專利名稱：一種治療心腦血管病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種以赤芍和梔子兩味中藥材為原料制備的中藥制劑，特別涉及兩味中藥的有效部位的制備工藝，本發(fā)明還涉及注射劑的處方、成型工藝和臨床用藥劑型。
背景技術(shù)：
缺血性中風(fēng)為心腦血管疾病的一種。目前世界上治療心腦血管疾病的藥物雖然很多，但由于西藥的耐藥性、依賴性，且價(jià)格昂貴，而中藥劑型和藥效開(kāi)發(fā)又相對(duì)滯后，仍然需要不斷開(kāi)發(fā)新的高效低毒、價(jià)格合理、使用方便的治療藥物來(lái)滿足臨床需要。
目前臨床使用的治療心腦血管疾病、缺血性中風(fēng)的中藥制劑以口服制劑為主，口服制劑雖然有一定的療效，但由于該劑型的首過(guò)效應(yīng)，使其起效緩慢，生物利用度低，且中風(fēng)病人服用不便，因此遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床用藥的需要。
赤芍為毛茛科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall.)、草芍藥(Paeonia obovatamaxim.)或川芍藥(Paeonia veitchii Lynch)的干燥根；性苦，微寒，歸肝經(jīng)；具有清熱解毒、散瘀止痛的功效。赤芍中的主要有效成分為水溶性的單萜苷類化合物，其中以芍藥苷含量最高，其他還有芍藥內(nèi)酯苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥新苷等。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，傳統(tǒng)的芍藥總苷的制備方法有水醇法和醇水法(參見(jiàn)陰健主編.中藥現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用，北京人民衛(wèi)生出版社，2000年354)，這種方法得到的芍藥總苷含量相對(duì)較低；近年來(lái)，文獻(xiàn)多報(bào)道采用大孔吸附樹(shù)脂精致苷類成分(參見(jiàn)中草藥，29(10)664-667)，這種方法得到的芍藥總苷含量較高；但由于大孔吸附樹(shù)脂的吸附作用和洗脫效果受多種因素影響，故在對(duì)該法的應(yīng)用中，優(yōu)選各種操作條件，可以進(jìn)一步提高芍藥總苷的含量。
梔子為茜草科植物梔子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果實(shí)；性苦、寒，歸心、肺、三焦經(jīng)；具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒的功效。梔子中治療心腦血管疾病的主要有效成份為環(huán)烯醚萜苷類化合物，主要有梔子苷、去羥梔子苷、都桷子苷、山梔子苷等。
文獻(xiàn)報(bào)道，采用大孔吸附樹(shù)脂精致(參見(jiàn)中草藥，33(9)794-796)，梔子總苷的含量較傳統(tǒng)的水醇法的含量明顯提高。在此基礎(chǔ)上，優(yōu)選各種操作條件，可以進(jìn)一步提高梔子總苷的含量。
本發(fā)明是由赤芍和梔子兩味中藥材經(jīng)提取精致工藝制成的中間體配制而成，本發(fā)明的制劑有效成分明確，質(zhì)量可控，使用方便，使用本發(fā)明的藥物治療心腦血管疾病、缺血性中風(fēng)起效迅速、療效確切、生物利用度高、無(wú)耐藥性和依賴性。從上市治療心腦血管病、缺血性中風(fēng)的中成藥來(lái)看，未見(jiàn)有以上述二種中草藥為處方制成的注射給藥劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，該制劑由中藥赤芍和黃芪為原料，經(jīng)提取加工制成藥物活性成分，以該活性成為進(jìn)一步的配以藥物可接受的載體制成。
本發(fā)明的另一目的是提供兩種中藥材——赤芍和梔子的有效部位制備工藝。
本發(fā)明的中藥制劑，由以下重量配比的中藥原料制成，赤芍1～3份、梔子1～3份，優(yōu)選的是芍藥1.25-1.75份、黃芪1.25-1.75份，更優(yōu)選的是芍藥1.67份、黃芪1.33份。
以上組成中，份是重量份，重量是以生藥計(jì)算的，每份若以公斤為單位，以上組成可制成藥物制劑3000劑，所述3000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑3000粒，片劑3000片，顆粒劑3000克，口服液3000ml，注射劑3000支或3000ml等。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過(guò)100％，藥效不變。
以上組成中的單味中藥，也可以被適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮缘闹兴幪鎿Q，替換后的中藥制劑其藥物作用不變。
