專(zhuān)利名稱(chēng)：癸酰乙醛復(fù)合物及其藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有癸酰乙醛的復(fù)合物及其藥用組合物及制備方法，尤其涉及具有良好儲(chǔ)存穩(wěn)定性的癸酰乙醛組合物。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，濫用抗生素導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性不斷增強(qiáng)，同時(shí)引起很多不良反應(yīng)。根據(jù)疾病譜的改變，從天然產(chǎn)物中開(kāi)發(fā)廣譜抗菌、安全高效的天然抗生素是解決化學(xué)抗生素濫用的有效途徑。癸酰乙醛(decanoy acetaldehyde，CH3(CH2)8COH2CHO)是從植物魚(yú)腥草中發(fā)現(xiàn)的特征化合物，故又稱(chēng)為魚(yú)腥草素?，F(xiàn)代生物化學(xué)、藥理學(xué)的研究證實(shí)，癸酰乙醛對(duì)卡他球菌、流感桿菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌等有明顯抑制作用，是魚(yú)腥草發(fā)揮藥效的主要有效成分[吳衛(wèi)，中草藥，2001，32(4)367-368]。
癸酰乙醛單體化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。已有研究表明，癸酰乙醛在游離狀態(tài)下不穩(wěn)定，易氧化聚合而失效，因此癸酰乙醛很難以單體的形式保存[陳目滿(mǎn)，中草藥通訊，1979，10(5)18；廖德勝，趙家振；中國(guó)食品添加劑.2002(2)81-83]。為解決癸酰乙醛的制劑穩(wěn)定性問(wèn)題，70年代，國(guó)內(nèi)成功研制其替代化合物“合成魚(yú)腥草素”。合成魚(yú)腥草素是癸酰乙醛的亞硫酸鈉加成物，又稱(chēng)魚(yú)腥草素鈉，本品可大大改善癸酰乙醛的穩(wěn)定性[李爽，于慶海，金佩珂，沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，14(2)144-147；TakuoKosug，J.pharm.SacJapan，1952，721227]。合成魚(yú)腥草素鈉是癸酰乙醛替代品，其藥效與癸酰乙醛接近，廣泛應(yīng)用于臨床。但隨著魚(yú)腥草素鈉在臨床上的廣泛使用，也出現(xiàn)了不少不良反應(yīng)，累及呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及附件損害等，過(guò)敏性休克占一定比重[王詠梅，王霞，劉偉首都醫(yī)藥，2003，1831-32]。
鑒于人工合成的合成魚(yú)腥草素鈉的不良反應(yīng)，因此，副作用少、療效確切的含有癸酰乙醛的中藥、天然藥物重新受到關(guān)注。目前臨床上應(yīng)用的含癸酰乙醛的中藥成方制劑主要是魚(yú)腥草注射液，揮發(fā)油部分為入藥部位。魚(yú)腥草注射液制備工藝采用的水蒸氣二次蒸餾制備揮發(fā)油，癸酰乙醛因長(zhǎng)時(shí)間加熱氧化降解，甚至檢測(cè)不到癸酰乙醛的存在。盡管?chē)?yán)格控制蒸餾條件，所制得的揮發(fā)油中含有少量癸酰乙醛，但在存放過(guò)程中極易析出絮狀物，影響了制劑的療效[胡邦華，沈蘊(yùn)琰，中成藥.1989，11(9).-5-6]。
一些新工藝，例如超臨界CO2萃取，因工藝條件溫和，可以有效降低癸酰乙醛在提取過(guò)程的降解，使魚(yú)腥草揮發(fā)油中含有一定濃度的癸酰乙醛[曾虹燕，蔣麗娟，施風(fēng)姿，植物資源與環(huán)境學(xué)報(bào).2003，12(2).-10-13]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)只是根據(jù)特定條件下的氣相色譜采用“面積歸一”計(jì)算超臨界所得魚(yú)腥草揮發(fā)油中的癸酰乙醛的相對(duì)含量，對(duì)癸酰乙醛的均未進(jìn)行絕對(duì)含量的測(cè)定，因此所得提取物中癸酰乙醛實(shí)際含量并不明確。由于現(xiàn)有文獻(xiàn)中魚(yú)腥草超臨界萃取揮發(fā)油的提取條件有所不同，并且均未涉及提取物中癸酰乙醛的穩(wěn)定性，因此這些提取物的藥用價(jià)值并不清晰。
顯然，含有癸酰乙醛的藥用組合物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性問(wèn)題是制藥領(lǐng)域尚待解決的問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)癸酰乙醛的儲(chǔ)存穩(wěn)定性(按藥典要求，癸酰乙醛的降解速度不高于原始濃度的10％每年)對(duì)于擴(kuò)大本品的臨床應(yīng)用，特別是對(duì)于以癸酰乙醛為活性成分的藥用植物提取物的臨床應(yīng)用，對(duì)于將癸酰乙醛納入質(zhì)量體系，提高魚(yú)腥草制劑的質(zhì)量控制水平，保證制劑的有效性、安全性，具有特別重要的意義。
根據(jù)癸酰乙醛易氧化聚合的特點(diǎn)，將癸酰乙醛分散在適當(dāng)介質(zhì)中，利用介質(zhì)的阻滯與隔斷作用，減少癸酰乙醛分子間的相互作用，有利于保持癸酰乙醛的穩(wěn)定性。經(jīng)過(guò)一系列比較研究，本發(fā)明人在試驗(yàn)研究中驚奇發(fā)現(xiàn)，以一定濃度分散于藥用油脂介質(zhì)中的癸酰乙醛具有良好的穩(wěn)定性。進(jìn)一步研究表明，當(dāng)藥用分散介質(zhì)中存在20％以上的脂肪酸和/或脂肪酸酯時(shí)，特別有利于癸酰乙醛的穩(wěn)定保存；在這樣的分散介質(zhì)中，當(dāng)癸酰乙醛的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為在0.2～10％范圍內(nèi)時(shí)，其儲(chǔ)存穩(wěn)定性可符合藥用制劑的要求(年降解速度不高于10％)。
