專利名稱：一種新的甜夢軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甜夢硬膠囊新劑型一種新的甜夢軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前市場上出現(xiàn)和銷售的甜夢口服液和甜夢硬膠囊源于我國古代著名的醫(yī)藥著作《奇效良方》中的枸杞丸，并經(jīng)多年的臨床實踐加減化載，以及靈活運(yùn)用現(xiàn)代制劑學(xué)新理論和新技術(shù)而研制成功。實踐證明該方組方嚴(yán)謹(jǐn)，標(biāo)本兼治，全方配合陰中求陽，陽中求陰，達(dá)到陰平陽秘，充分發(fā)揮了益氣補(bǔ)腎，建脾和胃，養(yǎng)心安神之功效，為治療神經(jīng)衰弱之良藥。
甜夢硬膠囊收載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第11冊，標(biāo)準(zhǔn)號WS3-B-2230-96。
處方刺五加177.59g 黃精222.01g 蠶蛾44.39g桑椹110.99g 黨參133.20g 黃芪133.20g砂仁17.75g 枸杞子133.20g 山楂532.80g熟地黃88.81g 淫羊藿(制)88.81g 陳皮88.81g茯苓88.81g 馬錢子(制)4.43g 法半夏88.81g澤瀉133.20g 山藥88.81g制法以上十七味，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，取上清液回收乙醇，濃縮至稠膏狀，干燥，粉碎成細(xì)粉，加輔料適量，制粒，干燥，裝膠囊，制成1000粒，即得硬膠囊。每粒重0.4g。
目前改造現(xiàn)有中藥劑型是廣大業(yè)內(nèi)人士普遍追求的目標(biāo)，在不改變原處方及提取工藝基礎(chǔ)上，將制劑新技術(shù)、新輔料應(yīng)用于中藥劑型改善，在這方面已經(jīng)取得了令人鼓舞的進(jìn)步。CN1537624“一種軟膠囊及其制備方法”專利公開了甜夢軟膠囊及其制備方法，但其最大缺欠是提取物占內(nèi)容物總質(zhì)量配比是10～30％，藥用輔料占70～90％。制備軟膠囊的技術(shù)關(guān)鍵是如何解決內(nèi)容物均勻、穩(wěn)定，由于中藥提取物復(fù)雜性，為得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，該專利采用了常規(guī)的以植物油為稀釋劑，以油蠟混合物、蜂蠟為助懸劑的方式，因而造成每粒軟膠囊活性成分低下，服用量增加，一方面使患者依從性差，另一方面輔料用量過大，帶來不可遇見的不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
為改善現(xiàn)有技術(shù)制備甜夢軟膠囊?guī)淼娜鼻?，本發(fā)明提供一種新的甜夢軟膠囊及其制備方法。
中藥復(fù)方制劑一般經(jīng)過提取活性成分后，加入輔料制備成相應(yīng)的劑型，由于活性成分的復(fù)雜性，使得輔料的選擇成為中藥制劑的技術(shù)關(guān)鍵。對于中藥軟膠囊，如何選擇輔料使內(nèi)容物達(dá)到均勻、穩(wěn)定，是一個重要難題。在本發(fā)明中，由于所使用藥材多達(dá)十七種，每味藥的化學(xué)成分復(fù)雜，僅黃芪而言，已經(jīng)清楚的化學(xué)成分如下黃酮類成分芒柄花黃素(formononetin)、毛蕊異黃酮(calycosin)及其葡萄糖苷、2，3二羥基-4，5二甲氧基異黃烷、3-羥基-9，10-二甲氧基紫檀烷及其葡萄糖苷等。
皂苷類膜莢黃芪皂苷甲、乙、丙(astragalus saponin I.II.III)、乙酰黃芪皂苷(acetylastragaloside)、異黃芪皂苷I和II(isoastrqagalosideI.II)，黃芪皂苷I-VIII(astragaloside I-VIII)(其中黃芪皂苷VI又叫黃芪皂苷甲)及大豆皂苷I。
多糖類黃芪多糖(I-III)以及兩種葡萄糖AG-1，AG-2，兩種雜多糖AH-1，AH-2。
并且含有21種氨基酸、14種微量元素、其中含量較高者為鐵、錳、鋅、銣等。此外，尚含有香豆素、葉酸、苦味素、膽堿、甜菜堿、亞油酸、亞麻酸、β-谷甾醇等。
