專利名稱：一種天門冬酰胺酶注射液、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物及其制劑領(lǐng)域。發(fā)明的核心在于提供了一種天門冬酰胺酶的新制劑、其制備方法及其在制備用于治療白血病等血液系統(tǒng)腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
L-天門冬酰胺酶II(以下稱為“天門冬酰胺酶”)是一種酰胺基水解酶。其活性形式為一個同源四聚體，每個亞基由326個氨基酸組成?？梢詫Ｒ坏卮呋疞-門冬酰胺降解為L-門冬氨酸和氨。反應(yīng)式如下
1922年Clementi發(fā)現(xiàn)豚鼠血清中存在天門冬酰胺酶，1953年Kidd發(fā)現(xiàn)在豚鼠血清中有抑癌作用的物質(zhì)，其活性成分是蛋白質(zhì)，1961年Broome確證了該抗癌物質(zhì)為門冬酰胺酶。實(shí)驗(yàn)研究表明天門冬酰胺酶廣泛存在于動物組織、微生物、植物和部分嚙齒類動物的血清中，但在人體各種組織器官中的分布未見報道。
某些腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺合成酶，因此不能自身合成生長必需的門冬酰胺，其生長需要依賴宿主正常細(xì)胞合成的門冬酰胺。天門冬酰胺酶可以將血清中的門冬酰胺水解為門冬氨酸和氨。使用天門冬酰胺酶可使血中門冬酰胺急劇缺失，腫瘤細(xì)胞既不能依賴宿主取得足夠的門冬酰胺，也不能自身合成，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)合成過程中氨基酸的缺乏，增殖受抑制，腫瘤細(xì)胞大量破壞而不能生長、存活。
門冬酰胺酶的抗腫瘤活性得到醫(yī)學(xué)界的廣泛認(rèn)可。特別是來源于大腸桿菌的天門冬酰胺酶。大腸桿菌能產(chǎn)生兩種門冬酰胺酶即L-ASPsI和L-ASPsII，分別由其染色體上基因ansA和ansB編碼。其中只有L-ASPsII具有抗腫瘤活性。
天門冬酰胺酶在臨床上適用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、急性單核細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、何杰金病及非何杰金病淋巴瘤、黑色素瘤等。尤其是對兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)的誘導(dǎo)緩解期療效最好。
目前臨床使用的門冬酰胺酶主要有三種來源兩種是末經(jīng)修飾的源于細(xì)菌的天然酶。一種是經(jīng)過化學(xué)修飾的。天然酶來源于大腸桿菌和歐文氏菌。源于歐文氏菌的產(chǎn)品主要在加拿大和歐洲使用。第三種即PEG化門冬酰胺酶是用化學(xué)方法將PEG與酶分子偶聯(lián)。FDA證實(shí)使用天然酶治療急性淋巴細(xì)胞性白血病過敏的患者可以用PEG化門冬酰胺酶繼續(xù)治療。
用微生物特別是大腸桿菌來生產(chǎn)門冬酰胺酶已有廣泛的研究。國外早已有該酶制劑上市。在我國，二十世紀(jì)70年代曾有天津生化制藥廠生產(chǎn)，但后因菌種退化，產(chǎn)量降低而停產(chǎn)。目前只有常州千紅制藥有限公司和廣州瑞星兩家公司在生產(chǎn)。其產(chǎn)量遠(yuǎn)不能滿足國內(nèi)需求。國內(nèi)臨床上使用的門冬酰胺酶主要從日本和美國進(jìn)口，價格昂貴。
綜上所述，天然菌來源的門冬酰胺酶具有療效確切，使用安全，毒副作用相對較低，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)，是一種成功的癌癥治療藥物。
目前生產(chǎn)天門冬酰胺酶的工藝很多，但制劑研究很少。國內(nèi)外市場上只有凍干制劑一種。天門冬酰胺酶是大分子蛋白質(zhì)，傳統(tǒng)的做法僅僅是進(jìn)行凍干保存。近年來制劑研究工藝和各種輔料的發(fā)展，出現(xiàn)了眾多新的工藝，豐富了蛋白質(zhì)多肽類藥物的劑型。本公司研究人員從大分子蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的角度出發(fā)，篩選了多種處方，解決了天門冬酰胺酶在水溶液中的穩(wěn)定性問題，最終研制出穩(wěn)定的天門冬酰胺酶注射液，為臨床用藥提供了方便。
