專利名稱：：包括采用血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的激酶的調(diào)節(jié)物來(lái)調(diào)節(jié)谷氨酸受體以治療神經(jīng)精神障礙...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：(本發(fā)明公開(kāi)了)一種改變谷氨酸受體活性的方法，包括將表達(dá)血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的激酶SGK1、SGK2或SGK3的細(xì)胞與調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的激酶的物質(zhì)接觸。本發(fā)明還涉及與谷氨酸受體上調(diào)或下調(diào)相關(guān)的疾病的診斷和治療。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)元持續(xù)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)受體的相對(duì)表達(dá)、功能和亞細(xì)胞定位以維持和精密調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞。AMPA家族成員的離子型谷氨酸受體(GluR)，包括GluR1至GluR4亞基，屬于該類被修飾的興奮受體系統(tǒng)。AMPA受體與諸如癲癇、阿爾茨海默病、帕金森病和拉斯穆森腦炎的等多種疾病有關(guān)。拉斯穆森腦炎是一種進(jìn)行性功能障礙，其特征在于嚴(yán)重的癲癇、半身不遂、癡呆和腦部感染。有證據(jù)表明，若患者產(chǎn)生了抗GluR3的抗體，則其患有拉斯穆森腦炎。已確定GluR3抗體能夠激活皮層神經(jīng)元中的AMPA受體，且GluR3與其自身抗體相互作用的區(qū)域位于激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)之內(nèi)(Twyman等人，1995)。由受體激活誘導(dǎo)的神經(jīng)元的興奮可能因此促進(jìn)此疾病特征性的癲癇突發(fā)。然而，要理解神經(jīng)精神疾病的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，許多問(wèn)題仍有待解決。谷氨酸受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮信號(hào)傳導(dǎo)的最重要的介體(MSheng，T.Nakagawa，Nature，417，601，2002)。它們激活突觸后神經(jīng)元的多條生化通路，最終產(chǎn)生突觸后神經(jīng)元的可塑性。改變突觸后AMPA受體的活性和/或豐度能夠改變突觸強(qiáng)度。長(zhǎng)時(shí)程的增強(qiáng)激活了海馬磷脂酰肌醇-3-激酶(P13-K)，并使其與突觸的AMPA受體形成復(fù)合物(P.P.Sanna等人，J.Neurosci，22，3359，2002；M.Passafaro，V.Piech和M.Sheng，Nat.Neurosci，4，917，2001；H.Y.Man等人，Neuron39，611，2003)。然而，從PI3-K到細(xì)胞膜上AMPA受體豐度的信號(hào)傳遞通路仍不清楚。在PI3-K的下游信號(hào)分子中，3-磷酸肌醇依賴的激酶(PDK)能夠磷酸化并因而激活蛋白質(zhì)激酶B以及血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的激酶家族的全部三個(gè)成員SGK1、SGK2和SGK3(F.Lang，P.Cohen，Sci.STKE.108，RE17，2001)。業(yè)已表明SGK1、SGK2和SGK3三者都能夠通過(guò)增加質(zhì)膜上通道蛋白質(zhì)的豐度調(diào)控腎臟上皮Na+通道ENaC(F.Lang等人，Cell.Physiol.Biochem.13，41，2003；D.Pearce，Cell.Physiol.Biochem.13，13-20，2003；F.Verrey，J.Loffing，M.Zecevic，D.Heitzmann，O.Staub，Cell.Physiol.Biochem.13，21，2003)。由于全部三種激酶都在腦中豐富地表達(dá)(T.Kobayashi，P.Cohen，BiochemJ.339，319，1999；S.Waldegger，P.Barth，J.N.Jr.Forrest，R.Greger，F(xiàn).Lang，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A94，440，1997)，我們推測(cè)它們可能參與AMPA受體的調(diào)控。業(yè)已表明，SGK1通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF1、胰島素以及[經(jīng)由涉及磷酸肌醇-3-激酶(PI3激酶)和磷酸肌醇依賴的激酶PDK1的信號(hào)級(jí)聯(lián)的]氧化應(yīng)激而受到調(diào)控(Kobayashi和Cohen1999，Park等人，1999，Kobayashi等人，1999)。經(jīng)由PDK1激活SGK1包括絲氨酸422位的磷酸化。此外還已表明，422位由絲氨酸突變?yōu)樘於彼?S422DSGK1)會(huì)產(chǎn)生持續(xù)激活的激酶(Kobayashi等人，1999)。許多種分析系統(tǒng)可被用于測(cè)量糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的激酶SGK1的活性。在親近閃爍檢測(cè)(scintillationproximityassay)(Sorg等人，J.ofBiomolecularScreening，2002，7，11-19)和閃爍盤檢測(cè)(flashplateassay)中，與γATP同為反應(yīng)底物的蛋白質(zhì)或肽的放射性磷酸化將得到檢測(cè)。存在抑制性化合物時(shí)，將檢測(cè)不到信號(hào)或檢測(cè)到下降的放射性信號(hào)。