制備粘合劑膜本發(fā)明的親水的和兩親的粘合劑的性能通常如共價交聯(lián)的聚合物。但是，與共價交聯(lián)的系統(tǒng)相反，基于共聚物配合物的粘合劑可通過使用更簡單的混合方法容易地制備，并且還提供使用交聯(lián)的聚合物無法得到的成膜性能。
雖然上述實施例中描述制劑通過溶液涂布，接著進行干燥來制備，但是本發(fā)明的粘合劑膜也可通過直接混合呈干燥狀態(tài)的組分，接著進行擠出來制造。使用Thermo Haake混合器進行直接混合，而用Skania單輥擠出機進行擠出工序?；旌虾蛿D出工序如下述。
PVP-PEG-Eudragit組合物的制備混合組合物如下58.7重量％的PVP 90；9.33重量％的PEG 400；以及12.0重量％的Eudragit L 100-55。
混合工序在室溫下混合總量的PEG和Eudragit。然后在室溫下加入一定量的PVP以達到適宜的一致性，制得預(yù)混物。在以30rpm攪拌下，在55℃下將該預(yù)混物載入混合器中。然后將剩余的PVP小部分的引入，攪拌強度增加至60rpm。混合體系如下。

擠出工序構(gòu)造裂縫厚度為100μm、寬度為6.5cm的模以制備厚度約為5密耳的膜。使用兩種溫度體系，I和II，如下示。

然后，在兩個PET防粘膜之間擠出制劑層(不同任何過濾器)，并以約5-7mm/c的線速度拉出。
P VP-PEG-HPC組合物的制備混合組合物如下58.67重量％的PVP 90；29.33重量％的PEG 400；以及12.0重量％的HPC?；旌瞎ば蛉缟鲜?，混合體系如下述。


擠出工序如上述，體系如下述

PVP-PEG-HPC-Eudragit組合物的制備混合組合物如下58.67重量％的PVP 90；29.33重量％的PEG 400；9.60重量％的HPC；以及2.40重量％的Eudragit L 100-55?；旌虾蛿D出工序如上述，混合體系如下述。


實施例11傷口敷料以下試樣示出了本發(fā)明的水凝膠組合物如何可用于含銀的抗菌傷口敷料。由以下成分制備傷口敷料膜

抗菌傷口敷料不溶于水和滲出液，但是可溶脹，因此吸收大量的滲出液。傷口敷料開始是粘性的，并對干燥的和適度滲出傷口流出液保持良好的粘著力，但是可通過用大量的水清洗從皮膚中除去而不導(dǎo)致疼痛。因此，該實施例的傷口敷料可用于治療壓迫、糖尿病、動脈和靜脈潰瘍。
使用具有Ag離子選擇性電極的電勢方法研究傷口敷料中銀的釋放。使用濃度為2.5×10-6-10-3M的硝酸銀水溶液校準(zhǔn)Ag離子選擇性電極。沖切圓形膜試樣(1”直徑，5cm2面積)并用雙面膠帶層壓到玻璃板上。將具有向上的Ag釋放側(cè)的玻璃板置于粉碎機中，并將50ml蒸餾水倒入粉碎機中。然后，用培養(yǎng)皿覆蓋系統(tǒng)并置于爐子中，設(shè)定為25±0.2℃。在規(guī)定的時間點后，在試樣上攪拌粉碎機中的接受的溶液，并用Ag離子選擇性電極測定銀濃度。在測定后，除去接受的溶液，并用50ml的蒸餾水代替。計算累積的Ag釋放并用μg/cm2的抗菌傷口敷料表示。發(fā)現(xiàn)試樣11-1輸送大量的硫酸銀。
實施例12牙白粉使用熔融擠出方法由以下成分制備用于牙齒變白的組合物的一個實施方式