處方中另一主要藥材黃精，其根莖中可分離出三種多糖成分，即黃精多糖甲、乙、丙，及黃精多聚糖甲、乙、丙。多糖甲、乙、丙均由葡萄糖、甘露糖、半乳糖醛酸結(jié)合而成。低聚糖甲、乙、丙均由葡萄糖和果糖結(jié)合而成，甲醇提取部分含有賴氨酸等11種氨基酸，另含醌類化合物。
由此不難看出，本發(fā)明面對如此種類繁多的藥材，如此復(fù)雜的化學(xué)成分，就軟膠囊內(nèi)容物而言，如何選擇良好的稀釋劑等輔料使內(nèi)容物穩(wěn)定，如何選擇良好的囊材使囊殼與內(nèi)容物穩(wěn)定，同時考慮內(nèi)容物裝量不得過大，制備工藝是否可行，是本發(fā)明需要解決的四個關(guān)鍵問題。
發(fā)明人運(yùn)用制備軟膠囊的常規(guī)方法，首先選擇水溶性稀釋劑，加入不同的助懸劑等輔料，發(fā)現(xiàn)聚乙二醇類物質(zhì)不適合用作本處方的稀釋劑，即使聚乙二醇-400在助懸劑為聚乙二醇-10000、穩(wěn)定劑為丙二醇或丙三醇情況下，也沒有在此體現(xiàn)出優(yōu)良的稀釋劑性質(zhì)，同樣的使用聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-600，助懸劑使用聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000，仍然沒有取得良好的效果，而且成本偏高，因此發(fā)明人放棄了使用水溶性稀釋劑這一途徑。
同樣地發(fā)明人使用了常規(guī)的油溶性稀釋劑、助懸劑，其結(jié)果是輔料占總重量的80％以上，從前述的甜夢硬膠囊1000粒，藥材處方總量2175.62g、出膏率按18％計算，得到392g活性成分，需要使用輔料1566g，則1000粒的內(nèi)容物總重量是二者之和1958g，每粒軟膠囊達(dá)1.958g，按照中藥軟膠囊一般規(guī)格不超過0.8g計算，將出現(xiàn)大約2.5粒軟膠囊相當(dāng)于1粒硬膠囊活性成分現(xiàn)象，原來的服用量每次3粒、每日2次，全天6粒，將變成全天服用量15粒，顯然對患者是不易接受的。為改善裝量過大問題，本發(fā)明人通過嘗試添加表面活性劑，取得了另人驚喜的效果，經(jīng)過反復(fù)實驗摸索出了表面活性劑的有效含量范圍，從而使稀釋劑、助懸劑用量大幅度下降，而加入的表面活性劑呈現(xiàn)微量。
本發(fā)明中甜夢軟膠囊由內(nèi)容物和囊材組成，內(nèi)容物由按照甜夢硬膠囊處方提取的活性成分和吐溫、司盤或泊洛沙姆188與適量的植物油和助懸劑組成，活性成分與吐溫、司盤或泊洛沙姆188的重量比為1∶0.006～0.010。每粒軟膠囊裝量0.6g克，與硬膠囊服用方式一致，患者每次服用3粒，每天2次。
吐溫選自吐溫20、40、60、65、80、85；司盤選自司盤20、80、85。
植物油選自麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物，豆油是既物美價廉又好用的植物油之一。
助懸劑選自能增加分散媒粘度的固體物質(zhì)，分別是羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或幾種。它們能有效解決內(nèi)容物的分層現(xiàn)象，使內(nèi)容物流動性好，油蠟混合物用起來方便，非常適用于本發(fā)明。
甜夢軟膠囊的囊材由明膠、甘油、水和尼泊金甲脂組成，它們的重量比大約為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4∶0.003，為防止囊殼霉變的作用，以利于長期存放，具有防腐作用的尼泊金甲酯可由苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯。
本發(fā)明中甜夢軟膠囊制備方法如下(1)提取活性成分處方同中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第11冊中的甜夢硬膠囊。
以上十七味藥材，加10倍量水煎煮兩次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，取上清液回收乙醇，濃縮至稠膏狀，干燥，粉碎成細(xì)粉。
(2)制備內(nèi)容物取與活性成分適量的稀釋劑、助懸劑，加熱使熔化，放冷，加入吐溫或司盤或泊洛沙姆188，攪勻，作為基質(zhì)，與細(xì)粉混合后再攪勻，得內(nèi)容物。
