專利名稱：一種具有膨脹核心的掩味微囊及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有膨脹核心的掩味微囊及其制法。尤其涉及微囊具有一個(gè)遇水膨脹性的核心，核心遇水膨脹后使微囊破裂，可加快藥物的釋放。
背景技術(shù)：
散劑，干混懸劑，(細(xì))顆粒劑，口腔分散片等固體制劑因?yàn)閱挝惑w積較小或可以在口腔中迅速崩解成小顆粒，特別適用于老人，兒童或其他吞咽功能較差的病人。但是對于具有苦味等不良口感藥物需要包衣等技術(shù)手段制備微囊來掩蓋苦味以使患者容易接受。在采用微粒包衣手段掩蓋藥物苦味時(shí)，不得使藥物的生物利用度下降，這就要使包衣制得的微囊僅在口服的過程中不釋放，而在胃中迅速釋放。而對于水溶性不好的藥物，微囊中需要加入崩解劑以加速藥物的釋放。另外當(dāng)口服制劑中不溶性微粒的粒徑大于200微米時(shí)，口腔中會具有沙礫感(Ichikawa，H.，F(xiàn)ukumori Y.，Adeyeye，M.C.，Design of prolonged-release microcapsulescontaining diclofenac sodium for oral suspensions and theirpreparation by the Wurster process[J].Int J Pharm.1997，156，39-48.)，因此最好要控制包衣后的藥物或含藥物微粒的平均粒徑不大于200微米。為了控制包衣后微囊的平均粒徑在200微米或以下，崩解劑需要粉碎后加入處方中，但是崩解劑粉碎后會因?yàn)楸缺砻娲蟠笤黾樱顾幬锎罅课皆诒澜鈩┲醒泳徚怂幬锏尼尫拧?br>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為一種具有膨脹核心的掩味微囊及其制備方法。膨脹劑被覆到起始核心后制備得到膨脹性核心，藥物被覆到膨脹性的核心上后再包衣制備成微囊(如附圖1所示)。在達(dá)到上述目的中，本發(fā)明提供了一種具有膨脹核心微囊的制備方法。
一種具有膨脹核心掩味微囊的制備方法包括以下步驟a.)遇水膨脹性核心的制備。以一種5-200微米的粒子為起始核心，然后將膨脹劑粉碎至平均粒徑30微米以下，添加適量粘合劑和水后，制成混懸液，采用流動床制粒法將上述混懸液噴霧到內(nèi)核心上制備成具有遇水膨脹性的核心。遇水膨脹性的核心粒子徑為5-500微米。
b.)囊心物的制備。將含有粘合劑的藥物的溶液或混懸液采用流動床制粒法將此藥物溶液或混懸液噴霧到膨脹性核心上制備成囊心物。囊心物的粒子徑為5-500微米。藥物與膨脹性核心重量比為1∶100-100∶1。
c.)囊材的包被。采用流動床包衣法包被囊材。將囊材的水溶液或水分散體，噴霧到囊心物上制備成微囊。微囊繼續(xù)在30-100℃下干燥1-120小時(shí)。囊材用量為囊心物重量的1-500％。
一種具有膨脹核心掩味微囊的制備方法步驟a.)中所述的起始核心可以為糖類，無機(jī)鹽類等藥用或食品規(guī)格的顆粒狀物質(zhì)，如蔗糖、果糖、麥芽糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖、山梨醇、木糖、淀粉、微晶纖維素、氯化鈉、碳酸鈣、滑石粉，二氧化硅，氧化鎂等。經(jīng)過過篩篩選法，獲得的5-200微米的顆粒可以作為起始核心，較好的范圍為40-150微米。制備方法步驟a.)中所述的膨脹劑可以為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉或它們的混合物。用量為起始核心重量的5-300％。膨脹劑的粉碎為本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公知粉碎設(shè)備下進(jìn)行干式粉碎或濕式粉碎。如采用球磨機(jī)進(jìn)行干式或濕式粉碎，或采用膠體磨進(jìn)行濕式粉碎。粉碎后的膨脹劑平均粒徑要小于30微米，較好的范圍是小于10微米。
制備方法步驟a.)和b.)中所述的粘合劑為高分子粘合劑。如羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、淀粉等或他們的混合物，但并不局限于此。粘合劑的作用是使輔料或藥物牢固粘到核心上，粘合劑的用量要適合，太低會使輔料或藥物被覆的不牢固，產(chǎn)生過多碎屑從而降低產(chǎn)品收率，過高會引起微粒聚集增大產(chǎn)品粒徑。粘合劑用量為膨脹劑重量的0.01-20％，藥物重量的0.01-30％。
制備方法步驟c.)中所述的囊材主要為水不溶性高分子材料，如丙烯酸樹脂類(Eudragit E，RS，RL，L100，L30D55)，乙基纖維素等的有機(jī)溶劑或水分散體。因?yàn)樗谕苽涞奈⒛伊叫∮?00微米，制劑的比表面非常大，水溶性囊材要用很大的量才可以使微囊囊膜達(dá)到足夠的厚度以阻礙藥物的釋放。囊材用量很大會降低藥物含量，使患者的制劑服用量大大增加。所以囊材要使用水不溶性高分子材料。囊材用量為囊心物重量的1-500％。囊材中可能會含有一種增塑劑。當(dāng)囊材中水不溶性高分子較脆，不易成膜時(shí)，一般有必要加入增塑劑。如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、甘油等。用量為水不溶性高分子材料重量的0-35％。
