專利名稱：：藥用組合物的微乳液的制作方法本申請要求2004年1月9日提交的題為“MicroemulsionsforPharmaceuticalCompositions”的美國臨時(shí)申請60/535581的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容以其整體在該申請與本發(fā)明和申請一致的范圍內(nèi)引入本文。
背景技術(shù)：
：許多治療劑在水溶液中溶解性差。有限的溶解性對向病人給藥的制劑的制備和治療劑在含水生理環(huán)境中的輸送有不利影響。增強(qiáng)低溶解性治療劑的溶解性的方法特別適用于基于液體的制劑，例如用于膠囊化的制劑，包括例如凝膠膠囊化和微膠囊化。在這些組合物中包括以小體積的所需量的治療劑，便于病人的吞咽。此外，將治療劑預(yù)先溶解在輸送載體中對于改善溶解度有限的治療劑吸收也是期望的。然而，對于提供具有適用于膠囊化的溶解性增強(qiáng)的治療劑的組合物必須提及至少兩個(gè)主要的挑戰(zhàn)。首先，必須制備具有目標(biāo)治療劑的增強(qiáng)溶解性的穩(wěn)定組合物，其次由此制備的組合物必須與膠囊化的輸送載體相容。一些方法已經(jīng)用于制備包含增加量的具有低的水溶性的治療劑的量的組合物，包括使用水包油乳液、膠束溶液、脂質(zhì)體和其他多層賦形劑顆粒。通常這些方法涉及特定的溶劑體系和將治療劑保持在溶解或者分散形式經(jīng)常是麻煩的。不是所有液體都適合用作用于軟膠囊的賦形劑或載體。Yu等人在“emulsionsofoil/waterorwater/oilarenotsuitableforsoftgelencapsulationbecausetheyeventuallybreakupreleasingwaterwhichdissolvesthegelatinshell”中特別提及，(美國專利號5360615，第1卷，第61-64行)。水性組合物或者更常見的親水組合物往往與通常用于膠囊殼的親水的凝膠狀材料混溶。除了水之外，其他具有與通常用于膠囊化的輸送載體的殼起作用的傾向的親水材料的實(shí)例包括丙二醇、丙三醇、低分子量醇、醛/酮、酸、胺和酯。不理想的反應(yīng)可以是直接的和可阻止形成膠囊化的組合物或者可涉及降低輸送載體隨時(shí)間的完整性的逐步的過程和使得不能產(chǎn)生具有可用的存儲(chǔ)期限的膠囊化產(chǎn)品。此外，近年來希望在藥物制備中避免使用源于動(dòng)物的材料。由于明膠是源于動(dòng)物的材料，希望使用替代材料來形成膠囊。但是，由于替代的膠囊材料通常是水溶性的，它們同樣展現(xiàn)出與對于明膠膠囊所述的那些問題類似的問題以及與具體材料的化學(xué)性質(zhì)相關(guān)的問題。因此，需要一種實(shí)用的方法來提供在含水組合物中具有低的水溶性的治療劑的增強(qiáng)的溶解性，所述治療劑為能夠與用作膠囊化輸送載體的水溶性軟殼相容的形式。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于液體填充軟殼膠囊的藥用組合物，基于組合物的總重計(jì)，包括約15％w/w至約50％w/w的促水溶性藥用活性物質(zhì)；約10％w/w至約65％w/w的油；和水，其中至少一部分促水溶性藥物活性物質(zhì)是鹽形式的。所述促水溶性藥用活性物質(zhì)可以選自布洛芬、萘普生、酮洛芬、水楊酸、對氨基苯甲酸(PABA)、普魯卡因、辛可卡因、間苯二酚、連苯三酚、麻黃堿、偽麻黃堿、吩噻嗪包括氯丙嗪、和異丙嗪、煙酰胺，和異煙肼以及它們的混合物。所述油可以選自中等鏈長的三酸甘油酯和它們的衍生物，短鏈油，包括三丁酸(C4)甘油酯，單酸和二酸甘油酯、脂肪酸、和它們的衍生物，包括脂肪酸酯、長鏈三酸甘油酯、多不飽和油包括芝麻油、玉米油、豆油、單不飽和油包括橄欖油或菜籽油，飽和油包括椰子油和它們的混合物。所述組合物還可以包括離子化劑，其可以與促水溶性藥用活性物質(zhì)反應(yīng)形成至少一部分鹽形式的促水溶性藥用活性物質(zhì)。