(3)壓制軟膠囊采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。通常選用旋轉(zhuǎn)壓制法，使用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～35℃，軋制軟膠囊。
本發(fā)明甜夢軟膠囊解決了內(nèi)容物穩(wěn)定、囊殼與內(nèi)容物之間性質(zhì)穩(wěn)定、裝量合理、制備工藝可行等四個關(guān)鍵問題，同現(xiàn)有技術(shù)和其它劑型相比，具有可掩蓋中藥異味、生物利用度高、外形美觀等特點(diǎn)，由于中藥材味道怪異，為掩蓋其苦味又能盡量保留前期有效成分，軟膠囊制劑具有非常理想的效果。作為甜夢硬膠囊的新劑型克服了現(xiàn)有其它劑型存在的缺陷，保證了患者的合理服用量，崩解時限短，體內(nèi)吸收快，生物利用度高，并且符合中國藥典有關(guān)軟膠囊項下的檢測要求。
甜夢軟膠囊在人工胃液(9ml鹽酸加水至1000ml，37℃)中的崩解時限為0天是7分鐘；室溫留樣12個月后為40分鐘，符合中國藥典2000版要求。
具體實施例方式
本發(fā)明甜夢軟膠囊內(nèi)容物優(yōu)選由活性成分和司盤80、植物油、油蠟混合物組成，它們的重量比大約是1∶0.006～0.010∶0.6～1.0∶0.15～0.25；更優(yōu)選的重量比大約是1∶0.007～0.009∶0.7～0.9∶0.175～0.235；最優(yōu)選的重量比大約是1∶0.008∶0.8∶0.2。
下面的實施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實施例一、提取制備甜夢軟膠囊的活性成分處方刺五加177.59g 黃精222.01g 蠶蛾44.39g桑椹110.99g 黨參133.20g 黃芪133.20g砂仁17.75g 枸杞子133.20g 山楂532.80g熟地黃88.81g 淫羊藿(制)88.81g 陳皮88.81g茯苓88.81g 馬錢子(制)4.43g 法半夏88.81g澤瀉133.20g 山藥88.81g以上十七味藥材處方總重量2176g，加10倍量水煎煮兩次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，取上清液回收乙醇，濃縮至稠膏狀，干燥，粉碎得藥粉大約400g。
實施例二、制備助懸劑油蠟混合物取蜂蠟200g、氫化椰子油600g、氫化植物油200g，加熱至80℃使熔化，得油蠟混合物，攪勻放冷。
實施例三、制備軟膠囊囊材制備囊材取明膠5000g、水4500g，加熱至70℃，取甘油1750g、尼泊金甲酯15g，攪拌，抽真空1小時，與上述明膠/水混合，70℃保溫靜置過夜。
實施例四、制備甜夢軟膠囊分別取實施例一中的活性成分200g，實施例二中的油蠟混合物，通過選擇活性成分與花生油、油蠟混合物、吐溫80不同的配比，確定可使用范圍。以每粒軟膠囊0.6g規(guī)格計算，每組壓制軟膠囊的數(shù)量一般控制在320～380粒范圍內(nèi)。

本組實驗說明活性成分為100g時，使用花生油60～90g、油蠟混合物17.5～25g和吐溫80 0.7～1.0g，內(nèi)容物符合要求。
將實施例三制得的囊材液和內(nèi)容物裝入自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～35℃壓制0.6g規(guī)格的軟膠囊。
實施例五、制備甜夢軟膠囊分別取實施例一中的活性成分200g，通過選擇活性成分與豆油、油蠟混合物、司盤80不同的配比，確定可使用范圍。以每粒軟膠囊0.6g規(guī)格計算，每組壓制軟膠囊的數(shù)量一般控制在320～420粒范圍內(nèi)。

本組實驗說明活性成分為100g時，使用豆油60～100g、油蠟混合物15～25g和司盤80 0.6～1.0g，內(nèi)容物符合要求。
將實施例三制得的囊材液和內(nèi)容物裝入自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～35℃壓制0.6g規(guī)格的軟膠囊。
實施例六、制備甜夢軟膠囊分別取實施例一中的活性成分200g，通過選擇活性成分與麻油、蜂蠟、泊洛沙姆188不同的配比，確定使用范圍。以每粒軟膠囊0.6g規(guī)格計算，每組壓制軟膠囊的數(shù)量一般控制在350～400粒范圍內(nèi)。

本組實驗說明活性成分為100g時，使用麻油70～90g、蜂蠟17.5～22.5g和泊洛沙姆188 0.7～0.9g，內(nèi)容物符合要求。
