專利名稱：恩地卡韋酸加成鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的恩地卡韋衍生物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在醫(yī)藥上的用途。
背景技術(shù)：
恩地卡韋(entecavir)，化學(xué)名為[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一種治療乙肝病毒感染的抗病毒藥物。美國(guó)專利5206244公開(kāi)了恩地卡韋化合物、其制備和治療乙肝的應(yīng)用。
中國(guó)專利申請(qǐng)“低劑量艾替開(kāi)韋制劑及其應(yīng)用”(申請(qǐng)?zhí)?0126403.6)中提到在制備低劑量的恩地卡韋固體制劑的過(guò)程中，涉及到將恩地卡韋溶于水的步驟，此時(shí)需要通過(guò)調(diào)節(jié)pH為酸性以增加恩地卡韋的溶解度。由于恩地卡韋在水中的溶解度很小，所以不利于制備藥物制劑。
為了改善恩地卡韋在水中的溶解度的問(wèn)題，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，恩地卡韋酸加成鹽及其衍生物在水溶液中具有良好的溶解度，同時(shí)顯示出在固體狀態(tài)和水溶液狀態(tài)下良好的穩(wěn)定性，并且具有良好的抗乙肝病毒的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)良的水溶性的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物，。
本發(fā)明另外提供制備恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物的方法。
本發(fā)明還提供恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物的藥物組合物及其抗病毒或乙肝病毒的用途。
本發(fā)明提供了一種式(I)化合物 或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物，包括水化物，其中M-為藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸根離子。
能提供抗衡離子M-的適宜的酸包括藥物上可接受的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，無(wú)機(jī)酸包括鹵化物，例如鹽酸和氫溴酸，還包括硫酸、磷酸；有機(jī)酸包括一元或二元羧酸，磺酸、任意取代的烷基磺酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、葡萄糖酸、富馬酸、丙二酸、蘋果酸。
任意取代的含義指不會(huì)阻礙恩地卡韋酸加成鹽及其衍生物活性的鹵素、羥基、氨基等。
烷基指具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，具有2至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基；優(yōu)選具有1到7個(gè)碳原子的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基；優(yōu)選具有2到7個(gè)碳原子的鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基。
優(yōu)選的提供抗衡離子M-的酸為無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸和硫酸，以及有機(jī)酸如甲磺酸、馬來(lái)酸、酒石酸。
根據(jù)本發(fā)明，更優(yōu)選的式(I)化合物是[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮鹽酸鹽，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮馬來(lái)酸鹽。
恩地卡韋與抗衡離子M-源之間的反應(yīng)通常是在常規(guī)成鹽條件下進(jìn)行，例如，在乙醇或甲醇等溶劑中，以任意溫度，最高在溶劑的回流溫度下，以約等當(dāng)量或用稍過(guò)量的抗衡離子M-源與恩地卡韋混合，然后結(jié)晶出式(I)化合物。
式(I)化合物在藥學(xué)上可接受的溶劑化物和水化物可以用常規(guī)的化學(xué)方法制備。
式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物可以單獨(dú)使用，也可以和藥物上可接受的載體一起使用，因此本發(fā)明還提供用藥物組合物，其包括式(I)化合物或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物及藥用載體，可以用于抗病毒尤其用于抗乙肝病毒感染。
本發(fā)明的式(I)化合物或其藥物組合物可以通過(guò)口服、非腸道或局部給藥途徑給藥。為此，可以根據(jù)常規(guī)方法制成片劑、膠囊、口服液、顆粒劑、注射液或注射用粉針制劑。特別適宜的制劑為片劑、膠囊和口服液。常規(guī)的載體可以包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、調(diào)味劑、或其它的常規(guī)填加劑；常規(guī)的載體包括例如微晶纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂或十二烷基磺酸鈉。
本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥物組合物在治療乙肝病毒感染疾病的藥物生產(chǎn)中的用途。
本發(fā)明化合物的溶解度可以用標(biāo)準(zhǔn)的溶解度測(cè)定方法測(cè)定，例如在室溫水溶液或中性生理緩沖溶液中，式(I)化合物的溶解度大于等于100mg/ml，比恩地卡韋在室溫水溶液或中性生理緩沖溶液中的溶解度的數(shù)值增加在10倍以上。式(I)化合物較高的水溶性有利于制備水溶制劑，例如水溶注射劑等，同時(shí)較高的水溶性可以提高該化合物或以其為有效成分的組合物的生物利用度。
