專利名稱：鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑、制備方法及其質(zhì)量控制技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公布的是一種止吐藥的制劑、制備方法及質(zhì)量控制技術(shù)，具體來說是鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液的制劑、制備方法及質(zhì)量控制技術(shù)。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，是世界各國醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域中的重大科研課題，目前尚無滿意的防治措施。治療惡性腫瘤的方法仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療，后者仍為臨床治療的重要方法?？箰盒阅[瘤藥對癌細(xì)胞和人體正常細(xì)胞的選擇性差別不大，因而應(yīng)用過程中的不良反應(yīng)廣泛而嚴(yán)重，最常見的為惡心、嘔吐的胃腸道反應(yīng)，高致吐性放、化療藥物所致的惡心嘔吐不但可引起脫水、電解質(zhì)紊亂，延緩放化療的廓清及增加藥物的毒性，而且影響患者的生存質(zhì)量。另外，易產(chǎn)生耐藥性也是治療過程中的問題之一。
止吐藥是近年來銷售量成長較快的品種之一，在消化系統(tǒng)用藥中僅次于抗?jié)兯幎悠浜蟆?0紀(jì)90年代發(fā)展起來的高度選擇性5-HT3受體拮抗劑在腫瘤化、放療過程中止吐作用確切可靠，毒副作用低，臨床日趨普及，被公認(rèn)為是止吐療法上的突破性進(jìn)步。
鹽酸阿扎司瓊是繼昂丹司瓊、格拉司瓊之后上市的一種強效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑。它能強力抑制順鉑、阿霉素及環(huán)磷酰胺等抗癌藥物引起的惡心及嘔吐，對惡心、嘔吐和惡心嘔吐綜合評價的有效率為76.9％、78.5％、76.9％，不良反應(yīng)輕微。它的上市為我國癌癥化、放療患者帶來福音。本發(fā)明制劑為輸液劑型，可方便臨床用藥，減少藥源性污染，給臨床使用帶來了方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是公開一種療效顯著且質(zhì)量穩(wěn)定的鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液的制劑、制備方法及質(zhì)量控制技術(shù)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑，其特征在于按以下比例配制鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 40~50g亞硫酸氫鈉 0~20mg注射用水加至1000ml。
所述的鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑，其特征在于按以下比例配制鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 40～50g亞硫酸氫鈉 20mg注射用水加至1000ml。
所述的鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑，其特征在于按以下比例配制鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 50g注射用水加至1000ml所述的鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑，其特征在于按以下比例配制鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 10mg注射用水加至1000ml所述的鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑的制備方法，其特征在于稱取處方量的葡萄糖，溶于注射用水中，攪拌使葡萄糖充分溶解，加針用活性炭，保溫攪拌并調(diào)節(jié)pH值，備用；另取處方量鹽酸阿扎司瓊及亞硫酸氫鈉，避光操作，用上述葡萄糖溶液溶解，加針用活性炭常溫下攪拌，過濾、脫炭、測定中間體含量，并用葡萄糖溶液稀釋至所需濃度，經(jīng)微孔濾膜過濾，測定含量和pH值，合格后灌裝于100ml輸液瓶中、壓塞、軋蓋，熱壓蒸氣滅菌30分鐘，即得。