本發(fā)明的中藥制劑，是通過(guò)將上述配方組成的中藥原料經(jīng)過(guò)提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時(shí)加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成的。所述活性物質(zhì)可以通過(guò)分別提取中藥原料得到，也可以通過(guò)共同提取中藥原料得到，也可以通過(guò)其他方式得到，如通過(guò)粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過(guò)篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明的中藥制劑中的藥物活性物質(zhì)，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑每支等。
本發(fā)明的中藥制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是注射劑，最優(yōu)選的是凍干粉針劑。
本發(fā)明的中藥制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過(guò)混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的中藥制劑，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β—環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的制劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次1-20劑，如1-20袋或?；蚱?。
本發(fā)明的中藥制劑優(yōu)選的采用以下方法制備。
(1)取赤芍，用水加熱提取2～3次，每次1～3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.20，加乙醇使含醇量達(dá)60～80％，再加10～20％堿使溶液pH值達(dá)6～8，冷藏12～48小時(shí)，濾過(guò)；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用20～80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得赤芍總苷；(2)取梔子，用水加熱提取2～3次，每次1～3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.20，加乙醇使含醇量達(dá)60～80％，冷藏12～48小時(shí)，過(guò)濾；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，加稀鹽酸使溶液pH值達(dá)2～3，冷藏12～48小時(shí)，濾過(guò)；濾液加10～20％堿使溶液pH值達(dá)7，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用20～80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得梔子總苷；(3)取上述(1)～(2)的產(chǎn)物，混合，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成藥物制劑。優(yōu)選的是制成注射劑，配制方法如下取上述(1)～(2)的產(chǎn)物，混合，加適量注射用水分次溶解，加入藥用輔料，攪拌使其充分溶解，溶液加入注射用活性炭，煮沸10～15分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液過(guò)微濾膜，得微濾液；微濾液過(guò)6000～30000分子量的超濾膜，得超濾液，濾液按制劑常規(guī)工藝制成注射劑，包括液體注射劑、注射用粉針。
本發(fā)明的中藥制劑，其中含有赤芍總苷1～3份、梔子總苷0.5～6份。其中最優(yōu)選的含有芍藥苷1份、梔子苷2份；本發(fā)明中藥注射劑中的有效成分芍藥苷、梔子苷采用高效液相法檢測(cè)含量。
本發(fā)明所述的藥用輔料為土溫80、甘露醇、乳糖、葡萄糖、PVP、氯化鈉中的一種或幾種；所述的赤芍總苷組合物是以芍藥苷為主要檢測(cè)指標(biāo)，芍藥苷含量高于30％；梔子總苷組合物是以梔子苷為主要檢測(cè)指標(biāo)，梔子苷含量高于40％。
所述的赤芍總苷，其中赤芍總苷含量為50～95％，芍藥苷含量為30～60％。
所述的梔子總苷，其中梔子總苷含量為50～95％，梔子苷含量為40～80％。