任選地，所述組合物可以包括約0wt.％至約20wt.％的表面活性劑和在一些實(shí)施方案中包括約0wt.％至約14wt.％的表面活性劑。所述表面活性劑可以選自聚烴氧基蓖麻油、脫水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯、聚乙二醇化(pegylated)植物油衍生物、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和中等鏈長的單酸/二酸甘油酯，或者它們的混合物。本發(fā)明的組合物可以是透明的。在用于液體填充的軟殼膠囊的藥用組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，基于組合物的總重計(jì)，包括約15wt.％至約50wt.％的布洛芬；約15wt.％至65wt.％的中等鏈長的三酸甘油酯和水。布洛芬的一部分以布洛芬鉀存在和布洛芬鉀對未離子化的布洛芬的摩爾比為約0.3-0.4。任選地，所述組合物還包括約0-14％的表面活性劑。本發(fā)明還包括用于液體填充的軟殼膠囊的藥用組合物的方法。該方法包括獲取具有至少一部分鹽形式的促水溶性藥用活性物質(zhì)的促水溶性藥用活性物質(zhì)；獲取水；獲取油；以及將藥用試劑與水和油混合。任選地，所述方法包括添加約0-14的表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括使促水溶性藥用活性物質(zhì)與離子化劑相混合以形成至少一部分鹽形式的促水溶性藥物活性物質(zhì)的步驟。本發(fā)明還包括上述的含有藥用組合物的液體填充軟膠囊。該液體填充軟膠囊可以具有含非ADRM材料的殼。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括用于液體填充硬殼非ADRM膠囊的藥用組合物，以組合物的總重計(jì)，包括約15％w/w至約50％w/w的促水溶性藥用活性物質(zhì)；約10％w/w至約65％w/w的油；和水，其中至少一部分促水溶性藥用活性物質(zhì)是鹽形式的。該液體填充硬膠囊殼可包括非ADRM材料和膠囊部分可以是密封的。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括用于液體填充軟殼膠囊的藥用組合物，以組合物的重量計(jì)，包括約15％w/w至約50％w/w的促水溶性藥用活性物質(zhì)；約10％w/w至約65％w/w的油；非離子表面活性劑；和結(jié)晶化抑制劑。約15％w/w至約25％w/w的聚乙烯吡咯烷酮可以用作結(jié)晶抑制劑。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了包括微乳液的藥用組合物和制備這些微乳液和包括這些微乳液的藥用組合物的方法，以及包括這些微乳液的軟膠囊藥物輸送系統(tǒng)。本發(fā)明的微膠囊用于增強(qiáng)治療劑的溶解性和對用作膠囊化輸送載體的水溶性殼具有改善的相容性。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)某些藥用活性成分可以用于結(jié)合和穩(wěn)定化不混溶的水相和油相，以產(chǎn)生透明(例如澄清)的油包水微乳液。微乳液意味著由兩種不混溶液體組分組成的光學(xué)各向同性的和熱力學(xué)穩(wěn)定的體系。微乳液通常由連續(xù)相、離散相和穩(wěn)定該微乳液的試劑組成。微乳液與(大的或粗滴的)乳液的區(qū)別在于分散相由低于100納米(0.1微米)和更特別地由約30至約60微米直徑的液滴構(gòu)成。但是，粗乳液和微乳液的區(qū)別不僅在于分散相的尺寸這一點(diǎn)。微乳液在靜置時(shí)不分離，而粗乳液將分離，盡管這有可能在延長的時(shí)間段后發(fā)生。因?yàn)榉稚⑾嗟男∫旱尾徽凵淇梢姽?，所以微乳液還是透明的。