專利名稱：：治療急慢性軟組織損傷的外用藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及中醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其是涉及一種治療急慢性軟組織損傷的外用藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著高新科技的發(fā)展，人類逐步進(jìn)入快節(jié)奏的現(xiàn)代化生活，多樣化的公共設(shè)施和高、快速的交通工具，工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，體育活動，軍事訓(xùn)練及日常生活中，跌撲、撞擠、扭挫、軋壓等外傷性急癥如急慢性軟組織損傷成為又一類型常見病、高發(fā)病，嚴(yán)重地影響人們的正常生活及生產(chǎn)勞動。大量的臨床資料證實(shí)，引起筋傷的誘因很多，但無論什么原因，發(fā)病機(jī)理的核心都是血瘀氣滯，脈絡(luò)閉阻。故活血化瘀，通絡(luò)止痛是本病治療的基本法則。正如《圣濟(jì)總錄.傷折門》指出“若因傷折，內(nèi)動經(jīng)絡(luò)，血行之道不得宣通，瘀積不散，則為腫為痛，治宜除去惡瘀，使氣血流通，則可以復(fù)安也”。但目前市場上治療急慢性軟組織損傷的外用藥療效不甚理想，作用緩慢，工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，而且存在一定副作用和刺激性，有的出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種治療急慢性軟組織損傷的外用藥物及其制備方法。該藥物療效確切，作用迅速，無毒副作用，無刺激性和致敏作用。本發(fā)明藥物系根據(jù)江西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院錢金祥主任醫(yī)師多年的臨床經(jīng)驗(yàn)方研制而成的中藥新藥復(fù)方制劑。由三七、紅花、血竭、冰片、薄荷腦等五味中藥制備而成。全方緊扣疾病的病因病機(jī)，諸藥合理配伍，共湊活血化瘀，消腫止痛之功?？捎糜诘驌p傷、閃腰岔氣、皮青肉腫、傷筋動骨、瘀血不散等軟組織損傷類疾病。本發(fā)明外用藥物是由下述重量份的原料藥和藥劑學(xué)上可接受的賦形劑制備而成的三七30-80紅花5-15血竭10-30冰片5-15薄荷腦20-70方中三七，甘、微苦，溫，入肝、胃、大腸經(jīng)，功效散瘀止血，消腫定痛，可治跌撲瘀血，痛腫疼痛?！侗静菥V目》曰“三七氣味溫甘微苦，乃陽明、厥陰血分之藥，故能治一切血病”。《本草求真》指出“三七，世人僅知功能止血住痛，殊不知痛因血瘀則疼作，血因敷則血止……能于血分化其血瘀……一切瘀血皆破”。取三七的活血化瘀，通利血脈用，以祛除在經(jīng)之瘀血，“通則不痛”，在本方為君藥。紅花，辛、溫，歸心、肝經(jīng)，活血通經(jīng)，祛瘀止痛，為通滯活血要劑，主治瘀血阻絡(luò)或血行不暢等瘀血之癥?！侗静輩R言》曰“紅花，破血、行血、和血、調(diào)血之藥也”，還指出“跌撲損傷而氣血瘀積，或瘡瘍痛癢而腫潰不安，是皆氣血不和之證，非紅花不能調(diào)”?！侗静菥V目》指出“紅花功善止痛散腫，通經(jīng)”。血竭，甘、咸、平，歸心、肝經(jīng)，為活血圣藥，具有活血逐瘀，消腫定痛，續(xù)筋接骨之功效。《海藥本草》指出“血竭主打傷折損，一切疼痛，血?dú)饨g痛，內(nèi)傷血聚”。《本草經(jīng)疏》曰“麒麟竭，甘主補(bǔ)，咸主消，擴(kuò)散瘀血，生新血之要藥。故主要破積血金瘡，止痛生肉……李殉以之治傷折打損，一切疼痛，血?dú)鈹嚧?，?nèi)傷血聚者，誠為此爾”?！侗静菥V目》也指出“血竭能散滯血諸痛”。故紅花、血竭二藥合用共輔君藥，以收活血化瘀，通絡(luò)止痛之功，本方中紅花、血竭共為臣藥。冰片，性辛、苦、涼，歸心、肺經(jīng)，通諸竅、散郁火，消腫止痛。《本草求真》曰“冰片，辛香氣竄，無所不達(dá)，能治一切風(fēng)濕不留內(nèi)”?！吨兴幋筠o典》指出“龍腦入骨，風(fēng)病在骨髓者，宜用之?！薄侗静菥V目》指出“性善走竄開竅，無所不達(dá)”。薄荷腦，辛、涼，疏風(fēng)清熱，通竅，消腫。《重慶堂隨筆》曰“薄荷腦、通關(guān)竅，利滯氣，搽患處，治療疼痛”。《中藥大辭典》指出“味辛能散，性涼而清，通利元陽之會首，祛除諸熱之風(fēng)邪”，“取其氣香而利竅，善走肌表，用消浮腫，散肌熱，除背痛，引表藥入營衛(wèi)以疏積滯之氣”?！皻馇逵粝愀Z，性平，其力能內(nèi)透筋骨，外達(dá)肌表，宣通臟腑，貫串經(jīng)絡(luò)”。上述二藥，一方面均性辛、涼，具有散郁熱，消腫止痛之功，另一方面皆為辛香走竄、通竅之品，具有走竄開竅，外達(dá)肌表，貫穿經(jīng)脈，引藥內(nèi)傷筋骨，藥達(dá)病所，故冰片、薄荷腦在本方中共為佐使之品。全方緊扣本病的病因病機(jī)，諸藥合理配伍，共湊活血化瘀，消腫止痛之功。上述原料藥的重量份配比優(yōu)選三七30紅花5血竭10冰片5薄荷腦20上述原料藥的重量份配比還優(yōu)選三七40紅花8血竭15冰片8薄荷腦40上述原料藥的重量份配比還優(yōu)選三七80紅花15血竭30冰片15薄荷腦70上述原料藥的重量份配比還優(yōu)選三七30紅花5血竭30冰片5薄荷腦20上述原料藥的重量份配比還優(yōu)選三七60紅花15血竭20冰片5薄荷腦40上述原料藥的重量份配比還優(yōu)選三七50紅花10血竭15冰片10薄荷腦60本發(fā)明藥物可以按照本領(lǐng)域的常規(guī)工藝制備成任何藥劑學(xué)上可接受的外用制劑劑型。其中優(yōu)選軟膏、硬膏、酊劑、醑劑、水劑、巴布膏劑、酒劑、橡膠膏劑、搽劑、氣霧劑、和噴霧劑。本發(fā)明中的藥劑學(xué)上可接受的賦形劑優(yōu)選水包油型乳劑基質(zhì)，例如十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na、硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、和氮酮中的一種或多種。本發(fā)明的軟膏劑還可按如下制備方法制成將三七粉碎成粗粉，依照制備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶劑，浸漬24-48個小時后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.10-1.34；紅花用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流3-5小時，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流1-3小時，合并兩次提取液，回收乙醇，并濃縮至相對密度1.10-1.34；血竭粉碎過60-100目篩，用2-5倍量水楊酸甲酯攪拌浸漬2-4小時，濾過，濃縮至相對密度為1.15-1.35；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態(tài)共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，于水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻至完全凝固，必要時減壓脫氣，滅菌，分裝，即得。