此外，均相時(shí)間分辨熒光共振能量傳遞(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)也是有效的檢測(cè)方法(Sills等人，J.ofBiomolecularScreening，2002，191-214)。其它基于非放射性ELISA的檢測(cè)方法使用特異的磷酸抗體(AB)。磷酸抗體僅結(jié)合被磷酸化的底物。這種結(jié)合能夠由過(guò)氧化物酶綴合的抗綿羊二抗通過(guò)化學(xué)發(fā)光檢測(cè)到(Ross等人2002，Biochem.J.，直接發(fā)表，原稿BJ20020786)。早期研究表明，SGK1是腎臟上皮Na+通道的強(qiáng)有力的刺激因子(DelaRosa等人1999，Boehmer等人2000，Shigaev等人2000，Wagner等人，2001)。另一關(guān)于SGK1的發(fā)現(xiàn)是，該基因第8外顯子中核苷酸組合為(CC/CT)的單核苷酸多態(tài)現(xiàn)象(SNP)和一個(gè)附加的第6內(nèi)含子的多態(tài)現(xiàn)象(CC)與血壓升高相關(guān)聯(lián)(Busjahn等人，2002)，并由此推斷SGK1可能對(duì)血壓的調(diào)控和高血壓非常重要。由于升高的SGK1活性與腎臟上皮Na+通道的活性相關(guān)，其通過(guò)增加腎臟對(duì)鈉的重吸收而導(dǎo)致高血壓(Lifton1996；Staessen等人，2003；Warnock2001)，因而得出結(jié)論，取決于SGK1等位基因變體的組合，有可能發(fā)生腎臟對(duì)Na+重吸收的增加，這將進(jìn)而增高血壓(Busjahn等人，2002)。發(fā)明概述本發(fā)明出人意料地證明一些血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的同工型(isoforms)激酶是谷氨酸受體強(qiáng)有力的調(diào)控因子。關(guān)于谷氨酸受體的調(diào)控所知甚少，本發(fā)明提供了意想不到的結(jié)果，即血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的激酶家族中的全部三個(gè)成員SGK1、SGK2和SGK3都參與谷氨酸受體的調(diào)控。因?yàn)楣劝彼崾荏w是神經(jīng)系統(tǒng)興奮信號(hào)傳導(dǎo)的最重要的介體，它們的上調(diào)或下調(diào)已在相當(dāng)多的神經(jīng)-精神疾病中被討論過(guò)。因此，本發(fā)明提供了通過(guò)測(cè)量組織樣品和標(biāo)本中SGK1、SGK2或SGK3上調(diào)的表達(dá)水平，結(jié)合谷氨酸受體的活性狀態(tài)，來(lái)判斷神經(jīng)精神疾病的進(jìn)展、消退或發(fā)作的方法。這是第一次表明SGK以PI3-K依賴的方式參與調(diào)控已知賦予運(yùn)輸、突觸可塑性和記憶鞏固功能的AMPA受體。雖然SGK3是有力的GluR1的調(diào)控因子，SKG1則參與GluR6的激活。SGK3提高質(zhì)膜上GluR1的豐度并增加GluR1介導(dǎo)的谷氨酸誘導(dǎo)的電流。GluR6不經(jīng)由SGK1識(shí)別位點(diǎn)RXRXXS/T與SGK1相互作用，因此可能涉及影響未知氨基酸序列的新機(jī)制。本發(fā)明的又一發(fā)現(xiàn)是GluR6是紅藻氨酸(Kainate)受體的一個(gè)必要亞基，經(jīng)由SGK1對(duì)GluR6的調(diào)控涉及對(duì)紅藻氨酸受體運(yùn)輸、突觸可塑性和神經(jīng)元興奮能力的調(diào)控。因此通過(guò)調(diào)節(jié)SGK1來(lái)影響谷氨酸受體GluR6亞基的活性可能成為尋靶KARs的一種方法，KARs在涉及學(xué)習(xí)和記憶的腦區(qū)域(如海馬)以及在涉及行為的運(yùn)動(dòng)和動(dòng)機(jī)方面的腦區(qū)域(如基底神經(jīng)節(jié)和小腦)中豐富地表達(dá)。進(jìn)一步研究表明，在較少程度上，SGK2而非SGK1通過(guò)提高表達(dá)大鼠GluR1的爪蟾(Xenopus)卵母細(xì)胞膜中AMPAGluR1蛋白亞基的豐度增加谷氨酸誘導(dǎo)的電流。對(duì)SGK1的調(diào)節(jié)尤其適用于被定義為SGK1基因單核苷酸多態(tài)性的臨床相關(guān)的表型或基因型。因此，分析取自需要治療的個(gè)體樣本的SGK1單核苷酸多態(tài)性變體可能是本發(fā)明的另一應(yīng)用。本發(fā)明還提供了通過(guò)檢測(cè)SGK1的表達(dá)來(lái)確定疾病的進(jìn)展、消退或發(fā)作的方法。取自患病個(gè)體的樣本可以進(jìn)一步用于選定SGK1單核苷酸多態(tài)性變體的分析及其與疾病患病傾向之間的聯(lián)系。本發(fā)明另一方面還涉及鑒定調(diào)節(jié)SGK1、SGK2或SGK3相關(guān)疾病的候選新藥的篩選方法。干擾SGK1功能因而下調(diào)谷氨酸受體活性的化合物是尤其有用的調(diào)節(jié)劑。SGK1的抑制劑用于治療選自下列病癥折磨的病患特別有效，包括癲癇、中風(fēng)、外傷后行為障礙、焦慮、精神分裂癥、雙極紊亂(bipolardisorders)、抑郁癥、肝性腦病(hepaticenzephalopathy)、新生兒溶血性疾病(morbushmolyticusneonatorum)、成癮癥(addiction)、酒精中毒、HIV腦病(HIV-enzephalopathy)、神經(jīng)變性障礙(neurodegenerativedisorders)、錐體外運(yùn)動(dòng)失調(diào)(extrapyramidalmotordisturbance)、共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophlateralsklerosis)、M.阿爾茨海默病(M.Alzheimer)、黃斑變性(maculadegeneration)、聾癥。