在過去已知的微乳液中，穩(wěn)定劑通常是表面活性劑或者表面活性劑的組合。在本發(fā)明中，分散相優(yōu)選是存在于連續(xù)的油相中的含水介質(zhì)。這兩相通常使用促水溶性的穩(wěn)定劑結(jié)合。水溶助長劑是作為增溶劑和偶聯(lián)劑的有機(jī)分子，用于防止含水增溶體系中的相分離(Friberg和Branceqicz，O/WMicroemulsionsandHydrotropes，theCouplingActionofaHydrotrope，Langmuir，10，1994，第2945-2949頁，在此引入作為參考)。與傳統(tǒng)的表面活性劑不同，水溶助長劑是小有機(jī)分子。水溶助長劑不含有通常與常規(guī)表面活性劑相關(guān)的脂族長碳鏈。水溶助長劑通常具有含有環(huán)的結(jié)構(gòu)和在大多數(shù)情況下不存在脂族鏈取代基，特別是長度上超過6個(gè)碳的脂族直鏈或支鏈。用于本發(fā)明的實(shí)踐中的治療劑是水溶助長劑，在本文中稱為促水溶性的藥用活性物質(zhì)。(對于本公開文獻(xiàn)和權(quán)利要求書而言，可以采用例如治療活性物質(zhì)、治療劑、藥用試劑和藥物的術(shù)語來作為藥用活性物質(zhì)的等價(jià)物)。非甾體抗炎性化合物(NSAIDs)，例如布洛芬和酮洛芬，是這些藥用活性水溶助長劑的實(shí)例。盡管不希望被任何操作理論所束縛，本發(fā)明人認(rèn)為水溶助長劑有助于表面活性特性和有助于微乳液的形成。因此，本發(fā)明人相信所述治療劑實(shí)現(xiàn)了用作活性藥用試劑和用作主要偶聯(lián)劑/穩(wěn)定劑的雙重功能。本發(fā)明的微乳液的連續(xù)相優(yōu)選是油，例如中等鏈長的三酸甘油酯。本發(fā)明的微乳液特別適用于膠囊化的藥用制劑和提供了相對于現(xiàn)有技術(shù)的一些優(yōu)點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的微乳液制劑表明不會(huì)干擾軟膠囊密封和對于用于軟膠囊的親水性薄膜顯示出良好的長效相容性。因?yàn)橹委焺┦潜砻婊钚运苤L劑，據(jù)信治療劑所位于的水/油界面可用作高容量貯器，如果需要的話允許高藥物載量。另外，由于微乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定的，這些制劑在常規(guī)存儲(chǔ)條件下是物理學(xué)穩(wěn)定的。成功的微乳液制劑取決于組分和組分濃度的合適選擇。據(jù)信，添加組分的順序是不重要的，本發(fā)明的微乳液將自發(fā)形成，獲得組分和足夠時(shí)間的適當(dāng)組合。通常，最簡單的是首先將水溶性組分和促水溶性治療劑混合。水溶助長劑可以自由酸形式、自由堿形式、鹽形式、或者自由酸形式或自由堿形式和鹽形式的混合物使用。然后添加油相材料并混合以產(chǎn)生最終的微乳液組合物。有時(shí)，溫和地加熱該混合物以減少微乳液的形成時(shí)間可能是理想的。通常，這樣制備的微乳液是澄清的。可以顯著大于在當(dāng)量體積的水中可以溶解的活性藥用成分的量的活性藥用成分量來制備這些微乳液。這樣制備的微乳液可用于藥用組合物(例如適合需要治療的個(gè)體消費(fèi)的組合物)的制備和特別適用于膠囊化的藥用制劑。在本發(fā)明的組合物中，水溶助長劑通常以相對高的濃度使用，以提供特征性的穩(wěn)定和結(jié)合性質(zhì)。一些藥用活性劑是水溶助長劑?？捎糜诒景l(fā)明的實(shí)踐中的促水溶性的藥用活性物質(zhì)包括但不限于非甾體抗炎性藥物包括布洛芬、萘普生、酮洛芬、水楊酸；對氨基苯甲酸(PABA)、普魯卡因、辛可卡因、間苯二酚、連苯三酚、麻黃堿、偽麻黃堿、吩噻嗪包括氯丙嗪和異丙嗪，煙酰胺，和異煙肼。水溶助長劑優(yōu)選以約15％至約50％w/w的用量(水溶助長劑對微乳液組合物的總重量的重量百分比)使用，和更優(yōu)選以約25％至約45％w/w的用量使用。