專利名稱：用于伴隨旁路術的血管痙攣的治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防治療劑和預防治療組合物。
背景技術：
動脈旁路術是在動脈阻塞或狹窄時實施的。在動脈旁路術中，冠狀動脈搭橋術中或術后等情況下有時發(fā)生動脈痙攣。這種動脈痙攣具有與在非手術時發(fā)生的動脈痙攣相比更為激烈而持久的特征，而且，即使在發(fā)生痙攣后給予硝基化合物和鈣拮抗劑也不容易反應，因此這種動脈痙攣正成為旁路術時臨床上的大問題(非專利文獻1)。
一方面，通式(I)表示的化合物，對Rho激酶、肌球蛋白輕鏈磷酸化酶，蛋白激酶C這樣的激酶具有抑制活性，其顯示出血管平滑肌松弛作用、血流增加作用、血壓降低作用、保護腦、心臟作用等，其是血管舒張劑(尤其是心絞痛治療劑)、高血壓治療劑、腦、心臟保護劑、動脈硬化治療劑中的有效物質是眾所周知的(例如，專利文獻1～9和非專利文獻2～5)。
可是，旁路術時的動脈痙攣，用一般性血管舒張劑硝基化合物和鈣拮抗劑是難以治療的，因此血管舒張劑不一定可用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防或治療。尚未發(fā)現(xiàn)有提示以下內容的記載通式(I)表示的化合物可用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防或治療，以及通式(I)表示的化合物與選自鈣拮抗劑、硝基化合物的各種可以作為藥物的至少1種或1種以上的治療藥合用的伴隨旁路術的血管痙攣的預防治療組合物可用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防和治療。
專利文獻1特開昭61-152658號公報專利文獻2特開昭61-227581號公報專利文獻3特開平2-256617號公報專利文獻4特開平4-264030號公報專利文獻5特開平6-056668號公報專利文獻6特開平6-080569號公報專利文獻7特開平7-80854號公報專利文獻8WO98/06433號公報專利文獻9WO00/03746號公報非專利文獻1早藤弘編，《分冊日本臨床分領域綜合征系列No.12循環(huán)器官綜合征I-包括其它的循環(huán)器官疾病-》(別冊日本臨床領域別癥候群シリ一ズNo.12循環(huán)器癥候群I-その他の循環(huán)器疾患を含めて-)第一版，日本臨床社，1996年8月30日，p667-671非專利文獻2Br.J.Pharmacol.98，1091(1989)非專利文獻3J.Pharmacol.Exp.Ther.259，738(1991)非專利文獻4Circulation 96，4357(1997)非專利文獻5Cardiovasc.Res.，43，1029(1999)發(fā)明內容發(fā)明要解決的問題本發(fā)明是基于這種觀點完成的，提供了用于預防或治療伴隨旁路術的血管痙攣的藥物。
用于解決問題的方法本發(fā)明人等對通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物反復進行了積極研究，結果發(fā)現(xiàn)了該化合物的以上述血管平滑肌松弛作用、血流增加作用、血壓降低作用、保護腦、心臟作用等以往已知的作用完全無法預期的伴隨旁路術的血管痙攣的預防、治療效果。
即，本發(fā)明是(1)以下述通式(I)
表示的化合物或其酸加成鹽或水合物(其中，式中R1表示氫原子或羥基)作為有效成分的、用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防和/或治療劑；(2)根據(jù)(1)記載的用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防和/或治療劑，所述旁路術是冠狀動脈搭橋術；(3)根據(jù)(1)或(2)記載的伴隨旁路術的血管痙攣的預防和/或治療劑，所述痙攣是對鈣拮抗劑和/或硝基化合物不反應的痙攣；(4)根據(jù)(1)～(3)任一項記載的用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防和/或治療劑，所述痙攣發(fā)生于與吻合部位不同的部位。
