專利名稱：擇時(shí)緩釋微丸及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，它以時(shí)辰藥理學(xué)為基礎(chǔ)，通過可行的制劑學(xué)方法制備出擇時(shí)緩釋微丸，用于節(jié)律性發(fā)病的疾病治療，藥物的釋放符合人體的生理節(jié)律。
背景技術(shù)：
隨著時(shí)辰藥理學(xué)的發(fā)展，通常的緩釋制劑已不能滿足臨床治療的需要，根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)研究，藥物的治療作用，毒副反應(yīng)和體內(nèi)過程均有時(shí)間節(jié)律，疾病的發(fā)作及人體的生理指標(biāo)水平也呈節(jié)律性變化(見The American journal ofCardiology，1988，Vol.62635-637Circulation，1990，Vol.82897-902；HearDisease，1988，Vol.21234-1235)。
美國Alza公司于1993年12月申請(qǐng)了擇時(shí)釋放滲透泵控釋片的專利，專利號(hào)US5,252,338，使用該專利技術(shù)生產(chǎn)的鹽酸維拉帕米擇時(shí)釋放滲透泵控釋片(COER-Verapamil)成為第一個(gè)上市的時(shí)辰控釋制劑，其采用的是滲透泵控釋片技術(shù)。
在國內(nèi)，成都康弘科技實(shí)業(yè)(集團(tuán))有限公司申請(qǐng)了“脈沖釋放的口服制劑及制備方法”專利，專利公開號(hào)CN 1488332A。沈陽東宇企業(yè)集團(tuán)有限公司研究院申請(qǐng)了“新型口服擇時(shí)控釋系統(tǒng)”專利，專利公開號(hào)CN1261533A。以上兩專利均采用多重包衣制備不同時(shí)滯顆粒技術(shù)，以脈沖方式釋放藥物。
本發(fā)明采用緩釋微丸制備技術(shù)制備緩釋微丸，在緩釋微丸的外部包膨脹材料，在膨脹材料的外部包擇時(shí)控釋膜制成擇時(shí)緩釋微丸。釋放機(jī)理為微丸遇水后，水分緩慢透過擇時(shí)控釋膜進(jìn)入膨脹層，膨脹層材料遇水膨脹，當(dāng)擇時(shí)控釋膜不能承受膨脹層的壓力時(shí)，擇時(shí)控釋層破裂，膨脹層溶蝕，露出緩釋微丸，緩釋微丸依據(jù)其自身的釋放規(guī)律開始釋放藥物。通過調(diào)整擇時(shí)控釋膜的組成和厚度可以控制緩釋微丸的釋放時(shí)間，使其釋放過程產(chǎn)生一個(gè)與生理周期相配的時(shí)間間隔，達(dá)到時(shí)辰治療的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的一是在于提供了一種擇時(shí)緩釋微丸及應(yīng)用制得的擇時(shí)緩釋微丸制成的擇時(shí)緩釋膠囊，擇時(shí)緩釋片。擇時(shí)緩釋微丸包括兩種基本結(jié)構(gòu)，基本結(jié)構(gòu)1由空白丸芯、含藥層、緩釋層、膨脹層、擇時(shí)控釋層組成；基本結(jié)構(gòu)2由含藥核、緩釋層、膨脹層和擇時(shí)控釋層組成。
空白丸芯的組成物質(zhì)可以是微晶纖維素、淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、糊精、磷酸鹽、乙酸鹽、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀，甘露醇，山梨醇；以上物質(zhì)可以單獨(dú)使用也可以配合使用。
含藥層由藥物或藥物與輔料的混合物或藥物的固體分散物或藥物的β-環(huán)糊精包合物或藥物的羥丙基β-環(huán)糊精包合物組成。藥物的固體分散物可以使用的載體包括聚乙二醇、博洛沙姆、聚維酮、尿素、Eudragit樹脂、乙基纖維素、丙烯酸樹脂。藥物的β-環(huán)糊精包合物和藥物的羥丙基β-環(huán)糊精包合物可以采用溶劑法，研磨法制備。
緩釋層由緩釋材料、增塑劑和致孔劑組成，緩釋材料選自Eudragit系列樹脂、醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素鈦酸酯、羥丙基甲基纖維素鈦酸酯；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸甲酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯；致孔劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、微粉氯化鈉。