按下述在Brabender單螺桿擠出機中熔融加工上述成分。在100-150℃的溫度下，首先將Eudragit L 100-55加入擠出機中，接著加入PVP和PEG。在兩個聚對苯二甲酸乙二酯剝離襯里之間將組合物擠出至厚度為0.35mm。將過氧化氫溶液加入擠出的膜中。在施加到牙齒表面上之后，開始為非粘性的膜立即粘著到牙齒琺瑯質(zhì)上，溶脹并在唾液中緩慢溶解，釋放過氧化氫。
圖11比較了過氧化氫從基于PVP-PEG-Eudragit L 100-55組合物的牙白粉和從Crest WhitestripsTM(Procter & Gamble公司，Cincinnati，OH；稱作“CrestProduct”)的體內(nèi)釋放模型。聚羰乙烯是由聚丙烯酸的共價交聯(lián)制得的生物粘合劑水凝膠的傳統(tǒng)代表。體內(nèi)釋放的過氧化氫的量由在預(yù)定時間的磨損時從牙齒表面除去的產(chǎn)物中的過氧化氫殘余物所測定。本發(fā)明的組合物提供與CrestProduct相比延長的過氧化氫釋放。確實如與Crest Product中的聚羰乙烯基基質(zhì)相比，本發(fā)明的生物粘合劑PVP-PEG-Eudragit L 100-55膜提供延遲的溶解速率。而本發(fā)明的組合物提供的延遲的過氧化氫釋放改善了牙齒的增白效果。
實施例13液體牙齒增白劑描述于本發(fā)明的粘合劑共混物可以粘合劑膜的形式施加，或作為適宜的溶劑中的溶液施加，它能夠在合適的位點干燥后形成膜。為了制備液體牙齒增白劑，混合以下組分

Eudragit RL是三甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯氯化物與丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(0.2∶1∶2)的共聚物，購自Rohm Pharma Polymers。當(dāng)在水凝膠組合物中不溶于水性介質(zhì)時，它用于保護水凝膠膜不快速溶解。
當(dāng)施加在牙齒表面上并干燥30秒時，液體組合物形成薄的水凝膠膜，停留在牙齒上30分鐘以上的時間，并提供牙齒增白效果。
實施例14具有治療劑的粘合劑基質(zhì)通過在乙醇中溶解下列組分，涂布溶液并在50℃下干燥來制備下列組合物。
該試樣使用丙烯酸酯聚合物(Eudragit E 100)作為成膜聚合物。EudragitL-100-55是Eudragit E 100的梯子樣交聯(lián)劑，PVP是Eudragit L-100-55的梯子樣交聯(lián)劑。PVP還有助于增加共混物的親水性。PEG是PVP的架子樣交聯(lián)劑。該試樣還包括檸檬酸烷基酯(TEC)作為增塑劑。

實施例15液體成膜繃帶在該施例中，用可溶的梯子樣交聯(lián)劑，以及用于該可溶的梯子樣交聯(lián)劑的梯子樣和架子樣交聯(lián)劑來配制粘合劑。主要組分是不可溶的成膜聚合物，并包括增塑劑。
試樣15-1至15-4表示適用于皮膚的作為液體繃帶的液體組合物。試樣15-1是用于牙齒增白的液體制劑，它含有不可溶的成膜聚合物(Eudragit RS)和用于該聚合物三丁基檸檬酸酯(TBC)的增塑劑。Eudragit RS是三甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯氯化物(0.1)與丙烯酸乙酯(1)和甲基丙烯酸甲酯(2)的共聚物，購自Rohm Pharma Polymers。試樣15-2至15-4不含用于PVP梯子樣交聯(lián)劑的梯子樣交聯(lián)劑。
用于皮膚的液體繃帶和冷瘡組合物還可含有活性劑如局部麻醉劑。合適的局部麻醉劑包括二丁卡因鹽酸鹽；二丁卡因；利多卡因鹽酸鹽；利多卡因；苯坐卡因；對丁基氨基苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯鹽酸鹽；普魯卡因鹽酸鹽；丁卡因鹽酸鹽；氯普魯卡因鹽酸鹽；氧普魯卡因鹽酸鹽；甲哌卡因；可卡因鹽酸鹽和哌羅卡因鹽酸鹽。
任何天然或合成的食用香料，如Chemicals Used in Food Processing(Pub.No.1274，National Academy of Sciences，第63-258頁)中描述的那些，可包括在本發(fā)明的組合物中。合適的食用香料包括鹿蹄草、胡椒薄荷、留蘭香、薄荷醇、水果香料、香草、肉桂、調(diào)味品、香料油(丁香的油)和油樹脂，如本領(lǐng)域所熟知，以及它們的組合。食用的食用香料的量通常為優(yōu)選的物質(zhì)，受如下因素的影響香料種類、單個香料以及所需的強度。
試樣15-3還含有皮膚軟化劑如單油酸甘油酯(Peceol、Gattefosse、France)。

