專利名稱：復(fù)方鹽酸地芬尼多分散片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸地芬尼多分散片及其制備方法，鹽酸地芬尼多分散片是用于眩暈癥藥物的新劑型，鹽酸地芬尼多能增加錐基底動(dòng)脈血流量，調(diào)節(jié)前庭神經(jīng)的異常沖動(dòng)，抑制嘔吐中樞及改善眼球震顫。具體地說是將原中國藥典收載的鹽酸地芬尼多普通片劑改變?yōu)榉稚⑵瑒┘霸撝苿┑闹苽浞椒ā?br> 背景技術(shù)：
眩暈癥目前較常使用的治療方法和使用的藥物之一是用鹽酸地芬尼多片劑或注射劑。鹽酸地芬尼多可改善椎底動(dòng)脈供血不全，對前庭神經(jīng)系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，對各種中樞性、末梢性眩暈有治療作用；另有鎮(zhèn)吐及抑制眼球震顫作用，可抗運(yùn)動(dòng)病；也還有弱的周圍性抗M—膽堿作用。口服本品經(jīng)胃腸道吸收，服藥后1.5～3h血藥濃度達(dá)高峰。t1/2為4h。藥物以原形從尿中排出。主要用于多種疾病引起的眩暈和嘔吐，如錐底動(dòng)脈供血不足、美尼爾氏病、植物神經(jīng)功能紊亂、高血壓、低血壓、頸性眩暈、藥物中毒等，也用于手術(shù)麻醉后的嘔吐，對運(yùn)動(dòng)病有預(yù)防和治療作用。
鹽酸地芬尼多本身具略溶于水、味苦的性質(zhì)，其溶出速度和程度是吸收的限速過程，與療效直接相關(guān)。其普通片劑為糖衣片，發(fā)揮療效較慢，通常需要30-45分鐘才能崩解、發(fā)揮療效，而在眩暈癥治療時(shí)需要快速起效。同時(shí)，對于暈車、暈船人員為預(yù)防性治療，但一般難做到提前30-60分鐘服藥，上車(船)后臨時(shí)服藥由于原糖衣片起效慢，往往已經(jīng)暈車(船)后藥物還未產(chǎn)生療效，故起不到應(yīng)有的預(yù)防眩暈作用。另外其苦味也給患者帶來了不便。因此，需要一種起效迅速、口味好的鹽酸地芬尼多新劑型，以滿足眩暈癥預(yù)防、治療的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述不足之處，提供一種治療見效快，又能改善其苦味，長期存放藥效穩(wěn)定的分散片劑型——鹽酸地芬尼多分散片及其制備方法。
解決本發(fā)明技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是該鹽酸地芬尼多分散片在其分散片制劑中，藥物成分包括主藥鹽酸地芬尼多和輔料，輔料中含有崩解劑，其重量百分比組成為鹽酸地芬尼多10％-50％、輔料50％-90％，輔料中崩解劑占整個(gè)藥物成分的5％-20％。崩解劑可為交聯(lián)PVP、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明提供的鹽酸地芬尼多分散片中輔料中還包括1、稀釋劑即填充劑，可為微晶纖維素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種的混合物2、粘合劑，可為2％-10％淀粉漿、2％-10％羥丙甲纖維素或2％-10％PVP的水溶液或酒精溶液中的一種或幾種的混合物；3、矯味劑，可為薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一種或幾種的混合物；4、助流劑即光澤劑可為硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。
優(yōu)選的是，本發(fā)明鹽酸地芬尼多分散片每1000片制劑中，鹽酸地芬尼多25g輔料25～1975g進(jìn)一步優(yōu)選的是，本發(fā)明鹽酸地芬尼多分散片每1000片制劑中，成分配比范圍為鹽酸地芬尼多25g稀釋劑 0～1970g崩解劑 2.5～400g粘合劑 0～600ml助流劑 0～40g矯味劑 0～40g本發(fā)明鹽酸地芬尼多分散片的制備方法，按鹽酸地芬尼多分散片每1000片制劑中，成分配比范圍為鹽酸地芬尼多25g稀釋劑 0～1970g崩解劑 2.5～400g粘合劑 0～600ml
