專利名稱：含有聚乙二醇和電解質(zhì)的壓制藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療便秘、糞便梗塞、糞便停滯、腸氣痙攣、腸胃氣脹的組合物，還涉及用于立式灌腸、結(jié)腸瀉劑或結(jié)腸清洗的組合物。本發(fā)明特別涉及用于治療便秘的組合物。本發(fā)明還進一步涉及該組合物的使用方法。
背景技術(shù)：
便秘是一種通常會引起不適的普遍情況。糞便滯留在結(jié)腸和/或直腸會引起身體不適和頭痛。在極端情況下，直腸中存在硬糞塊或干糞塊會造成長時間的便秘和大便疼痛。
人們開發(fā)了很多便秘的治療方法，包括飲食控制(例如增加食物中的纖維含量以及不食用被認為會引起便秘的食物)、瀉藥和灌腸劑。瀉藥是促進和幫助通便的藥劑。滲透性的瀉藥可以使水分保留在結(jié)腸內(nèi)腔，從而抵消正常的結(jié)腸脫水作用。通過抑制結(jié)腸的脫水作用，滲透性的瀉藥可以產(chǎn)生更柔軟、體積更大并且更易于排出的流狀糞便。
目前使用的很多滲透性瀉藥都包含聚乙二醇(PEG)。該組合物還可以包含電解質(zhì)。Movicol是一款在市場上有售的包含聚乙二醇和電解質(zhì)的瀉藥。Movicol在英國及其他國家可以購自Norgine有限公司(Chaplin House，Widewater Place，Moorhall Road，Harefield，Middlesex UB9 6NS，UK)。它是以小袋裝出售的，每袋含有13.8g粉末。每袋的成份組成如下Macrogol(聚乙二醇)335013.125g；氯化鈉350.7mg；碳酸氫鈉178.5mg；氯化鉀46.6mg；以及調(diào)味料和甜味劑(微量)。該小袋裝中還包含使用指導(dǎo)，標明將粉末與125mL的水調(diào)和服用。
很多患者在服用Movicol或其他基于聚乙二醇的粉末狀、顆粒狀、溶液狀、懸浮液狀的瀉藥時，會感到口感不好而且太咸。這些不良感受會導(dǎo)致患者的抵觸情緒。
在很多診斷和外科手術(shù)之前，例如在結(jié)腸鏡檢查、鋇灌腸檢查或結(jié)腸手術(shù)之前都需要進行結(jié)腸清洗。結(jié)腸清洗對于防止低位腸的術(shù)后感染也十分有效。結(jié)腸清洗也被認為是結(jié)腸清空。
一種結(jié)腸清洗的方法是立式灌腸，即通過飲用或由鼻飼管灌入大量電解質(zhì)。這種灌腸液也被認為是腸道或消化道清洗液。攝入該溶液會導(dǎo)致體液誘發(fā)性腹瀉，從而達到清洗結(jié)腸的目的。大多數(shù)常用的灌腸液都包含聚乙二醇。1980年，Davis和他的同事報道了一種灌腸液的進展，如他們所述該灌腸液是和微量的水及電解質(zhì)的吸收或分泌聯(lián)系在一起的(Davis G.R.et al.，Gastroenterology，1980，78，991-995)。該溶液包含硫酸鈉和聚乙二醇。如Davis等人所述，該溶液除了包含硫酸鈉(40.0mM，5.68g/L)和聚乙二醇(PEG 4000“carbowax”，64g/L)以外，還包含氯化鈉(25mM，1.463g/L)、氯化鉀(10mM，0.745g/L)、碳酸氫鈉(20mM，1.680g/L)和水。該溶液的服用劑量為4升，并且對清洗胃腸道很有效。一種相關(guān)溶液已經(jīng)被商品化，其商品名GoLYTELY(Braintree Laboratories Inc，Braintree，Massachusetts，U.S.A.)。
于1996年8月開始銷售的商品化的GoLYTELY組合物是干燥粉末狀的，包含硫酸鈉(40.0mM，5.685g/L)、氯化鈉(25mM，1.464g/L)、氯化鉀(10mM，0.743g/L)、碳酸氫鈉(20mM，1.685g/L)、以及PEG 3350聚乙二醇(59g/L)，并將其兌水至4升。GoLYTELY也以水溶液的形式出售。
