專利名稱：Crth2受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物、它們的制備及其作為藥物的用途。
第一方面，本發(fā)明提供了用作藥物的游離或鹽形式的式(I)化合物， 其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；R3為H或C1-C8-烷基；Z為 其中R4和R5各自獨立地為C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C8-烷基；或者Z為具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，或者Z為C3-C15-碳環(huán)基團；X為O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基，例如C1-C8-NH-；Y為鹵素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或者Y為具有一個或多個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至7-元雜環(huán)，或者Y為C3-C15-碳環(huán)基團，任選被選自氰基、鹵素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3個基團取代；n為整數(shù)0-3；和m為整數(shù)1-2。
說明書中所用的術(shù)語具有以下含義如本文所用的“任選被...取代”意為所涉及的基團可在一個或多個位置被所列出的基團的任意一種或任意組合取代。
“鹵素”或“鹵代”可以為氟、氯、溴或碘；優(yōu)選為溴或氯或氟。
“C1-C8-烷基”表示直鏈或支鏈C1-C8-烷基，它可以為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基、直鏈或支鏈庚基或者直鏈或支鏈辛基。優(yōu)選C1-C8-烷基為C1-C4-烷基。
如本文所用的“C3-C15-碳環(huán)基團”表示具有3至15個環(huán)碳原子的碳環(huán)基團，例如單環(huán)基團，其為環(huán)脂肪族基團，例如C3-C8-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，或者為芳香族基團，例如苯基；或者二環(huán)基團，例如二環(huán)辛基、包括二氫茚基和茚基在內(nèi)的二環(huán)壬基和包括萘基在內(nèi)的雙環(huán)癸基。優(yōu)選C3-C15-碳環(huán)基團為C3-C10-碳環(huán)基團，例如苯基或萘基。C3-C15-碳環(huán)基團可被1-3個取代基取代或者是未取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、鹵代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺?；⒍?C1-C8-烷基)氨基磺?；?、C3-C15-碳環(huán)基團和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團。
“C3-C8-環(huán)脂肪族”表示具有3至8個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如單環(huán)基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，其中任意一個可被一個或多個、通常是一個或兩個C1-C4-烷基取代；或二環(huán)基團，例如二環(huán)庚基或二環(huán)辛基。優(yōu)選“C3-C8-環(huán)烷基”為C5-C8-環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
“C1-C8-烷氧基”表示直鏈或支鏈C1-C8-烷氧基，它可以為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直鏈或支鏈戊氧基、直鏈或支鏈己氧基、直鏈或支鏈庚氧基或者直鏈或支鏈辛氧基。優(yōu)選C1-C8-烷氧基為C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-鹵代烷基”和“C1-C8-鹵代烷氧基”表示被一個或多個鹵素原子取代的如上定義的C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基，優(yōu)選被一個、兩個或三個鹵素原子、優(yōu)選氟、溴或氯原子取代。優(yōu)選C1-C8-鹵代烷基為被一個、兩個或三個氟、溴或氯原子取代的C1-C4-烷基。
“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”表示氨基通過氮原子分別與如上定義的C1-C8-烷基(例如NH2-(C1-C8)-)或C1-C8-烷氧基(例如NH2-(C1-C8)-O-)相連。優(yōu)選氨基-C1-C8-烷基和氨基-C1-C8-烷氧基分別為氨基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C4-烷氧基。
“氨基-(羥基)-C1-C8-烷基”表示氨基通過氮原子與C1-C8-烷基相連且羥基通過氧原子與同一C1-C8-烷基相連。
優(yōu)選氨基-(羥基)-C1-C8-烷基為氨基-(羥基)-C2-C4-烷基。
“羧基-C1-C8-烷基”和“羧基-C1-C8-烷氧基”表示羧基通過碳原子分別與如上定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基相連。優(yōu)選羧基-C1-C8-烷基和羧基-C1-C8-烷氧基分別為羧基-C1-C4-烷基和羧基-C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-鹵代烷基羰基”表示如上定義的C1-C8-烷基或C1-C8-鹵代烷基分別通過碳原子與羰基相連?！癈1-C8-烷氧羰基”表示其中烷氧基的氧與羰基碳相連的如上定義的C1-C8-烷氧基。優(yōu)選C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基和C1-C8-鹵代烷基羰基分別為C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基和C1-C4-鹵代烷基羰基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示通過碳原子與氨基相連的如上文定義的C1-C8-烷基。二(C1-C8-烷基)氨基中的C1-C8-烷基可以是相同或不同的。優(yōu)選C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分別為C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
“C1-C8-烷基氨基羰基”和“二(C1-C8-烷基)氨基羰基”表示分別通過氮原子與羰基的碳原子相連的如上定義的C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基。優(yōu)選C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基分別為C1-C4-烷基氨基羰基和二(C1-C4-烷基)氨基羰基。
“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基”和“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基”表示通過氮原子分別與C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基的碳原子相連的如上定義的二(C1-C8-烷基)氨基。優(yōu)選二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基和二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基分別為二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基和二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷氧基。