助流劑0～40g矯味劑0～40g其制備包括以下步驟1、取配比量的稀釋劑，充分混勻，得稀釋劑混合物；或取配比量的稀釋劑與配比量的崩解劑的一部分(按內(nèi)加發(fā)方法確定加入量)，充分混勻，得稀釋劑與崩解劑的混合物；稀釋劑即填充劑，可為微晶纖維素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種的混合物；崩解劑可為交聯(lián)PVP、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物；2、取配比量的鹽酸地芬尼多，采用等量遞加法加入步驟1所得的稀釋劑中混勻得混合物；3、取配比量的粘合劑加入步驟2的混合物中，邊加邊攪拌，制成軟材；粘合劑，可為淀粉漿、羥丙甲纖維素或PVP的水溶液或酒精溶液中的一種或幾種的混合物；4、將軟材過10-30目篩制成濕顆粒；5、將濕顆粒于50-80℃干燥至含水量1％-8％的干顆粒；6、將步驟5制得的干顆?；虿襟E2的混合物中加入配比量的崩解劑或步驟1中剩余下來的崩解劑、矯味劑和助流劑，混勻，壓片，分裝，即得。崩解劑可為交聯(lián)PVP、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物；矯味劑，可為薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一種或幾種的混合物；助流劑即光澤劑可為硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明采用濕法制粒壓片或干粉直接壓片的方式，以鹽酸地芬尼多為主藥，配合以其他輔料，制成分散片劑。與原制劑普通片劑相比，制劑穩(wěn)定，顯效快，無不良?xì)馕?，方便使用；同時(shí)，加入矯味劑，減少了片劑在口腔停留時(shí)產(chǎn)生的苦味。因而增強(qiáng)了療效及患者依從性。同時(shí)，本發(fā)明處方采用交聯(lián)PVP、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉強(qiáng)力崩解劑，使鹽酸地芬尼多迅速崩解分散(10秒內(nèi)崩解、釋放達(dá)90％，原普通片為30-60分鐘才能釋放90％)，加快了鹽酸地芬尼多的溶出與吸收，縮短了顯效時(shí)間(5分鐘就能起效)，是一種很好的劑型。本發(fā)明鹽酸地芬尼多分散片快速溶出度特征試驗(yàn)研究參照中國藥典2000年版二部附錄XC建立本品的溶出度測定方法。采用HPLC法測定溶出液的濃度。
儀器RC-3B藥物溶出儀(天津大學(xué)無線電廠)，島津LC-10A色譜儀，SPD-6AV紫外檢測器，AE-200電子分析天平(METTLER)。
溶出介質(zhì)的選擇根據(jù)普通制劑溶出度研究首選水和0.1mol/L鹽酸的原則，分別以水和0.1mol/L鹽酸900ml為溶出介質(zhì)。參照中國藥典2000年版二部附錄XC溶出度測定第二法，攪拌漿轉(zhuǎn)速設(shè)為75轉(zhuǎn)/分，經(jīng)30分鐘取溶液5ml立即用0.8μm的微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液；另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的鹽酸地芬尼多對照品適量，分別用水和0.1mol/L鹽酸溶解并稀釋制成1ml中約含鹽酸地芬尼多25μg的溶液作為對照品溶液。取上述溶液各20μl注入液相色譜儀，計(jì)算溶出度，比較在兩種溶出介質(zhì)中的溶出情況。結(jié)果見下表1。本品在水及0.1mol/L鹽酸中出均有較好的溶出，故可選水作為溶出介質(zhì)。
轉(zhuǎn)速的選擇以水為溶出介質(zhì)，改變攪拌漿的速度，考察轉(zhuǎn)速對溶出的影響，經(jīng)30分鐘取溶液5ml立即用0.8μm的微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液2ml置10ml容量瓶中，用水釋至刻度，照HPLC法測定含量，計(jì)算溶出度，比較在不同轉(zhuǎn)速下的溶出情況。不同轉(zhuǎn)速下的溶出結(jié)果見表2。75轉(zhuǎn)/分和100轉(zhuǎn)/分均能較好的溶出。選擇溶出條件相對較弱的轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘。
樣品在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性取以上溶出液1份，室溫放置2小時(shí)，并于0h，0.5h，1h，2h時(shí)測定含量，考察樣品在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性。結(jié)果樣品在溶出介質(zhì)中室溫放置穩(wěn)定性好，可滿足測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。見表3。
