專利名稱：：一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及用楓香樹的干燥樹脂提取加工制備成的中藥組合物，及其在預(yù)防和治療心腦血管疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明的背景來源于對(duì)蘇合香和楓香脂的有關(guān)文獻(xiàn)記載。心腦血管疾病在人群中有很高的發(fā)病率和致死率，嚴(yán)重危害人類的健康，影響人們的生活質(zhì)量。心腦血管疾病，主要的病種有高血壓、冠心病、腦梗死和腦出血等。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，心腦血管疾病已經(jīng)成為最主要的致死原因。在我國(guó)，心腦血管疾病的發(fā)病率也在逐年增加，其引起的醫(yī)療花費(fèi)更是無法估計(jì)，故針對(duì)此類疾病的藥物治療直接關(guān)系著社會(huì)穩(wěn)定及家庭負(fù)擔(dān)能力。因此，尋找開發(fā)出安全有效、經(jīng)濟(jì)的治療和預(yù)防藥物是十分必要的，而本發(fā)明就旨在開發(fā)出一種療效確切的治療心腦血管疾病的藥物。楓香是金縷梅科楓屬植物，主產(chǎn)于江蘇、浙江、江西、福建、廣西等地，楓香脂是楓香樹的干燥樹脂。藥理研究表明，楓香脂乙醇浸漬物和揮發(fā)油，具有延長(zhǎng)小鼠耐缺氧時(shí)間，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加血流量，減慢心律，抗血栓的作用。楓香脂在臨床運(yùn)用較少，主要用于跌撲損傷、癰疽腫痛、吐血、衄血、外傷出血，至今未見將楓香脂提取物作為活性成份與其他輔料制備成治療心腦血管疾病的藥物組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種藥物組合物，該組合物以金縷梅科楓屬植物楓香樹的干燥樹脂楓香脂為原料，經(jīng)過提取加工制備而成。本發(fā)明還包括用本發(fā)明的組合物制備預(yù)防和治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物具有活血通脈止痛的功效?？捎糜谥委煿谛牟　⑿貝?、心絞痛、心肌梗塞，也可用于血瘀型的腦血管疾病，如中風(fēng)、眩暈等。本發(fā)明的藥物組合物含有的活性物質(zhì)提取物，以楓香脂為原料，經(jīng)超臨界CO2萃取而得，含有楓香脂揮發(fā)油、有機(jī)酸和樹脂。本發(fā)明的藥物組合物含有的活性物質(zhì)提取物，其在組合物中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為輔料或其他可組方的藥物，活性物質(zhì)提取物重量百分比優(yōu)選為19.9-99.9％，其余為輔料或其他可組方的藥物。本發(fā)明的藥物組合物，可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服溶液劑、乳劑、滴鼻劑、糖漿劑、顆粒劑、注射劑、噴霧劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑等。本發(fā)明的藥物組合物，輔料是指常規(guī)的賦形劑，如溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑等。本發(fā)明的藥物組合物，其他可組方的藥物，指的是以有效劑量的楓香脂提取物為一定的藥物原料，再配伍其他允許合用的中藥、植物藥和化學(xué)藥品。本發(fā)明的藥物組合物，使用時(shí)可根據(jù)患者的實(shí)際情況確定用法用量，可每日使用1-5次，每次1-20劑，如1-20粒、片或支。本發(fā)明的藥物組合物，具有的治療心腦血管疾病的有益效果，可通過以下的實(shí)驗(yàn)得到說明。藥理學(xué)試驗(yàn)1.急性毒性實(shí)驗(yàn)健康小鼠30只，按體重隨機(jī)分成3組，禁食不禁水6h，分別灌胃給予本發(fā)明中的楓香脂活性提取物、楓香脂乙醇浸漬物和楓香脂揮發(fā)油5g/kg，觀察6d內(nèi)動(dòng)物中毒死亡數(shù)。若無動(dòng)物死亡，說明該樣品最大耐受量大于5g/kg，停止實(shí)驗(yàn)。若有動(dòng)物死亡，則再繼續(xù)LD50的測(cè)定。結(jié)果，楓香脂活性提取物5g/kg和楓香脂乙醇浸漬物5g/kg給藥，6d內(nèi)均無死亡，而楓香脂揮發(fā)油在6d內(nèi)有死亡，計(jì)算其LD50為2.10g/kg。