本發(fā)明的實踐使用，除非另有說明，聚合物化學(xué)、粘合劑制造和水凝膠制備的常規(guī)技術(shù)，為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。這些技術(shù)在文獻中有詳細的說明。
要理解，雖然結(jié)合優(yōu)選的具體實施方式
描述了本發(fā)明，但是上文中的描述和實施例是用于說明而不是限制本發(fā)明的范圍。其它方面、優(yōu)點和改變對于本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種粘合劑組合物，它包含選自水可溶脹的水不溶性聚合物和水溶性聚合物的成膜聚合物；在主鏈的重復(fù)單元中含有互補反應(yīng)性官能團的梯子樣的非共價的交聯(lián)劑，它能與成膜聚合物形成梯子樣的共聚體配合物；以及在其末端含有互補的反應(yīng)性官能團的架子樣的非共價交聯(lián)劑，它能與至少一種成膜聚合物或梯子樣的非共價交聯(lián)劑形成架子樣的配合物；其中成膜聚合物的量大于梯子樣非共價交聯(lián)劑的量或架子樣非共價交聯(lián)劑的量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它包含約20-95wt％的成膜聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它包含約0.5-40wt％的梯子樣交聯(lián)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它包含約0.5-60wt％的架子樣交聯(lián)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中水可溶脹的水不溶聚合物選自纖維素衍生物和丙烯酸酯基的聚合物和共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中纖維素衍生物是含有未酯化的纖維素單體單元，乙酸纖維素單體單元，和丁酸纖維素單體單元或丙酸纖維素單體單元的纖維素酯聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中纖維素衍生物是含有羥烷基纖維素單體單元或羧烷基纖維素單體單元的聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中丙烯酸酯基聚合物或共聚物選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯的聚合物和共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中水溶性聚合物選自水溶性纖維素衍生的聚合物；乙烯基醇的均聚物和共聚物；乙烯基酚的均聚物和共聚物；環(huán)氧乙烷的均聚物和共聚物；馬來酸的均聚物和共聚物；膠原質(zhì)；明膠；藻酸鹽；淀粉；和天然形成的多糖。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中水溶性纖維素衍生的聚合物選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、水合纖維素和羥丙基甲基纖維素。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中天然形成的多糖選自瓊脂，藻酸鹽，藻酸衍生物，角叉菜膠，殼質(zhì)，殼聚糖，葡甘露聚糖，蓋侖膠，明膠，瓜耳膠，阿拉伯膠，軋樹膠，梧桐樹膠，黃蓍膠，刺槐豆膠，果膠，支鏈淀粉，淀粉和淀粉衍生物，羅望子樹膠和黃原膠。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中梯子樣非共價交聯(lián)劑選自親水聚合物、水可溶脹的水不溶聚合物、水溶性聚合物、親水和疏水單體的共聚物和它們的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中親水性聚合物選自聚(二烷基氨基烷基丙烯酸酯)，聚(二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯)，聚胺，聚乙烯基胺，聚(烯化亞胺)，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚馬來酸，聚磺酸，聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，聚環(huán)氧烷，聚乙烯醇，聚乙烯酚，聚(丙烯酸羥基烷酯)，聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)，聚(N-乙烯基丙烯酰胺)，聚(N-烷基丙烯酰胺)，含有羥基和羧基的纖維素的極性衍生物，藻酸，殼聚糖，明膠，它們的組合，和它們的共聚物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中水可溶脹的水不溶聚合物選自纖維素衍生物、丙烯酸酯基的聚合物和共聚物和它們的組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中纖維素衍生物是含有未酯化的纖維素單體單元，乙酸纖維素單體單元，和丁酸纖維素單體單元或丙酸纖維素單體單元的纖維素酯聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中纖維素衍生物是含有羥烷基纖維素單體單元或羧烷基纖維素單體單元的聚合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中丙烯酸酯基聚合物或共聚物選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯的聚合物和共聚物。