相應(yīng)地，采用上述分散介質(zhì)可以制備適合臨床使用的、有良好穩(wěn)定性的含癸酰乙醛的藥用組合物，這些組合物可以是軟膠囊、微膠囊、糊精包合物、滴丸等適合揮發(fā)油的劑型。這些制劑對(duì)于產(chǎn)生新型的魚(yú)腥草藥用組合物，對(duì)于保證魚(yú)腥草制劑的療效，擴(kuò)大其使用范圍，將起到積極的推動(dòng)作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含有較高濃度，并保持具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性癸酰乙醛復(fù)合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有癸酰乙醛復(fù)合物的藥物組合物，即藥用制劑。
基于發(fā)明第一個(gè)目的，由于癸酰乙醛在單體狀態(tài)下不穩(wěn)定，本發(fā)明將癸酰乙醛藥學(xué)上相容的藥用載體混和制成均一復(fù)合物，復(fù)合物中癸酰乙醛的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0.05～40％，優(yōu)選0.2～10％。所述藥用載體中一般為油脂類(lèi)藥用載體，所述癸酰乙醛復(fù)合物中含有不低于20％的脂肪酸和/或脂肪酸酯。該復(fù)合物在密閉、避光、室溫下保存下，一年內(nèi)癸酰乙醛含量保持在原始含量的90％以上，達(dá)到了藥典規(guī)定的穩(wěn)定性?xún)?chǔ)存要求。
所述復(fù)合物中的癸酰乙醛可以是合成癸酰乙醛，其可以通過(guò)癸酰乙醛亞硫酸鈉(合成魚(yú)腥草素)在堿性條件下脫亞硫酸基而獲得；也可以從含有癸酰乙醛的植物山蒼子、魚(yú)腥草中提取，優(yōu)選魚(yú)腥草藥材。
從中藥魚(yú)腥草中提取癸酰乙醛的方法有水蒸氣蒸餾法、有機(jī)溶劑萃取、超臨界CO2萃取等方法。癸酰乙醛在加熱等劇烈條件下容易被破壞，優(yōu)選超臨界CO2萃取法提取。
所述魚(yú)腥草藥材可以是新鮮魚(yú)腥草，也可以是魚(yú)腥草干品，還可以是粒度在20～80目之間的魚(yú)腥草藥材粉末。
癸酰乙醛復(fù)合物中的脂肪酸和/或脂肪酸酯可來(lái)源于藥用載體，也可以來(lái)源于含癸酰乙醛的藥用植物提取物；所述藥用載體，可以是大豆油、油菜籽油、花生油、玉米油等液態(tài)植物油，也可以是豬油、牛油等動(dòng)物性固態(tài)油脂，還可以是單硬脂酸脂、蓖麻油脂肪酸、棕櫚油脂肪酸等油脂類(lèi)化學(xué)物，以及它們的混合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，是將所述癸酰乙醛的復(fù)合物制備成可臨床使用的藥用組合物，該組合物可以是軟膠囊，該軟膠囊以癸酰乙醛復(fù)合物為內(nèi)容物，明膠、、水為囊材，經(jīng)旋轉(zhuǎn)壓模制備而成。
所述藥用組合物可以是滴丸制劑，該滴丸制劑由含癸酰乙醛復(fù)合物與聚乙二醇6000混和制成。
該組合物可以是含癸酰乙醛的復(fù)合物與β-環(huán)糊精攪拌包合而成的β-環(huán)糊精包合物，并以此為原料的顆粒劑、膠囊、片劑、粉針劑、栓劑等制劑。
所述藥用組合物也可以是微膠囊，該微膠囊是以癸酰乙醛復(fù)合物為芯材，阿拉伯膠與麥芽糊精為壁材，混勻后經(jīng)噴霧干燥的產(chǎn)物。并以此為原料的顆粒劑、膠囊、片劑、粉針劑、栓劑等制劑。
本發(fā)明是通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)方案實(shí)現(xiàn)的1、化學(xué)轉(zhuǎn)化制備癸酰乙醛并考察其儲(chǔ)存穩(wěn)定性將魚(yú)腥草素鈉在0.05～0.1mol/L NaOH溶液中水解。轉(zhuǎn)化為癸酰乙醛后，迅速用植物油萃取，配制成0.05％～40％濃度的癸酰乙醛植物油溶液。
按藥典穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)要求，分別進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的研究。影響因素實(shí)驗(yàn)通過(guò)測(cè)定0、2、5、8、10天內(nèi)癸酰乙醛的濃度變化，考察溫度、光照、濕度等因素對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響。長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件25±2℃，相對(duì)濕度60±5％條件下放置12個(gè)月，分別于0、3、6、9、12個(gè)月取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量，考察癸酰乙醛的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
2、含癸酰乙醛的魚(yú)腥草提取物制備及其儲(chǔ)存穩(wěn)定性考察含癸酰乙醛的魚(yú)腥草提取物制備將魚(yú)腥草藥材用粉碎機(jī)打碎后過(guò)篩，粒度在20～80目之間。采用水蒸氣蒸餾、溶劑提取、超臨界CO2萃取方法制備。
水蒸氣蒸餾將魚(yú)腥草藥材1kg置入揮發(fā)油提取器的磨口瓶中，按藥典法連續(xù)蒸餾5小時(shí)，然后停止加熱，冷卻后放水，收集蒸餾液表面的油狀物，呈橙黃色透明狀，有特殊芳香味。
有機(jī)溶劑提取法將將魚(yú)腥草藥材1kg置入燒瓶中，正己烷作為溶劑，回流提取8h，減壓蒸餾除去溶劑，得到淺黃色油狀物。
