專利名稱：復(fù)方水飛薊素滴丸及其制備方法
專利說明復(fù)方水飛薊素滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是水飛薊素和五仁醇浸膏復(fù)方滴丸制劑及其制備方法。水飛薊素(silymarin)系指從菊科植物水飛薊的種子中提取的一類二氫黃酮醇與苯丙素衍生物縮合而成的黃酮木脂素類成分，目前國(guó)際上用于制劑的水飛薊素中總黃酮木脂素的含量為80％左右，其中主要含有水飛薊賓(silybin)、水飛薊停(silychristin)、異水飛薊賓(isosilybin)、水飛薊寧(silydianin)；據(jù)現(xiàn)代藥理研究，該類化合物具有清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化、抑制5’一脂氧酶、保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)被損傷肝細(xì)胞合成DNA及結(jié)構(gòu)蛋白、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化等藥理活性，其中以水飛薊賓的含量最高，活性也最強(qiáng)。目前市售水飛薊素制劑，商品名為益肝靈、利肝隆五仁醇浸膏由五味子經(jīng)去除果肉，乙醇提取分離所制的制劑，具有滋補(bǔ)肝腎的功效主要包括1)對(duì)蛋白質(zhì)合成和肝糖元生成及代謝的影響有報(bào)道五味子制劑能促進(jìn)肝糖原異生，又能促進(jìn)肝糖原分解，并使腦、肝、肌肉中果糖的葡萄糖的磷酸化過程加強(qiáng)。五味子制劑還可使動(dòng)物血糖和血乳糖增加。2)對(duì)四氯化碳等化學(xué)毒物所致肝損害的保護(hù)作用有人用五味子6種成分(甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙及酯乙)、木脂素對(duì)四氯化碳引起肝臟損害的保肝作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果當(dāng)五味子6種成分灌胃劑量為100mg/kg時(shí)，乙素、丙素、醇乙及酯乙能明顯抑制四氯化碳引起的SGPT升高，以酯乙和醇乙的作用最強(qiáng)，丙素次之，乙素又次之。甲素與醇甲作用不明顯。五味子丙素、醇乙、酯甲、酯乙均能明顯抑制一氧化碳的生成及NADPH和氧的消耗。而這些化合物對(duì)四氯化碳中毒小鼠均有降SGPT作用。根據(jù)這些結(jié)果，認(rèn)為五味子的某些有效成分在與肝微粒體溫孵過程中，有某種活性中間物生成，它與P450結(jié)合以形成配基一化合物，從而部分地阻斷四氯化碳與P450的結(jié)合，使四氯化碳的代謝不能正常進(jìn)行，減少毒性代謝物(自由基)的生成，相應(yīng)減輕肝細(xì)胞損傷。3)對(duì)慢性肝損傷的保護(hù)作用大鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)五味子有明顯的減輕和抑制肝組織損害的作用。臨床應(yīng)用五味子能使肝炎病人的谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性降低；臨床遷延性慢性肝炎病人在停藥后短期內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶有反跳，繼續(xù)用藥又可降低。五味子醇提取液對(duì)大白鼠慢性肝損傷有一定的保護(hù)作用。五味子乙素對(duì)大鼠肝臟質(zhì)膜過氧化損傷有一定的影響，五味子乙素能維持大鼠肝細(xì)胞膜在氧化性損傷狀態(tài)下的穩(wěn)定性。五味子對(duì)D一氨基半乳糖所致的大鼠急性肝損傷的有明顯的保護(hù)作用，明顯增加存活率。4)對(duì)藥酶的誘導(dǎo)作用實(shí)驗(yàn)表明，無論是五味子乙素、揮發(fā)油或其他主要有效成分均對(duì)小鼠肝細(xì)胞微粒體細(xì)胞色素P450具有明顯的誘導(dǎo)效應(yīng)，增強(qiáng)肝臟的解毒功能。
水飛薊素與五仁醇浸膏合用可顯著提高單獨(dú)使用對(duì)肝炎的治療作用，目前市售制劑商品名為復(fù)方益肝靈。
目前臨床上使用的復(fù)方水飛薊素劑型是片劑和膠囊，鑒于片劑及膠囊口服吸收較慢、不便于兒童吞服和老年人減量服用、生物利用度低等缺點(diǎn)，將其制成滴丸劑，以期達(dá)到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒吞服和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運(yùn)輸?shù)饶康?。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的復(fù)方水飛薊素滴丸及其制備方法。
可采取下述方法得到本發(fā)明所涉及的復(fù)方水飛薊素滴丸制劑。
以水飛薊素和五仁醇浸膏為主要原料，其中水飛薊素是從水飛薊的種子中提取的一類二氫黃酮醇與苯丙素衍生物縮合而成的黃酮木脂素類成分，主要含有水飛薊賓(silybin)、水飛薊停(sily-christin)、異水飛薊賓(isosilybin)、水飛薊寧(silydi-anin)；五仁醇浸膏為中藥五味子的醇提浸膏，具體為取五味子1000克，用30％乙醇浸泡后，濾過，棄去濾液，生藥殘?jiān)稍?，粉碎成粗粉，?5％乙醇回流提取三次，合并提取液，靜置48小時(shí)，取上清液回收乙醇至膏狀，加90％乙醇回流提取，提取液靜置24小時(shí)，棄上清液回收乙醇，即得五仁醇浸膏。取五仁醇浸膏，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方水飛薊素和五仁醇浸膏+基質(zhì)；以下均稱為復(fù)方水飛薊素基質(zhì)聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉材料中的任意一種或幾種相混合而成。
復(fù)方水飛薊素與基質(zhì)的比例為1∶1～8；(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下第一步按照1∶1～8的比例，即取一份復(fù)方水飛薊素原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉材料中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步置入專用的滴丸機(jī)，如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)、天津河北工業(yè)大學(xué)機(jī)床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動(dòng)中藥滴丸機(jī)，也可用自制的滴丸機(jī)，保持溫度為70～120℃。
第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥。本發(fā)明所涉及的復(fù)方水飛薊素滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質(zhì)與復(fù)方水飛薊素原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與片劑和膠囊的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。