處方篩選試驗(yàn)1.體外試驗(yàn)(家兔體外血小板聚集率測(cè)定)1.1試驗(yàn)方法大耳自家兔用普魯卡因局部皮下注射麻醉，頸動(dòng)脈插管放血至10ml具塞塑料試管中，枸櫞酸鈉1∶9抗凝，以800r/min離心10min，取出各試管中富血小板血漿(PRP)，剩余部分血液以3000r/min離心，取上清血漿(貧血小板血漿，PPP)，聚集誘導(dǎo)劑用血小板活化因子(PAF，終濃度0.37μg/ml)，將250μl PRP中加入測(cè)試管中，同時(shí)加入不同濃度的藥物10ul，對(duì)照的PRP中加入生理鹽水10ul，溫育5分鐘，然后用LG-PABER血小板聚集凝血因子分析儀(北京世帝科學(xué)儀器公司生產(chǎn))檢測(cè)血小板1min、5min和最大(Max)聚集率。
1.2試驗(yàn)用藥物藥物1赤藥總苷組合物(芍藥苷含量為30～60％)，以下以芍藥苷量表示藥物2 梔子總苷組合物(梔子苷含量為40～80％)，以下以梔子苷量表示1.3芍藥苷、梔子苷配伍研究的均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)及結(jié)果13.1根據(jù)芍藥苷、梔子苷的量效關(guān)系曲線確定均勻設(shè)計(jì)的水平均勻設(shè)計(jì)的5個(gè)水平(濃度)分別如下藥物1中芍藥苷IC10＝1.53mg/ml、IC20＝2.59mg/ml、IC30＝4.18mg/ml、IC40＝5.51mg/ml、IC50＝6.83mg/ml藥物2中梔子苷IC10＝0.84mg/ml、IC20＝3.46mg/ml、IC30＝6.08mg/ml、IC40＝8.69mg/ml、IC50＝11.31mg/ml1.3.2芍藥苷與梔子苷配伍研究采用U5(52)表，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 芍藥苷與梔子苷配伍均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果(X±SD)

以上結(jié)果經(jīng)Master軟件分析，確定芍藥苷與梔子苷的配伍比例為1∶2。
2.體內(nèi)試驗(yàn)(小鼠肺栓塞時(shí)間測(cè)定)2.1試驗(yàn)方法小鼠98只，隨機(jī)分為7組，每組14只，雌雄各半，即對(duì)照組，給藥組五個(gè)劑量組，陽(yáng)性對(duì)照藥阿司匹林40mg/kg劑量組。以上各組分別按0.1ml/10g尾靜脈注射給藥1次，阿司匹林灌胃給藥，連續(xù)3天。末次灌胃后1h，靜脈注射給藥后5min，自小鼠尾靜脈注射0.1ml混合致栓劑(ADP15μg/只，腎上腺素10μg/只)，動(dòng)物隨即出現(xiàn)呼吸喘促，不能活動(dòng)，記錄自注射誘導(dǎo)劑至小鼠恢復(fù)自主活動(dòng)所需的時(shí)間，作為肺栓塞時(shí)間，數(shù)據(jù)進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。
2.2芍藥苷與梔子苷配伍體內(nèi)試驗(yàn)研究
2.2.1給藥劑量根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，選擇芍藥苷、梔子苷的劑量進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)，驗(yàn)證體外試驗(yàn)的配伍比例，并初步確定體內(nèi)給藥的劑量，具體的劑量水平如下藥物1中芍藥苷劑量(mg/kg)8.0、4.0、2.0、1.0、0.5藥物2中梔子苷劑量(mg/kg)16.0、8.0、4.0、2.0、1.02.2.2均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果采用U5(52)表，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 芍藥苷與梔子苷配伍均勻設(shè)計(jì)體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果(X±SD)

以上結(jié)果經(jīng)Master軟件分析，確證芍藥苷與梔子苷的配伍比例為1∶2時(shí)，肺栓塞的時(shí)間為最短，且芍藥苷的劑量為0.5mg/kg、梔子苷的劑量為1.0mg/kg時(shí)，仍有良好的治療效果。
3.結(jié)論根據(jù)以上體內(nèi)和體外的試驗(yàn)結(jié)果，確定了配伍如下有效成分比例為芍藥苷1、梔子苷2；中間體比例為赤芍總苷1～3、梔子總苷0.5～6；藥材比例為赤芍1～3、梔子1～3。
主要藥效學(xué)試驗(yàn)1.材料與方法藥物赤芍+梔子尼莫地平制劑原液(德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)，中國(guó)北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司分裝，批號(hào)CANAL2)，10mg/50ml，腹腔注射給藥，0.002g/kg，每日一次。