所述的制備方法，其特征在于稱取處方量的葡萄糖，溶于全量的90℃注射用水中，攪拌使葡萄糖充分溶解，加0.1％的針用活性炭，保溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，并調(diào)節(jié)pH值至3.5～4.5范圍內(nèi)，測定含量，備用；另取處方量鹽酸阿扎司瓊及亞硫酸氫鈉，避光操作，用上述葡萄糖溶液100ml溶解，加0.05％的針用活性炭常溫下攪拌15分鐘，過濾、脫炭、測定中間體含量，并用葡萄糖溶液稀釋至所需濃度，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，測定含量和pH值，合格后灌裝于100ml輸液瓶中、壓塞、軋蓋，115℃熱壓蒸氣滅菌30分鐘，即得。
鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑的質(zhì)量控制技術(shù)，其特征在于通過以下方法進(jìn)行鑒別和測定一、鑒別(1)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與對照品的保留時間一致；(2)取本發(fā)明制劑適量，加水稀釋制成1ml中含40μg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)測定，在305nm的波長有最大吸收，在282nm的波長處有最小吸收；(3)本發(fā)明制劑顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2000年版二部附錄III)；(4)取本發(fā)明制劑，緩緩滴入溫?zé)岬膲A性酒石酸銅試液中，即生成氧化亞銅的紅色沉淀；
二、檢查pH值應(yīng)為3.0～5.0(中國藥典2000年版二部附錄VI H)；溶液的顏色 取本發(fā)明制劑，與黃色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國藥典2000年版二部附錄IX A第一法)比較，不得更深；有關(guān)物質(zhì) 避光操作，取本發(fā)明制劑，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動相制成1ml中含1.0μg的溶液，作為對照品溶液；照含量測定項下的色譜條件進(jìn)行試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20～25％；再準(zhǔn)確量取上述兩種溶液各20μl，分別進(jìn)樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍；供試品溶液的色譜圖中如顯示雜質(zhì)峰(5-羥甲基糠醛不計在內(nèi))，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照峰面積(1.0％)；5-羥甲基糠醛取本發(fā)明制劑作為供試品溶液；取5-羥甲基糠醛對照品適量，加水溶解并稀釋成每1ml含5-羥甲基糠醛10μg的溶液，作為對照溶液；除檢測波長為284nm外，照有關(guān)物質(zhì)檢查項下的方法，分別取供試品溶液、對照溶液20μl注入液相色譜儀中，記錄色譜圖；供試品溶液的色譜圖中5-羥甲基糠醛峰面積不得大于對照溶液主峰面積；細(xì)菌內(nèi)毒素 取本發(fā)明制劑依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XI E)，每1ml中含內(nèi)毒素不得過3EU；其他 應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄I B)；三、含量測定鹽酸阿扎司瓊 避光操作，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄V D)測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽溶液(取磷酸二氫鈉7.8g，加三乙胺10ml，加水溶解并稀釋至1000ml)-甲醇(70∶30)并用磷酸調(diào)pH值至2.5溶液為流動相，檢測波長為220nm；理論塔板數(shù)按鹽酸阿扎司瓊計算應(yīng)不低于2500；測定法 