本發(fā)明設(shè)計思路、研究內(nèi)容和技術(shù)方案本發(fā)明主要內(nèi)容包括制劑工藝的研制、穩(wěn)定性考察和藥理學(xué)研究三個部分。其中，天門冬酰胺酶在注射液中的穩(wěn)定性是需要重點(diǎn)解決的問題。
根據(jù)人用注射液研究的要求，該溶液型制劑應(yīng)該是澄明、安全、無害、穩(wěn)定性好的溶液。溶劑可以是水性也可以是非水性的，水性溶劑最常用的是注射用水。根據(jù)活性藥物的特點(diǎn)，可以選擇各種藥用輔料，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧化劑、助溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑等等。結(jié)合天門冬酰胺酶的特點(diǎn)，我們主要考慮應(yīng)用了以下輔料滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧化劑和防腐劑。
可選的滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是但不僅限于氯化鈉等無機(jī)鹽類化合物；可選的pH值調(diào)節(jié)劑可以是但不僅限于磷酸緩沖液、醋酸緩沖液、檸檬酸緩沖液等；可選的增溶劑或者助溶劑可以是但不僅限于甘氨酸等20種人體氨基酸及其鹽(如半胱氨酸、亮氨酸、蛋氨酸等)、各種環(huán)糊精、甘油(或者山梨醇、聚乙二醇、丙二醇)等碳水化合物、各種環(huán)糊精、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆等等；可選的抗氧化劑可以是但不僅限于乙二胺四乙酸及其鹽、抗壞血酸、檸檬酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸等等；可選用的防腐劑可以是但不僅限于肉桂醇、甲酸等等。
經(jīng)過大量的正交試驗(yàn)表明，上述輔料對天門冬酰胺酶有很好的穩(wěn)定效果。其中，優(yōu)選的pH值調(diào)節(jié)劑是磷酸緩沖液、優(yōu)選的增溶劑是環(huán)糊精類化合物，優(yōu)選的滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉，優(yōu)選的抗氧化劑是EDTA二鈉和L-半胱氨酸。
在處方中天門冬酰胺酶和輔料用量組成方面，單位制劑中天門冬酰胺酶可以是5-200mg，例如5、10、20、40、100、200mg。單位制劑的體積可以是1-200ml。
一個優(yōu)選的處方方案是5-100mg天門冬酰胺酶、1-50mmol/L的L-半胱氨酸、5-50mmol/L磷酸緩沖液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-5％的氯化鈉。在此基礎(chǔ)上更優(yōu)選的方案是10-80mg天門冬酰胺酶、2-30mmol/L的L-半胱氨酸、10-30mmol/L磷酸緩沖液、0.5-5mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-2％的氯化鈉。最優(yōu)選的方案是20mg天門冬酰胺酶、5mmol/L的L-半胱氨酸、20mmol/L磷酸緩沖液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.7％的氯化鈉，制備成規(guī)格為20mg∶5ml/支的制劑。
另一個優(yōu)選的處方方案是5-100mg天門冬酰胺酶、1-50mmol/L的L-半胱氨酸、5-50mmol/L磷酸緩沖液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-5％的氯化鈉、0.1-10％羥丙基β環(huán)糊精。在此基礎(chǔ)上，更優(yōu)選的組分方案是10-80mg天門冬酰胺酶、2-30mmol/L的L-半胱氨酸、10-30mmol/L磷酸緩沖液、0.5-5mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-2％的氯化鈉、0.5-5％羥丙基β環(huán)糊精。最優(yōu)選的組分方案是20mg天門冬酰胺酶、5mmol/L的L-半胱氨酸、20mmol/L磷酸緩沖液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.7％的氯化鈉、2％羥丙基β環(huán)糊精，制劑規(guī)格是20mg∶5ml/支。