如本文所用的“含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至7-元雜環(huán)”可以是例如呋喃、四氫呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、二唑、吡啶、唑、異唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、三嗪、嗪或噻唑。優(yōu)選的雜環(huán)包括哌嗪、嗎啉、咪唑、異三唑、吡唑、吡啶、呋喃、唑、異唑和四唑。5-或6-元雜環(huán)可以是未取代或被取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵素、氰基、氧代基、羥基、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、羥基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羥基)C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基，其任選被氨基羰基被取代。尤其優(yōu)選的取代基包括鹵素、氧代基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、羥基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基和氨基(羥基)C1-C4-烷基。
在此說明書及后面的權(quán)利要求書中，除非上下文另有要求，措辭“包含”理解為意指所述整體或步驟或者整體或步驟的集合，但是不排除任何其它整體或步驟或者整體或步驟的集合。
另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物的游離或鹽形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；R3為H；Z為 其中
R4或R5各自獨立地為H或C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C8-烷基；X為O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y為C3-C15-碳環(huán)基團，任選被CN、NO2、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代；n為整數(shù)0-3；且m為整數(shù)1-2。
另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物的游離或鹽形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C4-烷基；R3為H；Z為 其中R4和R5共同形成C5-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C4-烷基；X為O或S；Y為C3-C10-碳環(huán)基團，任選被CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基取代；Y位于X的對位且Z位于X的鄰位；n為1；和m為1。
另一方面，本發(fā)明提供了游離或鹽形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；R3為H或C1-C8-烷基；Z為 其中R4和R5各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C8-烷基，或者Z為具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，或者Z為C3-C15-碳環(huán)基團；X為O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y為鹵素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；或者Y為具有一個或多個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至7-元雜環(huán)，或者Y為C3-C15-碳環(huán)基團，任選被選自氰基、鹵素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3個基團取代；n為整數(shù)0-3；和m為整數(shù)1-2，條件為，式(I)化合物不是2-環(huán)己基苯氧乙酸、4-氯-2-環(huán)己基苯氧乙酸、4-氟-2-環(huán)己基苯氧乙酸、4-甲基-2-環(huán)己基苯氧乙酸、4-氯-2-環(huán)戊基苯氧乙酸或4-氯-(2-(2)-烯丙基苯氧基)乙酸。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物包括游離或鹽形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；
R3為H；Z為 其中R4和R5各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C8-烷基；X為O、S、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y為C3-C15-碳環(huán)基團，任選被選自氰基、鹵素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3個基團取代；n為整數(shù)0-3；且m為整數(shù)1-2。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括游離或鹽形式的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C4-烷基；R3為H；Z為 其中R4和R5共同形成C5-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C4-烷基；X為O或S；Y為C3-C10-碳環(huán)基團，任選被選自氰基、鹵素、硝基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基的1-3個基團取代；
Y位于X的對位且Z位于X的鄰位；n為1；且m為1。
另一方面，本發(fā)明提供了在前述任一實施方案中的游離或鹽形式的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療炎性或過敏性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
鹽和異構(gòu)體式(I)代表的許多化合物能夠形成酸加成鹽，尤其是可藥用的酸加成鹽。式(I)化合物的可藥用的酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸是例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硝酸；硫酸；磷酸；所述的有機酸是例如脂肪族一元羧酸，例如甲酸、醋酸、辛酸、二氯醋酸、三氟醋酸、馬尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羥酸，例如乳酸、枸櫞酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或蘋果酸；二羧酸，例如己二酸、門冬氨酸、富馬酸、谷氨酸、馬來酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳香羧酸，例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯乙酸、煙酸或三苯乙酸；芳香羥酸，例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸；和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羥基乙磺酸、甲磺酸、(+)-樟腦-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或?qū)妆交撬?。這些鹽可以通過已知生成鹽的方法從式(I)化合物制備。