溶出均一性考察取批號(hào)為040919的片劑6片，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘，溫度為37±0.5℃，依法操作，分別于5，10，15，30，45分鐘取樣5ml，每次取樣后補(bǔ)加同體積的溶出介質(zhì)。取出的樣品立即用0.8μm的微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液2ml置10ml容量瓶中，用水稀釋至刻度作為供試品溶液。另精密稱取鹽酸地芬尼多對照品適量，用水溶解配制成每ml含鹽酸地芬尼多25μg的溶液，作為對照品溶液。照HPLC法測定，記錄供試品溶液和對照品溶液的峰面積。將溶出液的峰面積與對照液的峰面積進(jìn)行比較，得各時(shí)間點(diǎn)溶出液的濃度，進(jìn)而求出各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出百分率，比較6個(gè)溶出杯的溶出均一性。結(jié)果見表4。注RSD是相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。
自制樣品的溶出曲線分別取本品(040919，040920，040921)各6片，照“溶出均一性考察”項(xiàng)下操作，得溶出曲線數(shù)據(jù)見表5。結(jié)果表明，本品以水900ml為溶出介質(zhì)，15分鐘即可溶出90％。
分散片與現(xiàn)有上市品種普通片的溶出度比較研究分別對鹽酸地芬尼多普通片與分散片按上述方法分別測定溶出曲線，結(jié)果見圖1。
圖1表明普通片5分鐘溶出度為10％，而分散片為70％，是普通片的7倍；普通片溶出80％以上所需要的時(shí)間為30分鐘，而分散片不到10分鐘，因此分散片較普通片明顯溶出快。


圖1普通片(糖衣片)與本發(fā)明分散片的溶出曲線比較圖具體實(shí)施方式
本發(fā)明鹽酸地芬尼多分散片選用不同的輔料時(shí)，每1000片制劑中，其輔料較佳用量分別為①稀釋劑(填充劑)1～1970g可采用微晶纖維素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種的混合物，兩種或兩種以上稀釋劑混合使用時(shí)如微晶纖維素與乳糖混合使用時(shí)，則微晶纖維素1～1970g、乳糖0～1969g。
②崩解劑2.5～400g可采用交聯(lián)PVP、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物，兩種或兩種以上崩解劑混合使用時(shí)如交聯(lián)PVP與低取代羥丙纖維素混合使用時(shí)，則交聯(lián)PVP1～200g、低取代羥丙纖維素1.5～399g。
③粘合劑5～600ml可采用淀粉漿(2％-10％)、羥丙甲纖維素(2％-10％)水溶液或酒精溶液、PVP(2％-10％)的水溶液或酒精溶液中的一種或幾種的混合物，兩種或兩種以上粘合劑混合使用時(shí)如淀粉漿(2％-10％)與羥丙甲纖維素(2％-10％)水溶液或酒精溶液混合使用時(shí)，則淀粉漿(2％-10％)3～300ml、羥丙甲纖維素(2％-10％)水溶液或酒精溶液2～597ml。
④矯味劑1～40g可采用薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一種或幾種的混合物(混合使用時(shí)可按任一比例)。
⑤助流劑即光澤劑6～40g可采用硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或二種的混合物，兩種助流劑混合使用時(shí)可為硬脂酸鎂3～10g與微粉硅膠3～37g。
以下是本發(fā)明的非限定實(shí)施例實(shí)施例1每1000片鹽酸地芬尼多分散片制劑，按下列配方稱取物料鹽酸地芬尼多 25g微晶纖維素135g乳糖 75g交聯(lián)PVP 12g5％羥丙甲纖維素水溶液 40ml硬脂酸鎂 3g橙子香精 2g將稱取的原料按以下步驟制備本發(fā)明鹽酸地芬尼多分散片1、取微晶纖維素135g、乳糖75g、交聯(lián)PVP(在此加入的崩解劑的量占整個(gè)崩解劑總量的比例是按內(nèi)加發(fā)來確定的，這種加入方法稱為內(nèi)加發(fā)，為專業(yè)方法)6g，混勻；2、取配比量的鹽酸地芬尼多，采用等量遞加法加入步驟1混合物中，充分混勻；3、取配比量的5％羥丙甲纖維素水溶液，緩慢加入步驟2混合物中，邊加邊攪拌，制成軟材；4、將軟材過14目篩制成濕顆粒；5、將濕顆粒于70℃左右干燥至含水量3％左右的干顆粒；6、將步驟5干顆粒加入剩余量的崩解劑以及矯味劑和助流劑，混勻，壓片，每片重250mg，分裝，即得。