在本發(fā)明的微乳液組合物中優(yōu)選的油是中等鏈長的三酸甘油酯。中等鏈長的三酸甘油酯被定義為具有取代基碳鏈的三酸甘油酯，其中每個(gè)取代基碳鏈長度約為6-12個(gè)碳和優(yōu)選長度約為8至約10個(gè)碳。特定三酸甘油酯的三個(gè)取代基碳鏈可以是相同的或者不同的，和在用于本發(fā)明的組合物中時(shí)，三酸甘油酯油可以包括單一類型的中等鏈長三酸甘油酯或者中等鏈長的三酸甘油酯的混合物。中等鏈長三酸甘油酯的碳鏈可以是飽和的、不飽和的或者它們的混合物。例如，由Ohio，Columbus的AbitecCorporation生產(chǎn)的以CaptexTM335EP銷售的可商購中等鏈長三酸甘油酯組合物在本發(fā)明的實(shí)踐中已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是有用的。中等鏈長的三酸甘油酯和它們的衍生物是優(yōu)選的油。然而，其他合適的油包括短鏈油，例如三丁酸甘油酯(C4)；單酸和二酸甘油酯；脂肪酸、脂肪酸的衍生物例如脂肪酸酯、長鏈三酸甘油酯；多不飽和油例如芝麻油、玉米油、豆油；單不飽和油例如橄欖油或菜籽油；飽和油例如椰子油。油可以是相似結(jié)構(gòu)的化合物的混合物或者不同類型的油的混合物，例如中等鏈長和長鏈三酸甘油酯的混合物。油優(yōu)選以約15％至約65％w/w的用量和更優(yōu)選以約15％至約55％的用量使用。在本發(fā)明中，水相通常是微乳液中的分散相。除了水之外，在一些實(shí)施方案中可以包括其他合適的水溶性組分以促進(jìn)水溶助長劑溶解，進(jìn)一步穩(wěn)定化微乳液，和/或改變微乳液的粘度。這些其他的組分可包括但不限于聚乙二醇、纖維素衍生物、聚丙二醇、碳酸亞丙酯、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和海藻糖(trehelose)。任選地，還可以向水相加入防腐劑。任選地，可以向微乳液加入表面活性劑以進(jìn)一步穩(wěn)定該微乳液。優(yōu)選的表面活性劑包括非離子表面活性劑聚烴氧基蓖麻油例如CremaphorsTM、脫水山梨糖醇酯例如SpansTM、聚山梨酸酯例如TweensTM、聚乙二醇化植物油衍生物例如TagatsTM、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和中等鏈長的單酸/二酸甘油酯。這些是表面活性劑的示例性列表和相信其他非離子表面活性劑和離子表面活性劑也適用于本發(fā)明的微乳液。表面活性劑優(yōu)選以約0％至約20％的用量，更優(yōu)選以約0％至約14％的用量使用。應(yīng)當(dāng)注意的是，所用表面活性劑的用量與通常用作共表面活性劑的表面活性劑的用量相一致。在使用表面活性劑的實(shí)施方案中，與已知組成相比，表面活性劑的用量減少，這是因?yàn)槭褂昧舜龠M(jìn)微乳液形成的促水溶性藥用活性物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，理想的是使用水溶助長劑的鹽形式或部分鹽，例如其中一部分水溶助長劑是鹽形式而一部分水溶助長劑是非鹽形式的組合物。在一些實(shí)施方案中，鹽形式可以增加水溶助長劑在含水相或者分散相中的溶解度。雖然不希望被束縛于任何理論，本發(fā)明人認(rèn)為用離子化劑使水溶助長劑離子化，將賦予一部分水溶助長劑以極性特性并增強(qiáng)其結(jié)合和穩(wěn)定效果。當(dāng)使用部分鹽時(shí)，優(yōu)選的部分鹽是酸性水溶助長劑和作為離子化劑的強(qiáng)堿的反應(yīng)產(chǎn)物。例如，對于為弱酸的水溶助長劑，像布洛芬，諸如NaOH或KOH的強(qiáng)堿是優(yōu)選的。然而，也可以使用例如氨的堿或者例如精氨酸和賴氨酸的堿性氨基酸。