應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行的藥物篩選方法已發(fā)現(xiàn)了針對(duì)SGK1、SGK2或SGK3的治療性化合物。兩類不同的化合物已被確認(rèn)，一類屬于酰腙衍生物，另一類屬于吡啶并嘧啶衍生物。在包括藥物有效載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物中，所選的抑制SGK1的化合物對(duì)于治療上述疾病是有效的。對(duì)于本發(fā)明重要的是根據(jù)期望的治療情況鑒別新藥的篩選方法不局限于本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物。而且對(duì)于熟練技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可有益地應(yīng)用一步法或兩步法篩選調(diào)節(jié)SGK1、SGK2、SGK3的化合物。這類篩選的第一步包括鑒別干擾SGK激酶活性的化合物。許多測(cè)定形式可用于檢測(cè)，優(yōu)選的測(cè)定法是測(cè)量以蛋白質(zhì)或肽連同γATP為底物由SGK催化的放射性磷酸化作用。當(dāng)存在SGK抑制性化合物時(shí)，將檢測(cè)不到放射性的信號(hào)或檢測(cè)到下降的放射性信號(hào)。在另一讀出系統(tǒng)中，監(jiān)測(cè)SGK1抑制性化合物恢復(fù)谷氨酸受體活性的潛能，不過(guò)，測(cè)量其它讀出活性可能也是有用的。發(fā)明詳述谷氨酸受體激活突觸后神經(jīng)元上的多條生化通路，最終導(dǎo)致突觸后神經(jīng)可塑性，因此，本發(fā)明的一個(gè)重要方面在于教導(dǎo)谷氨酸受體是如何被調(diào)控的。對(duì)GluR1調(diào)控的研究需要一起共表達(dá)多種同工型SGK。為此，在爪蟾卵母細(xì)胞中將SGK1、SGK2或SGK3與AMPA受體GluR1亞基一起共表達(dá)。一種非脫敏型(non-desensitizing)GluR1突變體，GluR1(L479Y)(Y.Stern-Bach，S.Russo，MNeumann，C.Rosenmund，Neuron21，907，1998)被用于實(shí)驗(yàn)。如圖1所示，共表達(dá)GluR1和SGK3的爪蟾卵母細(xì)胞與單獨(dú)表達(dá)GluR1的卵母細(xì)胞相比，細(xì)胞膜上GluR1蛋白的豐度顯著增加。GluR1蛋白豐度在與SGK2共表達(dá)時(shí)傾向于更高，而SGK1的共表達(dá)對(duì)GluR1的表達(dá)沒(méi)有影響。GluR1蛋白豐度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相應(yīng)于得到相似效果的谷氨酸誘導(dǎo)的電流的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(圖2)。共表達(dá)GluR1和SGK3的爪蟾卵母細(xì)胞中，谷氨酸誘導(dǎo)的電流顯著大于單獨(dú)表達(dá)GluR1的爪蟾卵母細(xì)胞。共表達(dá)GluR1和SGK2的爪蟾卵母細(xì)胞中，谷氨酸誘導(dǎo)的電流顯著小于共表達(dá)GluR1和SGK3的爪蟾卵母細(xì)胞中的電流，但是顯著大于單獨(dú)表達(dá)GluR1的爪蟾卵母細(xì)胞中的電流。共表達(dá)SGK1對(duì)GluR1介導(dǎo)的電流沒(méi)有明顯的改變。本(申請(qǐng)的)觀察結(jié)果揭示了調(diào)控AMPA受體GluR1亞基的新機(jī)制。運(yùn)送GluR1到神經(jīng)元表面受到NMDA受體激活的調(diào)控，導(dǎo)致Ca2+通路開(kāi)放(M.Sheng，M.J.Kim，Science298，776，2002)和隨后PI3-激酶的激活(M.S.Perkinton，J.K.Ip，G.L.Wood，A.J.Crossthwaite，R.J.Williams，J.Neurochem.80，239，2002)。激活PI3-激酶觸發(fā)信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致激活SGK3，SGK3隨后增加細(xì)胞膜上GluR1蛋白的豐度。SGK3使得形成膜上穩(wěn)定的GluR1，因此阻止其回收(retrieval)和隨后的降解，和/或增加蛋白質(zhì)到細(xì)胞膜上的運(yùn)輸。因此，本觀察結(jié)果第一次描述了SGK2和SGK3具有精密調(diào)節(jié)GluR1豐度的重要作用。根據(jù)本發(fā)現(xiàn)，預(yù)期SGK3參與依賴GluR1的神經(jīng)元功能。GluR1在異源二聚體GluR1-GluR2受體中較之于GluR2占優(yōu)勢(shì)(Y.Hayashi等人，Science287，2262，2000；S.Shi，Y.Hayashi，J.A.Esteban，R.Malinow，Cell105，331，2001)，是海馬CA1區(qū)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)所必需的(D.Zamanillo等人，Science284，1805，1999)，并且參與產(chǎn)生空間記憶(H.K.Lee等人，Cell112，631，2003；D.Reisel等人，Nat.Neurosci.5，868，2002)。為了檢測(cè)同工型SGK對(duì)GluR3的調(diào)控，AMPA受體GluR3亞基在爪蟾卵母細(xì)胞中單獨(dú)表達(dá)，或與SGK1、SGK2或SGK3其中之一共表達(dá)。在共表達(dá)GluR3和SGK2的爪蟾卵母細(xì)胞中，谷氨酸誘導(dǎo)的電流顯著小于單獨(dú)表達(dá)GluR3的爪蟾卵母細(xì)胞中的電流(圖5)，而共表達(dá)目關(guān)蛋白質(zhì)激酶B(PKB)對(duì)電流強(qiáng)度沒(méi)有顯著影響。SGK1和SGK3同樣能減少電流幅值，但是影響效果弱于SGK2。地塞米松是一種已知的SGK活性調(diào)節(jié)劑，在GluR6多克隆抗體染色的腦切片上可見(jiàn)，地塞米松給藥8天或20天，小鼠海馬CA3神經(jīng)元的GluR6蛋白豐度發(fā)生顯著增加(圖6)。