和服用瀉藥組合物一樣，患者服用GoLYTELY或其他基于PEG的清洗液同樣感到溶液味道不好。這些不良感受會導(dǎo)致患者的抵觸情緒。
糞便停滯或被稱為糞便滯留是指大量糞便滯留在直腸或結(jié)腸末端不能暢通。治療糞便滯留的方法和治療上述便秘及結(jié)腸清洗的方法大致相同，但通常，其劑量要比治療便秘的情況下所需的劑量更大。
因此，推薦的一種使用Movicol的療法為每天將8小袋Movicol(每袋包含成分的量如上所述)溶于1升水中，在6小時內(nèi)飲用，一般最多持續(xù)3天。
如同服用其他瀉藥和清腸組合物一樣，很多患者在服用Movicol或基于聚乙二醇的組合物以治療糞便停滯時，會感到溶液味道不好。這些不良感受會導(dǎo)致患者的抵觸情緒。
因此，對于瀉藥、及用于糞便停滯的治療、以及灌腸配制品，仍然需要改良其味道(不要太咸)和口感。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種壓制藥物組合物，包含分子量為2000～4500的聚乙二醇，其中聚乙二醇占到組合物重量的80～99.5t％；以及一種或多種電解質(zhì)。
該壓制藥物組合物用于治療便秘、糞便停滯、糞便滯留、腸氣痙攣、或腸胃氣脹；或用于立式灌腸、結(jié)腸瀉劑或結(jié)腸清洗。特別提供了一種用于治療便秘、糞便停滯、糞便滯留、腸氣痙攣、腸胃氣脹的組合物。本發(fā)明還提供了一種用于立式灌腸、結(jié)腸瀉劑或結(jié)腸清洗的組合物。
人們驚訝地發(fā)現(xiàn)，一種包含聚乙二醇的壓制藥物組合物，例如，固體藥片，明顯比先前公開的組合物味道更好，而且服用效果很好。事實證明，本發(fā)明的包含聚乙二醇的壓制藥物組合物，較之先前公開的液體或干燥粉末或顆粒狀組合物，具有更易接受的味道和口感。
本發(fā)明的壓制藥物組合物中聚乙二醇占到組合物的80～99.5wt％。組合物中的其余物質(zhì)為電解質(zhì)以及可選的選自賦形劑、甜味劑和調(diào)味劑中的一種或幾種的組分。
在本發(fā)明的組合物中使用的聚乙二醇(PEG)具有的平均分子量優(yōu)選為2000或更大。聚乙二醇具有的平均分子量進一步優(yōu)選為2500或更大。聚乙二醇具有的平均分子量優(yōu)選為4500或更小。例如，PEG可以選擇PEG 3350或PEG 4000。更進一步優(yōu)選為PEG 4000。該產(chǎn)品已經(jīng)商品化，例如，Dow化學公司、Clariant GmbH或BASF旗下商品名為Macrogol 3350的產(chǎn)品。
在本發(fā)明的藥物配制品中，聚乙二醇的用量和濃度必須達到對患者應(yīng)有的藥效。最近上市的含有聚乙二醇成分的產(chǎn)品Movicol是針對成人患者的，每一小袋含有13.125g的PEG3350，成人被要求每天服用1～3袋，(也就是說每天13.125g～39.375g的PEG)，以治療便秘。本發(fā)明的用于治療便秘的壓制藥物組合物也近似含有相同總量的聚乙二醇。因此，本發(fā)明的組合物中可以包含大于5g的聚乙二醇，進一步優(yōu)選為大于10g的聚乙二醇。本發(fā)明的組合物中可以包含小于20g的聚乙二醇，進一步優(yōu)選為包含小于15g的聚乙二醇。本發(fā)明的組合物可以包含5～20g的聚乙二醇，優(yōu)選為10～15g的聚乙二醇，例如13.125g的聚乙二醇。特定的組合物可以選擇將劑量分為少量多次攝入，而聚乙二醇的總攝入量大致為10～15g。