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中水溶性聚合物選自水溶性纖維素衍生的聚合物；乙烯基醇的均聚物和共聚物；乙烯基酚的均聚物和共聚物；環(huán)氧乙烷的均聚物和共聚物；馬來酸的均聚物和共聚物；膠原質(zhì)；明膠；藻酸鹽；淀粉；天然形成的多糖和它們的組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中架子樣非共價交聯(lián)劑選自在其鏈中包含約1-20個環(huán)氧烷單元的單體的和低聚的亞烷基二醇，聚醇，鏈烷二醇，碳二酸，醚醇，聚(亞烷基二醇二酸)，以及它們的組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它進一步包含至少一種活性劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它進一步包含選自吸附填料、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、增塑劑、軟化劑、增稠劑、抗氧化劑、顏料、染料、導(dǎo)體物質(zhì)、折射顆粒、穩(wěn)定劑、韌化劑、粘著劑或粘合劑、去粘著劑、調(diào)味劑和甜味劑、抗氧化劑和滲透增強劑的至少一種添加劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中成膜聚合物是丙烯酸酯聚合物，梯子樣交聯(lián)劑是聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，架子樣交聯(lián)劑是在其鏈中包含約1-20個環(huán)氧烷單元的低聚亞烷基二醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它進一步包含在主鏈的重復(fù)單元中含有互補的反應(yīng)性官能團、且能與成膜聚合物或第一梯子樣非共價交聯(lián)劑形成梯子樣共聚體配合物的第二梯子樣非共價交聯(lián)劑；
其中架子樣的非共價交聯(lián)劑能與成膜聚合物、第一梯子樣的非共價交聯(lián)劑或第二梯子樣非共價交聯(lián)劑中的至少一種形成架子樣的配合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其中第二梯子樣非共價交聯(lián)劑能與第一梯子樣非共價交聯(lián)劑形成梯子樣共聚體配合物，架子樣非共價交聯(lián)劑能與第二梯子樣非共價交聯(lián)劑形成架子樣配合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中成膜聚合物和第一梯子樣交聯(lián)劑是丙烯酸酯聚合物，第二梯子樣交聯(lián)劑是聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，架子樣交聯(lián)劑是在其鏈上包含約1-20個環(huán)氧烷單元的低聚亞烷基二醇。
26.一種選擇用于粘合劑組合物中的聚合物組分的方法，包括(a)選擇成膜聚合物；(b)選擇在主鏈的重復(fù)單元中含有互補反應(yīng)性官能團的梯子樣的非共價的交聯(lián)劑，它能與所選擇的成膜聚合物形成梯子樣的共聚體配合物；以及(c)選擇在其末端含有互補的反應(yīng)性官能團的架子樣的非共價交聯(lián)劑，它能與至少一種所選擇的成膜聚合物或所選擇的梯子樣的非共價交聯(lián)劑形成架子樣的配合物；其中成膜聚合物的量大于梯子樣非共價交聯(lián)劑的量或架子樣非共價交聯(lián)劑的量。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中成膜聚合物的量為組合物的約20-95wt％，梯子樣交聯(lián)劑的量為組合物的約0.5-40wt％；架子樣交聯(lián)劑的量為組合物的約0.5-60wt％。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中成膜聚合物選自親水性聚合物、水可溶脹的水不溶性聚合物、水溶性聚合物、和親水性單體與疏水性單體的共聚物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中親水性聚合物選自聚(二烷基氨基烷基丙烯酸酯)，聚(二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯)，聚胺，聚乙烯基胺，聚(烯化亞胺)，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚馬來酸，聚磺酸，聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，聚環(huán)氧烷，聚乙烯醇，聚乙烯酚，聚(丙烯酸羥基烷酯)，聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)，聚(N-乙烯基丙烯酰胺)，聚(N-烷基丙烯酰胺)，含有羥基和羧基的纖維素的極性衍生物，藻酸，殼聚糖，明膠，和它們的共聚物。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中水可溶脹的水不溶聚合物選自纖維素衍生物，以及丙烯酸酯基的聚合物和共聚物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中纖維素衍生物是含有未酯化的纖維素單體單元，乙酸纖維素單體單元，和丁酸纖維素單體單元或丙酸纖維素單體單元的纖維素酯聚合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中纖維素衍生物是含有羥烷基纖維素單體單元或羧烷基纖維素單體單元的聚合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中丙烯酸酯基聚合物或共聚物選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯的聚合物和共聚物。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中水溶性聚合物選自水溶性纖維素衍生的聚合物；乙烯基醇的均聚物和共聚物；乙烯基酚的均聚物和共聚物；環(huán)氧乙烷的均聚物和共聚物；馬來酸的均聚物和共聚物；膠原質(zhì)；明膠；藻酸鹽；淀粉；天然形成的多糖。