實(shí)施例2
每1000片鹽酸地芬尼多分散片制劑，按下列配方稱取物料鹽酸地芬尼多 25g微晶纖維素 135g乳糖 75g低取代羥丙纖維素 12g5％羥丙甲纖維素水溶液40ml硬脂酸鎂 3g桔子香精 2g將稱取的原料按以下步驟制備本發(fā)明鹽酸地芬尼多分散片1、取微晶纖維素135g、乳糖75g、低取代羥丙纖維素6g，混勻；2、取配比量的鹽酸地芬尼多，采用等量遞加法加入步驟1混合物中，充分混勻；3、取配比量的5％羥丙甲纖維素水溶液，緩慢加入步驟2混合物中，邊加邊攪拌，制成軟材；4、將軟材過14目篩制成濕顆粒；5、將濕顆粒于70℃左右干燥至含水量3％左右的干顆粒；6、將步驟5干顆粒加入剩余量的崩解劑以及矯味劑和助流劑，混勻，壓片，每片重250mg，分裝，即得。
實(shí)施例3每1000片鹽酸地芬尼多分散片制劑，按下列配方稱取物料鹽酸地芬尼多 25g微晶纖維素135g乳糖 75g羧甲基淀粉鈉 12g5％羥丙甲纖維素水溶液 40ml硬脂酸鎂 3g薄荷香精 2g將稱取的原料按以下步驟制備本發(fā)明鹽酸地芬尼多分散片1、取微晶纖維素135g、乳糖75g、羧甲基淀粉鈉6g，混勻；
2、取配比量的鹽酸地芬尼多，采用等量遞加法加入步驟1混合物中，充分混勻；3、取配比量的5％羥丙甲纖維素水溶液，緩慢加入步驟2混合物中，邊加邊攪拌，制成軟材；4、將軟材過14目篩制成濕顆粒；5、將濕顆粒于70℃左右干燥至含水量3％左右的干顆粒；6、將步驟5干顆粒加入剩余量的崩解劑以及矯味劑和助流劑，混勻，壓片，每片重250mg，分裝，即得。
實(shí)施例4每1000片鹽酸地芬尼多分散片制劑，按下列配方稱取物料鹽酸地芬尼多 25g微晶纖維素 147g乳糖 75g交聯(lián)PVP 6g低取代羥丙纖維素 6g5％羥丙甲纖維素水溶液40ml硬脂酸鎂 3g橙子香精 2g將稱取的原料按以下步驟制備本發(fā)明鹽酸地芬尼多分散片1、取微晶纖維素147g、乳糖75g，混勻；2、取配比量的鹽酸地芬尼多，采用等量遞加法加入步驟1混合物中，充分混勻；3、取配比量的5％羥丙甲纖維素水溶液，緩慢加入步驟2混合物中，邊加邊攪拌，制成軟材；4、將軟材過14目篩制成濕顆粒；5、將濕顆粒于70℃左右干燥至含水量3％左右的干顆粒；6、將步驟5干顆粒加入矯味劑和助流劑及崩解劑交聯(lián)PVP、低取代羥丙纖維素，混勻，壓片，每片重250mg，分裝，即得。
不同實(shí)施例崩解時(shí)間測定
以上4個(gè)實(shí)施例由于配比不一樣，對其崩解時(shí)間進(jìn)行了測定，結(jié)果實(shí)施例1崩解時(shí)間為7秒、實(shí)施例2崩解時(shí)間為5秒、實(shí)施例1崩解時(shí)間為11秒、實(shí)施例1崩解時(shí)間為8秒，均在15秒以內(nèi)完全崩解，具有良好的崩解性能。
表1 溶出介質(zhì)的選擇

表2 轉(zhuǎn)速對溶出的影響

表3 溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察

表4 溶出度均一性

表5 溶出曲線

權(quán)利要求
1.一種鹽酸地芬尼多分散片，其特征在于其分散片制劑中，藥物成分包括主藥鹽酸地芬尼多和輔料，輔料中含有崩解劑，其重量百分比組成為鹽酸地芬尼多10％-50％、輔料50％-90％，輔料中崩解劑占整個(gè)藥物成分的5％-20％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地芬尼多分散片，其特征在于所述的崩解劑可為交聯(lián)PVP、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸地芬尼多分散片，其特征在于輔料中還包括(1)稀釋劑即填充劑、(2)粘合劑、(3)矯味劑、(4)助流劑即光澤劑中的一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸地芬尼多分散片，其特征在于稀釋劑可為微晶纖維素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種的混合物；粘合劑可為淀粉漿(2％-10％)、羥丙甲纖維素(2％-10％)或PVP(2％-10％)的水溶液或酒精溶液中的一種或幾種的混合物；矯味劑可為薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一種或幾種的混合物；助流劑可為硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸地芬尼多分散片，其特征在于在每1000片制劑中，藥物成分包括鹽酸地芬尼多 25g輔料 25～1975g。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸地芬尼多分散片，其特征在于每1000片制劑中，成分配比范圍可為鹽酸地芬尼多25g稀釋劑 0～1970g崩解劑 2.5～400g粘合劑 0～600ml助流劑 0～40g矯味劑 0～40g