本發(fā)明的通式(I)表示的化合物，可以按照公知的方法，例如Chem.Pharam.Bull.，40，(3)770-773(1992)，特開昭61-152658號公報等中記載的方法合成。此外，本發(fā)明的通式(I)表示的化合物的酸加成鹽，優(yōu)選為藥學上允許的非毒性的鹽，可以例舉例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等無機酸鹽，以及醋酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、甲磺酸等有機酸鹽。此外，作為本發(fā)明的通式(I)表示的化合物的水合物，可以例舉例如1/2水合物，1水合物，3水合物。
在將本發(fā)明的用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防治療劑制備成適于給藥的形式的制劑時，通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物可以與公知的藥學上允許的載體混合。作為這種載體，可以例舉例如明膠；乳糖、葡萄糖等糖類；小麥、米、玉米淀粉等淀粉類；硬脂酸等脂肪酸；硬脂酸鈣，硬脂酸鎂等脂肪酸鹽；滑石粉；植物油；硬脂醇、苯甲醇等醇類；樹膠；聚亞烷基二醇等。
此外，作為液體載體，一般可以例舉水、生理鹽水、右旋糖或類似的糖溶液、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等二醇類。制成膠囊劑時，優(yōu)選使用常規(guī)明膠制備膠囊。
由以上這些載體和通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物組成的本發(fā)明的伴隨旁路術的血管痙攣的預防治療劑中，通?？梢粤信e含有0.01重量％以上，并且在80重量％以下，優(yōu)選60重量％以下的有效成分。
給藥方法，可以例舉經(jīng)口給藥和非經(jīng)口給藥方法。作為適于經(jīng)口給藥的劑型，可以例舉片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、液體制劑、酏劑等，作為適于非經(jīng)口給藥的劑型，可以例舉液體制劑。
通過肌肉注射、靜脈內注射、皮下注射以非口服方式給藥時，為了使通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物等張，可以以添加了食鹽或葡萄糖等其它溶質的無菌溶液給藥。
通過注射給藥時，優(yōu)選用滅菌水、鹽酸利多卡因溶液(肌肉內注射用)、生理鹽水、葡萄糖、靜脈內注射用溶液、電解質溶液(靜脈內注射用)等溶解。以這種方式溶解時，通常被調整成含有0.01重量％以上，并且在20重量％以下；優(yōu)選0.1重量％以上，并且10重量％以下的有效成分。經(jīng)口給藥的液體制劑時，可以列舉含有0.01％～20重量％的有效成分的混懸液或糖漿作為優(yōu)選的例子。作為這種情況中的載體，可以例舉香料、糖漿、制劑性膠束體等水狀賦形劑。
本發(fā)明的伴隨旁路術的血管痙攣的預防治療劑的給藥量，根據(jù)被給藥者的年齡、健康狀況、體重、癥狀的程度而不同，如果存在同時處理時，根據(jù)其種類、處理頻率、所希望的效果的性質、或者給藥途徑或給藥計劃等而不同，一般而言，可以例舉為非經(jīng)口給藥時0.01～20mg/kg·天，口服給藥時0.02～100mg/kg·天。
用于治療和/或預防伴隨旁路術的血管痙攣的本發(fā)明的藥物，可以與1種以上的其它藥物適當組合使用(下面，在本說明書中將與以通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物作為有效成分的藥物組合使用的藥物稱為“組合藥劑”)。是否優(yōu)選使用組合藥劑，可以通過以下方式理解以通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物作為有效成分的藥物與組合藥劑組合給藥時，確認顯示出比以通式(I)表示的化合物單獨給藥更好的結果。