含有酸性基團例如羧基的式(I)化合物還能與堿、尤其是可藥用的堿、例如本領(lǐng)域眾所周知的堿形成鹽；這些適宜的鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂、鈣或鋅鹽；或與氨或可藥用的有機胺或雜環(huán)堿形成的鹽，例如苯乙芐胺、芐星青霉素、二乙醇胺、乙醇胺、4-(2-羥乙基)嗎啉、1-(2-羥乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇的鹽。這些鹽可以通過已知生成鹽的方法從式(I)化合物制備。
在那些具有不對稱碳原子或?qū)ΨQ軸的化合物中，化合物以單一的具有旋光活性的異構(gòu)形式或它們的混合物如外消旋或非對映異構(gòu)體混合物的形式存在。本發(fā)明包含單一的具有旋光活性的R和S異構(gòu)體兩者及其混合物，例如它們的外消旋或非對映異構(gòu)體混合物。
具體的優(yōu)選式(I)化合物在下文實施例中描述。
本發(fā)明還提供了制備游離或鹽形式的式(I)化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)(A)為制備其中R3為H的式(I)化合物，使其中R3為C1-C8-烷基的式(I)化合物 與氫氧化鈉反應(yīng)來進行酯水解；或者(B)為制備其中R3為C1-C8-烷基的式(I)化合物，使式(II)化合物 其中R4、R5、R6、X(僅當(dāng)X為O或S時)、Y、Z、m和n如上文定義，與式(III)化合物反應(yīng)， 其中R1和R2如上文定義，且R3為C1-C8-烷基；和(b)以游離或鹽形式回收所得的式(I)化合物。
方法變體(A)可以使用酯水解的已知步驟或類似地例如如下文實施例所述來進行。反應(yīng)可以通過使其中R3為C1-C8-烷基的式(I)化合物與氫氧化鈉水溶液在甲醇中于環(huán)境溫度下反應(yīng)來進行。
方法變體(B)可以使用酚烷基化的已知方法或類似地例如如下文實施例所述來進行。反應(yīng)在無機堿如碳酸銫的存在下于N，N-二甲基甲酰胺中方便地進行。適宜的反應(yīng)溫度為10-40℃，優(yōu)選室溫。
式(II)化合物是新化合物，它可以通過使式(IV)化合物 其中X、Y和n如上文定義，與Friedel-Crafts烷基化試劑例如采用已知的Friedel-Crafts反應(yīng)條件進行反應(yīng)或類似地如下文所述來制備。
例如，當(dāng)式(II)的Y為鹵素且式(II)的R6為H時，式(IV)化合物可以與環(huán)烯烴在路易斯酸催化劑存在下反應(yīng)，例如與環(huán)己烯在醚合三氟化硼存在下反應(yīng)。適宜的反應(yīng)溫度為升高溫度，例如從約90℃至約120℃，但是優(yōu)選約100℃。
或者，當(dāng)式(II)的Y為烷氧基且式(II)的R6為H時，式(IV)化合物可以與環(huán)烷醇在無機酸的存在下反應(yīng)，例如與環(huán)己醇在磷酸的存在下反應(yīng)。適宜的反應(yīng)溫度為升高溫度，例如從約120℃至約140℃，但是優(yōu)選約130℃。
或者，當(dāng)式(II)的Y為鹵素且式(II)的R6為烷基時，式(IV)化合物可以與環(huán)烷醇在無機酸和烷基化劑的存在下反應(yīng)，例如與1-甲基環(huán)己醇在硫酸和醋酸酐的存在下反應(yīng)。適宜的反應(yīng)溫度為10-40℃，但是優(yōu)選室溫。
非Friedel-Crafts方法對于其中Y為CN的化合物而言，使其中Y為鹵素的式(II)化合物 采用將芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為腈的已知方法進行反應(yīng)，例如與氰化亞銅(I)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中于170℃反應(yīng)，獲得其中Y＝CN的式(II)化合物。
對于其中Y為C3-C15-碳環(huán)基團、特別是苯基或取代苯基的化合物而言，使其中R3為乙基且Y為溴的式(I)化合物采用已知的將芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為聯(lián)芳基體系的鈀催化Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)方法進行反應(yīng)，例如與硼酸/酯在作為堿的碳酸鈉水溶液和作為催化劑的四(三苯基膦)鈀(O)存在下在四氫呋喃(TNF)中回流反應(yīng)，獲得其中Y為3，4-二氟苯基的式(I)化合物。
其它非Friedel-Crafts方法式(II)化合物還可以通過以下方法來制備使其中X＝O的式(IV)化合物與烯丙基溴在堿存在下反應(yīng)，得到烯丙基醚衍生物，此衍生物隨后進行熱Claisen重排(thermal Claisen rearrangement)，例如采用已知的Claisen重排條件。所得產(chǎn)物隨后氫化以提供式(II)化合物。
例如，當(dāng)式(II)的Y為鹵代烷基例如CF3時，式(IV)化合物可以與烯丙基溴代環(huán)烯烴在適宜的堿如碳酸鉀的存在下在丙酮中反應(yīng)。適宜的反應(yīng)溫度為10-40℃，但是優(yōu)選室溫。
然后將此方法的產(chǎn)物于約120-200℃、但是優(yōu)選160℃加熱，以進行Claisen重排。
將此方法的產(chǎn)物用氫在鈀催化劑的存在下處理。適宜的反應(yīng)溫度為10-40℃，但是優(yōu)選室溫。
式(IV)化合物可自商業(yè)獲得，或者可通過已知方法得到。
游離形式的式(I)化合物可以用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物形式來獲得。式(I)化合物可通過常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收和純化。異構(gòu)體例如對映異構(gòu)體可以通過常規(guī)方法得到，例如，通過分步結(jié)晶或從相應(yīng)的不對稱取代的例如具有旋光活性的原料進行不對稱合成而獲得。
藥學(xué)用途和測定式(I)化合物及其可藥用的鹽，或者下文稱為本發(fā)明的物質(zhì)，可用作藥物。具體而言，化合物具有良好的CRTh2受體拮抗劑活性并且可以用以下測定方法檢測。
親近閃爍分析法(SPA)方案膜由經(jīng)人CRTh2受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的K562或中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞制備。
分析在96孔U形底聚丙醇平板中以100μL終體積進行。對于劑量效應(yīng)曲線上的測試化合物的每個濃度，如下依次加入分析組分在DMSO/檢測緩沖液中的測試化合物(25μL)，3H前列腺素D2(25μL)和CRTh2膜片段(50μL)。于環(huán)境溫度振動培養(yǎng)60分鐘，然后收集至濾板。平板干燥2小時，然后加入Micro-Scint 20TM(50μL)并用TopSeal-STM密封。平板隨后用Packard Top Count儀器計數(shù)，每孔計數(shù)20分鐘。Ki值通過SigmaPlotTM軟件使用Cheng-Prussoff方程測定。
CRTh2 cAMP功能分析法步驟對于劑量效應(yīng)曲線上的每個濃度值，在分析增強緩沖液(stimulationbuffer)/DMSO中配制測試化合物，向分析板(384孔，optiplate白板)中加入5μL/孔。