超臨界CO2萃取將魚(yú)腥草藥材放入超臨界流體萃取器中，調(diào)節(jié)流體流量20～50Kg/h，在設(shè)定的溫度35～65℃、壓力15～30MPa下靜態(tài)萃取0～1h、動(dòng)態(tài)萃取0.5～3h。在分離壓力0～10MPa，分離溫度40～80℃下，含有癸酰乙醛的萃取物從SC-CO2中析出，由分離器下部閥門(mén)放出，用接受瓶接受。CO2變?yōu)闅怏w，通過(guò)濕式流量計(jì)計(jì)量后循環(huán)使用。
含癸酰乙醛的魚(yú)腥草提取物經(jīng)進(jìn)一步純化后，按與植物油比例為1∶0～1∶199的比例(質(zhì)量比)混溶，將含癸酰乙醛的復(fù)合物在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件溫度25±2℃，濕度60±10％的密閉容器中放置12個(gè)月，于0、3、6、9、12個(gè)月取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量，考察長(zhǎng)期保存下含癸酰乙醛的復(fù)合物體穩(wěn)定性。
3、含癸酰乙醛的藥用組合物的制備軟膠囊制備取明膠、保濕劑、防腐劑羥苯乙酯、色素亮藍(lán)、去離子水按2∶1∶1(質(zhì)量比，下同)，混合，加熱至70～80℃溶解，制成膠液。另取魚(yú)腥草揮發(fā)油分別按1∶2、1∶5、1∶10、1∶15的比例加入大豆油，充分?jǐn)噭颍c已經(jīng)制好的膠液裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中，溫度控制在40～50℃，壓制出每囊含100mg藥液油的軟膠囊。
滴丸的制備取含癸酰乙醛組合物與大豆油以1∶9稀釋?zhuān)?∶5、1∶8，1∶10、1∶15的比例加入聚乙二醇6000，置水浴上加熱至55～60℃，藥料通過(guò)2.0mm～4.0mm內(nèi)徑/2.6mm～6.8mm外徑的滴頭，以每分鐘20～49滴·min-1的滴速滴入用作冷凝液的液體石蠟中，冷凝溫度5～10℃，成形后將丸取出以吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟。
β-環(huán)糊精包合物制備稱(chēng)取適量β-環(huán)糊精，按30∶1的比例蒸餾水加熱至70℃溶解。另取魚(yú)腥草揮發(fā)油與大豆油以1∶10(質(zhì)量比)稀釋?zhuān)?∶2、1∶4、1∶6、1∶9比例后加入β-環(huán)糊精飽和溶液中，包合溫度為70℃，攪拌90min。
微膠囊制備按阿拉伯膠與麥芽糊精質(zhì)量比為1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5、1∶3復(fù)配為壁材材料，恒溫靜置2h后，另取含癸酰乙醛的組合物為芯材，按與壁材質(zhì)量1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5比例確定芯材質(zhì)量，將壁材芯材混和為料液，再按料液與蒸餾水質(zhì)量比為1∶4、3∶7、2∶3、1∶1確加入蒸餾水加熱至60℃混勻。將混合料液在50℃、20MPa的壓力下均質(zhì)2次?；旌弦哼M(jìn)行噴霧干燥，條件是進(jìn)風(fēng)溫度為150℃，出風(fēng)溫度為45℃，離心機(jī)轉(zhuǎn)速8000r/min。噴霧干燥的產(chǎn)品過(guò)80目篩。
4、含癸酰乙醛的藥用組合物穩(wěn)定性研究將含癸酰乙醛的制備的藥用組合物在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件溫度25±2℃，濕度60±10％的密閉容器中放置12個(gè)月，于0、3、6、9、12個(gè)月取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量，考察含癸酰乙醛的藥用組合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
5、癸酰乙醛及魚(yú)腥草的中間體(提取物)分析癸酰乙醛與魚(yú)腥草中間體分析采用氣相色譜法分析。色譜條件為色譜柱HP-5MS，石英毛細(xì)管柱(30m×250μm×0.25μm)；氣化室溫度280℃；質(zhì)譜檢測(cè)器離子源溫度230℃；四極桿溫度150℃；柱溫(程序升溫)80℃(1min)→(12℃/min)→280℃(15min)；分流比1∶100；載氣；He(99.999％)，流量1.5ml/min；癸酰乙醛、甲基正壬酮及其它組分的定性分析采用Nist 98ms Library譜庫(kù)檢索結(jié)合質(zhì)譜裂解規(guī)律確認(rèn)。
由于癸酰乙醛性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)照品較難保存，因此癸酰乙醛的定量上采取有效碳原子方法定量，利用同系物甲基正壬酮作為對(duì)照品。
有效碳原子分析具體方法為在分析同類(lèi)型化合物的混合物而無(wú)標(biāo)準(zhǔn)樣品時(shí)，可用下述的有效碳數(shù)響應(yīng)規(guī)律公式來(lái)計(jì)算相對(duì)質(zhì)量響應(yīng)值(RWRi/s)以甲基正壬酮(s)為參照物，計(jì)算癸酰乙醛含量甲基正壬酮(s)有效碳原子數(shù)∑ns＝10+0-1＝9癸酰乙醛(i)有效碳原子數(shù) ∑ni＝10+0+0-2＝8癸酰乙醛的相對(duì)質(zhì)量響應(yīng)值(RWRi/s)RWRi/s=ΣniΣns×MsMi=89×170198=0.76]]>其中Ms-甲基正壬酮分子量，Mi-癸酰乙醛分子量又由癸酰乙醛的相對(duì)質(zhì)量響應(yīng)值定義，可得RWRi/s=s=siss=fsfi=msAsmiAi=0.76]]>即fi=msAsmiAi=0.76×miAimsAs=fs0.76]]>其中RWRi/s-癸酰乙醛的相對(duì)質(zhì)量響應(yīng)值，fi-癸酰乙醛的校正因子，;fi=miAi]]>
fs-甲基正壬酮的校正因子，；fs=msAs]]>Ai-癸酰乙醛的峰面積；As-甲基正壬酮的峰面積；mi-癸酰乙醛的質(zhì)量(或濃度)；ms-甲基正壬酮的質(zhì)量(或濃度)。