一種特別的方便裝壓制組合物包含1.5～5.5g聚乙二醇，優(yōu)選為2.0～3.3g聚乙二醇，例如，2.5g或2.625g聚乙二醇?；颊弑唤ㄗh咀嚼或含服3～5片這樣的藥片，從而使攝入的聚乙二醇總劑量達到10～15g。
或者，兩份、三份、或四份的劑量單位也是適當?shù)?，也就是說，同時服用兩份、三份、或四份的劑量單位以達到有效的劑量。因此，代表二分之一劑量的劑量單位的組合物可以包含2～10g聚乙二醇，優(yōu)選為5～7.5g聚乙二醇，例如6.563g聚乙二醇?；颊弑唤ㄗh每天服用2～6份這樣劑量單位的組合物，從而使他們每天攝入的聚乙二醇為13.125g～39.375g。同樣，代表三分之一劑量的劑量單位的組合物可以包含1.67～6.67g聚乙二醇，優(yōu)選為3.33～5g聚乙二醇，例如4.375g聚乙二醇?；颊弑唤ㄗh每天服用3～9份這樣劑量單位的組合物，從而使他們每天攝入的聚乙二醇為13.125g～39.375g。同樣，代表四分之一劑量的劑量單位的組合物可以包含1～5g聚乙二醇，優(yōu)選為2.5～3.75g聚乙二醇，例如3.281g聚乙二醇?；颊弑唤ㄗh每天服用4～12份這樣劑量單位的組合物，從而使他們每天攝入的聚乙二醇為13.125g～39.375g。
對于糞便停滯，也被稱為糞便滯留的治療，成年人被指導(dǎo)每天服用6～10袋Movicol(通常是溶解于水中服用的)(即每天攝入78.75g～131.25g聚乙二醇)。本發(fā)明的組合物適當?shù)男“b劑量的數(shù)量與已知的提供相同數(shù)量聚乙二醇含量的工藝類似，例如，可以指定15～65份劑量的本發(fā)明的組合物，每份劑量中含有2～5g例如4g的聚乙二醇，從而使患者每天攝入的聚乙二醇為78.75g～131.25g。
最近上市的兒童產(chǎn)品，每袋中聚乙二醇的含量比其成人產(chǎn)品更少。例如，治療兒童糞便停滯的Movicol產(chǎn)品(商品名為Movicol Paediatric Plain)，含有6.563g的PEG 3350，要求兌水為62.5mL的溶液。對于兒童患者來說，上述成人劑量的一半可以適合作為完整劑量服用。因此，本發(fā)明的兒童用組合物可以包含2～10g聚乙二醇，優(yōu)選為5～7.5g聚乙二醇，例如6.563g聚乙二醇。糞便停滯的兒童患者，根據(jù)其年齡，建議每天服用2～12該劑量單位的組合物。通常治療兒童糞便停滯，需要服用Movicol Paediatric Plain，以7天為一個療程，劑量遞增。2～4歲的兒童通常建議第一天服用本發(fā)明的組合物2劑量單位，到第七天時增加至8劑量單位，而對于5～11歲的兒童，建議在第一天時服用4劑量單位，到第七天時增加至12劑量單位。
對于結(jié)腸清洗，上述介紹過的最近上市的組合物，患者的攝入量為每劑量200～300g聚乙二醇。類似的聚乙二醇劑量同樣適用于本發(fā)明的用于結(jié)腸清洗的壓制藥物組合物。因此，發(fā)明的組合物可以包含200～300g聚乙二醇。特定的組合物可以選擇用小包裝分裝，從而同時需要攝入兩份、三份、或更多份的單位劑量以達到有效劑量。這種小劑量包裝是總劑量的適當分量。如果本發(fā)明的組合物每份單位劑量包含5～7.5g聚乙二醇，例如，6.563g聚乙二醇，那么患者需要服用25～60份的組合物單位。優(yōu)選將壓制藥物組合物溶于水后服用。
本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種電解質(zhì)。聚乙二醇通過在腸內(nèi)的滲透作用而具有瀉藥的效果。聚乙二醇在腸道不會被明顯吸收。當單獨服用時，聚乙二醇具有電解質(zhì)滲出效果，因此可以導(dǎo)致患者的電解質(zhì)水平下降。因此，在本發(fā)明組合物中優(yōu)選含有一種或多種電解質(zhì)。鈉離子和鉀離子尤其適用。這些離子可以存在于任何適當形式的鹽中，例如其鹽酸鹽、碳酸氫鹽、山梨酸鹽、安息香酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。特別優(yōu)選為鹽酸鹽和碳酸氫鹽，例如，氯化鈉、氯化鉀和碳酸氫鈉。