用突觸位點(diǎn)標(biāo)志MAP2的抗體染色海馬CA3神經(jīng)元，確定增強(qiáng)的GluR6染色發(fā)生在突觸處。因此，可推斷GluR6的豐度在海馬CA3神經(jīng)元的突觸位點(diǎn)上被地塞米松增強(qiáng)。然而，這并不能區(qū)分GluR6在突觸前或突觸后的表達(dá)。特異染色星型膠質(zhì)細(xì)胞的GFAP染色揭示，與對(duì)照動(dòng)物相比，經(jīng)過(guò)地塞米松處理的動(dòng)物的星型膠質(zhì)細(xì)胞中GluR6的表達(dá)豐度沒(méi)有增加(圖6)。該結(jié)果與基于原位雜交研究發(fā)現(xiàn)SGK1在星型膠質(zhì)細(xì)胞中沒(méi)有表達(dá)而做出的推測(cè)相一致(Waerntges等人)。為了檢測(cè)SGK1與GluR6之間的功能聯(lián)系，在爪蟾卵母細(xì)胞中單獨(dú)表達(dá)了大鼠KA受體GluR6亞基，或?qū)luR6和SGK1、SGK2或SGK3其中之一共表達(dá)。如圖4所示，共表達(dá)GluR6和SGK1的爪蟾卵母細(xì)胞中GluR6蛋白豐度相對(duì)于單獨(dú)表達(dá)GluR6的爪蟾卵母細(xì)胞有顯著增加。共表達(dá)SGK2或SGK3對(duì)GluR6蛋白豐度影響較小，但其增強(qiáng)效果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性意義，而共表達(dá)相關(guān)蛋白質(zhì)激酶B(PKB)對(duì)GluR6蛋白豐度沒(méi)有明顯效果。與蛋白質(zhì)豐度實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，在共表達(dá)GluR6和SGK1的爪蟾卵母細(xì)胞中，谷氨酸誘導(dǎo)的電流相對(duì)于單獨(dú)表達(dá)GluR6的爪蟾卵母細(xì)胞顯著增大，結(jié)果如圖3所示。同樣相似的是，SGK2和SGK3相似地刺激電流產(chǎn)生，但是效果顯著弱于SGK1。本觀察結(jié)果揭示了關(guān)于調(diào)控KA受體的GluR6亞基的新機(jī)制。紅藻酸受體與GluR6亞基的裝配對(duì)于錐體神經(jīng)元CA3和CA1對(duì)紅藻酸和多摩酸(domoate)的敏感性非常重要(Bureau等人，653-63)。由于GluR6不含SGK1識(shí)別位點(diǎn)RXRXXS/T，所以不可能是SGK1的直接靶蛋白。然而，不能排除SGK1識(shí)別除了該已知氨基酸序列以外的其他位點(diǎn)的可能。業(yè)已表明膜蛋白stargazin(癇蛋白)對(duì)于指導(dǎo)AMPA受體運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面并將其特異性地靶向于突觸后位點(diǎn)非常關(guān)鍵。stargazin含有SGK1的識(shí)別位點(diǎn)。然而，新近公布KARs不受到stargazin的調(diào)控(Chen2003)。因此，并不能預(yù)期SGK1對(duì)GluR6的調(diào)控是由stargazin介導(dǎo)的，這一點(diǎn)我們通過(guò)卵母細(xì)胞的共注射實(shí)驗(yàn)得以確認(rèn)(數(shù)據(jù)未出示)。該創(chuàng)新性的調(diào)節(jié)機(jī)制涉及新鑒定的激酶，是GluR6的強(qiáng)有力的調(diào)控因子。SGK1提高GluR6在質(zhì)膜上的豐度并增加由GluR6介導(dǎo)的谷氨酸誘導(dǎo)產(chǎn)生的電流。因此，SGK1參與紅藻酸受體運(yùn)輸、突觸可塑性和神經(jīng)元興奮性的調(diào)控。附圖的簡(jiǎn)短說(shuō)明圖1共表達(dá)SGK的爪蟾卵母細(xì)胞膜上GluR1亞基蛋白豐度增加。(A)代表性的Western印記實(shí)驗(yàn)。使用免疫親和純化過(guò)的抗GluR1的兔抗體(1μg/μl，Upstate)作為檢測(cè)GluR1蛋白的一抗。使用抗β-微管蛋白的小鼠單克隆抗體(1∶250，SantaCruz)作為檢測(cè)β-微管蛋白的一抗。GluR1蛋白質(zhì)的表觀分子量約為105kDa。(B)表示質(zhì)膜GluR1蛋白質(zhì)相對(duì)豐度的柱形圖。蛋白質(zhì)條帶的強(qiáng)度使用Sionimage軟件經(jīng)算法分析而量化。不同批次實(shí)驗(yàn)得到的三個(gè)不同的印記值被用于統(tǒng)計(jì)分析。I表示有顯著性差異(p＜0.05)。圖2同工型SGK2和SGK3引起GluR1電流增加，而SGK1和PKB無(wú)此作用。用含300μM谷氨酸的ND96Ringer溶液灌流爪蟾卵母細(xì)胞而引發(fā)并被檢測(cè)的代表性的電流跡線(A)。卵母細(xì)胞被單獨(dú)注射GluR1cRNA(4ng/卵母細(xì)胞)，或共注射SGKcRNA(6ng/卵母細(xì)胞)。(B)以表達(dá)GluR1(L479Y)+DEPC-H2O的卵母細(xì)胞中的電流幅值標(biāo)準(zhǔn)化表示的表達(dá)GluR1(L479Y)+DEPC-H2O、GluR1(L479Y)+SGK1、GluR1(L479Y)+SGK2、GluRl(L479Y)+SGK3和表達(dá)GluR1(L479Y)+PKB的卵母細(xì)胞中的GluR1電流幅值。水平刻度代表5sec，垂直刻度代表1μA。卵母細(xì)胞數(shù)在括號(hào)中給出，顯著性差異(p＜0.001)以***表示。圖3SGK同工型引起GluR6電流增加，而PKB無(wú)此作用。(a)用300μM谷氨酸溶液灌流爪蟾卵母細(xì)胞引發(fā)的代表性的電流跡線。所有電流在70mV檢測(cè)，并事先對(duì)卵母細(xì)胞用ConA做了預(yù)處理以最小化脫敏反應(yīng)。(b)檢測(cè)了表達(dá)GluR6+DEPC-H2O(n＝20)、GluR6+SGK1(n＝12)、GluR6+SGK2(n＝10)、GluR6+SGK3(n＝9)和GluR6+SGK1(n＝7)的卵母細(xì)胞中的GluR6電流幅值，以表達(dá)GluR6+DEPC-H2O的卵母細(xì)胞中的電流幅值標(biāo)準(zhǔn)化表示。