在相同色譜條件測(cè)定甲基正壬酮的校正因子，可由下式求癸酰乙醛質(zhì)量(或濃度)mi＝fi×Ai由下式進(jìn)一步求萃取物中百分含量c=miVm×100%]]>其中m-取物質(zhì)量，mg或mg/ml。
C-萃取物中癸酰乙醛百分含量，％。
V-樣品溶液體積，ml。
本發(fā)明的積極效果(1)首次發(fā)現(xiàn)癸酰乙醛以一定濃度分散于油脂介質(zhì)中可以實(shí)現(xiàn)其儲(chǔ)存穩(wěn)定性，解決了癸酰乙醛難以單體形式保存的難題。穩(wěn)定化方法簡(jiǎn)單有效，為制備癸酰乙醛藥用組合物創(chuàng)造了條件。
(2)作為分散介質(zhì)優(yōu)選油脂類(lèi)藥用載體，所得癸酰乙醛復(fù)合物中一般含有不低于20％的脂肪酸和/或脂肪酸酯；這些脂肪酸和/或脂肪酸酯可以來(lái)源于藥用載體，也可以來(lái)源于魚(yú)腥草提取物，因此可以方便地通過(guò)油脂的調(diào)配來(lái)控制癸酰乙醛含量，從而保持組合物穩(wěn)定性。
(3)將含有癸酰乙醛的復(fù)合物，制備為軟膠囊、滴丸、微膠囊、環(huán)糊精包合物等適合脂溶性物質(zhì)的藥用組合物，增加了魚(yú)腥草制劑的種類(lèi)。所制備的藥用組合物中癸酰乙醛保持長(zhǎng)期穩(wěn)定性，使癸酰乙醛的臨床應(yīng)用提供了可能，為保證中藥魚(yú)腥草的療效，進(jìn)一步提高中藥魚(yú)腥草的臨床應(yīng)用價(jià)值創(chuàng)造了條件。
為了更好地理解發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。


圖1是本發(fā)明超臨界CO2萃取裝置流程圖。
圖2是癸酰乙醛在不同分散介質(zhì)的穩(wěn)定性癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖3是60℃下癸酰乙醛穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖4是相對(duì)濕度90％下癸酰乙醛穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖5是相對(duì)濕度75％下癸酰乙醛穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖6是光照下癸酰乙醛穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖7是癸酰乙醛長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖8是癸酰乙醛在天然油脂介質(zhì)中癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖9是癸酰乙醛在油脂試劑介質(zhì)中癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖10是癸酰乙醛在混合油脂介質(zhì)中癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖11是不同方法制備的魚(yú)腥草提取物中癸酰乙醛的穩(wěn)定性試驗(yàn)癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖12是不同方法制備的魚(yú)腥草復(fù)合物中癸酰乙醛的穩(wěn)定性試驗(yàn)癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖13是超臨界CO2萃取制備的魚(yú)腥草復(fù)合物中癸酰乙醛長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系圖。
圖14是魚(yú)腥草藥用組合物中癸酰乙醛長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系。
圖1中1.CO2鋼瓶、2.過(guò)濾器、3.冷機(jī)、4.高壓計(jì)量泵、5.換熱器、6.萃取器、7.分離器、8.分離器、9.轉(zhuǎn)子流量計(jì)、10.累積流量計(jì)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1魚(yú)腥草素鈉轉(zhuǎn)化制備癸酰乙醛本例研究從魚(yú)腥草素鈉轉(zhuǎn)化癸酰乙醛的途徑與制備方法。稱(chēng)取魚(yú)腥草素鈉在5～50g置于具塞燒瓶中，加入5～50ml大豆油，逐滴加入1～10mol/L NaOH 5～50mL，使癸酰乙醛亞硫酸鈉分解轉(zhuǎn)化為癸酰乙醛，反應(yīng)式如下
輕輕振搖，在暗處反應(yīng)1h，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分離油層。再用大豆油分次提取兩次，每次10ml，合并大豆油。制得的癸酰乙醛含量在80～99.5％之間，癸酰乙醛亞硫酸鈉轉(zhuǎn)化率在30～75％之間。
實(shí)施例2不同分散介質(zhì)對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響本例按《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，考察極端條件下，分散介質(zhì)對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響。將實(shí)施例1制備的癸酰乙醛溶于正己烷、氯仿、乙醇、大豆油等不同介質(zhì)中，控制癸酰乙醛含量為2％，置于樣品瓶中，照度為4500LX的光源下放置10天，按第0、2、5、8、10天取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖2。