電解質(zhì)優(yōu)選為氯化鈉、碳酸氫鈉、或氯化鉀。本發(fā)明的組合物進一步優(yōu)選包含所有這些電解質(zhì)。
一種優(yōu)選的組合物配方的每份劑量中包含13.125g聚乙二醇，氯化鈉的含量優(yōu)選為0.1～1.0g，進一步優(yōu)選為0.2～0.6g，例如，0.3～0.5g，例如，0.3507g。對于包含不同含量的聚乙二醇的組合物，氯化鈉的含量與聚乙二醇的含量成正比變化。
一種優(yōu)選的組合物配方的每份劑量中包含2.5g聚乙二醇，氯化鈉的含量優(yōu)選為0.01～0.2g，進一步優(yōu)選為0.03～0.11g，例如，0.05～0.09g，例如，0.0668g。
一種優(yōu)選的組合物配方的每份劑量中包含13.125g聚乙二醇，碳酸氫鈉的含量優(yōu)選為0.05～0.5g，進一步優(yōu)選為0.1～0.3g，例如，0.15～0.25g，例如，0.1785g。對于包含不同含量的聚乙二醇的組合物，碳酸氫鈉的含量與聚乙二醇的含量成正比變化。
一種優(yōu)選的組合物配方的每份劑量中包含2.5g聚乙二醇，碳酸氫鈉的含量優(yōu)選為0.01～0.1g，進一步優(yōu)選為0.02～0.06g，例如，0.03～0.05g，例如，0.0340g。
一種優(yōu)選的組合物配方的每份劑量中包含13.125g聚乙二醇，氯化鉀的含量優(yōu)選為0.01～0.15g，進一步優(yōu)選為0.02～0.1g，例如，0.03～0.06g，例如，0.0466g。對于包含不同含量的聚乙二醇的組合物，氯化鉀的含量與聚乙二醇的含量成正比變化。
一種優(yōu)選的組合物配方的每份劑量中包含2.5g聚乙二醇，氯化鉀的含量優(yōu)選為0.002～0.03g，進一步優(yōu)選為0.004～0.019g，例如，0.008～0.01g，例如，0.00888g。
本發(fā)明的壓制藥物組合物可以包含硫酸鈉。
一種優(yōu)選的組合物配方的每份劑量中包含13.125g聚乙二醇，硫酸鈉的含量可以為0.2～2g，優(yōu)選為0.5～1.6g，例如，0.7～1.3g，例如，0.9375g。
一種優(yōu)選的組合物配方是的每份劑量中包含2.5g聚乙二醇，硫酸鈉的含量優(yōu)選為0.04～0.5g，進一步優(yōu)選為0.1～0.3g，例如，0.15～0.25g，例如，0.179g。
本發(fā)明的壓制藥物組合物可以包含5～20g分子量為2500～4500的聚乙二醇、0.1～1.0g氯化鈉、0.05～0.5g碳酸氫鈉、0.01～0.15g氯化鉀，還可以包含0.2～2g的硫酸鈉。
本發(fā)明的壓制藥物組合物可以包含1.5～5.5g分子量2500～4500的聚乙二醇、0.0401～0.147g氯化鈉、0.0204～0.0748g碳酸氫鈉、0.00533～0.0195g氯化鉀，還可以包含0.107～0.393g的硫酸鈉。
本發(fā)明的壓制藥物組合物可以包含抗壞血酸或抗壞血酸鹽。
本發(fā)明的壓制藥物組合物可以包含一種或多種藥用賦形劑，尤其是壓制賦形劑。
合適的藥物賦形劑包括硬脂酸鎂、纖維素以及纖維素衍生物、淀粉以及淀粉衍生物、乳糖以及乳糖衍生物、右旋糖、甘露醇和山梨糖醇。尤其當賦形劑為右旋糖、甘露醇和山梨糖醇時，在生產(chǎn)時可以將組合物噴霧干燥。