本發(fā)明的其它優(yōu)選劑型也可以按如下制備方法制成將三七粉碎成粗粉，依照制備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶劑，浸漬24-48個小時后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.10-1.34；紅花用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流3-5小時，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流1-3小時，合并兩次提取液，回收乙醇，并濃縮至相對密度1.10-1.34；血竭粉碎過60-100目篩，用2-5倍顯水楊酸甲酯攪拌浸漬2-4小時，濾過，濃縮至相對密度為1.15-1.35；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態(tài)共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，于水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻，然后按常規(guī)制劑工藝分別制成硬膏、酊劑、醑劑、水劑、巴布膏劑、酒劑、橡膠膏劑、搽劑、氣霧劑、或噴霧劑。本發(fā)明外用藥物的主要藥效學(xué)資料為驗(yàn)證本發(fā)明外用藥物的療效，我們對其主要藥效學(xué)進(jìn)行了研究，試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明軟膏可促進(jìn)局部創(chuàng)傷性大鼠瘀斑消退，水腫減輕；抑制二甲苯所致小鼠腹部皮膚毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)；對佐劑所致大鼠原發(fā)性關(guān)節(jié)腫脹有明顯抑制作用；能對抗角叉菜膠致小鼠足腫脹；抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹；能使熱板法小鼠痛閾值顯著提高；對小鼠醋酸扭體反應(yīng)有明顯抑制作用，對“離經(jīng)之血”型血瘀癥模型小鼠可促進(jìn)RBC的吸收消散，上述作用與基質(zhì)對照組比較，差異有顯著性或極顯著性意義(P＜0.05，P＜0.01)。表明本發(fā)明軟膏具有活血化瘀、消腫止痛功效，為臨床治療各種損傷提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)。試驗(yàn)材料1.試驗(yàn)藥物本發(fā)明軟膏批號9710080.111g生藥/g，由江西中醫(yī)學(xué)院提供。外用應(yīng)急軟膏批號960924威海昆侖山制藥廠生產(chǎn)。批準(zhǔn)文號(92)衛(wèi)藥準(zhǔn)字Z-40號。聯(lián)邦鎮(zhèn)痛膏批號960726香港聯(lián)邦制藥廠有限公司出品。許可證號(96)衛(wèi)藥政進(jìn)字第026號。2.試驗(yàn)動物大鼠SD品系小鼠昆明種均由江西醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物科學(xué)部提供，合格證號醫(yī)動字第021-9602號。方法與結(jié)果1.對局部創(chuàng)傷性瘀斑的影響取體重200±20g大鼠50只，♂♀各半，大鼠背部脫毛5×4cm2，24h后用老虎鉗夾大鼠脫毛區(qū)皮膚，以造成皮下出血為度，面積為4×3cm2，12h后隨機(jī)分為5組，按表1在脫毛區(qū)給藥，每天換藥時用觸摸和肉眼觀察腫脹和瘀斑消退情況并測量剩余瘀斑面積，各給藥組與對照組用t檢驗(yàn)法統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見表1。表1對大鼠創(chuàng)傷性瘀斑的影響(X±SD)(n＝10)與基質(zhì)對照組比較*P＞0.05**P＜0.05***P＜0.01與外用應(yīng)急軟膏比較P值均大于0.05注①本發(fā)明軟膏給藥劑量單位均為g軟膏/kg體重，相當(dāng)于0.111g生藥/kg體重，以下相同。②創(chuàng)傷性瘀斑的評分標(biāo)準(zhǔn)0無水腫、無瘀斑；1水腫勉強(qiáng)可見，輕度紅斑，瘀斑面積＜3cm2；2水腫輪廓清楚，隆起＜1mm，中度紅斑，瘀斑面積＜9cm2；3水腫隆起≥1mm，紫紅色斑并有焦痂形成，瘀斑面積≥9cm2。結(jié)果表明本發(fā)明軟膏可顯著促進(jìn)局部創(chuàng)傷性大鼠瘀斑及水腫消退，與基質(zhì)對照組比較，差異有極顯著意義(P＜0.01)，外用應(yīng)急軟膏也有相同的作用，但聯(lián)邦鎮(zhèn)痛膏作用較弱。2.對皮膚毛細(xì)血管通透性增高的影響取體重20±2g小鼠50只，♂，腹部脫毛3×3cm2，24h后隨機(jī)分為5組，分別在脫毛區(qū)涂布給藥，每天一次，連續(xù)三天，最后一次給藥后用二甲苯0.03ml/只均勻涂布在脫毛區(qū)皮膚上，同時iv0.5％伊文思蘭生理鹽水溶液0.1ml/10g，20min后處死動物，剪下蘭染皮膚，置丙酮∶硫酸鈉(7∶3)提取液5ml的帶塞試管中浸泡48h，離心取上清液在590波長測光密度，結(jié)果見表2。表2對小鼠皮膚毛細(xì)血管通透性的影響(X±SD)(n＝10)注**與基質(zhì)對照組比較，p＜0.05△與外用應(yīng)急軟膏比較，P＞0.05結(jié)果本發(fā)明軟膏高、低劑量組光密度值明顯低于對照組，表明其能顯著抑制二甲苯所致小鼠腹部皮膚毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)，即具有抑制早期炎癥作用。3.對F、S佐劑致大鼠關(guān)節(jié)炎的影響取180±20g大鼠50只，♂，試驗(yàn)前將大鼠背部脫毛，面積為3×3cm2，然后按表3隨機(jī)分組，并分別在其動物的右后足及背部脫毛區(qū)均勻涂藥，每日一次，連續(xù)7日，給藥后第2天，在大鼠右后足跖部SCFreumd’s完全佐劑0.1ml/只致炎，致炎后隔日測量大鼠左、右后肢踝關(guān)節(jié)周長，并以左右足的差值表示，結(jié)果見表3。表3對F、S佐劑致大鼠關(guān)節(jié)炎的影響(X±SD)(n＝10)與基質(zhì)對照組比較*P＞0.05**P＜0.05***P＜0.01與外用應(yīng)急軟膏比較P值均大于0.05從表3結(jié)果可見，本發(fā)明軟膏與對照組比較，使兩后肢踝關(guān)節(jié)周長之差顯著減小，說明對佐劑所致原發(fā)性關(guān)節(jié)腫脹有明顯抑制作用。4.對角叉菜膠致小鼠足腫脹的影響取體重20±2g小鼠50只，♂，隨機(jī)分為5組，分別涂布給藥于小鼠右后足背部，連續(xù)三天，同時在其右后足跖部SC角叉菜膠0.05ml/只，4h后處死動物，在距膝關(guān)節(jié)1cm取左右后足稱重，以左右足重量差為腫脹度，結(jié)果見表4。表4對角叉菜膠致小鼠足腫脹的影響(X±SD)注與基質(zhì)對照組比較*P＞0.05**P＜0.05與聯(lián)邦鎮(zhèn)痛膏比較△P＞0.05結(jié)果表明本發(fā)明軟膏高劑量組及聯(lián)邦鎮(zhèn)痛膏能對抗角叉菜膠致小鼠足腫脹，與基質(zhì)對照組比較，差異有顯著意義(P＜0.05)，但本發(fā)明軟膏低劑量組及外用應(yīng)急軟膏作用不顯著。