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸地芬尼多分散片，其特征在于每1000片制劑中，輔料成分配比范圍為(1)稀釋劑即填充劑1～1970g，可采用微晶纖維素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種的混合物；(2)、崩解劑2.5～400g，可采用交聯(lián)PVP、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物；(3)、粘合劑5～600ml，可采用2％-10％淀粉漿、2％-10％羥丙甲纖維素水溶液或酒精溶液、2％-10％PVP的水溶液或酒精溶液中的一種或幾種的混合物；(4)、矯味劑1～40g，可采用薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一種或幾種的混合物；(5)、助流劑即光澤劑6～40g，可采用硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或二種的混合物。
8.一種鹽酸地芬尼多分散片的制備方法，按鹽酸地芬尼多分散片每1000片制劑中，成分配比范圍為鹽酸地芬尼多 25g稀釋劑 0～1970g崩解劑 2.5～400g粘合劑 0～600ml助流劑 0～40g矯味劑 0～40g其制備包括以下步驟(1)、取配比量的稀釋劑，充分混勻，得稀釋劑混合物；或取配比量的稀釋劑與配比量的崩解劑的一部分，充分混勻，得稀釋劑與崩解劑的混合物；(2)、取配比量的鹽酸地芬尼多，采用等量遞加法加入步驟1所得的稀釋劑中混勻得混合物；(3)、將步驟2的混合物中加入配比量的崩解劑或步驟1中剩余下來的崩解劑、矯味劑和助流劑，混勻，壓片，分裝，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸地芬尼多分散片的制備方法，其特征在于還包括以下步驟(3-1)、取配比量的粘合劑加入步驟2的混合物中，邊加邊攪拌，制成軟材；(4)、將軟材過10-30目篩制成濕顆粒；(5)、將濕顆粒于50-80℃干燥至含水量1％-8％的干顆粒；(6)、將步驟5制得的干顆粒加入配比量的崩解劑或步驟1中剩余下來的崩解劑、矯味劑和助流劑，混勻，壓片，分裝，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的鹽酸地芬尼多分散片的制備方法，其特征在于稀釋劑可為微晶纖維素、乳糖、白糖粉、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種的混合物；粘合劑可為2％-10％淀粉漿、2％-10％羥丙甲纖維素或2％-10％PVP的水溶液或酒精溶液中的一種或幾種的混合物；矯味劑可為薄荷香精、桔子香精、橙子香精中的一種或幾種的混合物；助流劑可為硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸地芬尼多分散片劑及其制備方法，該鹽酸地芬尼多分散片在其分散片制劑中，藥物成分包括鹽酸地芬尼多和輔料，輔料中含有崩解劑，其重量百分比組成為鹽酸地芬尼多10％－50％、輔料50％－90％，輔料中崩解劑占整個(gè)藥物成分的5％－20％。崩解劑可為交聯(lián)PVP、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種的混合物。輔料成分中還包括稀釋劑、粘合劑、矯味劑、助流劑中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明與原制劑普通片劑相比，崩解快、溶出快、療效高、制劑更穩(wěn)定、方便使用，服用后迅速崩解溶出，吸收快，顯效迅速，滿足了眩暈治療需要快速起效的要求，而增強(qiáng)了患者依從性。
文檔編號(hào)A61P1/08GK1935140SQ20051010352
公開日2007年3月28日 申請日期2005年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者向大雄, 方平飛, 朱運(yùn)貴, 張畢奎, 楊帆, 康勇 申請人:長沙佰川醫(yī)藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司