顯示了顯著水平在p＝0.001(***)、p＝0.01(**)和p＝0.05(*)之上的顯著性差異。圖4證明SGK調(diào)控GluR6亞基蛋白表達(dá)的Western印跡實(shí)驗(yàn)。質(zhì)膜蛋白質(zhì)用生物素化-ConA標(biāo)記，溶解，而后用鏈霉抗生物素蛋白沉淀。包括來(lái)自未注射的卵母細(xì)胞的對(duì)照的樣品用SDS膠分離，進(jìn)行Western印跡，并用經(jīng)免疫親和純化的抗GluR6蛋白C端16個(gè)氨基酸的片段的抗體(Upstate)探測(cè)。GluR6蛋白的表觀分子量約為119kDa(I)圖5共表達(dá)SGK2對(duì)GluR3介導(dǎo)的電流的抑制。(A)用300μM谷氨酸溶液灌流爪蟾卵母細(xì)胞引起并測(cè)量的代表性的電流跡線。所有電流在70mV檢測(cè)，并事先對(duì)卵母細(xì)胞用ConA做預(yù)處理以最小化脫敏反應(yīng)。(B)測(cè)量了表達(dá)GluR3+DEPC-H2O(n＝20)、GluR3+SGK1(n＝12)、GluR3+SGK3(n＝10)、GluR3+SGK1(n＝9)、GluR3+SGK3(n＝9)和表達(dá)GluR3+SGK1(n＝7)的卵母細(xì)胞中的GluR3電流幅值，以表達(dá)GluR3+DEPC-H2O的卵母細(xì)胞中的電流幅值標(biāo)準(zhǔn)化顯示。顯示了顯著水平在p＝0.001(***)、p＝0.01(**)和p＝0.05(*)之上的顯著性差異。圖6地塞米松處理的小鼠以及對(duì)照小鼠海馬中GluR6的表達(dá)。(A)GluR6在小鼠海馬、腎臟和心臟中的表達(dá)。如GluR6多克隆抗體染色的腦切片所示，地塞米松給藥8或20天在小鼠海馬CA3神經(jīng)元引起GluR6蛋白豐度顯著增加(B)。用突觸位點(diǎn)標(biāo)志MAP2抗體染色海馬CA3神經(jīng)元，證明增強(qiáng)的GluR6染色位于突觸處。其他方法和材料實(shí)施例1爪蟾卵母細(xì)胞的電生理學(xué)檢測(cè)將第5-6期的卵母細(xì)胞從光滑爪蟾(Xenopuslaevis)的卵巢手術(shù)移出，方法如別處的文獻(xiàn)所述(Seebohm，Sanguinetti，Pusch，2003)。卵母細(xì)胞用Nanoliter2000注射器(WPIinc.，F(xiàn)lorida，USA)或僅注射4ng的GluR1、GluR3或GluR6中的任一種cRNA，或同時(shí)共注射6ng的SGK1、SGK2、SGK3或PKB中的任一種cRNA。在注射cRNA5-8天后，標(biāo)準(zhǔn)雙電極電壓膜片鉗實(shí)驗(yàn)經(jīng)由TurboTec03放大器(npi，Tamm，Germany)和Axon器械公司的DIGIDATA1322A接口執(zhí)行記錄。數(shù)據(jù)用pClamp9.0/clampfit9.0軟件(Axoninc.)和Origin6.0軟件(Microcal)分析。激動(dòng)劑溶液用ND-96緩沖液配制(以mM計(jì)NaCl，96；CaCl2，1.8；KCl，2.0；MgCl2，1.0；HEPES-NaOH，5，用NaOH調(diào)至PH7.2)。電流和電壓電極用3MKCl注滿，電阻為0.5-1.5MΩ。卵母細(xì)胞被維持在約70mV，激動(dòng)劑(300μM谷氨酸)以10-14ml/min的流速灌流約10秒而加入。加入激動(dòng)劑之前，卵母細(xì)胞先與伴刀豆球蛋白A(concanavalinA)孵育8min以避免脫敏反應(yīng)。實(shí)施例2用生物素化-ConA標(biāo)記細(xì)胞表面蛋白質(zhì)為了鑒定插入質(zhì)膜的受體蛋白質(zhì)片段，表面蛋白質(zhì)用生物素化的ConA標(biāo)記，并經(jīng)過(guò)鏈霉抗生物素蛋白/瓊脂糖介導(dǎo)的沉淀分離生物素化-ConA/蛋白質(zhì)復(fù)合物。簡(jiǎn)言之，完整的卵母細(xì)胞在10μM生物素化-ConA(Sigma，Münche，German)中室溫孵育30分鐘。普通青蛙林格氏液(frogRinger)洗滌卵母細(xì)胞5次，每次洗10分鐘后，將完整的卵母細(xì)胞用H緩沖液(20μl/卵母細(xì)胞；100mMNaCl，20mMTris-HCl，pH7.4，1％TritonX-100，1mM苯甲基磺酰氟，以及蛋白酶抑制劑混合物(CompleteTMtablets，Boehringer))在Teflon(聚四氟乙烯)乳缽中均質(zhì)化，隨后置于4℃旋轉(zhuǎn)器上混合1小時(shí)。16000×g離心60秒，取上清，補(bǔ)加20μl洗過(guò)的鏈霉抗生物素蛋白-瓊脂糖珠(Sigma，München，Germany)，置于4℃旋轉(zhuǎn)器上混合3小時(shí)。鏈霉抗生物素蛋白-瓊脂糖珠以120秒，1600×g旋轉(zhuǎn)分離，H緩沖液洗滌3遍。將最終得到的鏈霉抗生物素蛋白-瓊脂糖珠加入40μl十二烷基磺酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)上樣緩沖液(0.8Mβ-巰基乙醇、6％SDS、20％甘油、25mMTris-HCl，pH6.8、0.1％溴酚藍(lán))煮沸，酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)(Mercodia，Uppasala，Sweden)。實(shí)施例3凝膠電泳和Western印跡從均質(zhì)化的卵母細(xì)胞獲取的蛋白質(zhì)用SDS電泳分離并被轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素濾膜上。用含5％奶粉的1×PBS溶液于室溫封閉印跡至少1小時(shí)。為了檢測(cè)GluR1、GluR3或GluR6，使用經(jīng)過(guò)免疫親和純化的GluR1、GluR3或GluR6的兔源一抗(1μg/μl，Upstate)和辣根過(guò)氧化物酶綴合的驢抗兔的二抗(1∶1000稀釋，AmershamBioscience)。采用麗春紅染色法(Ponceauredstaining)確定蛋白質(zhì)水平。