5.對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響取體重20±2g小鼠50只，♂，隨機(jī)分為5組，在小鼠右耳均勻涂二甲苯0.05ml/只致炎，30min后，對照組涂賦形劑，其余分別為給藥組，涂藥后1h處死小鼠，擦凈耳部所涂藥物，用直徑6mm打孔器將兩耳同部位等面積切下，稱重，以兩耳片重量差表示腫脹度，計(jì)算腫脹抑制率(％)，結(jié)果見表5。表5對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響(X±SD)(n＝10)注與基質(zhì)對照組比較**P＜0.05***P＜0.01與外用應(yīng)急軟膏比較△P＞0.05結(jié)果表明本發(fā)明軟膏可明顯抑制小鼠耳廓腫脹。6.對小鼠熱板法的鎮(zhèn)痛作用取體重20±2g、正常痛閾值在10-30″內(nèi)的小鼠50只，♀，隨機(jī)分為5組，先測定各鼠給藥前痛閾值，然后分別在其后足涂布給藥，測定給藥后15、30、60分鐘的痛閾值。以小鼠置于熱板鎮(zhèn)痛儀之熱板(55±0.5℃)上起至小鼠舔后足所需時間(秒)為痛閾值。表6對小鼠熱板法的鎮(zhèn)痛作用(X±SD)(n＝10)室溫18℃與給藥前比較*P＞0.05**P＜0.05結(jié)果本發(fā)明軟膏與給藥前比較，痛閾值差異有顯著意義，表明本發(fā)明軟膏有顯著鎮(zhèn)痛作用。7.對小鼠醋酸扭體的鎮(zhèn)痛作用取體重20±2g小鼠50只，隨機(jī)分成5組，試驗(yàn)前腹部脫毛約4cm2，次日于脫毛區(qū)分別涂敷給藥，給藥后1小時，腹腔注射0.5％醋酸0.2ml/20g，觀察15分鐘內(nèi)各組小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，并計(jì)算抑制率。結(jié)果見表7。表7對小鼠扭體法的鎮(zhèn)痛作用與基質(zhì)對照組比較**P＜0.05***P＜0.01結(jié)果表明本發(fā)明軟膏高劑量組對小鼠醋酸所致扭體反應(yīng)抑制率大于50％，認(rèn)為有鎮(zhèn)痛作用。8.對“離經(jīng)之血”型血瘀證小鼠的影響取體重19-21g小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組30只，按表8在腹部皮膚給藥，面積為2×2cm2，每日一次，連續(xù)3天，末次給藥后半小時，腹腔注射羊紅細(xì)胞懸液0.3ml/只，于注射后4、8、16小時分批處死動物，每批10只，取腹腔內(nèi)液，進(jìn)行殘留紅細(xì)胞RBC計(jì)數(shù)判斷吸收情況，結(jié)果見下表。表8對“離經(jīng)之血”型血瘀癥模型RBC計(jì)數(shù)的影響(X±SD)注與基質(zhì)對照組比較*P＞0.05**P＜0.05***P＜0.01按中醫(yī)理論，血行應(yīng)隨“經(jīng)脈流行不止，環(huán)周不休”，如血不循經(jīng)，溢于脈外，則為瘀血。如跌打損傷造成軟組織損傷所致皮下出血均屬之，本實(shí)驗(yàn)用鮮血置入動物體內(nèi)，作為“瘀血”模型。結(jié)果表明，本發(fā)明軟膏能促進(jìn)動物腹腔內(nèi)殘留羊紅細(xì)胞吸收，各給藥組紅細(xì)胞數(shù)與基質(zhì)對照組比較，差異有顯著意義(P＜0.05，P＜0.01)說明有活血化瘀作用。小結(jié)試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明軟膏可促進(jìn)局部創(chuàng)傷性大鼠瘀斑消退，水腫減輕；抑制二甲苯所致小鼠腹部皮膚毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)；對佐劑所致大鼠原發(fā)性關(guān)節(jié)腫脹有明顯抑制作用；能對抗角叉菜膠致小鼠足腫脹；抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹；能使熱板法小鼠痛閾值顯著提高；對小鼠醋酸扭體反應(yīng)有明顯抑制作用，上述作用與基質(zhì)對照組比較，有顯著性差異或極顯著差異(P＜0.05，P＜0.01)，對“離經(jīng)之血”型血瘀證模型小鼠可促進(jìn)RBC的吸收消散。以上試驗(yàn)充分說明本發(fā)明軟膏具有活血化瘀、消腫止痛功效，為臨床治療各種損傷提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)。本發(fā)明外用藥物的臨床試驗(yàn)資料按照國家藥品監(jiān)督管理局新藥臨床研究批件[2001ZL032]號文的要求，由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院負(fù)責(zé)，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院共同參加，采取隨機(jī)、單盲、多中心、陽性藥平行對照方法，完成本發(fā)明藥物治療急慢性軟組織損傷III期臨床試驗(yàn)觀察474例，治療組355例，對照組119例。治療組臨床痊愈率為44.8％，顯效率為32.4％，有效率為21.4％，無效率為1.4％；對照組臨床痊愈率為34.5％，顯效率為26.9％，有效率為37.8％，無效率為0.8％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間臨床療效有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對照組。在研究過程中，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。兩組治療后主要癥狀與體征的改善程度比較，受傷部位疼痛、壓痛、肢體活動受限的改善治療組優(yōu)于對照組，差異有顯著性。兩組治療后癥狀體征消失率比較，受傷部位疼痛、壓痛、肢體活動受限的消失率治療組高于對照組，差異均有顯著性；傷處青紫瘀斑的消失率治療組高于對照組，差異有顯著性，說明治療組對主要癥狀、體征的改善優(yōu)于對照組。研究結(jié)果表明本發(fā)明藥物工藝穩(wěn)定，質(zhì)量可控，治療外傷性急慢性軟組織損傷屬氣滯血瘀證患者有較好的臨床療效，能明顯改善患者的臨床癥狀、體征，臨床應(yīng)用安全。(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)高等醫(yī)藥院校中醫(yī)專業(yè)教材《中醫(yī)傷科學(xué)》、《外科學(xué)》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，跌打損傷、撞擊扭傷均屬于急、慢性軟組織損傷的范圍，屬于中醫(yī)筋傷范疇。急慢性軟組織損傷包括軟組織挫傷和關(guān)節(jié)扭傷，以局部皮下及深部軟組織損傷為主。1、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)急慢性軟組織挫傷①有明顯的外傷史，疼痛劇烈，局部迅速腫脹，肢體功能障礙。