將用CRTh2受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞在分析增強緩沖液中配制(從細(xì)胞培養(yǎng)瓶中分離并用PBS洗滌)為4×106/mL濃度，加入分析板中(10μL/孔)。
將分析板在室溫下于振蕩器上培養(yǎng)15分鐘。
在分析增強緩沖液中配制激動劑(10nM前列腺素D2)和5μM福斯高林的混合物，加入分析板中(5μL/孔)。
此外，將cAMP標(biāo)準(zhǔn)用分析增強緩沖液連續(xù)稀釋，加入分析板上單獨的空孔中(20μL/孔)。
將分析板在室溫下于振蕩器上培養(yǎng)60分鐘。
臨加入前60分鐘，在黑暗條件下制備細(xì)胞溶解混合物(含有AlphascreenTM供體珠和生物素化cAMP的融解緩沖液)。將AlphascreenTM受體珠于60分鐘后加入溶解混合物中。將所得溶解混合物加入分析板的所有孔中(40μL/孔)。
將分析板用Topseal-STM密封，在暗處和室溫下于振蕩器上培養(yǎng)45分鐘。平板隨后用Packard FusionTM儀器計數(shù)。
將所得的每分鐘計數(shù)通過使用制備的cAMP標(biāo)準(zhǔn)曲線轉(zhuǎn)變?yōu)閚McAMP。然后采用PrismTM軟件測定IC50值。
下述實施例的化合物用SPA結(jié)合分析法測定的Ki值通常小于1μM。例如，實施例2、3、5、8和13的化合物的Ki值分別為0.060、0.083、0.070、0.090和0.021μM。
下述實施例的化合物在功能分析法中測定的IC50值通常小于1μM。例如，實施例2、3、5、8和13的化合物的IC50值分別為0.148、0.190、0.138、0.298和0.139μM。
游離或鹽形式的式(I)化合物，或者下文中稱為“本發(fā)明的物質(zhì)”，是表達(dá)于Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)化學(xué)引誘物受體CRTh2的拮抗劑。前列腺素(D2)(PGD2)是CRTh2的天然配體。因此，抑制CRTh2和PGD2結(jié)合的拮抗劑可用于治療過敏性和抗炎性病癥。本發(fā)明的治療可以是對癥治療或是預(yù)防性治療。
因此，本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導(dǎo)致例如減少組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病進程。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發(fā)型哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療還應(yīng)當(dāng)理解為包含對受治療者的治療，例如小于四或五歲、顯示喘鳴癥狀并被診斷為或可診斷為“喘鳴嬰幼兒”的受治療者，這是一種受到較大醫(yī)學(xué)關(guān)注的已建立的患者類別，現(xiàn)在通常定義為初期或早期哮喘。為方便起見，此特定的哮喘病癥被稱為“喘鳴嬰幼兒綜合征”。
在哮喘治療中的預(yù)防效果由以下效果來證明癥狀發(fā)作如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重度減少或降低，肺功能改善，或者氣道高反應(yīng)性改善。其還可通過對其它對癥治療的需求減少來證明，所謂對癥治療即當(dāng)癥狀發(fā)作發(fā)生時用于或意欲用于對其進行限制或中止的治療，例如抗炎性(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張性治療。哮喘的預(yù)防益處對易于“晨間發(fā)作(morning dipping)”的患者尤其明顯。“晨間發(fā)作”是公認(rèn)的哮喘癥狀，常見于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨約4-6點間(即在與任何以前所給予的對癥哮喘治療通常間隔很長時間的時間內(nèi))哮喘發(fā)作為特征。
適用本發(fā)明的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或氣道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)(包括與之相關(guān)的慢性支氣管炎或呼吸困難)、氣腫，以及因其它藥物治療、尤其是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明還適用于治療任何類型或病因的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或病因的塵肺病(一種炎性、通常是職業(yè)性的肺病，無論是慢性或還是急性常伴有氣道阻塞，由反復(fù)吸入灰塵引起)，包括肺礬土沉著病、碳末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙草塵肺和棉屑沉著病。
考慮到它們的抗炎活性，尤其是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化相關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，尤其是氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性紊亂，例如包括肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，包括嗜酸細(xì)胞過多(因為其影響氣道和/或肺)，以及例如由Lffler′s綜合征引起或與之并發(fā)的氣道嗜酸細(xì)胞相關(guān)性紊亂；嗜酸細(xì)胞性肺炎；寄生物(特別是后生動物)侵?jǐn)_，包括熱帶嗜酸細(xì)胞增多癥；支氣管肺曲霉??；結(jié)節(jié)性多動脈炎，包括Churg-Strauss綜合征；嗜酸細(xì)胞性肉芽腫；和藥物反應(yīng)引起的影響氣道的嗜酸細(xì)胞相關(guān)性紊亂。
本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療皮膚的炎性或過敏性病癥，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、局限性脫發(fā)、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、pemphisus、后天性大皰性表皮松解和其它皮膚炎性或過敏性病癥。
本發(fā)明的物質(zhì)還可以用于治療其它疾病或病癥，尤其是具有炎性組分的疾病或病癥，例如用于治療眼部疾病或病癥，例如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；影響鼻子的疾病，包括過敏性鼻炎；和自身免疫反應(yīng)有牽連或具有自身免疫組分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液學(xué)紊亂，例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血和特發(fā)性血小板減少；全身性紅斑狼瘡；多發(fā)性軟骨炎；硬化病(sclerodoma)；韋格納肉芽腫??；皮肌炎；慢性活動性肝炎；重癥肌無力；斯-約綜合征；特發(fā)性口炎性腹瀉；自身免疫性炎性腸病，例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎；內(nèi)分泌性眼?。桓窭追蛩共?；結(jié)節(jié)??；牙槽炎；慢性過敏性肺炎；多發(fā)性硬化癥；原發(fā)性膽汁性肝硬化；眼色素層炎(前和后眼色素層炎)；干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎；間質(zhì)性肺纖維化；銀屑病關(guān)節(jié)炎；和伴有或不伴有腎病綜合征的腎小球腎炎，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小變化腎病。