將實施例三制得的囊材液和內(nèi)容物裝入自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～35℃壓制0.6g規(guī)格的軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種甜夢軟膠囊，由內(nèi)容物和囊材組成，其特征在于內(nèi)容物由按照甜夢硬膠囊處方提取的活性成分和吐溫、司盤或泊洛沙姆188與適量的植物油和助懸劑組成，活性成分與吐溫、司盤或泊洛沙姆188的重量比為1∶0.006～0.010。
2.按照權(quán)利要求1所述的甜夢軟膠囊，其特征在于吐溫選自吐溫20、40、60、65、80、85。
3.按照權(quán)利要求1所述的甜夢軟膠囊，其特征在于司盤選自司盤20、80、85。
4.按照權(quán)利要求1所述的甜夢軟膠囊，其特征在于植物油選自麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
5.按照權(quán)利要求1所述的甜夢軟膠囊，其特征在于助懸劑選自羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或幾種。
6.按照權(quán)利要求1所述的甜夢軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物優(yōu)選由活性成分和司盤80、植物油、油蠟混合物組成，它們的重量比大約是1∶0.006～0.010∶0.6～1.0∶0.15～0.25。
7.按照權(quán)利要求1所述的甜夢軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物更優(yōu)選的重量比大約是1∶0.007～0.009∶0.7～0.9∶0.175～0.235。
8.按照權(quán)利要求1所述的甜夢軟膠囊，其特征在于內(nèi)容物最優(yōu)選的重量比大約是1∶0.008∶0.8∶0.2。
9.按照上述任何一項權(quán)利要求所述的甜夢軟膠囊，其特征在于囊材由明膠、甘油、水和尼泊金甲酯組成，它們的重量比大約為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4∶0.003。
10.一種甜夢軟膠囊的制備方法，其特征在于(1)提取活性成分處方同中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第11冊中的甜夢硬膠囊。以上十七味藥材，加10倍量水煎煮兩次，第一次1.5小時，第二次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，取上清液回收乙醇，濃縮至稠膏狀，干燥，粉碎成細(xì)粉。(2)制備內(nèi)容物取與活性成分適量的稀釋劑、助懸劑，加熱使熔化，放冷，加入吐溫或司盤或泊洛沙姆188，攪勻，作為基質(zhì)，與細(xì)粉混合后再攪勻，得內(nèi)容物。(3)壓制軟膠囊采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。通常選用旋轉(zhuǎn)壓制法，使用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～35℃，軋制軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的甜夢軟膠囊及其制備工藝。其特征在于內(nèi)容物由按照甜夢硬膠囊處方提取的活性成分和吐溫、司盤或泊洛沙姆188與適量的植物油和助懸劑組成，活性成分與吐溫、司盤或泊洛沙姆188的重量比為1∶0.006～0.010。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明大幅度降低了內(nèi)容物中植物油、助懸劑的用量，解決了軟膠囊生產(chǎn)中的具體問題。
文檔編號A61K9/48GK1876147SQ20051007486
公開日2006年12月13日 申請日期2005年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月7日
發(fā)明者趙凱, 苑洪忠, 肖寶華 申請人:北京市圣普華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司