②受傷部位壓痛明顯，可出現(xiàn)皮膚青紫瘀斑，或伴有擦傷、滲血；嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮下血腫，波動征陽性。③病程1周以內(nèi)。④X線檢查協(xié)助診斷受傷部位有無骨折、脫位及骨病等。(2)關(guān)節(jié)扭傷①早期有明顯關(guān)節(jié)扭傷史，傷后疼痛劇烈，局部迅速出現(xiàn)腫脹、瘀斑、關(guān)節(jié)活動障礙。②中期受傷3~4天后，腫脹開始消退，瘀斑轉(zhuǎn)為青紫色，皮膚溫度高，疼痛漸減，關(guān)節(jié)活動功能仍受限。③后期關(guān)節(jié)扭傷兩周后，瘀腫在大部分消退，瘀斑轉(zhuǎn)為黃褐色，疼痛逐漸消除，功能部分恢復(fù)。④病程1周以內(nèi)。⑤X線檢查主要用于骨折、脫位及骨病等的鑒別診斷。2、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)氣滯血瘀證主證①多發(fā)于損傷早期，傷處腫脹或關(guān)節(jié)活動受限；②傷處刺痛，痛有定處，拒按；③舌紅或淡紅或有瘀斑，苔薄微黃；④脈弦或弦澀；次證①傷處青紫斑；②皮下血腫；③皮下血腫波動感；④受傷部位滲血；⑤煩躁易怒；⑥口干苦；⑦大便不暢。診斷主證必備，并具備次證2項(xiàng)以上即可診斷本證。3、中醫(yī)癥狀分級標(biāo)準(zhǔn)主證0級~III級分別對應(yīng)的積分值為0~3分。(1)疼痛分四級0級無疼痛I級輕微疼痛II級明顯疼痛，尚可忍受III級重度疼痛，難以忍受(2)壓痛分四級0級無壓痛I級輕微壓痛II級明顯壓痛III級重度壓痛(3)局部腫脹分四級0級無腫脹I級輕微腫脹II級明顯腫脹III級重度腫脹(4)肢體活動受限分四級0級無活動受限I級輕微活動受限II級明顯活動受限III級重度活動受限(5)關(guān)節(jié)功能分級0級關(guān)節(jié)活動度正常，可做各種活動I級關(guān)節(jié)活動不靈活，在正常活動度的3/4以內(nèi)，但可從事一般活動II級明顯活動受限，在正?；顒佣鹊?/4以內(nèi)，生活尚能自理III級活動功能只有正常活動度的1/4以內(nèi)，生活不能自理次證0級~I級分別對應(yīng)的積分值為0~1分。(1)傷處青紫瘀斑0級無I級有(2)皮下血腫0級無I級有(3)皮下血腫波動感0級無I級有(4)受傷部位滲血0級無I級有(5)煩躁易怒0級無I級有(6)口干苦0級無I級有(7)大便不暢0級無I級有(二)病例納入標(biāo)準(zhǔn)1、符合急慢性軟組織損傷的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，病程不超過1周者，可納入試驗(yàn)病例。2、年齡18~65歲。(三)排除病例標(biāo)準(zhǔn)1.不符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證者，病程在1周以上者。2.年齡在18歲以下或65歲以上。3.妊娠或哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者。4.肌肉、肌腱、韌帶等軟組織有完全斷裂者；伴有皮膚撕脫或骨折移位、開放性骨折的局部組織損傷。5.炎癥性感染致疼痛、紅腫、腫脹、青紫等癥狀的患者。6.合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者。7.不按規(guī)定用藥、不配合治療者。8.研究者認(rèn)為不宜進(jìn)行臨床試驗(yàn)者。(四)試驗(yàn)方法采用隨機(jī)、單盲、多中心、陽性藥平行對照的試驗(yàn)方法，將合格受試者按3∶1的比例隨機(jī)分配到兩組。隨機(jī)方法病例分組采用簡單隨機(jī)方法。具體的隨機(jī)化分配方法由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究基地研究人員通過操作Casio(fx-3600p)計(jì)算器的隨機(jī)鍵(INV、RAN)得出隨機(jī)數(shù)字，并制成隨機(jī)分配卡片，加信封密封，信封序號與卡片序號相同，送各參加試驗(yàn)單位。合格病例進(jìn)入試驗(yàn)時，按其進(jìn)入的先后次序，拆開號碼相同的信封，按信封內(nèi)卡片規(guī)定的分組進(jìn)行治療。(五)對照藥選擇選用聯(lián)邦鎮(zhèn)痛膏(香港聯(lián)邦制藥廠出品，許可證[(96)衛(wèi)藥政進(jìn)字第026號]；國家藥品監(jiān)督局2001ZL032號文指定)(六)盲法的實(shí)施用單盲法。將聯(lián)邦鎮(zhèn)痛膏重新包裝，外觀保持一致，由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥品臨床研究基地研究人員對本發(fā)明軟膏和聯(lián)邦鎮(zhèn)痛膏進(jìn)行編碼，將其分別命名為本發(fā)明軟膏I號和本發(fā)明軟膏II號，使用統(tǒng)一標(biāo)簽，內(nèi)容包括臨床研究批件號、編號、藥品名稱(注明臨床研究專用)、藥物組成、功能主治、用法用量、規(guī)格、貯藏、批號、使用期限、生產(chǎn)廠家。并負(fù)責(zé)貼標(biāo)簽。(七)治療方法治療組本發(fā)明軟膏，涂搽于患處皮膚，并按摩至皮膚表面無余膏體，用量視損傷程度及范圍而定，每日3次。對照組聯(lián)邦鎮(zhèn)痛膏，用法及用量同治療組，每日3次。療程二周為一個療程。(八)觀察指標(biāo)1、安全性觀測(1)血、尿、大便常規(guī)(治療前、后必檢項(xiàng)目)(2)心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Cr)(治療前、后必檢項(xiàng)目)(3)不良反應(yīng)觀察如實(shí)記錄用藥后出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)2、一般項(xiàng)目姓名、性別、年齡、病程、病史等3、療效性觀測(1)相關(guān)癥狀和體征如疼痛、壓痛、腫脹、活動功能等(2)關(guān)節(jié)功能分級以關(guān)節(jié)活動度做為衡量標(biāo)準(zhǔn)(分級標(biāo)準(zhǔn)見前)(3)實(shí)驗(yàn)室檢查X線檢查必要時檢查病人有無骨折、脫位及骨病等。4、觀測方法(1)按照實(shí)驗(yàn)計(jì)劃要求，如實(shí)記錄。(2)就診時、治療后一周、二周各觀察記錄一次癥狀、體征、舌、脈象等。(3)血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Cr)治療組于就診時、療程結(jié)束時各檢測一次，應(yīng)申辦者要求，對照組不做。(4)X線檢查只在診斷需要時進(jìn)行。(5)觀察期間不得加用其它與試驗(yàn)藥物效用相同的中西治療藥物或其它治療手段。若確因病情需要，加用其它治療措施時必需在表中如實(shí)記錄，但不得加用外用搽、敷類藥物。(6)觀察過程中出現(xiàn)任何不良反應(yīng)以及采用何種處理措施也應(yīng)如實(shí)記錄。(九)療效判定標(biāo)準(zhǔn)急慢性軟組織損傷療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、臨床痊愈證候積分減少≥95％。2、顯效證候積分減少≥70％，＜95％。