精密量取本發(fā)明制劑1ml，置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取105℃干燥至恒重的鹽酸阿扎司瓊對照品，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得；含鹽酸阿扎司瓊(C17H20ClN3O3·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％；葡萄糖 取本發(fā)明制劑，依法測定旋光度(中國藥典2000年版二部附錄VI E)，與2.0852相乘，即得供試品100ml中含有C6H12O6·H2O的重量(g)；含葡萄糖(C6H12O6·H2O)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0％～105.0％。
處方的優(yōu)化選擇輸液的處方設(shè)計要考慮藥物的溶解性，藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性。鹽酸阿扎司瓊易溶于水，因此不需要加入助溶劑；本發(fā)明制劑對光非常敏感，因此配制過程中要避光操作，同時，可以考慮加入適量的抗氧劑。為此，我們設(shè)計以下幾組處方。
表1鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液處方設(shè)計

稱取處方量的葡萄糖，溶于全量的90℃注射用水中，攪拌使葡萄糖充分溶解，加0.1％的針用活性炭，保溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，并調(diào)節(jié)pH值至3.0～5.0范圍內(nèi)，測定含量，備用。另取處方量鹽酸阿扎司瓊(及亞硫酸氫鈉)，避光操作，用上述葡萄糖溶液100ml溶解，加0.05％的針用活性炭常溫下攪拌15分鐘，過濾、脫炭、測定中間體含量，并用葡萄糖溶液稀釋至所需濃度，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，測定含量和pH值，合格后灌裝于100ml輸液瓶中、壓塞、軋蓋，115℃熱壓蒸氣滅菌30分鐘，即得。
將上述各組樣品分成3份，分別在自然條件下(不避光)、避光、光櫥(光照強度為4500Lx)放置，溫度均為室溫，參照鹽酸阿扎司瓊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測其有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如下表2鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液幾種處方考察


從考察結(jié)果可以看出，在避光條件下，各處方樣品均比較穩(wěn)定，在強光條件下，各處方均不穩(wěn)定，在自然條件下，抗氧劑濃度大的樣品相對穩(wěn)定。故本發(fā)明制劑應(yīng)避光保存，為了防止在貯存及運輸過程的偶然因素，處方中加入適量抗氧劑。選擇處方3為中試處方。
制備方法的研究(1)pH值范圍的確定參照小水針的pH范圍為3.0～5.0，我們通過如下試驗研究了pH值對藥物穩(wěn)定性的影響。制備時分別用0.1mol/L NaOH溶液或0.1mol/L HCl溶液調(diào)節(jié)pH在3.0～7.0之間，滅菌后分別測定鹽酸阿扎司瓊的含量，結(jié)果見表3。
表3 pH值對鹽酸阿扎司瓊含量的影響

結(jié)果表明，pH在3.0～7.0之間，對鹽酸阿扎司瓊的含量無明顯影響。鹽酸阿扎司瓊處方量濃度下溶液pH值為4.8左右，可直接使用，考慮到大生產(chǎn)及樣品貯存過程中pH可能有波動的實際情況，參照小水針的pH范圍，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中將本發(fā)明制劑pH值范圍定為3.0～5.0。
(2)活性炭加入量對鹽酸阿扎司瓊含量的影響制備時分別按0.05％、0.10％、0.20％加入針用活性炭攪拌15分鐘，過濾，脫炭，分別測定鹽酸阿扎司瓊的含量，結(jié)果見表4。
表4 活性炭加入量對鹽酸阿扎司瓊含量的影響

結(jié)果表明，活性炭的加入對主藥有很大的吸附作用?？紤]到實際生產(chǎn)中除熱原的需要，我們選用活性炭加入量為0.05％，主藥配制工藝采用濃配稀釋法，以減少主藥的損失。
(3)滅菌條件對鹽酸阿扎司瓊含量的影響配液，灌裝后，分別在不同滅菌條件下滅菌，滅菌后分別測定鹽酸阿扎司瓊的含量，結(jié)果見表5。
表5 滅菌條件對鹽酸阿扎司瓊含量的影響

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑對熱較穩(wěn)定，因此我們采用115℃熱壓蒸氣滅菌30分鐘。