對于為弱堿的水溶助長劑，強(qiáng)酸或者弱酸是優(yōu)選的離子化劑。如果使用了弱堿，優(yōu)選pKa值大于7.2的弱堿。在一些實(shí)施方案中，可能希望提供緩沖以保持理想的pH。使用完全的鹽(例如將水溶助長劑完全轉(zhuǎn)化為鹽)不是必需的。實(shí)際上在一些實(shí)施方案中，水溶助長劑的部分鹽是優(yōu)選的?？梢允褂盟苤L劑的預(yù)先形成鹽，或者，可以在配制期間通過用合適酸或堿的溶液使水溶助長劑離子化來制備鹽。這些離子化劑通常以相對濃的溶液提供。例如50％w/wKOH(KOH在水中)溶液可以和布洛芬一起使用。在其中布洛芬是水溶助長劑的實(shí)施方案中，所用堿將優(yōu)選為足以產(chǎn)生布洛芬鉀對未經(jīng)離子化的布洛芬的摩爾比為約0.3至約0.4的混合物的用量。作為使用離子化劑的備選方案，通過在結(jié)晶抑制劑存在的條件下熔融促水溶性藥用活性物質(zhì)可使得促水溶性藥用活性物質(zhì)在水相或者分散相中更易溶解。合適的結(jié)晶抑制劑包括例如聚乙烯醇吡咯烷酮(PVP)，其范圍為約15％至約25％w/w。本發(fā)明的微乳液可以加入到藥用制劑中以給藥到病人。微乳液適合于被加入到大范圍的輸送載體中，所述載體包括但不限于液體藥用制劑、軟凝膠藥用制劑、凝膠藥用制劑、液體填充的軟膠囊制劑、密封的硬膠囊制劑和薄膜藥用制劑。容納在藥用制劑中的微乳液的用量是與組合物的藥用活性成分(或者“藥用活性物質(zhì)”)的有效劑量相一致的用量。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，布洛芬的有效劑量可以例如約0.4ml至約1ml微乳液輸送。輸送所需劑量需要的微乳液的量將取決于所需劑量水平、預(yù)期病人(例如兒童劑量與成人劑量)和/或活性藥物的性質(zhì)而變化。這樣制備的藥用制劑通過用于組合物的藥用活性物質(zhì)的已有實(shí)踐相一致的使用實(shí)踐的領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的方法來向需要治療的個(gè)體給藥。在軟殼膠囊中使用包括本發(fā)明的微乳液的輸送體系是特別理想的。軟殼膠囊是單個(gè)單位的固體試劑形式，由在包封在單片密封的彈性外殼中的液體或者半固體填充物構(gòu)成。在一個(gè)實(shí)施方案中，軟殼膠囊可以由兩條形成，例如該彈性殼材料通過采用旋轉(zhuǎn)模頭工藝在一個(gè)連續(xù)操作中填充和密封，從而形成單片密封的彈性外殼。適用于具有本文所述的微乳液的藥物輸送體系的軟殼膠囊包括基于明膠的軟膠囊和非基于明膠的膠囊?；诿髂z的膠囊殼通常具有包括明膠、增塑劑和水的組成。為了改善殼的物理性能可以含有其他的添加劑，例如著色劑和/或不透明性改性劑。在基于凝膠的殼的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，明膠具有約150-200bloom的凝膠強(qiáng)度，約2.8-4.5mPas的粘度(60℃/62/3％ww，在水中)，精確受控的粘度下降(breakdown)，精確限定的顆粒尺寸和寬的分子量分布。明膠可以由大范圍的動(dòng)物來源或者動(dòng)物來源的組合獲得。典型的增塑劑包括但不限于甘油、非結(jié)晶的山梨糖醇或者山梨糖醇/脫水山梨糖醇水溶液、聚丙二醇和聚乙二醇。非凝膠的軟膠囊殼可以用于本發(fā)明的實(shí)踐中。源自植物的水膠體材料例如角叉菜、淀粉或者改性淀粉例如羥丙基淀粉，甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素和它們的組合是可以用作形成不含明膠的軟膠囊的基礎(chǔ)材料的示例性的源自植物的材料。合成的聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)也可用于軟殼。備選地，可以使用植物材料和合成材料的組合，例如對于膠囊殼使用PVA和粘度的組合。