3、有效證候積分減少≥30％，＜70％。4、無效證候積分減少不足30％。注計(jì)算公式(尼莫地平法)為[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100％(十)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與資料總結(jié)臨床試驗(yàn)結(jié)束后，所有臨床資料匯總至廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究基地，輸入計(jì)算機(jī)，建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對兩組治療后臨床總療效、臨床癥狀等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析、比較，最后客觀評價本發(fā)明軟膏治療急慢性軟組織損傷的療效及其安全性。統(tǒng)計(jì)方法分類資料用X2檢驗(yàn)，等級資料用兩樣本比較Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(校正)，兩樣本均數(shù)比較用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，自身前后比較用配對t檢驗(yàn)或Wilcoxon配對秩和檢驗(yàn)，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。(十一)結(jié)果1、一般資料本研究共有合格受試者474例，治療組355例，對照組119例。中醫(yī)辨證為氣滯血瘀證，西醫(yī)診斷為急慢性軟組織挫傷313例，關(guān)節(jié)扭傷161例。門診病人416例，住院病人58例。2、治療前可比性檢查(1)兩組治療前性別比較表1兩組治療前性別比較兩組治療前性別比較，無顯著性差異。(2)兩組治療前年齡比較表2兩組治療前年齡比較(歲)兩組治療前年齡比較，無顯著性差異。(3)兩組治療前病程分布比較表3兩組治療前病程分布比較(天)兩組治療前病程比較，無顯著性差異。(4)兩組治療前既往治療比較表4兩組治療前既往治療的比較兩組治療前既往治療比較，無顯著性差異。(5)兩組治療中合并用藥比較表5兩組治療中合并用藥比較兩組治療中合并用藥情況比較，差異無顯著性。(6)兩組治療前主要癥狀、體征比較表6-1兩組治療前受傷部位疼痛、壓痛等主要癥狀、體征比較兩組治療前受傷部位疼痛、壓痛等比較，差異均無顯著性。表6-2兩組治療前皮膚青紫瘀斑、煩躁易怒等局部與全身癥狀比較兩組治療前皮膚青紫瘀斑、煩躁易怒等比較，除皮下血腫波動征出現(xiàn)率治療組高于對照組，差異有顯著性外，其余差異均無顯著性。(7)兩組治療前舌質(zhì)比較表7兩組治療前舌質(zhì)比較注治療組有1例數(shù)據(jù)缺失(病例號2020)兩組舌質(zhì)比較，無顯著性差異。(8)兩組治療前舌苔比較表8兩組治療前舌苔比較注治療組有1例數(shù)據(jù)缺失(病例號2020)兩組舌苔比較，無顯著性差異。(9)兩組治療前脈象比較表9兩組治療前脈象比較注治療組有1例數(shù)據(jù)缺失(病例號2020)兩組脈象比較，無顯著性差異。上述治療前可比性檢測表明兩組性別、年齡、病程、既往治療、合并用藥、受傷部位疼痛、壓痛、局部腫脹、肢體活動受限、關(guān)節(jié)活動功能、以及舌質(zhì)、舌苔、脈象等方面比較，差異均無顯著性意義。兩組治療前皮膚青紫瘀斑、煩躁易怒等局部與全身情況比較，除皮下血腫波動征出現(xiàn)率治療組高于對照組，差異有顯著性外，其余差異均無顯著性。提示影響兩組療效的主要因素具有均衡性，表明兩組具有可比性。3、療效分析(1)總療效分析本研究共有合格受試者474例，治療組355例，對照組119例。治療急慢性軟組織損傷的療效如下表10-1治療一周后總療效比較U＝2.766P＝0.006以上結(jié)果表明治療一周后，治療組臨床痊愈率為5.1％，顯效率為7.0％，有效率為68.5％，無效率為19.4％；對照組臨床痊愈率為2.5％，顯效率為6.7％，有效率為58.0％，無效率為32.8％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間臨床療效有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對照組。表10-2治療二周后總療效比較以上結(jié)果表明治療二周后，治療組臨床痊愈率為44.8％，顯效率為32.4％，有效率為21.4％，無效率為1.4％；對照組臨床痊愈率為34.5％，顯效率為26.9％，有效率為37.8％，無效率為0.8％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間臨床療效有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對照組。(2)兩組治療后主要癥狀、體征改善程度比較表11-1治療后一周受傷部位疼痛、壓痛等主要癥狀體征比較兩組治療后一周受傷部位疼痛、壓痛等比較，差異均無顯著性。表11-2治療后一周受傷部位疼痛、壓痛等改善程度比較改善1級表示主要癥狀、體征程度在治療后較治療前降低了1級改善2級表示主要癥狀、體征程度在治療后較治療前降低了2級改善3級表示主要癥狀、體征程度在治療后較治療前降低了3級，下同。兩組治療后一周主要癥狀與體征的改善程度比較，除受傷部位疼痛、肢體活動受限改善治療組均優(yōu)于對照組，差異有顯著性外，其余受傷部位壓痛等的改善均無顯著性差異。表11-3治療后二周受傷部位疼痛、壓痛等主要癥狀體征比較兩組治療后二周主要癥狀體征比較，受傷部位疼痛、受傷部位壓痛、局部腫脹、肢體活動受限的嚴(yán)重程度治療組均輕于對照組，差異有顯著性；僅在關(guān)節(jié)活動功能方面兩組差異無顯著性。表11-4治療二周后受傷部位疼痛、壓痛等改善程度比較兩組治療后二周主要癥狀與體征的改善程度比較，受傷部位疼痛、壓痛、肢體活動受限的改善治療組優(yōu)于對照組，差異有顯著性；兩組局部腫脹及關(guān)節(jié)活動功能的改善無顯著性差異。表11-5治療后受傷部位疼痛等主要癥狀體征消失率的比較兩組治療后主要癥狀體征消失率比較，受傷部位疼痛、壓痛、肢體活動受限的消失率治療組高于對照組，差異均有顯著性；而局部腫脹、關(guān)節(jié)活動功能受限的消失率均無顯著性差異。表11-6治療后傷處青紫瘀斑等癥狀體征消失率的比較兩組治療后傷處青紫瘀斑、皮下血腫等癥狀體征消失率比較，除傷處青紫瘀斑的消失率治療組高于對照組，差異有顯著性外，其余均無顯著性差異。4、安全性檢測(1)生命體征比較表12-1治療前生命體征比較(x±SD)由上表可見，兩組各生命體征比較，療前收縮壓的差異有顯著性，但無臨床意義。其余指標(biāo)的差異均無顯著性。表12-2治療后生命體征比較(x±SD)由上表可見，治療后兩組各生命體征比較，呼吸、收縮壓兩組差異有顯著性，但無臨床意義。其余指標(biāo)的差異均無顯著性。(2)臨床不良反應(yīng)全部病例未出現(xiàn)不良反應(yīng)。