上述制劑處方可以通過如下工藝進(jìn)行配制(1)在100級層流下按投料量稱取所需的氯化鈉、12水磷酸氫二鈉、2水磷酸二氫鈉、乙二胺四乙酸二鈉等上述輔料，裝入適宜的容器中，加計算量滅菌注射用水溶解立即使用。
(2)將處方量天門冬酰胺酶加入緩沖液，溶解后搖勻，超濾柱超濾除熱原，再用高壓蒸汽滅菌過的濾器(0.22μm、0.45μm雙層濾膜)過濾除菌，封口，準(zhǔn)備分裝。
(3)分裝前先用滅菌注射用水調(diào)整劑量，劑量調(diào)整合格后，換藥液分裝。全加塞后，將藥瓶送入上瓶軌道，進(jìn)行壓蓋。
(4)啟動軋蓋機(jī)，藥瓶隨轉(zhuǎn)盤進(jìn)入軌道，鋁蓋經(jīng)軌道加至藥瓶上，并被機(jī)頭鎖緊。軋蓋后鋁蓋應(yīng)嚴(yán)密、邊緣整齊。
上述處方中提到的天門冬酰胺酶可以是大腸桿菌來源(L-天門冬酰胺酶I或者II)，也可以是歐文氏菌來源的L-天門冬酰胺酶。在我國已經(jīng)有常州千紅等多個廠家提供這種產(chǎn)品，而處方中的制劑輔料也是商品化的物質(zhì)，可以方便得到。
至此，我們的發(fā)明完成了制劑制備工藝的設(shè)計和研究，開始考察制劑的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)用樣品來自實(shí)施例1所制備的產(chǎn)品。
按照相應(yīng)的研究要求，穩(wěn)定性研究我們主要考察了外觀性狀、pH值、溶液的澄明度檢查、活性、純度、細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌等。其中，我們重點(diǎn)考察了活性指標(biāo)?；钚宰兓磻?yīng)了這種藥物有效成份的變化。
活性檢測方法采用體外法，具體操作步驟參考2000版《中國藥典》二部中門冬酰胺酶項(xiàng)(第41頁)描述方法。純度檢查采用高效液相方法。
穩(wěn)定性研究中我們主要進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。
影響因素試驗(yàn)主要考察因素是高溫和強(qiáng)光照射。
強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)將供試品放在澄明度檢測儀內(nèi)，于光照強(qiáng)度為4000lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測，并與0天相比較。結(jié)果如表1。結(jié)果表明，本品經(jīng)光照后活性明顯下降，其它各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，因此本品應(yīng)遮光保存。
表1 光照試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果
高溫實(shí)驗(yàn)將供試品置于玻璃平皿中，分別在60℃下放置10天，在此期間，分別于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測，并與0天比較。檢測結(jié)果見表2。
表2 高溫試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果(60℃)
高溫60℃實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品經(jīng)高溫60℃10天后，純度明顯下降，活性明顯下降。根據(jù)以上幾點(diǎn)變化故進(jìn)行高溫40℃試驗(yàn)。見表3。
表3 高溫試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果(40℃)
高溫40℃實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品經(jīng)高溫40℃10天后，純度明顯下降，活性明顯下降。根據(jù)以上幾點(diǎn)變化故進(jìn)行25℃試驗(yàn)。見表4。
表 425℃試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果
在25℃實(shí)驗(yàn)條件下結(jié)果表明本品經(jīng)25℃條件放置10天后，純度明顯下降，活性明顯下降。故可確定本品屬于對溫度特別敏感的制劑，加速實(shí)驗(yàn)可在溫度25℃±2℃，RH 60±10％的條件下進(jìn)行；長期實(shí)驗(yàn)可在溫度2℃-10℃條件下進(jìn)行。