除基礎(chǔ)材料之外，非凝膠膠囊殼可以含有增塑劑。(參見國際專利申請WO9735537、WO0103677和WO0137817，這些文獻(xiàn)在它們的公開與本公開一致的范圍內(nèi)引入本文作為參考。對于形成膠囊殼而言，選擇非明膠材料的主要準(zhǔn)則包括材料形成可機(jī)械加工、可變形薄膜材料的能力；有效密封材料以防止填充材料從成品的膠囊中泄漏的能力和生物相容性包括但不限于毒理學(xué)可接受性和可接受的損害(如果在膠囊輸送系統(tǒng)中填充對藥用活性物質(zhì)的生物利用率性質(zhì)有任何損害的話)?；诤铣删酆衔锖?或源自植物的材料的膠囊殼被視為不是源自動(dòng)物的材料(即非ADRM)，從而具有避免涉及攝入源自動(dòng)物材料的擔(dān)憂的益處。在另一示例性實(shí)施方案中，可以采用明膠、植物材料、合成材料或者它們的組合的硬殼膠囊。優(yōu)選地，殼使用非ADRM材料。如果使用了硬殼膠囊殼，膠囊部分應(yīng)當(dāng)在填充微乳液組合物后被密封和填充。實(shí)施例I在表1、2和3中提供了使用布洛芬/布洛芬鉀作為水溶助長劑的本發(fā)明的示例性微乳液實(shí)施方案。在這些實(shí)施例中，布洛芬鉀可以通過使布洛芬與濃的氫氧化鉀水溶液混合而制備。該微乳液通常通過首先混合水溶性組分制備。然后添加中等鏈長的三酸甘油酯和自發(fā)形成澄清微乳液形式。布洛芬常常直到添加油才完全溶解，并開始形成微乳液。微乳液的形成時(shí)間可以通過在40-60℃下加熱該混合物短時(shí)間(通常30分鐘)而縮短。表1表2表3實(shí)施例II在表4中提供了由自由酸布洛芬制備的示例性布洛芬油包水微乳液。為了制備該組合物，將布洛芬在CremaphorRH40、PEG600和聚維酮K17中加熱。所述熔體與油組分合并以形成微乳液組合物。表4應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明示出的和描述的具體實(shí)施方案僅為示例性的。那些本領(lǐng)域技術(shù)人員可以獲得許多變型、改變、替換物和等價(jià)物而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。特別地，本申請所用術(shù)語應(yīng)當(dāng)參照在相關(guān)申請中所用的類似術(shù)語進(jìn)行寬泛地解讀。因此，在本文中所述的和在附圖中所示出的所有主題應(yīng)被視為僅僅是示例性和非限制性的，和本發(fā)明的范圍僅由所附的權(quán)利要求確定。權(quán)利要求1.用于液體填充軟膠囊的藥用組合物，基于該組合物的總重計(jì)，包括約15％w/w至約50％w/w促水溶性藥用活性物質(zhì)；約10％w/w至約65％w/w油；和水，其中至少一部分促水溶性藥用活性物質(zhì)是鹽形式的。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述促水溶性藥用活性物質(zhì)選自布洛芬、萘普生、酮洛芬、水楊酸、對氨基苯甲酸(PABA)、普魯卡因、辛可卡因、間苯二酚、連苯三酚、麻黃堿、偽麻黃堿、吩噻嗪包括氯丙嗪、和異丙嗪、煙酰胺，和異煙肼以及它們的混合物。3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述油選自中等鏈長的三酸甘油酯和它們的衍生物；短鏈油，包括三丁酸(C4)甘油酯；單酸和二酸甘油酯；脂肪酸、和它們的衍生物，包括脂肪酸酯；長鏈三酸甘油酯；多不飽和油包括芝麻油、玉米油、豆油；單不飽和油包括橄欖油或菜籽油；飽和油包括椰子油，和它們的混合物。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述油是中等鏈長的三酸甘油酯。5.權(quán)利要求1的組合物，還包括離子化劑，其中離子化劑與促水溶性藥用活性物質(zhì)形成至少一部分鹽形式的促水溶性藥用活性物質(zhì)。6.