其它可以用本發(fā)明的物質(zhì)治療的疾病或病癥包括敗血癥性休克；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；增殖性疾病，例如癌癥；動脈粥樣硬化；移植后的同種異體移植物排斥；中風(fēng)；肥胖；再狹窄；糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿??；腹瀉性痢疾；缺血/再灌注損傷；視網(wǎng)膜病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜?。缓吞卣鳛檠蹆?nèi)壓升高或眼房水分泌增加的病癥，例如青光眼。
本發(fā)明的物質(zhì)在抑制炎性病癥例如炎性氣道疾病的作用可以用氣道炎癥或其它炎性病癥的動物模型例如小鼠或大鼠模型來證明，例如，如Szarka等人，J Immunol Methods，第202卷，第49-57頁(1997)；Renzi等人，Am Rev Respir Dis，第148卷，第932-939頁(1993)；Tsuyuki等人，J ClinInvest，第96卷，第2924-2931頁(1995)；Cernadas等人，Am J Respir CellMoI Biol，第20卷，第1-8頁(1999)；和Williams和Galli，J Exp Med，第192卷，第455-462頁(2000)中所述。
本發(fā)明的物質(zhì)還作為共治療藥物用于與其它藥物例如抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥組合使用，尤其是在治療阻塞性或炎性氣道疾病、例如上文提到的疾病中如此，例如作為那些藥物的治療活性的增強劑或減少那些藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明的物質(zhì)可以與其它藥物混合為固定藥物組合物，或者它可以在其它藥物施用之前、同時或之后單獨施用。因此，本發(fā)明包括如上文所述的本發(fā)明的物質(zhì)與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合，所述的本發(fā)明物質(zhì)和所述的藥物處于相同或不同的藥物組合物中。
所述抗炎藥包括類固醇類，特別是糖皮質(zhì)類固醇，例如布地奈德、二丙酸倍他米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松；或描述于下列文獻的類固醇類WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特別是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO03/062259、WO 03/064445和WO 03/072592；非類固醇類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195和WO 04/005229中描述的那些；LTB4拮抗劑，例如美國專利US 5,451,700中描述的那些；LTD4拮抗劑，例如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑，例如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelClD(TM)CC-10004(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、WO03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04005258(Merck)，以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些；A2a激動劑，例如EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408中描述的那些；A2b拮抗劑，例如WO 02/42298中描述的那些；和β-2腎上腺素受體激動劑，例如沙丁胺醇、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅和特別是福莫特羅及它們的可藥用鹽；和WO 00/75114的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，該文獻引入本文作為參考，優(yōu)選其實施例的化合物，特別是下式化合物及其可藥用鹽，
以及WO 04/16601的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)。
所述支氣管擴張藥包括抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑，尤其是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽和CHF 4226(Chiesi)，以及下列文獻描述的那些WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、美國專利US5,171,744、美國專利US 3,714,357和WO 03/33495。
所述共治療的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定。
本發(fā)明的物質(zhì)和類固醇類、β-2激動劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合可以用于例如治療COPD或特別是哮喘。本發(fā)明的物質(zhì)與抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑或LTB4拮抗劑的組合可以用于例如治療哮喘或特別是COPD。
本發(fā)明的物質(zhì)與抗炎藥物的其它有用組合是與趨化因子受體例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗劑的組合；特別有用的組合是與CCR-3拮抗劑的組合，所述CCR-3拮抗劑例如是WO 2002/026723中描述的那些，特別是4-{3-[(S)-4-(3，4-二氯芐基)-嗎啉-2-基甲基]-脲基甲基}-苯甲酰胺和WO 2003/077907和WO2003/007939和WO 2002/102775中描述的那些。
同樣特別有用的是CCR-5拮抗劑，例如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗劑，例如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)；和描述于美國專利US 6,166,037、WO 00/66558和WO 00/66559中的CCR-5拮抗劑。
本發(fā)明的物質(zhì)可以通過任何適宜的途徑施用，例如經(jīng)口服施用，例如以片劑或膠囊的形式；經(jīng)胃腸道外施用，例如經(jīng)靜脈；通過吸入施用，例如治療炎性或阻塞性氣道疾??；經(jīng)鼻內(nèi)施用，例如治療過敏性鼻炎；局部施用于皮膚，例如治療特應(yīng)性皮炎；或經(jīng)直腸施用，例如治療炎性腸病。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，它包含游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物以及任選的可藥用稀釋劑或載體。所述組合物可以含有共治療劑，例如如上文所述的抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥。此組合物可以用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑以及蓋侖領(lǐng)域已知的技術(shù)來制備。因此，口服劑型可以包括片劑或膠囊。局部給藥的制劑可以是乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或透皮給藥系統(tǒng)，例如片貼片。用于吸入的組合物可以包括氣霧劑或其它可霧化制劑或干粉制劑。