本發(fā)明化合物具有良好的溶液穩(wěn)定性和固體穩(wěn)定性。穩(wěn)定性的測(cè)定可以根據(jù)常規(guī)的定量分析方法進(jìn)行。例如，式(I)化合物的穩(wěn)定性可以用加速穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)測(cè)定，在40℃，相對(duì)濕度75％環(huán)境條件下，測(cè)定式(I)化合物的穩(wěn)定性。分析可以用高效液相色譜法進(jìn)行，取樣分別在貯藏前、貯藏期間和貯藏之后進(jìn)行。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明化合物相對(duì)于恩地卡韋穩(wěn)定性更好。
這些化合物具有顯著的溶解度和良好的穩(wěn)定性，具有良好的抗病毒和抗乙肝病毒的作用，這些優(yōu)點(diǎn)為便于制劑的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮鹽酸鹽將[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(2.8g)和鹽酸(2ml 6N鹽酸)溶于無(wú)水乙醇500ml中，加熱回流至溶解，將熱溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，然后在溫和攪拌下緩慢冷卻，于0-5℃冰箱中靜置數(shù)小時(shí)，濾出恩地卡韋鹽酸鹽，用無(wú)水乙醇洗滌，并在40℃真空干燥，得2.2g產(chǎn)物，得率70％，m.p.240-243℃。
實(shí)施例2[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮馬來(lái)酸鹽將[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(2.8g)和馬來(lái)酸(1.2g)溶于無(wú)水乙醇800ml中，加熱回流至溶解，將熱溶液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，然后在溫和攪拌下緩慢冷卻，于0-5℃冰箱中靜置數(shù)小時(shí)，濾出恩地卡韋馬來(lái)酸鹽，用無(wú)水乙醇洗滌，并在40℃真空干燥，得2.75g產(chǎn)物，得率70％，m.p.210-212℃。
實(shí)施例3加速穩(wěn)定性試驗(yàn)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)在40℃，相對(duì)濕度75％環(huán)境條件下，測(cè)定實(shí)施例1、2化合物的穩(wěn)定性，并與恩地卡韋做對(duì)照。分析可以用高效液相色譜法進(jìn)行，色譜柱采用YMC S-3 120 ODS column，6×150mm；，流動(dòng)相為水/甲醇(90/10)和0.2％磷酸，檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm，保留時(shí)間為6.58minutes。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表

A[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮鹽酸鹽B[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮馬來(lái)酸鹽C[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮
權(quán)利要求
1.式(I)所示的恩地卡韋的酸加成鹽或其互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的溶劑化物 其中M-為藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸根離子。
2.權(quán)利要求1所述的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的溶劑化物，其中無(wú)機(jī)酸為鹵化物、硫酸或磷酸。
3.權(quán)利要求1所述的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的溶劑化物，其中有機(jī)酸為甲磺酸、馬來(lái)酸或酒石酸。
4.權(quán)利要求2所述的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的溶劑化物，其中M-為氯離子。
5.權(quán)利要求3所述的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的溶劑化物，其中有機(jī)酸為馬來(lái)酸。
6.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1、2、3、4或5中任一所述的恩地卡韋酸加成鹽、其互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的溶劑化物為活性成分。
7.權(quán)利要求6所述的組合物為片劑或膠囊。
8.權(quán)利要求1所述的恩地卡韋酸加成鹽、其互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的溶劑化物在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求9所述應(yīng)用為在抗乙肝病毒藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有優(yōu)良水溶性的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構(gòu)體和/或其藥物上可接受的溶劑化物，含有其的藥物組合物及其抗病毒或乙肝病毒的用途。
文檔編號(hào)A61K31/522GK1907987SQ20051004130
公開(kāi)日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月3日
發(fā)明者楊玲, 張喜全 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司