本發(fā)明的壓制藥物組合物，除了聚乙二醇以外，優(yōu)選不包含其他活性組分。在本發(fā)明的壓制藥物組合物的一個實施方式中不包含其他具有瀉藥活性的組分。
本發(fā)明的壓制藥物組合物優(yōu)選含有一種或多種甜味劑。人工合成的或源自天然的甜味劑，可以單獨使用或混合使用。適用的甜味劑包括糖精、糖精鈉、環(huán)己氨基磺酸鈉、丁磺氨鉀(acesulfame potassium)、甜味蛋白(thaumatin)、新橘皮苷二氫查耳酮、甘草酸銨和天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯，但并不限于此。甜味劑大約占最終組合物的0.01～1.0wt％，優(yōu)選為0.025～0.25wt％，例如0.07～0.08wt％。當將兩種甜味劑混合使用時，兩種甜味劑之間的重量比約為1∶10～10∶1。
本發(fā)明的壓制組合物優(yōu)選包含一種或多種調(diào)味劑。適用的調(diào)味劑可以購自InternationalFlavors&Fragrances公司(IFF(GB)Ltd，Duddery Hill，Haverhill，Suffolk，CB9 8LG，UnitedKingdom)，并且包括通常用于食品和藥品的調(diào)味劑。適用的調(diào)味劑的例子包括覆盆子檸檬味、檸檬味、檸檬/酸橙味、可樂味和香橙味。為得到較好的口味，調(diào)味劑的用量根據(jù)調(diào)味劑特性的不同而不同。典型的適當?shù)恼{(diào)味劑用量為0.1～20wt％。優(yōu)選使用1.0～15wt％的調(diào)味劑。其中確切的調(diào)味劑的用量應(yīng)根據(jù)調(diào)味劑的強度而定。例如，如果使用香橙味調(diào)味粉，適合的用量為10～12wt％。如果使用可樂味調(diào)味粉，適合的用量為4～5wt％。除了調(diào)味劑以外，可以還可以使用增味劑。增味劑包括檸檬酸。
通常還會用到掩鹽劑(salt masking agent)。掩鹽劑的例子包括糖酸鈉(E954)、阿拉伯膠/阿拉伯樹膠(E414)、天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)和新橘皮苷二氫查耳酮(E0959)或其混合物。為得到較好的口味，掩鹽劑的用量根據(jù)掩鹽劑的強度而定。典型的適當?shù)难邴}劑的用量為1～6wt％。優(yōu)選使用2～5wt％的掩鹽劑，進一步優(yōu)選為3～4wt％。確切的調(diào)味劑的用量應(yīng)根據(jù)使用的掩鹽劑的強度而定。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的組合物含有5～20g分子量為2500～4500的聚乙二醇、0.2～0.6g硫酸鈉、0.1～0.3g碳酸氫鈉、0.02～0.1g氯化鉀、賦形劑例如硬脂酸鎂或微晶纖維素、0.002～0.05g丁磺氨鉀、調(diào)味劑和掩鹽劑。
根據(jù)本發(fā)明，另一種優(yōu)選的組合物含有1.0～5g分子量為2500～4500的聚乙二醇、0.04～0.15g硫酸鈉、0.02～0.075g碳酸氫鈉、0.004～0.025g氯化鉀、賦形劑例如硬脂酸鎂或微晶纖維素0.0004～0.0125g丁磺氨鉀、調(diào)味劑和掩鹽劑。
本發(fā)明的壓制藥物組合物為口服藥。本發(fā)明的壓制藥物組合物優(yōu)選為藥片、小球、藥丸或藥塊。在一種實施方式中，可以被咀嚼或含服。
本發(fā)明還提供了一種壓制藥物組合物，包含分子量為2000～4500的聚乙二醇、選自氯化鈉、碳酸氫納、氯化鉀中的一種或多種的電解質(zhì)，該壓制藥物組合物是用于治療便秘、糞便停滯、糞便滯留、腸氣痙攣、或腸胃氣脹；或用于立式灌腸、結(jié)腸瀉劑或結(jié)腸清洗。