阿司匹林2.肺栓塞時(shí)間測(cè)定小鼠100只，隨機(jī)分為5組，每組20只，雌雄各半，即對(duì)照組，受試藥(赤芍+梔子)1～20mg/kg三個(gè)劑量組，陽(yáng)性對(duì)照藥阿司匹林40mg/kg組。以上各組分別按0.1ml/10g尾靜脈注射給藥1次，阿司匹林灌胃給藥，連續(xù)3天。末次灌胃后1h，靜脈注射給藥后5min，自小鼠尾靜脈注射0.1ml混合致栓劑(ADP15μg只，腎上腺素10μg只)，動(dòng)物隨即出現(xiàn)呼吸喘促，不能活動(dòng)，記錄自注射誘導(dǎo)劑至小鼠恢復(fù)自主活動(dòng)所需的時(shí)間，作為肺栓塞時(shí)間，數(shù)據(jù)進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。
3.家兔體外血小板聚集率測(cè)定大耳自家兔用普魯卡因局部麻醉，頸動(dòng)脈插管放血，3.8％的枸櫞酸鈉1∶9抗凝，以800r/min離心10min，取富血小板血漿(PRP)，剩余部分以3000r/min離心，取貧血小板血漿(PPP)，聚集誘導(dǎo)劑用ADP(終濃度15μmol/L)和PAF((終濃度0.37μg/ml)，每管250μl PRP中加入不同濃度的藥物10ul，對(duì)照的PRP中加入緩沖液10ul，溫育5分鐘，然后用LG-PABER血小板聚集凝血因子分析儀(北京世帝科學(xué)儀器公司生產(chǎn))檢測(cè)血小板聚集率。
4.大鼠局灶性腦缺血模型將大鼠隨機(jī)分為6組，即正常組、模型組、尼莫地平組、受試藥(赤芍+梔子)3個(gè)劑量組。各組動(dòng)物每天腹腔注射給藥1次，連續(xù)3天。末次給藥后，取大鼠，以10％水合氯醛麻醉(400mg/kg，ip)，以側(cè)臥位沿右外耳道與右眼外眥連線的中點(diǎn)，垂直于連線切開(kāi)皮膚約2cm，剪開(kāi)筋膜，鈍性分離肌肉，暴露出顴弓。用止血鉗咬斷顴弓，將顴弓和下頜骨撐開(kāi)，用小拉鉤拉住固定于鼠板上，暴露鱗狀骨的大部分，然后在顴骨和鱗狀骨前聯(lián)合的前下方約2～4mm處用臺(tái)式電鉆鉆孔，開(kāi)一直徑約2mm的小顱窗，此時(shí)透過(guò)硬腦膜就可見(jiàn)一條較直且少分支的小血管，即為大腦中動(dòng)脈(MCA)。它幾乎垂直路過(guò)嗅束向上而行，用細(xì)針灸針刺破硬腦膜，暴露中動(dòng)脈，確認(rèn)后將電刀置雙極電凝位置，選擇最大檔電凝開(kāi)關(guān)，電凝嗅束內(nèi)1mm至大腦下靜脈之間的一段大腦中動(dòng)脈，電凝4～6秒，電凝時(shí)避免缺血及傷害腦組織，可用濕棉球保護(hù)。阻斷大腦中動(dòng)脈后用小塊肌肉組織輕敷于顱窗上，然后逐層縫合傷口。術(shù)后回籠飼養(yǎng)。以上過(guò)程均在室溫恒定(24～25℃)情況下進(jìn)行，以利于評(píng)價(jià)腦缺血情況。觀察術(shù)后4h、24h對(duì)其行為評(píng)分的影響。造模24h后，頸動(dòng)脈放血，測(cè)試相關(guān)指標(biāo)，并立即處死大鼠，取出腦組織，觀察腦梗塞面積和梗塞率的變化。
5.小鼠耳廓腫脹模型尾靜脈給藥后，立即將二甲苯涂于小鼠右耳前后兩面，每鼠0.1ml，左耳作對(duì)照。1h后處死動(dòng)物，用9mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓耳片，用電子天平(HANGPING JA1203，上海天平儀器廠)稱重。根據(jù)公式計(jì)算小鼠耳廓腫脹率。
腫脹率(100％)＝(右耳重-左耳重)/左耳重×100％腫脹抑制率％＝(對(duì)照組腫脹率-給藥組腫脹率)/對(duì)照組腫脹率×100％結(jié)果1.對(duì)肺栓塞時(shí)間的影響赤芍、梔子配伍各劑量均可明顯縮短小鼠肺栓塞時(shí)間，促進(jìn)小鼠自主活動(dòng)的恢復(fù)，與模型組比較差異均有顯著性。
2.對(duì)家兔體外血小板聚集率的影響體外給藥赤芍、梔子配伍各劑量對(duì)PAF和ADP誘導(dǎo)的家兔血小板聚集率均有抑制作用，與對(duì)照組之間比較差異均有高度顯著性。
3.對(duì)MCAO梗塞面積和行為學(xué)的影響通過(guò)腦組織切片染色可見(jiàn)造模鼠梗塞腦組織呈白色(正常腦組織呈玫瑰紅色)，界限分明，且MCAO組行為學(xué)評(píng)分明顯升高。赤芍、梔子配伍各劑量組梗塞面積、梗塞率均明顯減少，行為學(xué)評(píng)分(24h)也明顯下降，與MCAO模型組比較有顯著性差異。
4.對(duì)小鼠耳廓腫脹模型的影響赤芍、梔子配伍各給藥組均有抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的作用，與模型組比較都有顯著性差異，提示了本品具有較好的抗急性炎癥的作用。