本發(fā)明中，一種具有膨脹核心掩味微囊的制備方法所使用的流化床設(shè)備是指噴流式流化床又稱烏斯特式(Wurster)流化床。具有膨脹核心掩味微囊的制備方法所使用的流化床設(shè)備的操作參數(shù)為進(jìn)氣口溫度為30-100℃，出風(fēng)口溫度為20-50℃。噴霧壓力為1.5-5.5atm。
為了更好的了解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面以部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果來說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
顯微形態(tài)學(xué)觀測。采用光學(xué)顯微鏡觀測了膨脹性核心遇水前后的狀態(tài)，及微囊遇水后的狀態(tài)(附圖2、3、4)。制備的膨脹性核心約100微米左右，基本上都是單粒，微粒沒有發(fā)生嚴(yán)重的聚集。說明工藝及設(shè)備符合要求。膨脹性核心遇水后，膨脹劑膨脹明顯。制備的微囊平均粒徑小于200微米，附圖4說明微囊遇水后破裂充分。
溶出試驗(yàn)。參照中國藥典2000版槳法，溶出介質(zhì)為0.1mol/l鹽酸溶液900ml，溫度37℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速100rpm。以鹽酸小檗堿為模型藥物的各種微囊溶出曲線如圖5所示。從圖5可以看出小檗堿從無膨脹劑型微囊，膨脹劑內(nèi)加型微囊及具有膨脹核心微囊中的溶出速度依次提高。說明膨脹核心型微囊與膨脹劑內(nèi)加型微囊相比更利于藥物的溶出。
本發(fā)明較膨脹劑與藥物直接混合制備的微囊，所涉及的微囊中藥物與崩解劑接觸面積大大減少，崩解劑對藥物的吸附作用很弱。這種微囊在遇水初期(15-300秒)并不釋放藥物，隨后微囊膨脹破裂，使藥物微粒迅速分散到溶出介質(zhì)中，加快藥物的釋放。上述微囊的平均粒徑可以達(dá)到200微米以下，能避免服用時(shí)口腔中具有沙礫感。另外上述微囊可以進(jìn)一步制備無味片劑(如口腔分散片)、無味顆粒劑、無味干混懸劑、膠囊劑等口服制劑。


圖1為膨脹性核心掩味微囊的結(jié)構(gòu)示意2為膨脹性核心遇水前狀態(tài)圖3為膨脹性核心遇水后狀態(tài)圖4為膨脹性微囊遇水后狀態(tài)圖5為鹽酸小檗堿微囊的溶出度曲線具體實(shí)施方式
下面將描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。
實(shí)施例1將低取代羥丙基纖維素10克與甲基纖維素3克適量水混合，用球磨機(jī)研磨18小時(shí)后，加水至300-500毫升待用。碳酸鈣25克(53-63微米)，置于烏斯特流化床中作為起始核心，將上述研磨混合液以1.5-2毫升/分鐘速度泵入流化床，進(jìn)氣口溫度為60℃，出氣口溫度32-35℃，噴嘴壓力2.5個(gè)大氣壓，進(jìn)風(fēng)流速0.08-0.15立方米/分鐘。產(chǎn)品收率為93.6％，90％以上的產(chǎn)品粒子在63-106微米之間。
實(shí)施例2取按實(shí)施例1方法制得的膨脹性核心20克置入流化床，將25克鹽酸小檗堿與8克甲基纖維素和500毫升水?dāng)嚢柚频玫幕鞈乙阂悦糠昼?.5-2毫升的速度泵入流化床，進(jìn)氣口溫度為60℃，出氣口溫度32-35℃，噴嘴壓力2.5atm，進(jìn)風(fēng)流速0.11-0.18立方米/分鐘。產(chǎn)品收率為94.8％，90％以上的產(chǎn)品粒子在63-150微米之間。
實(shí)施例3取按實(shí)施例2方法制備的囊心物25克置入流化床，以含有10％(相對于乙基纖維素干重)檸檬酸三乙酯的15％乙基纖維素水分散體包衣，輸液速度為1.5-2毫升每分鐘。進(jìn)氣口溫度為60℃，出氣口溫度29-31℃，噴嘴壓力2.5atm，進(jìn)風(fēng)流速0.11-0.18立方米/分鐘。產(chǎn)品收率為90.3％，90％以上的產(chǎn)品粒子在90-180微米之間。
實(shí)施例4用實(shí)施例1-3的方法制備微囊。取100克微囊，100克赤蘚醇，4克羧甲基淀粉鈉，5克硬脂酸鎂，2克微粉硅膠混勻后，按公知的粉末直接壓片技術(shù)和裝備制成片劑。
實(shí)施例5用實(shí)施例1-3的方法制備微囊。取100克微囊，50克甘露醇，用15％的淀粉漿調(diào)制軟才后過18目篩制粒，40℃烘箱中干燥后，采用20目篩整粒制得無味小檗堿顆粒劑。