權(quán)利要求1的組合物，還包括約0wt.％至約20wt.％的表面活性劑。7.權(quán)利要求6的組合物，還包括約0wt.％至約14wt.％的表面活性劑。8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述表面活性劑選自聚烴氧基蓖麻油、脫水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯、聚乙二醇化植物油衍生物、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和中等鏈長的單酸/二酸甘油酯，或者它們的混合物。9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述促水溶性的藥用活性物質(zhì)選自布洛芬、萘普生和酮洛芬。10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是透明的。11.一種用于液體填充軟殼膠囊的藥用組合物，基于組合物的總重量計(jì)，包括約15wt.％至約50wt.％的布洛芬；約15wt.％至約65wt.％的中等鏈長的三酸甘油酯和水，其中布洛芬的第一部分是布洛芬鉀和布洛芬的第二部分是未離子化的，且布洛芬鉀第一部分和未離子化的布洛芬第二部分的摩爾比為約0.3-0.4。12.權(quán)利要求11的組合物，還包括約0％-14％的表面活性劑。13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述表面活性劑選自脫水山梨糖醇酯和聚山梨酸酯。14.一種制備用于液體填充軟殼膠囊的藥用組合物的方法，包括獲取具有至少一部分鹽形式的促水溶性藥用活性物質(zhì)的促水溶性藥用活性物質(zhì)；獲取水；獲取油；以及將藥用試劑與水和油混合。15.權(quán)利要求14的方法，還包括添加約0％至約14％的表面活性劑16.權(quán)利要求14的方法，其中所述促水溶性藥用活性物質(zhì)是布洛芬。17.權(quán)利要求14的方法，還包括使促水溶性藥用活性物質(zhì)與離子化劑相混合以形成至少部分鹽形式的促水溶性藥用活性物質(zhì)的步驟。18.含有根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的組合物的液體填充軟膠囊。19.權(quán)利要求18的液體填充軟膠囊，其中所述軟膠囊具有包括非ADRM材料的膠囊壁。20.一種用于液體填充的硬殼非ADRM膠囊的藥用組合物，基于該組合物的總重計(jì)，包括約15％w/w至約50％w/w促水溶性藥用活性物質(zhì)；約10％w/w至約65％w/w油；和水，其中至少部分促水溶性藥用活性物質(zhì)使鹽形式的。21.含有根據(jù)權(quán)利要求20的組合物的液體填充硬膠囊，其中所述膠囊殼含有非ADRM材料，和其中殼膠囊具有密封的膠囊部分。22.用于液體填充軟殼膠囊的藥用組合物，基于該組合物的總重量計(jì)，包括約15％w/w至約50％w/w的促水溶性藥用活性材料；約10％w/w至約65％w/w的油；非離子表面活性劑；和結(jié)晶抑制劑。23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述結(jié)晶抑制劑是約15％w/w至約25％w/w的聚乙烯吡咯烷酮。全文摘要本發(fā)明提供了包括藥用活性物質(zhì)的微乳液藥用組合物，該藥用活性物質(zhì)是有助于形成微乳液的水溶助長劑。本發(fā)明還提供了制備該組合物的方法和該組合物在液體填充軟殼膠囊的組合物，所述膠囊包括具有不是來自動(dòng)物的材料(例如非ADRM)的殼的膠囊。文檔編號A61K36/31GK1909891SQ200580002154公開日2007年2月7日申請日期2005年1月6日優(yōu)先權(quán)日2004年1月9日發(fā)明者K·M·布羅菲,J·J·塞耶,P·拉姆齊,C·羅珀,A·迪爾貝申請人:惠氏公司