本例說(shuō)明，癸酰乙醛在化學(xué)溶劑中極不穩(wěn)定，在放置過(guò)程中析出絮狀物，驗(yàn)證了癸酰乙醛單體容易聚合的現(xiàn)象。而與化學(xué)溶劑不同，癸酰乙醛卻能在大豆油介質(zhì)中保持穩(wěn)定，在光催化的條件下，癸酰乙醛的含量保持在原有濃度的95％左右。其原因可能是大豆油的主要成分是油酸及其酯類(lèi)混合物，分子量相對(duì)較高，癸酰乙醛分散在大分子的油脂分子之間，由于溶劑化效應(yīng)與溶劑阻滯現(xiàn)象，可以減少了癸酰乙醛分子間的相互作用力，以及癸酰乙醛與氧化性物質(zhì)之間的相互作用，進(jìn)而使癸酰乙醛能保持穩(wěn)定。
實(shí)施例3溫度對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響本例按《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，進(jìn)行穩(wěn)定性因素實(shí)驗(yàn)，首先考察溫度對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響。將制備的癸酰乙醛溶于不同體積的大豆油中，具體濃度為0.05％、0.1％、0.2％、1.0％、2.0％、5.0％、10％、20％、40％，置于樣品瓶中，于60±2℃的烘箱中放置10天，按第0、2、5、8、10天取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖3。
本例說(shuō)明，癸酰乙醛在高溫下在0.2～10.0％濃度范圍內(nèi)保持基本穩(wěn)定(保持率在90％左右)。經(jīng)質(zhì)譜分析，不同濃度癸酰乙醛生成產(chǎn)物和轉(zhuǎn)化途徑不盡相同，較小濃度的癸酰乙醛轉(zhuǎn)化方式主要為降解成甲基正壬酮，而濃度較高的癸酰乙醛，其轉(zhuǎn)化途徑主要為聚合，是造成癸酰乙醛不夠穩(wěn)定的重要原因。
實(shí)施例3空氣濕度對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響本例按《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，進(jìn)行穩(wěn)定性因素實(shí)驗(yàn)，考察空氣濕度對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響。將制備的癸酰乙醛溶于不同體積的大豆油中，配成0.05％～40％濃度，置于樣品瓶中，分別置于相對(duì)濕度92.5％(飽和KNO3溶液)和相對(duì)濕度75％(飽和NaCl溶液)環(huán)境中放置10天，按第0、2、5、8、10天取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖4、圖5。
本例說(shuō)明，癸酰乙醛在75％濕度下0.2～10.0％濃度范圍內(nèi)保持穩(wěn)定(保持率在95％以上)，穩(wěn)定，90％濕度下在保持基本穩(wěn)定(保持率率在90％左右)。這表明濕度對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的有一定影響，這是因?yàn)樯倭克执偈构秕Ｒ胰┧獾木壒省?br> 實(shí)施例4光照對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響本例按《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，進(jìn)行穩(wěn)定性因素實(shí)驗(yàn)，考察光照對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響。將制備的癸酰乙醛溶于不同體積的大豆油中，配成0.05％～40％濃度，置于樣品瓶中，分別置于照度為4500LX的光源下放置10天，按第0、2、5、8、10天取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖6。
本例說(shuō)明，癸酰乙醛對(duì)光比較敏感，但在0.2～10.0％濃度范圍內(nèi)仍能保持相對(duì)穩(wěn)定。實(shí)施例2～實(shí)施例5說(shuō)明，在不同光照、溫度、濕度下，癸酰乙醛的穩(wěn)定性均保持相同關(guān)系即與濃度密切相關(guān)，并存在穩(wěn)定濃度范圍。
實(shí)施例5癸酰乙醛的長(zhǎng)期穩(wěn)定性本例按《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，考察時(shí)間對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響。將制備的癸酰乙醛溶于不同體積的大豆油中，配成0.2～10.0％濃度，置于樣品瓶中，在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件溫度25±2℃，濕度60±10％的密閉容器中放置12個(gè)月，于0、3、6、9、12個(gè)月取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖7。
本例進(jìn)一步確認(rèn)，在0.2～10.0％濃度范圍內(nèi)，癸酰乙醛能長(zhǎng)時(shí)間保持相對(duì)穩(wěn)定，這為制備含有高穩(wěn)定性癸酰乙醛的中間體提供了依據(jù)。
實(shí)施例6天然油脂介質(zhì)對(duì)癸酰乙醛長(zhǎng)期穩(wěn)定性影響本例考察以天然油脂作為分散介質(zhì)對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響。將制備的癸酰乙醛溶于大豆油、油菜籽油、花生油、玉米油等植物油中，將豬油、牛油動(dòng)物性油脂，加熱熔化，使癸酰乙醛均勻分散在油脂介質(zhì)中，控制癸酰乙醛的含量為2.0％，置于樣品瓶中，分別于溫度25±2℃，濕度60±10％的密閉容器中放置12個(gè)月，于0、3、6、9、12個(gè)月取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖8。