(3)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果表12-3治療組實(shí)驗(yàn)室安全性檢測——血常規(guī)<tablesid="table35"num="035"><tablewidth="715">RBCWBC34532933932343231026825111000</table></tables>表12-4治療組實(shí)驗(yàn)室心、肝、腎功能等安全性檢測表12-5對照組實(shí)驗(yàn)室安全性檢測——血常規(guī)表12-6對照組實(shí)驗(yàn)室心、肝、腎功能等安全性檢測治療前在正常值范圍而治療后超出正常值范圍的病例情況醫(yī)院編號1為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院；2為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院；3為湖南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院；4是廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院。通過對試驗(yàn)病例的血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Cr)、心電圖的檢測，治療組和對照組均有部分病例治療前實(shí)驗(yàn)室檢測異常而治療后復(fù)查恢復(fù)正常者。有部分病例出現(xiàn)治療前正常而治療后略超出正常值范圍或輕度異常的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，經(jīng)判斷認(rèn)為無臨床意義，與試驗(yàn)藥物無關(guān)。臨床癥狀觀察方面，全部病例均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。5、脫落或剔除病例情況有1例病人脫落，為治療組，編號為2008，原因?yàn)榈酵獾靥接H而失訪。6、結(jié)論本研究共有合格受試者474例，治療組355例，對照組119例。中醫(yī)辨證為氣滯血瘀證，西醫(yī)診斷為急慢性軟組織挫傷313例，關(guān)節(jié)扭傷161例。門診病人416例，住院病人58例。上述治療前可比性檢測表明兩組性別、年齡、病程、既往治療、合并用藥、受傷部位疼痛、壓痛、局部腫脹、肢體活動受限、關(guān)節(jié)活動功能、以及舌質(zhì)、舌苔、脈象等方面比較，差異均無顯著性意義。兩組治療前皮膚青紫瘀斑、煩躁易怒等局部與全身情況比較，除皮下血腫波動征出現(xiàn)率治療組高于對照組，差異有顯著性外，其余差異均無顯著性。提示影響兩組療效的主要因素具有均衡性，表明兩組具有可比性。結(jié)果表明治療一周后，治療組臨床痊愈率為5.1％，顯效率為7.0％，有效率為68.5％，無效率為19.4％；對照組臨床痊愈率為2.5％，顯效率為6.7％，有效率為58.0％，無效率為32.8％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間臨床療效有顯著性差異；治療組療效優(yōu)于對照組。治療二周后，治療組臨床痊愈率為44.8％，顯效率為32.4％，有效率為21.4％，無效率為1.4％；對照組臨床痊愈率為34.5％，顯效率為26.9％，有效率為37.8％，無效率為0.8％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間臨床療效有顯著性差異，治療組療效優(yōu)于對照組。治療后二周兩組主要癥狀體征比較，受傷部位疼痛、受傷部位壓痛、局部腫脹、肢體活動受限的嚴(yán)重程度治療組均輕于對照組，差異有顯著性；主要癥狀與體征的改善程度比較，受傷部位疼痛、壓痛、肢體活動受限的改善治療組優(yōu)于對照組，差異有顯著性；癥狀體征消失率比較，受傷部位疼痛、壓痛、肢體活動受限、傷處青紫瘀斑的消失率治療組高于對照組，差異均有顯著性。說明治療組對主要癥狀、體征的改善優(yōu)于對照組。在研究過程中，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。本研究474例隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明軟膏治療外傷性急慢性軟組織損傷屬氣滯血瘀證患者有較好的臨床療效，能明顯改善患者的臨床癥狀、體征，療效優(yōu)于對照組，臨床應(yīng)用安全。臨床痊愈率為44.8％，顯效率為32.4％，有效率為21.4％，無效率為1.4％，且無明顯不良反應(yīng)。本發(fā)明外用藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)取三批模擬市售包裝樣品，在常溫條件下，按“本發(fā)明藥物藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案”，進(jìn)行性狀(酸敗、異臭、變色、分層、涂展性)、鑒別、檢查、含量測定、微生物限度檢查、皮膚刺激性試驗(yàn)考核。每月按同一標(biāo)準(zhǔn)考核一次，連續(xù)三個月，此后在六個月、十二個月、十八個月、二十四個月分別考核一次。結(jié)果表明三批樣品在二十四個月的常溫試驗(yàn)觀察過程中，樣品的外觀性狀無變化，薄層層析鑒別結(jié)果穩(wěn)定均顯陽性，含量測定在規(guī)定范圍內(nèi)，微生物限度檢查、皮膚刺激性試驗(yàn)合格，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明外用藥物的動物急慢性毒性試驗(yàn)以0.17g生藥/kg體重和2×0.34g生藥/kg體重(分別相當(dāng)于人用量的2.5倍和10倍)的本發(fā)明藥物對家兔完整及破損皮膚涂藥，未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。體重正常增長、皮膚、毛發(fā)、眼、粘膜呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，四肢活動均無異常，表明本品外用有較大的安全性。本發(fā)明外用藥物的動物長期毒性試驗(yàn)以0.1g生藥/kg體重和2×0.2g生藥/kg體重的(相當(dāng)于人用量1.5倍和6倍)本發(fā)明藥物，對家兔完整皮膚及破損皮膚每日6小時內(nèi)6次均勻涂搽，連續(xù)14日，結(jié)果各給藥組家兔體重、飲食、皮膚、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)均正常，無中毒表現(xiàn)，停藥后二周觀察，家兔均健康存活，表明本品使用安全。本發(fā)明外用藥物的動物刺激性、過敏性試驗(yàn)1.皮膚刺激性試驗(yàn)一次性給藥皮膚刺激性試驗(yàn)及多次給藥皮膚刺激性試驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明藥物對家兔完整皮膚無刺激性，對破損皮膚有輕度刺激性。2.皮膚過敏性試驗(yàn)本發(fā)明藥物對豚鼠皮膚重復(fù)接觸給藥均未見紅斑、水腫，致敏率為0，證實(shí)本發(fā)明藥物對豚鼠無致敏作用。一、本發(fā)明軟膏皮膚刺激性試驗(yàn)研究資料摘要將本發(fā)明軟膏分別以一次和多次給家兔皮膚涂藥，試驗(yàn)結(jié)果按皮膚刺激強(qiáng)度評價標(biāo)準(zhǔn)評價，結(jié)果表明對家兔完整皮膚無刺激性，對破損皮膚有輕度刺激性。試驗(yàn)?zāi)康挠^察動物完整皮膚及破損接觸本發(fā)明軟膏后所產(chǎn)生的局部刺激反應(yīng)。試驗(yàn)材料1.