組合藥劑，可以例舉例如鈣拮抗劑、硝基化合物、其它的冠狀血管舒張劑、兒茶酚胺。更為具體的，可以例舉鈣拮抗劑(地爾硫，維拉帕米、氨氯地平、依福地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、貝尼地平、尼卡地平、阿雷地平、西尼地平、巴尼地平、非洛地平、馬尼地平、尼伐地平、阿折地平及它們的鹽等)；硝基化合物(硝酸異山梨酯、硝酸甘油、單硝酸異山梨糖醇、亞硝酸異戊酯、硝普鈉等)；其它的冠狀血管舒張劑(尼可地爾、地拉、乙胺苯丙酮、唑嘧胺、曲美他嗪及它們的鹽等)；兒茶酚胺(多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、脫羥腎上腺素、甲氧胺、乙苯福林、二甲葉胺、多卡巴胺、異丙腎上腺素及它們的鹽等)。
當以上述方式組合時，以通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物作為有效成分的藥物和組合藥劑的各自的給藥時間不受限制，可以同時給藥，或者可以隔開只要是可以預期彼此效果的時間間隔的時間差給藥即可。因此，以通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物作為有效成分的藥物和組合藥劑，也可以被制備成分別不同的形態(tài)，或者可以將二者混合制備成一種藥物組合物的形態(tài)。此外，可以以相同的給藥途徑給藥，或者以各自不同給藥途徑給藥。在制備含有二者的藥物組合物時，本發(fā)明的化合物或其藥學上允許的鹽與組合藥劑的配比，二者混合后的形態(tài)等，可以根據(jù)給藥對象、給藥途徑、對象疾病、癥狀、物理性質、給藥的容易性等適當確定。
作為聯(lián)合使用合用藥劑預防或治療伴隨旁路術的血管痙攣時的用量，通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物為1時，作為其它藥劑(例如鈣拮抗劑和硝基化合物)的用量，可以例舉為1/500至1。
發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防治療劑和預防治療組合物。


圖1分別為實施例1～3的右冠狀動脈造影照片，A為發(fā)生痙攣時，B為硝酸異山梨酯冠狀動脈給藥后，C為鹽酸法舒地爾冠狀動脈內給藥后。
具體實施例方式
下面，例舉了實施例和參考例，更為具體地說明本發(fā)明，可是本發(fā)明并不局限于此。
實施例1在施行了心臟不停跳冠狀動脈旁路術(左胸內動脈在對角支與冠狀動脈左前降支吻合)的患者中，手術中及手術后，進行硝酸異山梨酯(2～5mg/hr)、地爾硫(1～2mg/hr)、尼可地爾(4～6mg/hr)和兒茶酚胺(多巴胺1～2μg/kg·min，多巴酚丁胺1～2μg/kg·min)的靜脈內持續(xù)給藥?？墒牵中g3小時后，出現(xiàn)冠狀動脈重度痙攣。冠狀動脈痙攣是在與旁路術沒有關系的右冠狀動脈中出現(xiàn)的。由于冠狀動脈內給藥硝酸異山梨酯(合計10mg)無效，故將鹽酸法舒地爾溶解于生理鹽水中，以1.5mg/min的速度向右冠狀動脈中給藥15分鐘。其結果使冠狀動脈痙攣緩解(參照圖1)。出現(xiàn)痙攣時以及硝酸異山梨酯給藥后，右冠狀動脈由于痙攣形成細絲狀，為末梢部位一種無法顯現(xiàn)出的狀態(tài)。不過，鹽酸法舒地爾給藥后，由末梢部位可以顯現(xiàn)，表明痙攣緩解。此后，將鹽酸法舒地爾(由10mg/hr逐漸減少)溶解于生理鹽水中，靜脈內連續(xù)給藥72小時，沒有再發(fā)生冠狀動脈痙攣。