加速試驗(yàn)將本品包裝置于溫度25℃±2℃，RH 60±10％的環(huán)境中，放置6個月，分別于第1個月，2個月，3個月，6個月末取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。試驗(yàn)結(jié)果見表5。
表5 加速試驗(yàn)考察結(jié)果(25℃±2℃，RH60±10％)
加速試驗(yàn)結(jié)果表明，天門冬酰胺酶水溶液在此條件下放置6個月，純度和活性下降，說明本品屬對溫度特別敏感的制劑，需放冷處保存。
長期試驗(yàn)將本品包裝置于溫度2℃-10℃條件下，放置6個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。9個月后，分別于12個月、18個月、24個月、36個月繼續(xù)考察。試驗(yàn)結(jié)果見表6。
表6 長期試驗(yàn)考察結(jié)果(2℃-10℃)
結(jié)果表明，天門冬酰胺酶水溶液在長期試驗(yàn)條件下放置6個月，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯改變，說明本品穩(wěn)定性良好。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)論由影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，天門冬酰胺酶水溶液在光照、在高溫(60℃)40℃、25℃條件下放置后純度和活性下降；在加速試驗(yàn)條件(25℃±2℃，RH 60±10％)放置6個月，純度和活性下降，在長期試驗(yàn)條件(2℃-10℃，)放置6個月，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯改變。確定本品應(yīng)在遮光、冷處(2-10℃)保存。03批樣品在0、3、6個月時純度檢查結(jié)果分別見說明書附

圖1、2、3。
本發(fā)明的另一部分內(nèi)容是考察所述水溶液注射制劑的藥理學(xué)。藥理學(xué)主要內(nèi)容有藥效、毒理等等。這部分的主要目的是評價發(fā)明所述的制劑在藥效、毒性等方面與市售品的一致性，以確定其在臨床應(yīng)用的可行性。根據(jù)該藥物的作用機(jī)理，藥效可以通過檢測活性指標(biāo)來完成。在穩(wěn)定性研究中，發(fā)明所述的制劑在2℃-10℃下能夠保持很好的活性，其比活性在藥典規(guī)定的范圍之內(nèi)(不低于250U/mg)，可以認(rèn)為其藥理活性符合臨床用藥要求。我們進(jìn)一步進(jìn)行了毒理學(xué)的有關(guān)試驗(yàn)。在本制劑中引入了新的輔料，L-半胱氨酸和羥丙基β環(huán)糊精。前者是常見的藥用輔料，不需要再進(jìn)行研究，我們對含后者的制劑進(jìn)行了急性毒性和過敏性研究，重點(diǎn)比較其與市售品的差異。
1、天門冬酰胺酶豚鼠過敏試驗(yàn)材料和試劑市售注射用天門冬酰胺酶(5000單位/支，用前以5ml注射用水稀釋，常州千紅制藥廠)、本發(fā)明實(shí)施例制備的04號樣品、人血清白蛋白(江西博雅生物制藥股份有限公司，批號020401)。
動物和分組豚鼠12只，雌雄各半、2-3個月齡、200-300g、購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院。
實(shí)驗(yàn)方法參照中國國家食品藥品監(jiān)督管理局2005年3月頒布的《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。采用腹腔注射致敏，靜脈注射激發(fā)。實(shí)驗(yàn)分四組，每組3只空白對照組，注射0.5ml生理鹽水，隔日一次，連續(xù)三次；陽性對照組，注射陽性藥物人血清白蛋白，50mg/只，隔日一次，連續(xù)三次；給市售藥組，10mg/只，隔日一次，連續(xù)三次；給發(fā)明所述藥組，10mg/只，隔日一次，連續(xù)三次。首次給藥14天后激發(fā)，激發(fā)劑量是致敏劑量的2倍。
注射后觀察2小時內(nèi)動物有無用爪搔鼻、噴嚏、豎毛、抽搐、呼吸困難、紫紺、窒息或休克、死亡等反應(yīng)，并觀察24小時后動物的反應(yīng)情況。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果在首次給藥后14天激發(fā)，試驗(yàn)結(jié)果見表7。