當(dāng)組合物包含氣霧制劑時，其優(yōu)選含有例如氫氟烷烴(HFA)拋射劑，例如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且可以含有一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑，例如乙醇(以重量計達(dá)20％)；和/或一種或多種表面活性劑，例如油酸或三油酸山梨坦；和/或一種或多種填充劑，例如乳糖。當(dāng)組合物包含干粉制劑時，其優(yōu)選含有例如粒徑達(dá)10微米的式(I)化合物以及任選的具有所需粒徑分布的稀釋劑或載體(如乳糖)和有助于保護產(chǎn)物免于受濕引起性能變質(zhì)的化合物。當(dāng)組合物包含噴霧制劑時，其優(yōu)選含有例如溶解或混懸于溶媒中的式(I)化合物，所述溶媒含有水、助溶劑(例如乙醇或丙二醇)和穩(wěn)定劑(可以是表面活性劑)。
本發(fā)明包括(a)可吸入形式的本發(fā)明的物質(zhì)，例如在氣霧劑或其它可霧化組合物或可吸入微粒中，例如微粉化形式；(b)可吸入藥劑，其包含可吸入形式的本發(fā)明的物質(zhì)；(c)藥物產(chǎn)品，其包含可吸入形式的本發(fā)明的物質(zhì)以及吸入裝置；和(d)吸入裝置，其含有可吸入形式的本發(fā)明的物質(zhì)。
在實施本發(fā)明中所用的本發(fā)明物質(zhì)的劑量當(dāng)然視例如所治療的具體病癥、預(yù)期結(jié)果和給藥模式而定。一般而言，適于口服施用的日劑量是0.01-100mg/kg。
實施例尤其優(yōu)選的式(I)化合物還是式(V)化合物， 其中R3、R4、R5、R6和Y如下表1所示，它們的制備方法如下文中描述。
表1還顯示了特征質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
表1
注實施例1是外消旋混合物；實施例8是單一對映異構(gòu)體。
具體實施例的制備-一般實驗條件LCMS用Waters Xterra MS C184.6×1005μM柱于Agilent 1100LC系統(tǒng)中記錄，用5-95％在乙腈中的10mM碳酸氫銨水溶液洗脫10分鐘，配以陰離子電噴射離子化，或者用在乙腈中的5-95％水+0.1％TFA洗脫，配以陽離子電噴射離子化。除非另外注明，NMR于400MHz在CDCl3中記錄。
實施例1(±)-2-(4-氯-2-環(huán)己基苯氧基)丙酸1a)將2-溴丙酸乙酯(1.72g，9.5mmol)加入碳酸銫(6.2g，19mmol)和4-氯-環(huán)己基苯酚(2g，9.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中的混懸液中。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)物16小時，然后倒入1M冷HCl水溶液中，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。干燥(Na2SO4)所合并的有機萃取物，蒸發(fā)，經(jīng)快速色譜法(1∶8 EtOAc-異己烷洗脫)純化，得到2-(4-氯-2-環(huán)己基苯氧基)丙酸乙酯，MH+311。
1b)將1M NaOH水溶液(2.6mL，2.6mmol)加入2-(4-氯-2-環(huán)己基苯氧基)丙酸乙酯(1g，3.22mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)物16小時，用EtOAc萃取。用2M HCl水溶液將水相酸化至pH 5，然后用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)所合并的有機相，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。[M-H]-281。
實施例2(4-氯-2-環(huán)庚基苯氧基)乙酸2a)將碳酸銫(1.6g，4.8mmol)加入4-氯-2-環(huán)庚基苯酚[參見BangladeshJ Sci lnd Res，第31卷，第1頁(1996)](0.55g，2.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，隨后加入溴乙酸乙酯(0.27mL，2.4mmol)。攪拌反應(yīng)物2小時，倒入1M HCl水溶液中，用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌所合并的有機相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(1:10EtOAc-異己烷洗脫)純化，得到(4-氯-2-環(huán)庚基-苯氧基)乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.30(3H t，J＝7.1)，1.55-1.92(12H，m)，3.14(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1)，4.62(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8.7)，7.06(1H，dd，J＝2.6-8.7)，7.18(1H，d，J＝2.6)。
2b)將2N NaOH水溶液(0.5mL，1mmol)加入(4-氯-2-環(huán)庚基-苯氧基)乙酸乙酯(0.32g，1.03mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中。將所得混懸液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，用1M HCl水溶液酸化至pH 5。所得固體過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物。[M-H]-281。
實施例3(4-溴-2-環(huán)己基苯氧基)乙酸按照與實施例2同樣路線，用4-溴-2-環(huán)己基苯酚替換4-氯-2-環(huán)庚基苯酚來制備(4-溴-2-環(huán)己基苯氧基)乙酸。
實施例4(2-環(huán)己基-4-甲氧基苯氧基)乙酸4a)將4-甲氧基苯酚(3g，24.2mmol)和85％磷酸(2.65g，1.58mL)的混合物加熱至130℃，然后歷經(jīng)5分鐘滴加環(huán)己醇(1.7mL，16.1mmol)。反應(yīng)物另外加熱1.5小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，在水和甲苯之間分配。干燥(MgSO4)有機相，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(3∶97 EtOAc-異己烷洗脫)純化，得到2-環(huán)己基-4-甲氧基苯酚。
NMR1Hδ1.38-1.50(4H，m)，1.74-1.90(6H，m)，2.80(1H，m)，3.79(3H，s)，4.48(1H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.5，8.8)，6.70(1H，d，J＝8.8)，6.75(1H，d，J＝2.5).
4b)使用實施例2的一般方法，將2-環(huán)己基-4-甲氧基苯酚轉(zhuǎn)化為(2-環(huán)己基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.30(3H，d，J＝7.1)，1.40-1.90(10H，m)，3.05(1H，m)，3.76(3H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1)，4.58(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.5-8.8)，6.68(1H，d，J＝8.8)，6.78(1H，d，J＝2.5).