膨脹層材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、磷酸鹽、乙酸鹽，可以單獨(dú)使用，也可以配合使用。
擇時(shí)控釋層由控釋材料、增塑劑和致孔劑組成，控釋材料包括Eudragit系列丙烯酸樹脂、乙基纖維素、甲基纖維素、蜂蠟、棕櫚酸硬脂等包衣材料；增塑劑包括檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯。致孔劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、微粉氯化鈉。
治療高血壓、心絞痛、哮喘、關(guān)節(jié)痛、糖尿病，胃潰瘍的藥物適合制成擇時(shí)緩釋微丸及其制劑，這些藥物包括、但不限于鹽酸維拉帕米，硫酸地爾硫卓，尼群地平，尼莫地平，尼索地平，拉西地平，尼卡地平，苯磺酸氨氯地平，馬來酸氨氯地平，菲洛地平，氯沙坦，伊貝沙坦，纈沙坦，坎地沙坦，替米沙坦；硝酸異山梨酸，單硝酸異山梨酯，硝酸甘油，阿司匹林，格列吡嗪，格列喹酮；硫酸沙丁胺醇，沙美特羅，左羥丙哌嗪，氫溴酸右美沙芬；奧美拉唑，奧美拉唑鎂，奧美拉唑鈉，蘭索拉唑，泰妥拉唑，潘拖拉唑鈉，法莫替丁，雷尼替丁。
本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案(適合單劑量小于30mg的藥物)之一如下。
藥物占處方的4％～35％，空白丸芯占處方的30％～50％，緩釋包衣材料占處方的5％～20％，膨脹材料占處方的5％～25％，擇時(shí)控釋包衣材料占處方的5％～25％。
本發(fā)明的另一優(yōu)選技術(shù)方案(適合單劑量大于20mg的藥物)如下。
藥物占處方的30％～50％，空白丸芯占處方的0～20％，緩釋包衣材料占處方的8％～25％，膨脹材料占處方的5％～25％，擇時(shí)控釋包衣材料占處方的10％～30％。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供制備上述擇時(shí)釋放控釋制劑的方法，包括以下步驟基本結(jié)構(gòu)1的擇時(shí)緩釋微丸的制備1、取制備空白丸芯的輔料，混合均勻，過100目篩，混勻，用包衣鍋或離心包衣造粒機(jī)或流化床制微丸。取出、烘干備用。
2、取制好空白丸芯置包衣鍋或離心制粒機(jī)或流化床中，噴入粘合劑，加入藥物粉末或藥物的固體分散物或藥物的環(huán)糊精包合物，將藥物包于空白丸芯的外面；或?qū)⑺幬锶芙庥谡澈蟿┲?，噴于空白丸芯的表面。取出包完含藥層的微丸干燥，備用?br> 3、取緩釋材料、增塑劑和致孔劑用適當(dāng)溶劑溶解，配制成適當(dāng)濃度的包衣液，將含藥微丸置包衣鍋或離心包衣制粒機(jī)或流化床中，噴入包衣液制成緩釋微丸。
4、在緩釋微丸的外部包膨脹層，在緩釋微丸的表面噴粘合劑，逐步加入膨脹材料，或?qū)⑴蛎洸牧先芙庥谡澈蟿┲?，噴于緩釋微丸的表面，備用?br> 5、將擇時(shí)控釋材料溶解，加入適當(dāng)?shù)脑鏊軇┖椭驴讋┤芙庵瞥蓳駮r(shí)控釋層包衣液，將包衣液噴于膨脹層的外面，取出，烘干。
6、可以選擇地在微丸外加包遮光層或色衣層或矯味層基本結(jié)構(gòu)2的擇時(shí)緩釋微丸的制備1、將藥物與輔料混合，用包衣鍋或離心包衣造粒機(jī)或流化床制微丸；或用擠出滾圓法制成微丸，烘干備用。
2緩釋材料、增塑劑和致孔劑用適當(dāng)溶劑溶解，配制成適當(dāng)濃度的包衣液，將含藥微丸置包衣鍋或離心包衣制粒機(jī)或流化床中，噴入包衣液制成緩釋微丸。
3、在緩釋微丸的表面噴粘合劑，逐步加入膨脹材料，或?qū)⑴蛎洸牧先芙庥谡澈蟿┲?，噴于緩釋微丸的表面，備用?br> 4、將擇時(shí)控釋材料溶解，加入適當(dāng)?shù)脑鏊軇┖椭驴讋┤芙庵瞥蓳駮r(shí)控釋層包衣液，將包衣液噴于膨脹層的外面，取出，烘干。
5、可以選擇地在微丸外加包遮光層或色衣層或矯味層將擇時(shí)控釋微丸裝入硬膠囊即得擇時(shí)控釋膠囊。
制劑的釋放度測定方法參見中國藥典2000年版二部附錄XD第一法。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，應(yīng)該指出的是，這些實(shí)施例作為例證的目的給出，不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1鹽酸維拉帕米擇時(shí)緩釋微丸制劑的處方及其制備方法為處方鹽酸維拉帕米120g空白丸心(40目) 20gEudragit Rl100 30g檸檬酸三乙酯5.5g丙二醇 2.5g羥丙基甲基纖維素(HPMC) 36g