試驗(yàn)動物大耳白兔，體重2.0-2.5kg，由江西醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物科學(xué)部提供合格證號醫(yī)動字第021-9602號。2.試驗(yàn)藥物本發(fā)明軟膏批號9710080.111g生藥/g，空白基質(zhì)均由江西中醫(yī)學(xué)院提供。方法與結(jié)果1.一次性給藥皮膚刺激性試驗(yàn)取健康白色家兔6只，用10％硫化鈉將其脊柱兩側(cè)脫毛，面積約150cm2，24小時后按性別，體重隨機(jī)分為完整皮膚組，破損皮膚組。破損方法為消毒皮膚后用砂紙磨擦，以滲血為度，左側(cè)去毛區(qū)涂本發(fā)明軟膏1g，右側(cè)涂空白基質(zhì)1g作對照，以紗布固定。24小時后去除受試物，按皮膚刺激性反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，結(jié)果見表1。表1本發(fā)明軟膏一次給藥皮膚刺激試驗(yàn)強(qiáng)度分值度表(n＝3)完整皮膚去除受試物1至72小時，無紅斑與水腫形成。破損皮膚去除受試物后1小時無水腫，可見紅斑。24小時、48小時勉強(qiáng)可見，72小時恢復(fù)正常。供試品與空白基質(zhì)對皮膚刺激性無明顯差異。按皮膚刺激強(qiáng)度評價標(biāo)準(zhǔn)，一次給藥對家兔完整皮膚無刺激性，對破損皮膚有輕度刺激性。2.多次給藥皮膚刺激性試驗(yàn)方法同上，每日4次，0.5g/次，連續(xù)8天，去除受試物后觀察一周，按皮膚刺激性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，結(jié)果見表2。表2本發(fā)明軟膏多次給藥皮膚刺激試驗(yàn)強(qiáng)度分值表(n＝3)完整皮膚去除受試物7天內(nèi)無紅斑、水腫，無色素沉著，無出血點(diǎn)，無皮膚菲薄或粗糙情況。破損皮膚涂藥過程中結(jié)痂，并逐漸脫落。去除受試物1天可見紅斑，2、3天勉強(qiáng)可見，第4天恢復(fù)正常。無水腫、色素沉著、無出血點(diǎn)。供試品與空白基質(zhì)對皮膚刺激無明顯差異。按皮膚刺激強(qiáng)度評價標(biāo)準(zhǔn)，多次給藥對家兔完整皮膚無刺激性，對家兔破損皮膚有輕度刺激性。二、本發(fā)明軟膏豚鼠皮膚過敏試驗(yàn)研究資料摘要將本發(fā)明軟膏于豚鼠皮膚涂藥進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)，結(jié)果表明本發(fā)明軟膏對皮膚無致敏作用。試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^動物皮膚重復(fù)接觸本發(fā)明軟膏后，觀察機(jī)體免疫系統(tǒng)在皮膚上的反應(yīng)。試驗(yàn)材料1.試驗(yàn)動物白色豚鼠，♂♀各半，體重250-300g。由江西醫(yī)學(xué)院試驗(yàn)動物科學(xué)部提供。合格證號贛醫(yī)動字第021-9602號。2.試驗(yàn)藥物本發(fā)明軟膏批號9710080.111g生藥/g空白基質(zhì)均由江西中醫(yī)學(xué)院提供。2.4-二硝基氯代苯由上海市化學(xué)試劑公司提供。方法與結(jié)果取白色豚鼠30只，將其背部兩側(cè)脫毛，面積為3×3cm2。于脫毛后24小時，將豚鼠隨機(jī)分成3組，即為供試品組，空白對照組及陽性對照組。供試品組取本發(fā)明軟膏0.2g涂于動物左側(cè)脫毛區(qū)，空白對照組同法涂0.2g空白基質(zhì)，陽性對照組涂0.2g1％2.4-二硝基氯代苯(用賦形劑配制)。用一層油紙及二層紗布覆蓋，再以膠布固定，持續(xù)6小時，第7天和第14天，以同法各重復(fù)一次，空白對照組與陽性對照組同法操作。于末次給受試物致敏后14天，取供試品0.2g涂于豚鼠背部右側(cè)脫毛區(qū)，陽性對照組0.1％2.4-二硝基氯代苯，空白對照組同上。用油紙及紗布固定，6小時后去掉受試物，立即觀察，然后于24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況。以接觸部位皮膚出現(xiàn)紅斑，水腫反應(yīng)程度評分(分5個等級，分值為0-4分)。結(jié)果陽性對照動物皮膚受試區(qū)自激發(fā)后6h，即均出現(xiàn)明顯的中重紅斑，部分出現(xiàn)中重水腫，致敏率100％，24h至72h逐漸恢復(fù)正常，紅三七組和給藥組動物均未見紅斑及水腫，致敏率0，見表1。表1本發(fā)明軟膏對豚鼠皮膚過敏的影響結(jié)論本發(fā)明軟膏對豚鼠皮膚無致敏作用。實(shí)施例實(shí)施例1三七30紅花5血竭10冰片5薄荷腦20按常規(guī)制劑方法制成本發(fā)明軟膏劑。實(shí)施例2三七80紅花15血竭30冰片15薄荷腦70按常規(guī)方法制成本發(fā)明醑劑。實(shí)施例3三七30紅花5血竭30冰片5薄荷腦20按常規(guī)方法制成本發(fā)明搽劑。實(shí)施例4三七60紅花15血竭20冰片5薄荷腦40按常規(guī)方法制成本發(fā)明酊劑。實(shí)施例5三七50紅花10血竭15冰片10薄荷腦60按常規(guī)方法制成本發(fā)明硬膏劑。實(shí)施例6三七80紅花15血竭30冰片15薄荷腦70按常規(guī)方法制成本發(fā)明巴布膏劑。實(shí)施例7三七30紅花5血竭30冰片5薄荷腦20按常規(guī)方法制成本發(fā)明酒劑。實(shí)施例8三七60紅花15血竭20冰片5薄荷腦40按常規(guī)方法制成本發(fā)明水劑。實(shí)施例9三七60紅花15血竭20冰片5薄荷腦40按常規(guī)方法制成本發(fā)明橡膠膏劑。實(shí)施例10三七50紅花10血竭15冰片10薄荷腦60按常規(guī)方法制成本發(fā)明氣霧劑。實(shí)施例11三七80紅花15血竭30冰片15薄荷腦70按常規(guī)方法制成本發(fā)明噴霧劑。實(shí)施例12三七40紅花8血竭15冰片8薄荷腦40將三七粉碎成粗粉，依照制備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄I)，用8倍量70％乙醇作溶劑，浸漬24個小時后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.11(50℃)；紅花用8倍量70％乙醇加熱回流3小時，收集提取液，再用5倍量70％乙醇加熱回流2小時，合并兩次提取液，回收乙醇，并濃縮至相對密度1.10(50℃)；血竭粉碎過60目篩，用2倍量水楊酸甲酯攪拌浸漬2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.16(30℃)；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態(tài)共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，于水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌，使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻至完全凝固，必要時減壓脫氣，滅菌，分裝，即得本發(fā)明軟膏。