本例說(shuō)明，癸酰乙醛在天然油溶性介質(zhì)中能保持相似的儲(chǔ)存穩(wěn)定性(保持率在90％左右)，植物油脂為介質(zhì)對(duì)癸酰乙醛的穩(wěn)定性要略好于動(dòng)物性油脂，其原因可能是因?yàn)橹参镉蜑橐簯B(tài)油脂，動(dòng)物油為固態(tài)油脂，癸酰乙醛在液態(tài)油脂的分散性更均勻一些的緣故。
實(shí)施例7油脂化學(xué)物對(duì)癸酰乙醛長(zhǎng)期穩(wěn)定性影響本例考察以油脂類(lèi)化學(xué)物作為分散介質(zhì)對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響。將制備的癸酰乙醛溶于蓖麻油脂肪酸、棕櫚酸酯、單硬脂酸脂等油脂溶劑中，加熱熔化，使癸酰乙醛均勻分散在油脂介質(zhì)中，其中控制癸酰乙醛的含量為2.0％，置于樣品瓶中，分別于溫度25±2℃，濕度60±10％的密閉容器中放置12個(gè)月，于0、3、6、9、12個(gè)月取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖9。
本例說(shuō)明，癸酰乙醛在油脂類(lèi)化學(xué)試劑中仍能保持穩(wěn)定性。
實(shí)施例8混和油脂對(duì)癸酰乙醛長(zhǎng)期穩(wěn)定性影響本例考察以混合油脂作為分散介質(zhì)對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的影響。將制備的癸酰乙醛溶于大豆油-菜籽油(質(zhì)量比1∶1)的植物混和油脂、豬油-牛油(質(zhì)量比1∶1)混和動(dòng)物油脂、棕櫚酸酯-單硬脂酸脂(質(zhì)量比1∶1)的混和油脂溶劑、大豆油-豬油-單硬脂酸脂(質(zhì)量比1∶1∶1)的混和油脂中，加熱熔化，使癸酰乙醛均勻分散在油脂介質(zhì)中，其中控制癸酰乙醛的含量為2.0％，置于樣品瓶中，分別于溫度25±2℃，濕度60±10％的密閉容器中放置12個(gè)月，于0、3、6、9、12個(gè)月取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖10。
本例說(shuō)明，癸酰乙醛在天然油脂、動(dòng)物油脂、油脂類(lèi)試劑的隨機(jī)混和介質(zhì)中均能保持穩(wěn)定。實(shí)施例6～7例說(shuō)明，癸酰乙醛的穩(wěn)定性與油脂種類(lèi)、物理狀態(tài)、化學(xué)成分的關(guān)系不大，在各種類(lèi)型的油脂介質(zhì)中均保持穩(wěn)定性。在所試油脂中，大豆油為制劑常用介質(zhì)，優(yōu)選大豆油作為癸酰乙醛保存介質(zhì)。
實(shí)施例9含癸酰乙醛的中藥魚(yú)腥草提取物的制備本例考察了三種從中藥魚(yú)腥草中制備含癸酰乙醛的提取物的方法。稱(chēng)取20～40目的魚(yú)腥草藥材，分別采取水蒸氣蒸餾、正己烷回流提取、超臨界CO2萃取制備揮發(fā)油。正己烷回流提取的條件正己烷用量為藥材的5～20倍量，回流次數(shù)為1～4次，回流時(shí)間為4～8h。超臨界CO2萃取條件為萃取壓力15～30Mpa，萃取溫度35℃～65℃，CO2流量為20～50Kg/h，分離壓力為0～10MPa，分離溫度40～60℃。萃取時(shí)間0.5～4h。三種工藝制備含癸酰乙醛的揮發(fā)油結(jié)果如表1。
表1 三種工藝制備含癸酰乙醛的揮發(fā)油結(jié)果

本例說(shuō)明，在嚴(yán)格控制水蒸氣蒸餾和溶劑萃取的工藝條件下，三種方法所制得的揮發(fā)油均含有少量的癸酰乙醛。相比于水蒸氣蒸餾和溶劑萃取工藝，超臨界CO2萃取魚(yú)腥草揮發(fā)油，產(chǎn)率大大提高，且保留了較高含量的特征成分癸酰乙醛，萃取物滿(mǎn)足制劑要求，可直接作為制劑的中間體，為大規(guī)模的生產(chǎn)制備創(chuàng)造了條件。
實(shí)施例10含癸酰乙醛的魚(yú)腥草提取物穩(wěn)定性本例按《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，考察極端條件下，由實(shí)施例9制備的癸酰乙醛的提取物的穩(wěn)定性。將中藥魚(yú)腥草提取物，置于樣品瓶中，置于照度為4500LX的光源下放置10天，按第0、2、5、8、10天取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖11。
本例說(shuō)明，超臨界CO2萃取的揮發(fā)油中癸酰乙醛保持穩(wěn)定，而水蒸氣制備、溶劑萃取的揮發(fā)油中癸酰乙醛不穩(wěn)定，證實(shí)了魚(yú)腥草注射液中癸酰乙醛檢測(cè)不出的現(xiàn)象。值得注意的是，三種方法制備的癸酰乙醛在提取物中的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)都在癸酰乙醛的穩(wěn)定濃度范圍之內(nèi)，而只有超臨界CO2萃取的揮發(fā)油中癸酰乙醛保持穩(wěn)定。進(jìn)一步對(duì)三種揮發(fā)油的成分進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，水蒸氣蒸餾的揮發(fā)油成分主要為萜類(lèi)、醛酮類(lèi)等小分子成分，幾乎不含長(zhǎng)鏈脂肪酸及其酯類(lèi)，溶劑萃取揮發(fā)油與水蒸氣揮發(fā)油的成分相近，含有少量的十二酸、十六酸等中短鏈脂肪酸，含量在10％左右，而超臨界CO2萃取的揮發(fā)油中含有大量的長(zhǎng)鏈脂肪酸及其酯類(lèi)，主要有十六酸、油酸、亞油酸等，含量占整個(gè)揮發(fā)油的20％以上，癸酰乙醛與這些天然油脂混溶，保持了較好的穩(wěn)定性。