表7.豚鼠14天激發(fā)給藥的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
注陰性- 可疑-+ 輕度+ 中度++ 重度+++ 死亡X結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果表明，本試驗(yàn)條件下豚鼠對兩種受試品都有輕微的過敏反應(yīng)，兩組制劑無明顯差別。
2、急性毒性試驗(yàn)材料和試劑市售注射用天門冬酰胺酶(5000單位/支，用前以5ml注射用水稀釋，常州千紅制藥廠)、本發(fā)明實(shí)施例制備的04號樣品。
動物昆明種系小鼠，體重20±2g，雌雄各半，每組動物20只。
方法選擇健康昆明種小鼠60只，隨機(jī)分成3組生理鹽水組、市售藥組和發(fā)明藥組。給藥途徑和容量尾靜脈注射0.5ml。禁食6小時后，分別按照相應(yīng)給藥途徑一次性注射藥物或等容積生理鹽水。各組均于注射后連續(xù)觀察14天，觀察活動、行為、攝食、飲水、皮毛色澤、大小便、體重、呼吸有無異常以及有無死亡。
結(jié)果小鼠經(jīng)一次性靜脈注射藥物或等容積的生理鹽水后，全部動物均未出現(xiàn)異常情況，也未發(fā)生死亡。各組動物的體重藥后14天與藥前比明顯增加(t檢驗(yàn)，P＜0.01)，各用藥組與對照組比則無明顯差別，見表8。
表8.小鼠靜脈注射藥物急性毒性結(jié)果
與用藥前比較*P＜0.01結(jié)果表明，在本試驗(yàn)劑量下，本發(fā)明提供的天門冬酰胺酶水溶液與傳統(tǒng)的凍干粉針劑都沒有觀察到明顯的急性毒性反應(yīng)。
綜上所述，本發(fā)明提供了一個天門冬酰胺酶的新劑型，該劑型生產(chǎn)工藝比現(xiàn)有的凍干粉針劑生產(chǎn)工藝簡單，在生產(chǎn)上易于放大，優(yōu)勢明顯，便于產(chǎn)業(yè)化的實(shí)現(xiàn)；同時，在生物活性和制劑穩(wěn)定性方面，如權(quán)利要求和說明書所述的劑型穩(wěn)定性好，能夠長期儲存，其活性與現(xiàn)有凍干粉針劑相同。因此本發(fā)明很好地體現(xiàn)了新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性的專利要素。
為了更好地說明本專利的實(shí)施過程，我們列舉如下實(shí)施例。需要說明的是，所列舉的實(shí)施例是本發(fā)明思路和精神的具體體現(xiàn)之一，并不是對發(fā)明專利說明書內(nèi)容的范圍限制，更不是對權(quán)利要求的細(xì)化。
實(shí)施例1、權(quán)利要求7所述藥物制劑的制備精密稱定氯化鈉35.0g、磷酸氫二鈉(含12結(jié)晶水)21.85g、磷酸二氫鈉(含2結(jié)晶水)6.10g、乙二胺四乙酸二鈉3.20g、大門冬酰胺酶20g、L-半胱氨酸3.06g，溶解于注射用水，最后定容至5000ml，用12ml西林瓶分裝成1000支。最終規(guī)格為20mg∶5ml/支。按照該處方總共生產(chǎn)樣品3批，編號分別為01、02、03。操作程序按照說明書描述執(zhí)行。
實(shí)施例2、權(quán)利要求10所述藥物制劑的制備精密稱定氯化鈉35.0g、磷酸氫二鈉(含12結(jié)晶水)21.85g、磷酸二氫鈉(含2結(jié)晶水)6.10g、乙二胺四乙酸二鈉3.20g、天門冬酰胺酶20g、L-半胱氨酸3.06g、羥丙基β環(huán)糊精100g，溶解于注射用水，最后定溶至1000ml，用12ml西林瓶分裝成1000支。最終規(guī)格為20mg∶5ml/支。按照該處方總共生產(chǎn)樣品1批，編號04。操作程序按照說明書描述執(zhí)行。
權(quán)利要求
1.一種天門冬酰胺酶注射液。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是由天門冬酰胺酶、適宜的藥用輔料和水組成。
3.權(quán)利要求2所述的制劑，其特征是單位制劑天門冬酰胺酶的含量可以是5-200mg，例如5、10、20、40、100、200mg。
4.權(quán)利要求3所述的制劑，其藥用輔料可以選用但不僅限于甘油(或者甘露醇、山梨醇、聚乙二醇)等糖類化合物、各種環(huán)糊精、半胱氨酸等20種人體氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸鹽(或者醋酸鹽、檸檬酸鹽)等緩沖鹽類、乙二胺四乙酸及其鹽等等中的一種或者幾種的組合。