實(shí)施例6用實(shí)例1-3的方法制備微囊。取微囊100克置入流化床制粒設(shè)備中，50克甘露醇和3克HPMC溶于500毫升水中后泵入流化床中，輸液速度為5毫升每分鐘，進(jìn)氣口溫度為40℃。輸液完成后繼續(xù)低強(qiáng)度流化10分鐘，使顆粒充分干燥。制得的顆粒在40℃烘箱中繼續(xù)充分干燥后，整粒，即得無味小檗堿顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種具有膨脹核心的掩味微囊，其特征在于這種微囊具有一個(gè)遇水膨脹的核心，該核心是膨脹性高分子材料和粘和劑覆到起始核心后制備得到膨脹性核心，藥物被覆到膨脹性核心上后再包衣制備成的微囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有膨脹核心的掩味微囊，其特征在于微囊在遇水初期既15-300秒并不釋放藥物，當(dāng)水透過囊膜滲透到膨脹性核心后，微囊膨脹使囊膜破裂，藥物微粒迅速分散到溶出介質(zhì)中，加快藥物的釋放。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有膨脹核心的掩味微囊，其特征在于這種具有膨脹核心微囊的平均粒徑(D50)可以小到200微米以下。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的所述的具有膨脹核心的掩味微囊，其特征在于所述藥物為非水易溶性藥物，并且一般具有苦味或其它如酸、澀、麻等不良口感。
5.一種具有膨脹核心掩味微囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟a)遇水膨脹核心的制備，以一種5-200微米的粒子為起始核心，然后將膨脹劑在粉碎設(shè)備下進(jìn)行干式粉碎或濕式粉碎至平均粒徑30微米以下，添加適量粘合劑和水后，制成混懸液，采用流動床制粒法將上述混懸液噴霧到起始核心上制備成具有遇水膨脹性的核心，膨脹性核心粒子徑為5-500微米；b)微囊囊心物的制備，將含有粘合劑的藥物的溶液或混懸液采用流動床制粒法將此藥物溶液或混懸液噴霧到膨脹性核心上制備成囊心物，囊心物的粒子徑為5-500微米，藥物與膨脹性核心重量比為1∶100-100∶1；c)囊材的包被，采用流動床包衣法包被囊材，將囊材的水溶液或水分散體，噴霧到囊心物上制備成微囊，微囊繼續(xù)在30-100℃下干燥1-120小時(shí)。囊材用量為囊心物重量的1-500％。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的具有膨脹核心掩味微囊的制備方法，其特征在于所述的起始核心可以為糖類，無機(jī)鹽類，氧化物類等藥用或食品規(guī)格顆粒狀物質(zhì)，蔗糖、果糖、麥芽糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖、山梨醇、木糖、淀粉、微晶纖維素、氯化鈉、碳酸鈣、滑石粉，二氧化硅等；所述的膨脹劑為遇水具有膨脹性的高分子材料，交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉或他們的混合物，用量為起始核心重量的5-300％；所述的粘合劑可以為一種高分子粘合劑，羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素，淀粉等，粘合劑用量為膨脹劑重量的0.01-20％；所述溶液或混懸液所使用的溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷或它們的混合液。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的具有膨脹核心掩味微囊的制備方法，其特征在于所述的囊材主要為水不溶性高分子材料，丙烯酸樹脂類(Eudragit E，RS，RL，L100)，乙基纖維素等的有機(jī)溶劑或水分散體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的具有膨脹核心掩味微囊的制備方法，其特征在于所述的囊材中可能會含有一種增塑劑，檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、甘油等，用量為水不溶性高分子材料重量的0-35％。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的具有膨脹核心掩味微囊的制備方法，其特征在于所述微囊可以進(jìn)一步制備成無味片劑、無味顆粒劑、無味干混懸劑、膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有膨脹核心的掩味微囊及其制備方法。這種微囊具有一個(gè)遇水膨脹性的核心，將非水易溶性藥物包被于膨脹性的核心之后進(jìn)一步采用水不溶性材料包衣制成。微囊在遇水初期(15－300秒)并不釋放藥物，當(dāng)水透過微囊膜滲透到膨脹性核心后，核心膨脹使微囊膜破裂，藥物微粒迅速分散到溶出介質(zhì)中，加快藥物的溶出。與膨脹劑內(nèi)加型(膨脹劑同藥物直接混合)微囊相比，具有膨脹核心的微囊中膨脹劑因?yàn)榕c藥物接觸面積小，所以對藥物幾乎不產(chǎn)生吸附作用，能保證藥物迅速釋放。這種微囊的平均粒徑(D
文檔編號A61K9/48GK1729964SQ20051004704
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月11日
發(fā)明者劉東春, 崔福德, 福森義信, 市川秀喜, 王芳 申請人:沈陽藥科大學(xué)