實施例2在施行了心臟不停跳冠狀動脈旁路術(自主動脈至冠狀動脈左前降支，于隱靜脈移植物處吻合)的患者中，手術中及手術后，進行硝酸異山梨酯(1～5mg/hr)、地爾硫(1～2mg/hr)、和兒茶酚胺(多巴胺，多巴酚丁胺，去甲腎上腺素各1～2μg/kg·min)的靜脈內持續(xù)給藥。可是，手術5小時后，出現(xiàn)冠狀動脈重度痙攣。冠狀動脈痙攣是在與旁路術沒有關系的右冠狀動脈和左冠狀動脈回旋支中出現(xiàn)的。由于右冠狀動脈內給藥硝酸異山梨酯(合計10mg)無效，故將鹽酸法舒地爾溶解于生理鹽水中，以1.5mg/min的速度向右冠狀動脈中給藥15分鐘。其結果使冠狀動脈痙攣緩解(參照圖1)。出現(xiàn)痙攣時以及硝酸異山梨酯給藥后，離痙攣部位遠的部位是一種無法顯現(xiàn)的狀態(tài)?？墒?，根據(jù)鹽酸法舒地爾給藥后，末梢部位可以顯現(xiàn)，以此表明痙攣緩解。此后，將鹽酸法舒地爾(由10mg/hr逐漸減少)溶解于生理鹽水中，靜脈內連續(xù)給藥72小時，沒有再發(fā)生冠狀動脈痙攣。
實施例3在施行了心臟不停跳冠狀動脈旁路術(右胸內動脈與冠狀動脈左前降支吻合，左胸內動脈與左冠狀動脈回旋支的后側支吻合)的患者中，手術中進行了硝酸異山梨酯(1～3mg/hr)、地爾硫(0.5～1mg/hr)和兒茶酚胺(多巴胺1～5μg/kg·min，多巴酚丁胺1～2μg/kg·min，去甲腎上腺素各1～2μg/kg·min)的靜脈內持續(xù)給藥?？墒?，吻合后立即出現(xiàn)重度的冠狀動脈痙攣。在與旁路術沒有關系的右冠狀動脈和吻合部位開放的分流動脈移植物(右胸內動脈和左胸內動脈)中出現(xiàn)了痙攣。由于對這些痙攣進行了硝酸異山梨酯(合計20mg)冠狀動脈內和移植物內給藥無效，故將鹽酸法舒地爾溶解于生理鹽水中，以1.5mg/min的速度向各血管中給藥15分鐘。其結果使冠狀動脈痙攣緩解(參照圖1)。出現(xiàn)痙攣時以及硝酸異山梨酯給藥后，離痙攣部位遠的部位是一種無法顯現(xiàn)的狀態(tài)?？墒牵}酸法舒地爾給藥后，根據(jù)直至末梢部位都可以顯現(xiàn)，表明痙攣緩解。此后，將鹽酸法舒地爾(由30mg/hr逐漸減少)溶解于生理鹽水中，靜脈內連續(xù)給藥48小時，沒有再發(fā)生冠狀動脈痙攣。
實施例4用大鼠(JclWistar，5周齡)和小鼠(SlcddY，5周齡)實施本發(fā)明的化合物的急性毒性試驗，結果證實為低毒性。其結果示于表1。
表1

實施例5制劑例(無菌注射液)將下述表2的成分溶解于注射用蒸餾水中，然后，添加注射用蒸餾水，制成需要的最終重量，將2ml這種溶液密封于安瓿中，加熱滅菌。
表2

實施例6制劑例(片劑)按照常規(guī)方法制備含有以下表3中的成分的片劑。
表3

產(chǎn)業(yè)上的可利用性以本發(fā)明的化合物作為有效成分的用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防和/或治療劑能夠在發(fā)生動脈的閉塞或狹窄等時實施的動脈旁路術中出現(xiàn)動脈痙攣時有效治療這種血管痙攣，因此是工業(yè)上有用的。
權利要求
1.用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防和/或治療劑，其以下述通式(I)表示的化合物或其酸加成鹽或水合物作為有效成分 (其中，式中R1表示氫原子或羥基)。
2.根據(jù)權利要求1記載的用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防和/或治療劑，所述旁路術是冠狀動脈搭橋術。
3.根據(jù)權利要求1或2記載的用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防和/或治療劑，所述痙攣是對鈣拮抗劑和/或硝基化合物不反應的痙攣。
4.根據(jù)權利要求1～3任一項記載的用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防和/或治療劑，所述痙攣是在與吻合部位不同的部位發(fā)生的痙攣。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于伴隨旁路術的血管痙攣的預防治療劑和預防治療組合物，其以通式(I)(式中，R
文檔編號A61P43/00GK1914194SQ200580003480
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月27日 優(yōu)先權日2004年1月29日
發(fā)明者下川宏明 申請人:旭化成制藥株式會社