5.權(quán)利要求4所述的制劑，其中一個優(yōu)選的組分方案是5-100mg天門冬酰胺酶、1-50mmol/L的L-半胱氨酸、5-50mmol/L磷酸緩沖液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-5％的氯化鈉。
6.權(quán)利要求5所述的制劑，其更優(yōu)選的組分方案是10-80mg天門冬酰胺酶、2-30mmol/L的L-半胱氨酸、10-30mmol/L磷酸緩沖液、0.5-5mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-2％的氯化鈉。
7.權(quán)利要求5所述的制劑，其最優(yōu)選的方案是20mg天門冬酰胺酶、5mmol/L的L-半胱氨酸、20mmol/L磷酸緩沖液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.7％的氯化鈉，制備成規(guī)格為20mg:5ml/支的制劑。
8.權(quán)利要求4所述的制劑，其又一個優(yōu)選的組分方案是5-100mg天門冬酰胺酶、1-50mmol/L的L-半胱氨酸、5-50mmol/L磷酸緩沖液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-5％的氯化鈉、0.1-10％羥丙基β環(huán)糊精。
9.權(quán)利要求8所述的制劑，其更優(yōu)選的組分方案是10-80mg天門冬酰胺酶、2-30mmol/L的L-半胱氨酸、10-30mmol/L磷酸緩沖液、0.5-5mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.5-2％的氯化鈉、0.5-5％羥丙基β環(huán)糊精。
10.權(quán)利要求8所述的制劑，其最優(yōu)選的處方方案是20mg天門冬酰胺酶、5mmol/L的L-半胱氨酸、20mmol/L磷酸緩沖液、1mmol/L的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、0.7％的氯化鈉、2％羥丙基β環(huán)糊精，制備成規(guī)格為20mg:5ml/支的制劑。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、8、9所述的制劑，其單位制劑體積可以是1-200ml。
12.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11所述的制劑，可以通過配液、除菌、分裝、壓蓋等步驟制得。
13.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12所述的制劑在制備用于治療白血病等血液系統(tǒng)腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種天門冬酰胺酶注射液、其制備方法及其在制備用于治療白血病等血液系統(tǒng)腫瘤的藥物中的應(yīng)用。該制劑由天門冬酰胺酶、藥用輔料和水組成。單位制劑中天門冬酰胺酶的含量可以是5－200mg，單位制劑體積可以是1－200ml。輔料可以選用但不僅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各種環(huán)糊精、半胱氨酸等20種人體氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸鹽或者醋酸鹽等緩沖鹽類等等。該制劑的制備方法包括配液、除菌、分裝、壓塞和包裝等步驟。該注射液具有穩(wěn)定性好、制備方便的特點(diǎn)，能很好保持天門冬酰胺酶的結(jié)構(gòu)和活性，在制備用于治療白血病等血液系統(tǒng)腫瘤的藥物中應(yīng)用前景廣泛。
文檔編號A61P35/00GK1748790SQ20051010299
公開日2006年3月22日 申請日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者徐明波, 楊仲凡, 吳彥卓, 雷建軍, 王曉山, 王俊玲, 連治國, 梁果義, 蔡祥勝, 王磊 申請人:北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司