實(shí)施例4調(diào)節(jié)SGK1的化合物4.1通式I的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括混合物。其中R1、R5是H、OH、OA、OAc或甲基，R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10是H、OH、OA、OAc、OCF3、Hal、NO2、CF3、A、CN、OSO2CH3、SO2CH3、NH2或COOH，R11H或CH3，A具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基，XCH2、CH2CH2、OCH2或-CH(OH)-，HalF、Cl、Br或I。式I的化合物，其選自下組的化合物(3-羥基-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-羥基-苯基)-乙酸-[1-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-亞乙基]-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，苯乙酸-(3-氟-4-羥基-亞芐基)-酰肼，(4-羥基-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3，4-二氯-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，間甲苯基-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，鄰甲苯基-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(2-氯-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-氯-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(4-氟-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(2-氯-4-氟-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-氟-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-(4-羥基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-(4-羥基-2，6-二甲基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-(3-氟-4-羥基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-[1-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-亞乙基]-酰肼，(3-甲基磺酰氧基-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3，5-二羥基-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-氟-苯基)-乙酸-(3-氟-4-羥基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-(4-乙酰氧基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-三氟甲基-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-(2，4-二羥基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-硝基-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-(5-氯-2-羥基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-(2-羥基-5-硝基-亞芐基)-酰肼，2-羥基-2-苯基-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-(2-乙氧基-4-羥基-亞芐基)-酰肼，(3-溴-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-甲氧基-苯基)-乙酸-[1-(4-羥基-苯基)-亞乙基]-酰肼，(3，5-二氟-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲氧基-亞芐基)-酰肼，(3-羥基-苯基)-乙酸-(4-羥基-2-甲基-亞芐基)-酰肼，(3-羥基-苯基)-乙酸-(2-乙氧基-4-羥基-亞芐基)-酰肼，(3-羥基-苯基)-乙酸-(2-甲氧基-4-羥基-6-甲基-亞芐基)-酰肼，(2-氟-苯基)-乙酸-(2-甲氧基-4-羥基-亞芐基)-酰肼，4.2.通式II的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括混合物。其中R1、R2、R3、R4、R5是H、A、OH、OA、鏈烯基、炔基、NO2、NH2、NHA、NA2、Hal、CN、COOH、COOH、COOA、-OHet、-O-亞烷基-Het、-O-亞烷基-NR8R9或CONR8R9，選自R1、R2、R3、R4、R5的兩個(gè)基團(tuán)還可以是-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-R6、R7是H、A、Hal、OH、OA或CN，R8、R9是H或A、Het是飽和或不飽和的具有1到4個(gè)氮、氧和/或硫原子的雜環(huán)，該雜環(huán)被由一個(gè)或多個(gè)Hal、A、OA、COOA、CN或羰基氧(＝O)取代A具有1到10個(gè)C原子的烷基，其中1至7個(gè)氫原子可被氟和/或氯取代，X、X’為NH或不存在，HalF、Cl、Br或I。