4c)使用實施例2的一般方法，將(2-環(huán)己基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。[M-H]-263。
實施例5(4-溴-2-環(huán)庚基苯氧基)乙酸按照實施例2同樣路線，用4-溴-2-環(huán)庚基苯酚替換4-氯-2-庚基苯酚來制備(4-溴-2-環(huán)庚基苯氧基)乙酸。
實施例6[4-溴-2-(1-甲基環(huán)己基)苯氧基]乙酸6a)將醋酸酐(1.1mL，11.7mmol)緩慢加入1-甲基環(huán)己醇(1.14g，10mmol)和濃H2SO4(0.297mL)在庚烷(5mL)中的混合物中，隨后加入4-溴苯酚(1.73g，10mmol)。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)物16小時，蒸發(fā)溶劑。加水至殘余物中，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH至7，用乙醚萃取溶液。干燥(MgSO4)有機相，蒸發(fā)，經(jīng)快速色譜法(5∶1 EtOAc-異己烷洗脫)純化，得到4-溴-2-(1-甲基環(huán)己基)苯酚，[M-H]-268。
6b)使用實施例2的一般方法，將4-溴-2-(1-甲基環(huán)己基)苯酚轉(zhuǎn)化為[4-溴-2-(1-甲基環(huán)己基)苯氧基]-乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.28(3H，t，J＝7.1)，1.30-1.75(8H，m)，2.1(2H，m)，2.19(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1)，4.62(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8.7)，7.25(1H，dd，J＝2.5-8.7)，7.42(1H，d，J＝2.5).
6c)使用實施例2的一般方法，將[4-溴-2-(1-甲基環(huán)己基)苯氧基]-乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。[M-H]-327。
實施例7(4-氰基-2-環(huán)己基苯氧基)乙酸7a)將氰化亞銅(I)(0.260g，2.90mmol)在N，N-DMA(0.2mL)中的混懸液加熱至170℃，加入2-環(huán)己基-4-溴苯酚[參見Pesticide Sci，第3卷，第575頁(1972)](0.569g，2.23mol)在DMA(0.7mL)中的溶液。于170℃攪拌反應(yīng)物3小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，蒸發(fā)溶液。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(5∶95 EtOAc-異己烷洗脫)純化，得到3-環(huán)己基-4-羥基芐腈，[M-H]-200。
7b)使用實施例2的一般方法，將3-環(huán)己基-4-羥基芐腈轉(zhuǎn)化為(4-氰基-2-環(huán)己基苯氧基)乙酸乙酯，[M-H]-288。
7c)使用實施例2的一般方法，將(4-氰基-2-環(huán)己基苯氧基)乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。[M-H]-258。
實施例8(+)-2-(4-氯-2-環(huán)己基苯氧基)丙酸將(±)-2-(4-氯-2-環(huán)己基苯氧基)丙酸(實施例1)經(jīng)使用Chiralpak AD250mm×4.6mm柱的制備型手性HPLC拆分，用98％正己烷和2％異丙醇在0.01％三氟乙酸存在下洗脫，得到(+)-2-(4-氯-2-環(huán)己基苯氧基)丙酸，α25D+3.0(c＝0.3，EtOH)。
實施例9(3-環(huán)己基-3’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸按照與實施例3同樣路線制備(4-溴-2-環(huán)己基苯氧基)丙酸乙酯。
9a)將(4-溴-2-環(huán)己基苯氧基)丙酸乙酯(0.25g，0.73mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(0.14g，0.88mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.042g，0.04mmol)在氬氣氛圍下溶解于THF(14mL)中。將碳酸鈉(Na2CO3)(0.22g，2.05mmol)在水(1mL)中的溶液加入攪拌下回流過夜的反應(yīng)混合物中。過濾反應(yīng)混合物，減壓除去溶劑。經(jīng)快速色譜法(5∶95 EtOAc-異己烷洗脫)純化殘余物，得到(3-環(huán)己基-3’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸乙酯。
NMR1Hδ1.24(3H，t，J＝7.1)，1.30-1.45(4H，m)，1.65-1.90(5H，m)，2.96-3.05(1H，m)4.21(2H，q，J＝7.1)，4.61(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.5)，7.07-7.30(5H，m).
9b)將4M NaOH水溶液(1mL，4mmol)加入(3-環(huán)己基-3’，4’-二氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸乙酯(0.057g，0.15mmol)在二烷-水(1∶1，6mL)中的溶液中。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)物2.5小時。用1M HCl水溶液酸化反應(yīng)混合物至pH 1。過濾所得沉淀，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物。
NMR1H(DMSO d6)δ1.20-1.58(4H，m)，1.67-1.86(5H，m)，2.95-3.06(1H，m)，4.75(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.5)，7.4-7.52(4H，m)，7.69-7.78(1H，m).
實施例10-12這些實施例，即(3-環(huán)己基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸，(3’-氯-3-環(huán)己基-4’-氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸和(3-環(huán)己基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸，通過與實施例9所述相同的方法使用適宜的硼酸來制備。
實施例13(2-環(huán)己基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸步驟13a)和13b)描述于J.Org.Chem.2003，68，9643-9647。
13a)將碳酸鉀(1.38g，10mmol)加入4-三氟甲基-苯酚(1.62g，10mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中，隨后加入3-溴-環(huán)己烯(1.61g，10mmol)。反應(yīng)混合物回流3小時后，過濾固體并且蒸發(fā)溶劑。經(jīng)快速色譜法(異己烷洗脫)純化殘余物，得到1-(環(huán)己-2-烯基氧基)-4-三氟甲基-苯。
NMR1H(CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝8.7Hz)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，6.07-6.01(m，1H)，5.91-5.85(m，1H)，4.93-4.87(m，1H)，2.29-1.60(m，6H)13b)1-(環(huán)己-2-烯基氧基)-4-三氟甲基-苯于150℃攪拌36小時且于室溫攪拌18小時，得到2-環(huán)己-2-烯基-4-三氟甲基-苯酚，其作為粗品用于下一步驟。
13c)將碳酸銫(0.66g，2mmol)加入2-環(huán)己-2-烯基-4-三氟甲基-苯酚(0.245g，1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，隨后加入溴乙酸乙酯(0.11mL，1mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，然后倒入1MHCl水溶液中且用EtOAc萃取。所合并的有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)。粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜法(異己烷至96∶4異己烷∶EtOAc梯度洗脫)純化，得到(2-環(huán)己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)乙酸乙酯。
NMR1H(CDCl3)δ7.48(d，1H，J＝2.3Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，6.88(s，2H)，6.78(d，1H，J＝8.5Hz)，6.04-5.94(m，1H)，5.72-5.64(m，1H)，4.29(q，2H，J＝7Hz)，4.01-3.94(m，1H)，2.20-2.02(m，3H)，1.73-1.51(m，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz).