本發(fā)明運(yùn)用大孔樹(shù)脂分離技術(shù)，采用水溶液上樣，水洗后再用50～90％乙醇充分洗脫，洗脫液采用減壓回收乙醇，真空干燥的各組合物作為中間體，進(jìn)一步按照常規(guī)成型工藝制成注射劑。此方法組合物的提取率高，低溫處理避免了有效成分的破壞；整個(gè)過(guò)程操作簡(jiǎn)單，使用國(guó)際上通用的無(wú)二次污染溶劑，減少了后續(xù)處理工作，降低了生產(chǎn)成本，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。大量研究表明，D101、AB-8、D-3520、HPD-400、HPD-100型大孔樹(shù)脂對(duì)上述三種組合物的吸附分離效果較好。
本發(fā)明具有以下特點(diǎn)1、本發(fā)明藥物由赤芍和梔子兩味藥組成，赤芍中治療心腦血管疾病的主要有效成分為水溶性的單萜苷類化合物，梔子中治療心腦血管疾病的主要有效成份為水溶性的環(huán)烯醚萜苷類化合物。因此本發(fā)明藥物的制備方法根據(jù)各藥物所含主要有效成分的理化性質(zhì)，選用適合于工業(yè)化生產(chǎn)的可行性路線，所分離得到的組合物和最終制劑的有效成分明確，質(zhì)量可控。
2、本發(fā)明的處方篩選經(jīng)過(guò)體外和體內(nèi)的大量實(shí)驗(yàn)研究，所用劑量和配伍合理，療效確切；同時(shí)本發(fā)明科學(xué)地使用藥材用量，避免了藥材資源的浪費(fèi)。
3、本發(fā)明劑型為注射劑，包括液體注射劑、注射用粉針，可直接用于肌肉注射、靜脈滴注，因而起效迅速、生物利用度高，特別適用于心腦血管病、缺血性中風(fēng)的治療。
4、本發(fā)明藥物和各組合物經(jīng)安全性和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究表明，澄明度、溶血性、色澤、pH值、熱源、刺激性等指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典》2005版注射劑的有關(guān)規(guī)定。
5、本發(fā)明凍干粉針劑，具有注射劑特點(diǎn)外，尚有貯存方便、便于攜帶的特點(diǎn)；因中藥成分在溶液狀態(tài)易發(fā)生理化性質(zhì)的變化，故特別適合中藥注射劑。
6、本發(fā)明藥物的主要藥效學(xué)試驗(yàn)表明，在治療心腦血管病、缺血性中風(fēng)方面，具有確切療效。
本發(fā)明藥物的臨床作用特點(diǎn)，主要是針對(duì)既有瘀血阻絡(luò)，又伴有血熱毒邪心腦血管疾病、缺血性中風(fēng)患者，即伴有熱象的血瘀證缺性血性中風(fēng)治療，從臨床病情來(lái)看，更適合用于治療中風(fēng)急性期患者和病情偏重的患者，特別是平時(shí)體質(zhì)偏熱或陰虛內(nèi)熱的患者。但對(duì)于符合中醫(yī)辯證的中風(fēng)恢復(fù)期患者也可以使用。
本發(fā)明的工藝能夠提高活性成分含量，去除大量雜質(zhì)，大大減低了臨床用藥量；同時(shí)重現(xiàn)性、穩(wěn)定性好，質(zhì)量易控；并且原料的得率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；使用無(wú)二次污染的溶媒，與國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)接軌。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1凍干粉針劑的制備
(1)取赤芍1.67Kg，加水18倍量，分三次加熱提取，每次2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.17，加乙醇使含醇量達(dá)75％，再加10％堿使溶液pH值8，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得赤芍總苷40.2g，其中含芍藥苷13.0g。
(2)取梔子1.33Kg，加水24倍量，分三次加熱提取，每次2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.12，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏48小時(shí)，過(guò)濾；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，加稀鹽酸使溶液pH值達(dá)3，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)；濾液加10％堿使溶液pH值達(dá)7，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得梔子總苷74.0g，其中含梔子苷30.1g。