式II的化合物，其選自下組的化合物1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(4-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2，6-二氟-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(4-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2，3，4，5，6-五氟-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2，4-二溴-6-氟-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2，3，4-三氟-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-苯基]-脲，N-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-2，4-二氯-苯甲酰胺，N-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺，N-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[3-氯-5-三氟甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[2-氟-5-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[5-氟-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[4-氯-5-三氟甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[2-氟-5-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[2-氟-5-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[4-氟-2-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[4-氟-2-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[3-氯-4-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[4-氟-2-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[3-氯-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[3-氯-4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[4-氯-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-脲，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-[2-氯-5-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-脲，實(shí)施例5SGK1核苷酸多態(tài)性定義兼性(facultative)高血壓患者第6內(nèi)含子的核苷酸序列為...aattacattCgcaacccag...，然而代表健康人群的核苷酸序列為...aattacattTgcaacccag...。所述序列可由登錄號(hào)GI2463200的2071位得到。兼性高血壓患者第8外顯子序列是純合的...tactgaCttcggact...或...tactgaTttcggact...，或者是雜合的...tactgaCttcggact...和...tactgaTttcggact...。所述序列可由登錄號(hào)NM_005627.2的777位得到。具有TT核苷酸組合的純合子個(gè)體是受保護(hù)的，即使在第6內(nèi)含子中同時(shí)存在CC的單核苷酸多態(tài)現(xiàn)象也是如此。實(shí)施例6地塞米松處理的小鼠以及對(duì)照小鼠的海馬中GluR6的表達(dá)年齡和性別匹配的同胞Sv129J小鼠被用于本研究。2-3月齡的小鼠事先用克他命(Ketamin)(100mg/kg體重，Sigma)和甲苯噻嗪(xylazine)(100mg/kg體重，Sigma)麻醉，皮下植入安慰劑或地塞米松藥丸(均來(lái)自InnovativeResearchofAmerica，Sarasota，USA)。地塞米松藥丸以每天238μg的量持續(xù)線性地釋放地塞米松藥物，其被用于8天或20天的實(shí)驗(yàn)中。為了獲取腦，用上述混合物麻醉的小鼠最終放血入胸腔，置于冰上，繼而腦被從顱骨中取出并立即凍于液氮中。參考文獻(xiàn)BerkM，PleinH，F(xiàn)erreiraD.Plateletglutamatereceptorsupersensitivityinmajordepressivedisorder.ClinNeuropharmacol。2001；24129-32.Bhmer，C.，Wagner，C.A.，Beck，S.，Moschen，I.，Melzig，J.，Werner，A.，Lin，J.-T.，Lang，F(xiàn).，Wehner，F(xiàn).TheShrinkage-activatedNa+ConductanceofRatHepatocytesanditsPossibleCorrelationtorENaC.CellPhysBiochem.2000；10187-194.BrenanFE，F(xiàn)ullerPJ.Rapidupregulationofserumandglucocorticoid-regulatedkinase(sgk)geneexpressionbycorticosteroidsinvivo.MolCeHEndocrinol.2000；30；166129-36.BusjahnA，AydinA，UhlmannR，F(xiàn)engY，LuftFC，LangF.Serum-andglucocorticoid-regulatedkinase(SGK1)geneandbloodpressure.Hypertension40