13d)將4M NaOH水溶液(0.2mL，0.8mmol)加入(2-環(huán)己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.08g，0.24mmol)在二烷-水(1∶1，4mL)中的溶液中。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)物1小時。用1M HCl水溶液酸化反應(yīng)混合物至pH 1。過濾所得沉淀，用水洗滌并干燥，得到(2-環(huán)己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸。[M-H]-29913e)將(2-環(huán)己-2-烯基-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(0.02g，0.067mmol)和10％Pd/C(0.035mg)的混懸液氫化4.5小時。在CeliteTM上過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物。[M-H]-301。
權(quán)利要求
1.用作藥物的游離或鹽形式的式(I)化合物， 其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；R3為H或C1-C8-烷基；Z為 其中R4和R5各自獨立地為C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C8-烷基；或者Z為具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，或者Z為C3-C15-碳環(huán)基團；X為O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y為鹵素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或者Y為具有一個或多個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至7-元雜環(huán)，或者Y為C3-C15-碳環(huán)基團，任選被選自氰基、鹵素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3個基團取代；n為整數(shù)0-3；且m為整數(shù)1-2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用作藥物的化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；R3為H；Z為 其中R4或R5各自獨立地為H或C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C8-烷基；X為O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y為C3-C15-碳環(huán)基團，任選被CN、NO2、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代；n為整數(shù)0-3；且m為整數(shù)1-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用作藥物的化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C4-烷基；R3為H；Z為 其中R4和R5共同形成C5-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C4-烷基；X為O或S；Y為C3-C10-碳環(huán)基團，任選被CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基取代；Y位于X的對位且Z位于X的鄰位；n為1；且m為1。
4.游離或鹽形式地式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；R3為H或C1-C8-烷基；Z為 其中R4和R5各自獨立地為H或C1-C8-烷基或者共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C8-烷基，或者Z為具有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，或者Z為C3-C15-碳環(huán)基團；X為O、S、SO、SO2、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y為鹵素、氰基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C6-C10-芳基羰基、C6-C10-芳氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；或者Y為具有一個或多個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至7-元雜環(huán)，或者Y為C3-C15-碳環(huán)基團，任選被選自氰基、鹵素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3個基團取代；n為整數(shù)0-3；且m為整數(shù)1-2，條件為，式(I)化合物不是2-環(huán)己基苯氧乙酸、4-氯-2-環(huán)己基苯氧乙酸、4-氟-2-環(huán)己基苯氧乙酸、4-甲基-2-環(huán)己基苯氧乙酸、4-氯-2-環(huán)戊基苯氧乙酸或4-氯-(2-(2)-烯丙基苯氧基)乙酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C8-烷基，或共同形成C3-C8-環(huán)脂肪族基團；R3為H；Z為 其中R4和R5各自獨立地為H或C1-C8-烷基或共同形成C3-C8-環(huán)烷基；且R6為H或C1-C8-烷基；X為O、S、CH2或C1-C8-烷基氨基；Y為C3-C15-碳環(huán)基團，任選被選自氰基、鹵素、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基的1-3個基團取代；n為整數(shù)0-3；和m為整數(shù)1-2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地為H或C1-C4-烷基；R3為H；Z為 其中R4和R5共同形成C5-C8-環(huán)脂肪族基團；且R6為H或C1-C4-烷基；X為O或S；Y為C3-C10-碳環(huán)基團，任選被選自氰基、鹵素、硝基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基的1-3個基團取代；Y位于X的對位且Z位于X的鄰位；n為1；和m為1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基本上如本文任一實施例所述的化合物。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療炎性或過敏性病癥，尤其是炎性或阻塞性氣道疾病。
9.藥物組合物，包含作為活性成分的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物以及任選的可藥用稀釋劑或載體。
10.用作藥物的權(quán)利要求4-6中任一項的化合物。
11.制備如權(quán)利要求1定義的游離或鹽形式的式(I)化合物的方法，其包含以下步驟(a)(A)為制備其中R3為H的式(I)化合物，使其中R3為C1-C8-烷基的式(I)化合物 與氫氧化鈉反應(yīng)來進行酯水解；或者(B)為制備其中R3為C1-C8-烷基的式(I)化合物，使式(II)化合物 其中R4、R5、R6、X(僅當(dāng)X為O或S時)、Y、Z、m和n如上文定義，與式(III)化合物反應(yīng)， 其中R1和R2如上文定義，且R3為C1-C8-烷基；和(b)以游離或鹽形式回收所得的式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了游離或鹽形式的式(I)化合物、它們的制備方法及其作為藥物的用途，其中R
文檔編號A61K31/277GK1950323SQ200580014364
公開日2007年4月18日 申請日期2005年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月4日
發(fā)明者D·A·桑達(dá)姆, K·L·特納, C·勒布朗 申請人:諾瓦提斯公司