(3)取上述(1)～(2)組合物各三分之一，加適量注射用水分次溶解，加入藥用輔料，攪拌使其充分溶解，溶液加入注射用活性炭，煮沸10～15分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液過(guò)微濾膜，得微濾液；微濾液過(guò)10000分子量的超濾膜，得超濾液1000ml，濾液按制劑常規(guī)工藝制成凍干粉針劑。
實(shí)施例2液體注射劑的制備(1)取赤芍1.67Kg，加水18倍量，分三次加熱提取，每次2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.17，加乙醇使含醇量達(dá)75％，再加10％堿使溶液pH值8，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得赤芍總苷組合物40.2g，芍藥苷13.0g。
(2)取梔子1.33Kg，加水24倍量，分三次加熱提取，每次2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.12，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏48小時(shí)，過(guò)濾；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，加稀鹽酸使溶液pH值達(dá)3，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)；濾液加10％堿使溶液pH值達(dá)7，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得梔子總苷組合物74.0g，梔子苷30.1g。
(3)取上述(1)～(2)組合物各三分之一，加適量注射用水分次溶解，加入藥用輔料，攪拌使其充分溶解，溶液加入注射用活性炭，煮沸10～15分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液過(guò)微濾膜，得微濾液；微濾液過(guò)30000分子量的超濾膜，得超濾液1000ml，濾液按制劑常規(guī)工藝制成注射劑針劑。
實(shí)施例3片劑的制備，第1步和第2步如實(shí)施例1和2的步驟(1)和步驟(2)，步驟(3)是取上述(1)～(2)組合物各三分之一，加入藥用輔料，按照片劑常規(guī)技術(shù)制備成片劑1000片，必要時(shí)可包衣。
實(shí)施例4膠囊劑的制備，第1步和第2步如實(shí)施例1和2的步驟(1)和步驟(2)，步驟(3)是取上述(1)～(2)組合物各三分之一，加入藥用輔料，按照膠囊劑常規(guī)技術(shù)制備成膠囊劑1000粒。
實(shí)施例5顆粒劑的制備，第1步和第2步如實(shí)施例1和2的步驟(1)和步驟(2)，步驟(3)是取上述(1)～(2)組合物各三分之一，加入藥用輔料，按照顆粒劑常規(guī)技術(shù)制備成顆粒劑1000g。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于，由以下配比的中藥原料制成，赤芍1～3份、梔子1～3份。
2.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，由以下配比的中藥原料制成，芍藥1.25-1.75份、黃芪1.25-1.75份。
3.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，由以下配比的中藥原料制成，芍藥1.67份、黃芪1.33份。
4.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，選自以下制劑形式，片劑、、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)婌F劑、滴劑、貼劑或滴丸劑。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，是注射劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于，所述注射劑是注射用的粉針劑。
7.權(quán)利要求1的中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟，將配方組成的中藥原料經(jīng)過(guò)提取或其他加工方式，制成藥物活性物質(zhì)，以該物質(zhì)為原料，需要時(shí)加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成藥物制劑。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，所述提取或其他加工方式選自粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過(guò)篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提或?qū)游觥?br> 9.