本發(fā)明的壓制藥物組合物進一步還具有可以易于生產(chǎn)和包裝的優(yōu)點。例如，可以采用藥片生產(chǎn)中使用的生產(chǎn)和包裝技術(shù)。
本發(fā)明的壓制藥物組合物通常是以干燥粉末的形式混合在一起，然后壓制為所需的形狀。
本發(fā)明還提供了一種制備壓制藥物組合物的方法，包含以下步驟a)分子量為2000～4500的聚乙二醇與一種或多種電解質(zhì)、可選的選自于一種或多種甜味劑、一種或多種調(diào)味劑、一種或多種賦形劑、抗壞血酸和/或抗壞血酸鹽、硫酸鈉中的一種或多種組分、以及其他可選的組分混合在一起；以及b)將該混合物壓制為壓制藥物組合物。
制備壓制藥物組合物的方法的工藝已經(jīng)為人們所熟知，例如，可以參見Rudnic，E.，andSchwartz，J.B Oral Solid Dosage Form，Chapter 92，Tablets，pp.1615-1641，in Remington’s，19thEd..
本發(fā)明還提供了一種治療便秘、糞便停滯、糞便滯留、腸氣痙攣、或腸胃氣脹的方法，根據(jù)本發(fā)明，對于需要進行上述治療的哺乳動物，服用有效劑量的壓制藥物組合物。哺乳動物優(yōu)選為人類。本發(fā)明尤其提供了一種治療哺乳動物便秘的方法。
本發(fā)明還提供了一種根據(jù)本發(fā)明通過有效劑量的壓制藥物組合物，以清洗哺乳動物結(jié)腸的方法。哺乳動物優(yōu)選為人類。
本發(fā)明進一步提供了壓制藥物組合物的應(yīng)用，根據(jù)本發(fā)明，用于生產(chǎn)為了治療哺乳動物的便秘、糞便停滯、糞便滯留、腸氣痙攣、或腸胃氣脹的藥物。本發(fā)明還提供了壓制藥物組合物的用途，根據(jù)本發(fā)明，用于生產(chǎn)清洗結(jié)腸的藥物。
本發(fā)明進一步提供了壓制藥物組合物的應(yīng)用，根據(jù)本發(fā)明，用于生產(chǎn)治療便秘的藥物。
本發(fā)明進一步提供了使用聚乙二醇的應(yīng)用，用于生產(chǎn)治療便秘的藥物，所述藥物為壓制藥物組合物。
以下通過實施例(但不僅限于此)來說明本發(fā)明。
具體實施例方式
A.實施例配方配方1以下這些成分混合為粉末形式Macrogol3350 13.125g氯化鈉 0.3507g碳酸氫鈉 0.1785g氯化鉀 0.0466g丁磺氨鉀 0.010g配方1a進一步包括香橙味調(diào)味粉(IFF No.17.02.1247，占粉末混合物的11wt％，即1.508g)和掩鹽劑(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方1b進一步包括可樂味調(diào)味粉(IFFNo.15.02.3366，占粉末混合物的4.4wt％，即0.603g)和掩鹽劑(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方1c進一步包括覆盆子檸檬酸調(diào)味粉(IFF No.10.84.8966，占粉末混合物的1.5wt％，即0.206g，覆盆子檸檬酸調(diào)味粉包含掩鹽劑)。
掩鹽劑為IFF出售的第13.63.0145號商品，包含6.8％的鈉糖(E954)、4.6％的阿拉伯膠/阿拉伯樹膠(E414)、4.1％的天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)、以及0.09％的新橘皮苷二氫查耳酮(E0959)、以及天然乳糖和天然的同類調(diào)味劑。
然后將粉末混合物進行壓制。