實(shí)例一選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察主要原料復(fù)方水飛薊素(水飛薊素和五仁醇浸膏重量配比為1∶1)與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇2000、聚乙二酵4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉一種或幾種基質(zhì)與復(fù)方水飛薊素相混合，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中的所給出的條件，即將原料分別與所選基質(zhì)以1∶3的比例混合均勻，采用電加熱的方式將各組配制好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到10個(gè)復(fù)方水飛薊素與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到10組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表一實(shí)例二復(fù)方水飛薊素與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察主要原料與基質(zhì)的不同配比對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，以復(fù)方水飛薊素(水飛薊素和五仁醇浸膏重量配比為1∶1)為原料，選擇聚乙二醇4000+6000(1∶3)作為基質(zhì)，分別以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將復(fù)方水飛薊素與所選基質(zhì)混合均勻，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中所給出的條件，即采用電加熱的方式將混合好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；選擇甲基硅油作為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到10個(gè)不同配比的實(shí)驗(yàn)，并得到10組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表二
實(shí)例三制備過程中選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使分別保持在70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(溫度誤差＜2％)，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與復(fù)方水飛薊素(水飛薊素和五仁醇浸膏重量配比為1∶1)以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，分別在前面所設(shè)計(jì)的溫度條件下，以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到不同的8個(gè)實(shí)驗(yàn)，并得到8組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表三實(shí)例四制備過程中選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與復(fù)方水飛薊素(水飛薊素和五仁醇浸膏重量配比為1∶1)以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)；并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表四實(shí)例五制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝劑的溫度分別保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部溫度20℃，下部溫度為-5℃；溫度誤差＜5％)，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與復(fù)方水飛薊素(水飛薊素和五仁醇浸膏重量配比為1∶1)以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)；并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表五(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)表一復(fù)方水飛薊素與不同基質(zhì)相混合的實(shí)驗(yàn)
由表二的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較大，而溶散時(shí)限所受影響不等。
表二復(fù)方水飛薊素與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)
由表一的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例為1∶1.5時(shí)，圓整率指標(biāo)達(dá)到了較好的水平，而其它指標(biāo)所受影響較小。
表三選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)
由表三的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限無明顯影響。
表四選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)
由表四的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)無明顯影響。
表五選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)
由表五的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)略有影響，而對(duì)溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)則無明顯影響。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方水飛薊素滴丸，其特征在于該滴丸是由水飛薊素和五仁醇浸膏與基質(zhì)組成，其配比以重量份計(jì)為1∶1～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方水飛薊素滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉中的一種以上相混合的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方水飛薊素滴丸，其特征在于水飛薊素和五仁醇浸膏配比以重量份計(jì)為1∶0.1～10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方水飛薊素滴丸，其特征在于所述的基質(zhì)優(yōu)選聚乙二醇4000～10000、硬脂酸聚烴氧40酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯。
5.用于權(quán)利要求1所述復(fù)方水飛薊素滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成步驟一 按照1(1～8)的比例，即取一份復(fù)方水飛薊素原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合?；|(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、硬脂酸聚烴氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉鈉基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成；步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴頭溫度為70～120℃；步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是80～100℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療藥物及其制備方法，特別是水飛薊素和五仁醇浸膏的復(fù)方滴丸制劑及其制備方法。本發(fā)明以水飛薊素和五仁醇浸膏為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝液中而成。本發(fā)明產(chǎn)品具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號(hào)A61K31/357GK1853675SQ200510066380
公開日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2005年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日
發(fā)明者梁潔, 張春生 申請(qǐng)人:北京濟(jì)通天宇科技有限公司