丙二醇4gEudragit RS10030g檸檬酸三乙酯 5.5g丙二醇2.5g聚維酮8g乙醇 適量制備方法取鹽酸維拉帕米原料過100目篩，備用。取聚維酮加80％乙醇100ml溶解，作為粘合劑備用；Eudragit Rl100，檸檬酸三乙酯，丙二醇加1000ml乙醇溶解，作為緩釋包衣液備用；羥丙基甲基纖維素過100目篩作為膨脹劑備用；Eudragit(RS100)30g、檸檬酸三乙酯5.5g、丙二醇2.5g加乙醇260ml溶解，作為外層控釋包衣液備用。
取空白丸芯，置包衣鍋中或離心包衣制粒機(jī)中，噴入10％聚維酮乙醇液為粘合劑，加入鹽酸維拉帕米藥粉，制成微丸。噴入緩釋包衣液，將微丸包緩釋膜，包衣結(jié)束后干燥1小時(shí)。緩釋微丸置包衣鍋或離心制粒機(jī)中，噴入10％聚維酮乙醇液，加入羥丙基甲基纖維素，包膨脹層。噴入外層控釋包衣液包控釋層。包衣結(jié)束后于40℃干燥12小時(shí)，得到擇時(shí)緩釋微丸。
將擇時(shí)緩釋微丸裝入1000粒硬膠囊即得鹽酸維拉帕米擇時(shí)緩釋膠囊。
采用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度，測得本制劑延遲4小時(shí)釋放藥物，20小時(shí)釋放完全。
本實(shí)施例以鹽酸維拉帕米為模型藥物，病人在夜里10點(diǎn)服用該制劑，藥物在第二天凌晨2-3點(diǎn)開始釋放，可以很好的治療病人常出現(xiàn)的清晨血壓升高和很好控制病人心絞痛的發(fā)作。
實(shí)施例2纈沙坦擇時(shí)緩釋微丸制劑的處方及其制備方法為處方纈沙坦80g
空白丸心(40目) 12gEudragit RS100 20g檸檬酸三乙酯 4g聚乙二醇6000 4g羥丙基甲基纖維素(HPMC) 30g丙二醇 3gEudragit RS100 25g檸檬酸三乙酯 5g丙二醇 1g聚維酮 8g乙醇 適量制備方法取纈沙坦原料過100目篩，備用。取聚維酮加80％乙醇100ml溶解，作為粘合劑備用；Eudragit RS100，檸檬酸三乙酯，650ml乙醇溶解，聚乙二醇6000溶于50ml水中，加入上述溶液中作為緩釋包衣液備用；羥丙基甲基纖維素過100目篩作為膨脹劑備用；Eudragit(RS100)25g、檸檬酸三乙酯5g、丙二醇1g加乙醇200ml溶解，作為外層控釋包衣液備用。
取空白丸芯，置包衣鍋中或離心包衣制粒機(jī)中，噴入10％聚維酮乙醇液為粘合劑，加入纈沙坦藥粉，制成微丸。噴入緩釋包衣液，將微丸包緩釋膜，包衣結(jié)束后干燥1小時(shí)。緩釋微丸置包衣鍋或離心制粒機(jī)中，噴入10％聚維酮乙醇液，加入羥丙基甲基纖維素，包膨脹層。噴入包外層控釋包衣液包控釋層。包衣結(jié)束后于40℃干燥12小時(shí)，得到擇時(shí)緩釋微丸。
將擇時(shí)緩釋微丸裝入1000粒硬膠囊即得纈沙坦擇時(shí)緩釋膠囊。
采用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度，測得本制劑延遲4小時(shí)釋放藥物，18小時(shí)釋放完全。
實(shí)施例3硝苯地平擇時(shí)緩釋微丸制劑的處方及其制備方法為
處方硝苯地平10g聚維酮k-30 30g乙醇300ml空白丸心(30～24目) 110g乙基纖維素 20g丙二醇 5g聚乙二醇15005g羥丙基甲基纖維素(HPMC) 20g丙二醇 3gEudragit RS100 25g檸檬酸三乙酯5g丙二醇 1g聚維酮 6g氧化鐵紅3gHPMC6g蒸餾水 100ml乙醇適量制備方法取硝苯地平原料加乙醇300ml溶解，加入聚維酮溶解備用；乙基纖維素，丙二醇、聚乙二醇1500加800ml乙醇溶解，作為緩釋包衣液備用；羥丙基甲基纖維素過100目篩作為膨脹劑備用；Eudragit(RS100)25g、檸檬酸三乙酯5g、丙二醇1g加乙醇200ml溶解，作為擇時(shí)控釋包衣液備用；HPMC溶于100ml蒸餾水中，加入氧化鐵紅攪拌均勻作為遮光層包衣液備用。
取空白丸芯，置包衣鍋中或離心包衣制粒機(jī)中，在微丸表面噴硝苯地平和聚維酮乙醇液，制成含藥微丸。噴入緩釋包衣液，將微丸包緩釋膜，包衣結(jié)束后干燥1小時(shí)。緩釋微丸置包衣鍋或離心制粒機(jī)中，噴入10％聚維酮乙醇液，加入羥丙基甲基纖維素，包膨脹層。噴入包外層控釋包衣液包控釋層，包遮光層，包衣結(jié)束后于40℃干燥12小時(shí)，得到硝苯擇時(shí)緩釋微丸。