配方2以下這些成分混合為粉末形式Macrogol3350 13.125g氯化鈉0.3507g碳酸氫鈉 0.1785g氯化鉀0.0466g丁磺氨鉀 0.010g配方2a進一步包括香橙味調(diào)味粉(IFF No.15.02.9804，占粉末混合物的2wt％，即0.264g)、掩鹽劑(占粉末混合物的4wt％，即0.548g)以及起泡粉(IFF No.17.43.6575，占粉末混合物的10wt％，即1.371g)。配方2b進一步包括可樂味調(diào)味粉(IFF No.15.02.3366，占粉末混合物的1.5wt％，即0.206g)、掩鹽劑(占粉末混合物的4wt％，即0.548g)以及起泡劑粉(IFF No.17.43.6575，占粉末混合物的10wt％，即1.371g)。
掩鹽劑為IFF出售的第13.63.0145號商品，包含6.8％的鈉糖(E954)、4.6％的阿拉伯膠/阿拉伯樹膠(E414)、4.1％的天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)、以及0.09％的新橘皮苷二氫查耳酮(E0959)、以及天然乳糖和天然的同類調(diào)味劑。
然后將粉末混合物進行壓制。
配方3以下這些成分混合為粉末形式Macrogol3350 13.125g硫酸鈉0.9375g氯化鈉0.3507g碳酸氫鈉 0.1785g氯化鉀0.0466g丁磺氨鉀 0.010g配方3a進一步包括香橙味調(diào)味粉(IFF No.17.02.1247，占粉末混合物的11wt％，即1.508g)以及掩鹽劑(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方3b進一步包括可樂味調(diào)味粉(IFF No.15.02.3366，占粉末混合物的4.4wt％，即0.603g)以及掩鹽劑(占粉末混合物的3.45wt％，即0.473g)。配方3c進一步包括覆盆子檸檬酸調(diào)味粉(IFF No.10.84.8966，占粉末混合物的1.5wt％，即0.206g，覆盆子檸檬酸調(diào)味粉包含掩鹽劑)。
掩鹽劑是IFF出售的第13.63.0145號商品，包含6.8％的鈉糖(E954)、4.6％的阿拉伯膠/阿拉伯樹膠(E414)、4.1％的天(門)冬氨酰苯丙氨酸甲酯(E951)、以及0.09％的新橘皮苷二氫查耳酮(E0959)、以及天然乳糖和天然的同類調(diào)味劑。
然后將粉末混合物進行壓制。
B.口味測試比較本發(fā)明的組合物與用先前工藝的組合物的可接受度。選用Movicol配制品作為先前工藝的組合物，購自Norgine有限公司(Chaplin House，Widewater Place，Moorhall Road，Harefield，Middlesex UB9 6NS，UK)。以小袋裝提供的粉末，每袋含有13.8g粉末。每包含有下列成分Macrogol(聚乙二醇)335013.125g；氯化鈉350.7mg；碳酸氫鈉178.5mg；以及氯化鉀46.6mg。將一包組合物的成分通過加水配成125mL的溶液。
在口味測試中，六個健康的志愿者，均服用一份Movicol配制品和一份配方1c的組合物。每個實驗者都說他們更傾向于服用由壓制藥物配制而成的飲用溶液。
權(quán)利要求
1.一種壓制藥物組合物，包含分子量為2000～4500的聚乙二醇，所述聚乙二醇占到組合物的80～99.5wt％；以及一種或多種電解質(zhì)。所述壓制藥物組合物是用于治療便秘、糞便停滯、糞便滯留、腸氣痙攣、或腸胃氣脹；或用于立式灌腸、結(jié)腸瀉劑或結(jié)腸清洗。
2.一種如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述電解質(zhì)選自于氯化鈉、碳酸氫鈉或氯化鉀。