實(shí)施例13三七30紅花5血竭30冰片5薄荷腦20將三七粉碎成粗粉，依照制備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法，用6倍量80％乙醇作溶劑，浸漬36個小時后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.34；紅花用10倍量85％乙醇加熱回流4小時，收集提取液，再用6倍量75％乙醇加熱回流3小時，合并兩次提取液，回收乙醇，并濃縮至相對密度1.30；血竭粉碎過100目篩，用4倍量水楊酸甲酯攪拌浸漬3小時，濾過，濃縮至相對密度為1.35；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態(tài)共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，于水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻，然后按常規(guī)制劑工藝分別制成硬膏、酊劑、醑劑、水劑、巴布膏劑、酒劑、橡膠膏劑、搽劑、氣霧劑、或噴霧劑。權(quán)利要求1.一種治療急慢性軟組織損傷的外用藥物，其特征在于它是由下述重量份配比的原料藥與藥劑學(xué)上可接受的賦形劑制備而成的三七30-80紅花5-15血竭10-30冰片5-15薄荷腦20-70。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物，其特征在于原料藥的重量份為三七30紅花5血竭10冰片5薄荷腦20。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物，其特征在于原料藥的重量份為三七40紅花8血竭15冰片8薄荷腦40。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物，其特征在于原料藥的重量份為三七80紅花15血竭30冰片15薄荷腦70。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物，其特征在于原料藥的重量份為三七30紅花5血竭30冰片5薄荷腦20。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物，其特征在于原料藥的重量份為三七50紅花10血竭15冰片10薄荷腦60。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物，其特征在于原料藥的重量份為三七60紅花15血竭20冰片5薄荷腦40。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的外用藥物，其特征在于其中的賦形劑為水包油型乳劑基質(zhì)。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的外用藥物，其特征在于其中的賦形劑為十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na、硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、或氮酮。10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的外用藥物，其特征在于該藥物為軟膏、硬膏、酊劑、醑劑、水劑、巴布膏劑、酒劑、橡膠膏劑、搽劑、氣霧劑、或噴霧劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的外用藥物的制備方法，其特征在于包括下列步驟將三七粉碎成粗粉，依照制備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶劑，浸漬24-48個小時后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.10-1.34；紅花用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流3-5小時，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流1-3小時，合并兩次提取液，回收乙醇，并濃縮至相對密度1.10-1.34；血竭粉碎過60-100目篩，用2-5倍量水楊酸甲酯攪拌浸漬2-4小時，濾過，濃縮至相對密度為1.15-1.35；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態(tài)共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，于水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻至完全凝固，必要時減壓脫氣，滅菌，分裝，即得軟膏劑。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的外用藥物的制備方法，其特征在于包括下列步驟將三七粉碎成粗粉，依照制備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶劑，浸漬24-48個小時后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.10-1.34；紅花用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流3-5小時，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加熱同流1-3小時，合并兩次提取液，回收乙醇，并濃縮至相對密度1.10-1.34；血竭粉碎過60-100目篩，用2-5倍量水楊酸甲酯攪拌浸漬2-4小時，濾過，濃縮至相對密度為1.15-1.35；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態(tài)共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯于水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，于水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻，然后按常規(guī)制劑工藝分別制成硬膏、酊劑、醑劑、水劑、巴布膏劑、酒劑、橡膠膏劑、搽劑、氣霧劑、或噴霧劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療急慢性軟組織損傷的外用藥物及其制備方法。該藥物是由三七、紅花、血竭、冰片、薄荷腦等五味中藥制備而成。全方緊扣疾病的病因病機(jī)，諸藥合理配伍，共湊活血化瘀，消腫止痛之功。可用于跌打損傷、閃腰岔氣、皮青肉腫、傷筋動骨、瘀血不散等軟組織損傷類疾病。經(jīng)動物學(xué)和臨床試驗(yàn)研究表明，本發(fā)明藥物的療效確切，作用迅速，無毒副作用，無刺激性和致敏作用。是臨床治療急慢性軟組織損傷的良藥。文檔編號A61P29/00GK1733186SQ20051009794公開日2006年2月15日申請日期2005年9月1日優(yōu)先權(quán)日2005年9月1日發(fā)明者鐘虹光,劉紅寧,時翠燕,朱衛(wèi)豐,莊貝,甘后軍申請人:北京江中高科技投資有限責(zé)任公司