2.小鼠耐缺氧實(shí)驗(yàn)小鼠108只，實(shí)驗(yàn)前6h禁食不禁水，按體重隨機(jī)分9組，每組12只。灌胃給藥，模型組及正常對(duì)照組給予吐溫-80溶液，其余各組分別給藥，用量均為0.2ml/10g。45min后皮下注射鹽酸異丙腎上腺素(正常對(duì)照組不注射)20mg/kg，制造缺氧模型，15min后裝入已校正體積的250ml的密閉廣口瓶中，瓶中放有10g鈉石灰以吸收二氧化碳，并用生料帶密封。記錄小鼠在瓶中的存活時(shí)間。將正常對(duì)照組、各樣品組的存活時(shí)間與模型組比較，以時(shí)間的對(duì)數(shù)作t檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)其差別的顯著性。結(jié)果見表1表1楓香脂提取物對(duì)小鼠常壓心肌耐缺氧能力的影響<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="752">組別動(dòng)物數(shù)(只)劑量(mg/kg)平均存活時(shí)間模型1230.13±9.02正常對(duì)照1248.21±10.57**楓香脂活性提取物1250040.55±10.62*楓香脂活性提取物1280046.58±9.06**楓香脂乙醇浸漬物1250035.42±9.34楓香脂乙醇浸漬物1280044.33±6.06**楓香脂揮發(fā)油1250042.69±8.96*楓香脂揮發(fā)油1280045.51±10.74**心得安125051.37±15.42**</table></tables>(*P＜0.05，**P＜0.01)可見大劑量時(shí)，楓香脂活性提取物、楓香脂乙醇浸漬物和楓香脂揮發(fā)油能明顯延長(zhǎng)缺氧小鼠的死亡時(shí)間；小劑量時(shí)，楓香脂活性提取物和楓香脂揮發(fā)油的效果明顯優(yōu)于楓香脂乙醇浸漬物。3.對(duì)離體豬冠狀動(dòng)脈的影響取新鮮豬心，分離冠狀動(dòng)脈右降支，剪成寬1.5-2mm的螺旋形動(dòng)脈條，取長(zhǎng)約1.5cm的一段，懸于含20ml營(yíng)養(yǎng)液的浴管內(nèi)，其下端用鉤固定，上端連接張力換能器，將張力轉(zhuǎn)換成電能輸出，通過記錄儀描記張力曲線。于37±0.5℃恒溫，連續(xù)通氧氣，靜止張力為0.5g平衡2h，每隔30min換一次營(yíng)養(yǎng)液。待反應(yīng)曲線穩(wěn)定后，加入15-甲基前列腺素(1mg/ml)0.2ml，待動(dòng)脈條收縮達(dá)坪值后，加入5％吐溫-80溶液或樣品溶液，觀察30min或張力變化至坪值。每個(gè)標(biāo)本只給藥一次，張力變化以百分率計(jì)，結(jié)果見表2表2楓香脂提取物對(duì)離體豬冠狀動(dòng)脈條的作用(*P＜0.05，**P＜0.01)加入15-甲基前列腺素使豬離體冠狀動(dòng)脈條收縮達(dá)坪值后，楓香脂活性提取物、乙醇浸漬物和揮發(fā)油可使動(dòng)脈條明顯舒張，但是乙醇浸漬物的作用較弱，不能使動(dòng)脈條回復(fù)到給15-甲基前列腺素前的水平。從作用速度來看，楓香脂活性提取物和揮發(fā)油作用速度快，而乙醇浸漬物的作用較慢。4.對(duì)離體大鼠冠脈流量變化率的影響大鼠處死后，迅速開胸取出心臟，放于冷臺(tái)氏液中洗凈血液，結(jié)扎左心室外側(cè)支血管，于肺動(dòng)脈圓錐處的冠狀動(dòng)脈下穿-000號(hào)線備用。按Langendoff法進(jìn)行灌流，灌流液為37℃氧飽和的臺(tái)氏液。取-9號(hào)針頭經(jīng)心尖插入左心室，一端接血壓換能器，聯(lián)于四道生理記錄儀。觀察楓香脂提取物的冠脈流量、心率、心電S-T段、左室內(nèi)壓、心臟收縮速度及心臟舒張速度等，穩(wěn)定15min。記錄正常值后結(jié)扎左前降支，于結(jié)扎后1，5，10min時(shí)記錄指標(biāo)。第10min后換用含藥營(yíng)養(yǎng)液灌流，給藥后的第1，5，10，15，20，30min再次記錄指標(biāo)。冠脈流量因各大鼠心臟大小不同而變化很大，故以其變化率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。表3楓香脂提取物對(duì)冠脈流量變化率的影響(*P＜0.05，**P＜0.01)由表3可見，楓香脂活性提取物、乙醇浸漬物和揮發(fā)油在給藥1分鐘后，可以增加離體大鼠心臟左前降支結(jié)扎后的冠脈流量(P＜0.05)，其后作用逐漸減弱。