3.一種如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，進一步包含一種或多種甜味劑。
4.一種如權(quán)利要求1～3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，進一步包含一種或多種調(diào)味劑。
5.一種如權(quán)利要求1～4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，包含5～20g分子量為2500～4500的聚乙二醇、0.1～1.0g氯化鈉、0.05～0.5g碳酸氫鈉、0.01～0.15g氯化鉀、以及可選的0.2～2g硫酸鈉。
6.一種如權(quán)利要求1～4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，包含1.5～5.5g分子量為2500～4500的聚乙二醇、0.0401～0.147g氯化鈉、0.0204～0.0748g碳酸氫鈉、0.00533～0.0195g氯化鉀、以及可選的0.107～0.393g硫酸鈉。
7.一種制備如權(quán)利要求1所述的壓制藥物組合物的方法，包括以下步驟a)將分子量為2000～4500的聚乙二醇與一種或多種電解質(zhì)、可選的選自于一種或多種甜味劑、一種或多種調(diào)味劑、一種或多種賦形劑、抗壞血酸和/或抗壞血酸鹽、硫酸鈉中的一種或多種組分、以及其他可選的組分混合在一起；以及b)將該混合物壓制為壓制藥物混合物。
8.一種通過讓哺乳動物服用有效劑量的如權(quán)利要求1～6中任一項所述的壓縮藥物組合物來治療哺乳動物的便秘、糞便停滯、糞便滯留、腸氣痙攣、或腸胃氣脹的方法。
9.一種通過讓哺乳動物服用有效劑量的如權(quán)利要求1～6中任一項所述的壓制藥物組合物來清洗哺乳動物的結(jié)腸的方法。
10.如權(quán)利要求1～6中任一項所述的壓制藥物組合物的應(yīng)用，用于制造用于治療便秘、糞便停滯、糞便滯留、腸氣痙攣、或腸胃氣脹的藥物。
11.如權(quán)利要求1～6所述的任意一種壓制藥物組合物的應(yīng)用，用于制造用于清洗結(jié)腸的藥物。
12.一種一個單位劑量的治療便秘的組合物，包含如權(quán)利要求1～5中任一項所述的藥物組合物，其中聚乙二醇的量為5～20g，可選以分劑量的包裝形式。
13.一種一個單位劑量的治療便秘的組合物，包含如權(quán)利要求1～4中任一項所述的藥物組合物，其中聚乙二醇的含量為200～300g，可選以分劑量的包裝形式。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種壓制藥物組合物，包含分子量為2000～4500的聚乙二醇，其中聚乙二醇占到組合物的80～99.5wt％；以及一種或多種電解質(zhì)。該壓制藥物組合物用于治療便秘、糞便停滯、糞便滯留、腸氣痙攣、或腸胃氣脹；或用于立式灌腸、結(jié)腸瀉劑或結(jié)腸清洗。人們驚訝地發(fā)現(xiàn)，一種包含聚乙二醇的壓制藥物組合物，例如，固體藥片，明顯比先前公開的組合物味道更好，而且服用效果很好。事實證明，本發(fā)明的包含聚乙二醇的壓制藥物組合物，較之先前公開的液體或干燥粉末或顆粒狀組合物，具有更易接受的味道和口感。
文檔編號A61K33/14GK1950097SQ200580012749
公開日2007年4月18日 申請日期2005年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月23日
發(fā)明者諾曼·巴雷斯, 伊恩·考克斯 申請人:諾金歐洲公司