35.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中梯子樣非共價交聯(lián)劑選自親水聚合物、水可溶脹的水不溶聚合物、水溶性聚合物、親水和疏水單體的共聚物和它們的組合。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中親水性聚合物選自聚(二烷基氨基烷基丙烯酸酯)，聚(二烷基氨基烷基甲基丙烯酸酯)，聚胺，聚乙烯基胺，聚(烯化亞胺)，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚馬來酸，聚磺酸，聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，聚環(huán)氧烷，聚乙烯醇，聚乙烯酚，聚(丙烯酸羥基烷酯)，聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)，聚(N-乙烯基丙烯酰胺)，聚(N-烷基丙烯酰胺)，含有羥基和羧基的纖維素的極性衍生物，藻酸，殼聚糖，明膠，它們的組合，和它們的共聚物。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中水可溶脹的水不溶聚合物選自纖維素衍生物、丙烯酸酯基的聚合物和共聚物和它們的組合。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中纖維素衍生物是含有未酯化的纖維素單體單元，乙酸纖維素單體單元，和丁酸纖維素單體單元或丙酸纖維素單體單元的纖維素酯聚合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中纖維素衍生物是含有羥烷基纖維素單體單元或羧烷基纖維素單體單元的聚合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中丙烯酸酯基聚合物或共聚物選自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯的聚合物和共聚物。
41.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中水溶性聚合物選自水溶性纖維素衍生的聚合物；乙烯基醇的均聚物和共聚物；乙烯基酚的均聚物和共聚物；環(huán)氧乙烷的均聚物和共聚物；馬來酸的均聚物和共聚物；膠原質(zhì)；明膠；藻酸鹽；淀粉；天然形成的多糖和它們的組合。
42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，它進一步包括選擇一種或多種另外的梯子樣非共價交聯(lián)劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中架子樣非共價交聯(lián)劑選自在其鏈中包含約1-20個環(huán)氧烷單元的單體的和低聚的亞烷基二醇，聚醇，鏈烷二醇，碳二酸，醚醇，聚(亞烷基二醇二酸)，以及它們的組合。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，它進一步包括選擇一種或多種另外的架子樣非共價交聯(lián)劑。
45.一種制造粘合劑組合物的方法，包括(a)(i)選擇成膜聚合物；(ii)選擇在主鏈的重復(fù)單元中含有互補反應(yīng)性官能團的梯子樣的非共價的交聯(lián)劑，它能與所選擇的成膜聚合物形成梯子樣的共聚體配合物；以及(iii)選擇在其末端含有互補的反應(yīng)性官能團的架子樣的非共價交聯(lián)劑，它能與至少一種所選擇的成膜聚合物或所選擇的梯子樣的非共價交聯(lián)劑形成架子樣的配合物；其中成膜聚合物的量大于梯子樣非共價交聯(lián)劑的量或架子樣非共價交聯(lián)劑的量；(b)使成膜聚合物、梯子樣非共價交聯(lián)劑和架子樣非共價交聯(lián)劑混合；和(c)通過熔融擠出或溶液澆注形成粘合劑組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及選擇用于水吸收的壓敏粘合劑組合物中的組分的方法。該方法涉及選擇成膜聚合物，選擇能與所選擇的成膜聚合物形成梯子樣共價體配合物的梯子樣非共價交聯(lián)劑，和選擇能與選定的成膜聚合物或梯子樣非共價交聯(lián)劑中的至少一種形成架子樣配合物的架子樣共價體配合物。粘合水凝膠在溶脹狀態(tài)具有高粘性，在常規(guī)的壓敏粘合劑和生物粘合劑的裂口之間建立了橋梁。本發(fā)明也揭示了制備和使用所得組合物的方法。
文檔編號A61K6/00GK101018571SQ200580030092
公開日2007年8月15日 申請日期2005年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月8日
發(fā)明者M·M·費爾德斯坦, D·F·拜拉莫夫, N·A·普累特, V·G·庫利奇辛, A·E·查利基爾, G·W·克利里, P·辛格 申請人:考里安國際公司, A.V.石化合成托普契夫研究所