由以上實(shí)驗(yàn)可見楓香脂活性提取物，在延長(zhǎng)小鼠耐缺氧時(shí)間，擴(kuò)張離體豬冠狀動(dòng)脈和改善離體大鼠冠脈流量變化方面，療效優(yōu)于楓香脂乙醇浸漬物，與楓香脂揮發(fā)油相似，同時(shí)毒性小于揮發(fā)油。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1楓香脂提取物制備楓香脂5kg，加入5-10％的稀鹽酸伴勻，靜止1-3小時(shí)，超臨界CO2萃取，萃取溫度20-40℃，壓力14-16Pa，萃取20-50min，得油狀液體，再加入100-500ml乙醇作夾帶劑，萃取溫度45℃，壓力15-17Pa，萃取液減壓回收乙醇，所得物與上述油狀物混合均勻，即得含楓香脂揮發(fā)油、有機(jī)酸和樹脂的楓香脂活性提取物。實(shí)施例2楓香脂提取物制備楓香脂5kg，加入6％的稀鹽酸伴勻，靜止1.5小時(shí)，超臨界CO2萃取，萃取溫度30℃，壓力15Pa，萃取30min，得油狀液體，再加入200ml乙醇作夾帶劑，萃取溫度45℃，壓力16Pa，萃取液減壓回收乙醇，所得物與上述油狀液體混合均勻，即得含楓香脂揮發(fā)油、有機(jī)酸和樹脂的楓香脂活性提取物。實(shí)施例3軟膠囊的制備楓香脂提取物300g，上軟膠囊機(jī)壓制成軟膠囊1000粒。實(shí)施例4滴丸的制備楓香脂提取物100g，倒入保溫管，調(diào)節(jié)恒溫裝置，使藥液在80-90℃滴入冷卻的液體石蠟中，滴完后吸干石蠟油，加入少量滑石粉，混勻，滴丸1000粒。實(shí)施例5注射劑的制備楓香脂提取物10g，丙二醇20ml，PEG40050ml，注射用水300ml，混合，加熱30分鐘，再用注射用水加至1000ml，再超聲處理10分鐘，再加熱30分鐘，調(diào)PH值5.5-6.6，過濾澄明，灌封，滅菌。實(shí)施例6顆粒劑的制備楓香脂提取物400g，糊精600g，混勻，加適量乙醇制粒，干燥，整粒，制得顆粒劑1000g。實(shí)施例7片劑的制備楓香脂提取物300g，碳酸鈣100g，淀粉100g混勻，加適量乙醇制粒，上壓片機(jī)，制得片劑1000片。實(shí)施例8膠囊劑的制備楓香脂提取物250g，藥用淀粉750g，混勻，加適量乙醇制粒，裝入膠囊，即得。實(shí)施例9噴霧劑的制備楓香脂提取物3g，乙醇60ml，氮酮1ml，水加至100ml，混勻，裝入噴霧劑容器即得。實(shí)施例10口服液的制備楓香脂提取物100g，吐溫80適量，加水加熱攪拌均勻，得1000ml乳液，即得。實(shí)施例11控釋劑的制備楓香脂提取物100g，羥丙基甲基纖維素50g，混合均勻，95％乙醇為潤(rùn)濕劑制軟材，過20目篩，制顆粒，干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻壓片即得。權(quán)利要求1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，它是由活性成份和藥物上可接受的輔料組成，其特征在于所述活性成分為楓香樹的干燥樹脂提取物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述楓香樹的干燥樹脂提取物是由超臨界CO2法萃取而成。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述楓香樹的干燥樹脂提取物的重量百分比為0.1-99.9％，其他輔料重量百分比為99.9-0.1％。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述楓香樹脂提取物的重量百分比為19.9-99.9％，其他輔料重量百分比為80.1-0.1％。5.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，在制備預(yù)防和治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種用楓香樹的干燥樹脂提取物作為活性成份加工制備成的藥物組合物，及其在預(yù)防和治療心腦血管疾病中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P9/00GK1850131SQ20051013494公開日2006年10月25日申請(qǐng)日期2005年12月30日優(yōu)先權(quán)日2005年12月30日發(fā)明者許向陽,楊士豹,袁源,檀愛民,劉春暉申請(qǐng)人:江蘇先聲藥物研究有限公司