將擇時(shí)緩釋微丸裝入1000粒硬膠囊即得硝苯地平擇時(shí)緩釋膠囊。
采用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度，測得本制劑延遲4小時(shí)釋放藥物，18小時(shí)釋放完全。
以上實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3釋放曲線詳見說明書附圖
。
權(quán)利要求
1.一種擇時(shí)緩釋微丸及應(yīng)用此緩釋微丸制成的膠囊劑和片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的擇時(shí)緩釋微丸包括兩個(gè)基本結(jié)構(gòu)，基本結(jié)構(gòu)1由空白丸芯、藥物層、緩釋包衣層、膨脹層和擇時(shí)控釋層構(gòu)成；基本結(jié)構(gòu)2由含藥微丸、緩釋包衣層、膨脹層和擇時(shí)控釋層構(gòu)成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的擇時(shí)緩釋微丸，處方組成如下藥物占處方的2％～55％；空白丸芯占處方的0～50％；緩釋包衣材料占處方5％～40％；膨脹層材料占處方的5％～30％；擇時(shí)控釋材料占處方的5％～35％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的擇時(shí)緩釋微丸，其中緩釋材料選自Eudragit系列樹脂、醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素鈦酸酯、羥丙基甲基纖維素鈦酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的擇時(shí)緩釋微丸，所述的制備空白丸芯的輔料選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、糊精、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的擇時(shí)緩釋微丸，膨脹層的材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、磷酸鹽、乙酸鹽；可以單獨(dú)使用，也可以配合使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的擇時(shí)緩釋微丸，其擇時(shí)控釋材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、Eudragit系列包衣材料、醋酸纖維素鈦酸酯、羥丙基甲基纖維素鈦酸酯，可以單獨(dú)使用也可以配合使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求2任一的擇時(shí)緩釋微丸，其基本結(jié)構(gòu)的外部可以增加遮光層或色衣層或矯味層。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種擇時(shí)緩釋微丸的制備方法。擇時(shí)緩釋微丸包括兩種基本結(jié)構(gòu)，基本結(jié)構(gòu)1由空白丸芯、含藥層、緩釋層、膨脹層、擇時(shí)控釋層組成；基本結(jié)構(gòu)2由含藥微丸、緩釋層、膨脹層和擇時(shí)控釋層組成。取空白丸芯，將藥物粉末或藥物的固體分散物或藥物的環(huán)糊精包合物包于空白丸芯的外面制成含藥微丸，或用藥物粉末或藥物的固體分散物或藥物的環(huán)糊精包合物直接制成含藥微丸，再在含藥微丸表面噴入緩釋包衣液制成緩釋微丸，在緩釋微丸的外部包膨脹層，最后包擇時(shí)控釋層制成本發(fā)明的擇時(shí)緩釋微丸。該制劑一般延遲2－5個(gè)小時(shí)開始釋放藥物，隨后緩慢釋放一定劑量的藥物，為臨床醫(yī)生治療具有生理節(jié)律性疾病提供了良好的選擇。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1682696SQ20051005520
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月15日
發(fā)明者蔣海松, 王錦剛 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司