權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟，(1)取赤芍，用水加熱提取2～3次，每次1～3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.20，加乙醇使含醇量達(dá)60～80％，再加10～20％堿使溶液pH值達(dá)6～8，冷藏12～48小時(shí)，濾過(guò)；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用20～80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得赤芍總苷；(2)取梔子，用水加熱提取2～3次，每次1～3小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.20，加乙醇使含醇量達(dá)60～80％，冷藏12～48小時(shí)，過(guò)濾；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，加稀鹽酸使溶液pH值達(dá)2～3，冷藏12～48小時(shí)，濾過(guò)；濾液加10～20％堿使溶液pH值達(dá)7，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用20～80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得梔子總苷；(3)取上述(1)和(2)的產(chǎn)物，混合，按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成藥物制劑。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟，(1)取赤芍1.67Kg，加水18倍量，分三次加熱提取，每次2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.17，加乙醇使含醇量達(dá)75％，再加10％堿使溶液pH值8，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用70％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得赤芍總苷組合物40.2g，芍藥苷13.0g；(2)取梔子1.33Kg，加水24倍量，分三次加熱提取，每次2小時(shí)，提取液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.12，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏48小時(shí)，過(guò)濾；濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水稀釋至相對(duì)密度為1.10～1.20，加稀鹽酸使溶液pH值達(dá)3，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)；濾液加10％堿使溶液pH值達(dá)7，攪勻，過(guò)濾，濾液上大孔吸附樹(shù)脂層析柱，先用水洗至洗脫液無(wú)還原糖反應(yīng)，再用80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，真空干燥，得梔子總苷組合物74.0g，梔子苷30.1g；(3)取上述(1)～(2)組合物各三分之一，加適量注射用水分次溶解，加入藥用輔料，攪拌使其充分溶解，溶液加入注射用活性炭，煮沸10～15分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液過(guò)微濾膜，得微濾液；微濾液過(guò)30000分子量的超濾膜，得超濾液1000ml，濾液按制劑常規(guī)工藝制成注射劑針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管病的中藥制劑及其制備方法，具體是涉及一種以赤芍和梔子兩味中藥材為原料制備的中藥制劑，特別涉及兩味中藥的有效部位的制備工藝，本發(fā)明還涉及注射劑的處方、成型工藝和臨床用藥劑型。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1853689SQ200510066420
公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2005年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日
發(fā)明者李琪 申請(qǐng)人:北京天力正元醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司