(3)256-260，2002.ChaseTN，BibbianiF，OhJD.Striatalglutamatergicmechanismsandextrapyramidalmovementdisorders.NeurotoxRes.2003；5139-146.ChenSY，BhargavaA，MastroberardinoL，MeijerOC，WangJ，BuseP，F(xiàn)irestoneGl，VerreyF，PearceDEpithelialsodiumchannelregulatedbyaldosteroue-inducedproteinsgk.ProcNatlAcadSciUSA1999；962514-2519.CowlingRT，BirnboimHC.Expressionofserum-andglucocorticoid-regulatedkinase(sgk)mRNAisup-regulatedbyGM-CSFandotherproinflammatorymediatorsinhumangranulocytes.JLeukocBiol.2000；67240-248.DanyszW，ParsonsCG.TheNMDAreceptorantagonistmemantineasasymptomatologicalandneuroprotectivetreatmentforAlzheimer’preclinicalevidence.IntJGeriatrPsychiatry.2003；18S23-32.DavisKM，WuJY.RoleofglutamatergicandGABAergicsystemsinalcoholism.JBiornedSci.2001；87-19.DelaRosaDA，ZhangP，Naray-Fejes-TothA，F(xiàn)ejes-TothG，CanessaCMTheserumandglucocorticoidkinasesgkincreasestheabundanceofepithelialsodiumchannelsintheplasmamembraneofXenopusoocytes.JBiolChem1999；27437834-37839.FarberNB，KimSH，DikranianK，JiangXP，HeinkelC.ReceptormechanismsandcircuitryunderlyingNMDAantagonistneurotoxicity.MolPsychiatry2002；732-43.FrancisPT，PoyntonA，LoweSL，NajlerahimA，BridgesPK，BartlettJR，ProcterAW，BrutonCJ，BowenDM.BrainaminoacidconcentrationsandCa2+-dependentreleaseinintractabledepressionassessedantemortem.BrainRes.1989；494315-324.FrandsenA，SchousboeA.AMPAreceptor-mediatedneurotoxicityroleofCa2+anddesensitization.NeurochemRes.2003；281495-1499.GhoseS，WeickertCS，ColvinSM，CoyleJT，HermanMM，HydeTM，KleinmanJE.GlutamatecarboxypeptidaseIIgeneexpressioninthehumanfrontalandtemporallobeinschizophrenia.Neuropsychopharmacology.2004；29117-125.GrasG，ChretienF，Vallat-DecouvelaereAV，LePavecG，PorcherayF，BossuetC，LeoneC，MialocqP，Dereuddre-BosquetN，ClayetteP，LeGrandR，CreminonC，DormontD，RimaniolAC，GrayF.Refulatedexpressionofsodium-depenentglutamatetransportersandsynthetaseaneuroprotectiveroleforactivatedmicrogliaandmacrophagesinHIVinfection？Br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精神分裂癥、雙極紊亂、抑郁癥、肝性腦病、新生兒溶血性疾病、成癮癥、酒精中毒、HIV腦病、神經(jīng)變性障礙、錐體外運(yùn)動(dòng)失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮性側(cè)索硬化、M.阿爾茨海默病、黃斑變性、聾癥。4.一種通過(guò)檢測(cè)組織樣本及標(biāo)本中SGK1、SGK2或SGK3上調(diào)的表達(dá)來(lái)確定神經(jīng)精神疾病的進(jìn)展、消退或發(fā)作的方法。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中SGK1包括選定的單核苷酸多態(tài)性變體。6.根據(jù)權(quán)利要求4至5的方法，用于疾病的診斷，其中疾病選自癲癇、焦慮、精神分裂癥、雙極紊亂、精神抑郁癥、成癮癥、酒精中毒、神經(jīng)變性、錐體外運(yùn)動(dòng)失調(diào)、神經(jīng)變性障礙、共濟(jì)失調(diào)、M.阿爾茨海默病、黃斑變性、聾癥。7.選自通式I或II中所列化合物的SGK1抑制劑在制備治療由谷氨酸受體失調(diào)引起的疾病的藥物中的用途。全文摘要(本發(fā)明公開(kāi)了)調(diào)節(jié)血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的激酶的活性來(lái)恢復(fù)谷氨酸受體的活性(的方法)。也公開(kāi)了用于檢測(cè)和治療神經(jīng)精神障礙的方法和化合物。文檔編號(hào)A61P25/08GK1929846SQ200580007793公開(kāi)日2007年3月14日申請(qǐng)日期2005年2月8日優(yōu)先權(quán)日2004年3月11日發(fā)明者F·朗申請(qǐng)人:默克專利有限公司