實(shí)施例11含癸酰乙醛的魚(yú)腥草復(fù)合物穩(wěn)定性本例按《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，考察極端條件下，由實(shí)施例9制備的癸酰乙醛的提取物分散在油脂介質(zhì)中的穩(wěn)定性。將制備的含癸酰乙醛的中藥魚(yú)腥草提取物，與大豆油按1∶1的質(zhì)量比混和，置于樣品瓶中，置于照度為4500LX的光源下放置10天，按第0、2、5、8、10天取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖12。
本例說(shuō)明，水蒸氣蒸餾、溶劑萃取的魚(yú)腥草提取物中的癸酰乙醛分散在油脂介質(zhì)中可變得穩(wěn)定。實(shí)施例10、11進(jìn)一步證實(shí)了油脂作為分散介質(zhì)對(duì)癸酰乙醛穩(wěn)定性的重要作用，另一個(gè)角度說(shuō)明含有癸酰乙醛的復(fù)合物中的油脂可以是添加的，也可以是提取物中本身存在的，復(fù)合物中油脂的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不少于20％。
實(shí)施例12含癸酰乙醛復(fù)合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性本例考察由超臨界萃取的癸酰乙醛與油脂復(fù)合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性與穩(wěn)定濃度范圍。將超臨界制備的魚(yú)腥草提取物進(jìn)一步純化，其中的癸酰乙醛含量達(dá)到20％。稱(chēng)取適量提取物置于樣品瓶中，按一定比例(質(zhì)量比)加入大豆油，使復(fù)合物中癸酰乙醛含量為0.1％、0.2％、1.0％、2.0％、5.0％、10.0％、20.0％，在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件溫度25±2℃，濕度60±10％的密閉容器中放置12個(gè)月，于0、3、6、9、12個(gè)月取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量?？疾扉L(zhǎng)期保存下含癸酰乙醛的復(fù)合物的穩(wěn)定性，癸酰乙醛含量變化與時(shí)間關(guān)系如圖13。
本例表明，含0.2～10.0％癸酰乙醛的魚(yú)腥草復(fù)合物能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，這與癸酰乙醛-植物油體系穩(wěn)定濃度范圍基本一致。由于超臨界CO2制備的魚(yú)腥草中間體所含的癸酰乙醛濃度較高，可以通過(guò)添加大豆油來(lái)控制提取物中癸酰乙醛的濃度，這種濃度可調(diào)的癸酰乙醛組合物，不僅包含了較高穩(wěn)定性的癸酰乙醛，而且可以為藥用組合物的制備提供了合格的中間體。
實(shí)施例13含癸酰乙醛復(fù)合物的軟膠囊的制備本例將含癸酰乙醛的復(fù)合物進(jìn)一步制成軟膠囊形式的藥用組合物。明膠液的制備取明膠、保濕劑、防腐劑羥苯乙酯、色素亮藍(lán)、去離子水按2∶1∶1(質(zhì)量比)，混合，加熱至70～80℃溶解，制成膠液。
內(nèi)容物制備取魚(yú)腥草揮發(fā)油分別按1∶2、1∶5、1∶10、1∶15的比例加入大豆油，充分?jǐn)噭颉?br> 軟膠囊制備將過(guò)濾后的膠液壓入到制囊機(jī)中，調(diào)節(jié)油軸和鼓輪，使壓制成的膠帶厚度0.3mm，內(nèi)容物由貯液槽流經(jīng)填充泵，進(jìn)入滾模中填充至膠帶中，經(jīng)滾模旋壓制成橢圓型軟膠囊，溫度控制在40～50℃，壓制出每囊含100mg藥液油的軟膠囊。魚(yú)腥草組合物與大豆油優(yōu)選比例為1∶10，得到魚(yú)腥草軟膠囊1000粒。
實(shí)施例14含癸酰乙醛復(fù)合物的滴丸制備本例將含癸酰乙醛的復(fù)合物進(jìn)一步制成滴丸形式的藥用組合物。取魚(yú)腥草揮發(fā)油與大豆油以1∶10(質(zhì)量比)稀釋?zhuān)?∶5、1∶8，1∶10、1∶15的比例加入聚乙二醇6000置水浴上加熱至55～60℃，充分?jǐn)嚢柚脸赏该饕后w，傾人保溫滴制器中，保持溫度在60～80℃。藥料通過(guò)2.0mm～4.0mm內(nèi)徑/2.6mm～6.8外徑的滴頭，以每分鐘20～40滴·min-1的滴速滴入用用作冷凝液的液體石蠟中，冷凝溫度5～10℃，成形后將丸取出以吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟，即得白色半透明的圓珠形滴丸。優(yōu)選條件為含癸酰乙醛的復(fù)合物與聚乙二醇的質(zhì)量比為1∶10，藥液溫度70℃，滴頭2.0mm/2.6mm，滴速20滴·min-1，冷凝溫度10℃。
實(shí)施例15含癸酰乙醛復(fù)合物的β-環(huán)糊精包合物制備本例將含癸酰乙醛的復(fù)合物進(jìn)一步制成β-環(huán)糊精包合物形式的藥用組合物。稱(chēng)取β-環(huán)糊精適量，按30∶1的比例蒸餾水，用電動(dòng)攪拌機(jī)攪，并加熱至70℃左右，使β-環(huán)糊精溶解，制成飽和溶液，降溫至55～60℃并保溫。另取魚(yú)腥草揮發(fā)油與大豆油以1∶10(質(zhì)量比)稀釋?zhuān)?∶2，1∶4、1∶6、1∶9比例后加入β-環(huán)糊精飽和溶液中，攪拌90min，包合溫度為70℃。含癸酰乙醛的組合物與β-環(huán)糊精溶液優(yōu)選比例為1∶6，包合物40～50℃真空干燥至恒重。
實(shí)施例16含癸酰乙醛的微膠囊制備本例將含癸酰乙醛的復(fù)合物進(jìn)一步制成微膠囊形式的藥用組合物。按阿拉伯膠與麥芽糊精的質(zhì)量比為1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5、1∶3比例復(fù)配為壁材材料，恒溫靜置2h后，另取魚(yú)腥草揮發(fā)油與大豆油以1∶10稀釋?zhuān)磁c壁材質(zhì)量比為1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5比例確定芯材質(zhì)量，再按料液重(芯材與壁材質(zhì)量之和)與蒸餾水比例(質(zhì)量比)為1∶4、3∶7、2∶3、1∶1確定蒸餾水質(zhì)量。具體方法為在燒杯中加適量水，并加熱至60℃，然后按比例稱(chēng)取原料，先加入少量吐溫80乳化劑，待其溶解后再加入壁材，壁材溶解后加入癸酰乙醛組合物，最后加水定量至900g。將混合料液在50℃，20MPa的壓力下均質(zhì)2次?；旌弦哼M(jìn)行噴霧干燥，條件是進(jìn)風(fēng)溫度為150℃，出風(fēng)溫度為45℃，離心機(jī)轉(zhuǎn)速8000r/min。噴霧干燥的產(chǎn)品過(guò)80目篩，可得均勻的粉狀微膠囊產(chǎn)品。優(yōu)選壁材組合為阿拉伯膠麥芽糊精的質(zhì)量比為1∶1.5、壁芯質(zhì)量比為1∶1.5，料液濃度為40％，乳化劑用量0.3％。
實(shí)施例17含癸酰乙醛復(fù)合物的藥用組合物穩(wěn)定性考察本例考察實(shí)施例～所制備的將含癸酰乙醛的藥用組合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。制備的在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件溫度25±2℃，濕度60±10％的密閉容器中放置12個(gè)月，于0、3、6、9、12個(gè)月取樣，測(cè)定癸酰乙醛含量。癸酰乙醛含量變化與時(shí)間的關(guān)系如圖14。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含癸酰乙醛的制備的藥用組合物保持長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性，符合藥品穩(wěn)定性的要求。藥用組合物的穩(wěn)定性順序，軟膠囊＞微膠囊＞β-環(huán)糊精包合物＞滴丸，同時(shí)藥用組合物的穩(wěn)定性要高于同濃度的含癸酰乙醛的組合物，原因是經(jīng)過(guò)制劑后，癸酰乙醛被包合，分散度增大，防止揮發(fā)性成分的揮逸，減少光、氧、水分等因素對(duì)癸酰乙醛的影響，提高了組合物的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種癸酰乙醛的復(fù)合物，其特征在于含有癸酰乙醛、藥學(xué)上可接受的油脂類(lèi)藥用載體；所述復(fù)合物中含癸酰乙醛質(zhì)量百分?jǐn)?shù)0.2％～10％。
2.如權(quán)利要求1所述的癸酰乙醛通過(guò)是在堿性條件下使癸酰乙醛亞硫酸鈉脫亞硫酸基獲得癸酰乙醛方法制得。
3.如權(quán)利要求1所述的癸酰乙醛是藥用植物提取物所含的癸酰乙醛。
4.如權(quán)利要求3所述藥用植物包括魚(yú)腥草、山蒼子。
5.如權(quán)利要求3所述的植物提取物是中藥魚(yú)腥草提取物。
6.如權(quán)利要求5所述的中藥魚(yú)腥草提取物采用水蒸氣蒸餾法、溶劑萃取、超臨界CO2萃取法提取所得。
7.如權(quán)利要求1所述藥用載體為藥學(xué)上可接受的天然、合成油脂或其混合物。
8.如權(quán)利要求1所述復(fù)合物中，脂肪酸和/或脂肪酸酯的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％～99.8％。
9.如權(quán)利要求8所述脂肪酸和/或脂肪酸酯來(lái)自藥用載體和/或權(quán)利要求3所述的藥用植物提取物。
10.如權(quán)利要求9所述的天然油脂是動(dòng)植物油脂。
11.如權(quán)利要求10所述的天然植物油脂是大豆油、油菜籽油、花生油、玉米油或其混合物。
12.如權(quán)利要求10所述的天然動(dòng)物油脂是豬油、牛油或其混合物。
13.如權(quán)利要求7所述的合成油脂是藥學(xué)上可接受的油脂類(lèi)藥用化學(xué)物。
14.如權(quán)利要求13所述的油脂類(lèi)化學(xué)物是單硬脂酸脂、蓖麻油脂肪酸、棕櫚油脂肪酸。
15.一種含癸酰乙醛的藥用組合物，該組合物含權(quán)利要求1所述的復(fù)合物。
16.如權(quán)利要求15所述的藥用組合物是軟膠囊。
17.如權(quán)利要求15所述的藥用組合物是滴丸。
18.如權(quán)利要求15所述的藥用組合物為β-環(huán)糊精的包合物，以及由該組合物進(jìn)一步與藥用輔料制成的組合物。
19.如權(quán)利要求15所述的藥用組合物為微膠囊，以及由該組合物進(jìn)一步與藥用輔料制成的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性的含癸酰乙醛的復(fù)合物及其藥用組合物。其技術(shù)特點(diǎn)是，該復(fù)合物將癸酰乙醛均勻分散至油脂介質(zhì)中制備而成，復(fù)合物中癸酰乙醛質(zhì)量百分?jǐn)?shù)0.2％～10％，含油脂質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％～99.8％。在此濃度范圍內(nèi)，該復(fù)合物中癸酰乙醛可保持良好穩(wěn)定性。將上述復(fù)合物加入其他藥用輔料進(jìn)一步可制成軟膠囊、滴丸、膠囊、片劑、粉針劑等藥用組合物，該藥用組合物可長(zhǎng)期保存，達(dá)到藥典有關(guān)藥物穩(wěn)定性要求。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1813691SQ200510101820
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月22日
發(fā)明者文震, 趙金華, 嚴(yán)啟新, 李靖, 于琳 申請(qǐng)人:深圳海王藥業(yè)有限公司, 深圳海創(chuàng)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司