穩(wěn)定性試驗研究(1)影響因素試驗供試品在光照、高溫條件下留樣10天，分別于5天、10天取樣檢測，結(jié)果表明，高溫對本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性影響不明顯，強光對本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性有顯著影響，因此本發(fā)明制劑需避光保存。
(2)加速試驗供試品在模擬市售包裝狀態(tài)下經(jīng)加速(40℃)試驗6個月，于1、2、3、6個月份別取樣檢測各項指標(biāo)，試驗結(jié)果與0月比較無明顯變化，因此可以初步預(yù)測本發(fā)明制劑的有效期為兩年。
(3)室溫長期留樣供試品模擬市售包裝，于室溫條件下留樣觀察6個月，于0、3、6個月取樣檢測各項指標(biāo)，試驗結(jié)果與0月比較無明顯變化。本發(fā)明制劑的長期試驗仍在繼續(xù)進(jìn)行。
藥理作用一種強效的選擇性外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑，對因放療、化療及手術(shù)引起的惡心嘔吐具有良好的預(yù)防和治療作用。放療、化療及外科手術(shù)等因素可引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，5-HT可激活中樞迷走神經(jīng)的5-HT3受體而引起嘔吐反射。本發(fā)明制劑控制惡心嘔吐的機制，是通過拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。
毒理作用(1)急性毒試驗狗的最大耐受量約3mg/kg。大量地給予本發(fā)明制劑量狗出現(xiàn)舌舐不停、瞬膜突出、嘔吐、四肢發(fā)紅。肌肉顫動。
(2)亞急性與慢性毒性試驗給大鼠連續(xù)注本發(fā)明制劑28日或13周的最大耐受量各為3.0、0.5mg/kg；狗的最高劑量組(3mg/kg)見GOT、GPT、LDH值輕度、可逆性地升高。
(3)局部刺激性試驗抗原性試驗結(jié)果，本發(fā)明制劑誘發(fā)免疫反應(yīng)的可能性甚小，局部刺激性試驗結(jié)果為陰性。
(4)生殖毒性試驗大鼠Seg.I試驗中皮下注射本發(fā)明制劑、0.1、0.5、6mg/kg各種劑量組動物均未見對本代及其下一代生殖的不良影響。Seg.II試驗，大鼠靜注本發(fā)明制劑0.3、3、9mg/kg，兔靜注本發(fā)明制劑0.3、1、3mg/kg，均未見最高劑量組動物發(fā)生異常。Seg.III試驗，大鼠皮下注射本發(fā)明制劑0.1、0.5、6mg/kg，最大耐受量為0.5mg/kg，6mg/kg組仔鼠出生后的死亡數(shù)輕度增加。
本發(fā)明制劑經(jīng)體外、體內(nèi)動物實驗表明對哺乳類細(xì)胞無遺傳毒性。
(5)致癌試驗根據(jù)2年致癌性研究資料表明大鼠和小鼠(兩種性別)給予50mg/(kg·d)(大鼠劑量減少為25mg/d)連用59周，肝細(xì)胞癌和/或腺瘤增加。也發(fā)現(xiàn)雄性大鼠以5mg/(kg·d)，肝細(xì)胞新生物增加。在這兩種動物中，未觀察低劑量組(1mg/kg)藥物誘導(dǎo)效應(yīng)(肝細(xì)胞新生物)。
藥物吸收、分布、消除健康的受試者靜注本發(fā)明制劑20或40μg/mg后，平均血漿濃度峰值分別為13.7和42.8μg/L，血漿清除半衰期約3.1～5.9小時。本發(fā)明制劑在體內(nèi)分布廣泛，血清蛋白結(jié)合率約為65％，大部分迅速代謝，主要代謝途徑為N-去烷基化及芳香環(huán)氧化后，再共軛形成結(jié)合產(chǎn)物，本發(fā)明制劑通過糞便和尿液排泄。
臨床研究鹽酸阿扎司瓊是高效的、高選擇性的、新型5-HT3受體拮抗劑，通過對內(nèi)臟傳入神經(jīng)和中樞化學(xué)感受區(qū)5-HT3受體的顯著抑制作用，拮抗腫瘤藥物、放射線治療后引起的惡心、嘔吐，并減少慣例給予大劑量順鉑治療后腫瘤患者在24h內(nèi)發(fā)生惡心嘔吐的次數(shù)，與大劑量甲氧氯普胺加地塞米松的抗嘔效果相似，但卻沒有甲氧氯普胺的錐體外系副作用。另外，鹽酸阿扎司瓊對中晚期肝癌介入治療后引起的惡心嘔吐、術(shù)后病人自控鎮(zhèn)痛過程中惡心嘔吐、椎管內(nèi)麻醉中引起的惡心嘔吐等均具有確切療效。
類別止吐藥。
規(guī)格100ml鹽酸阿扎司瓊10mg與葡萄糖5g。
貯藏避光，密閉保存。
有效期暫定二年
具體實施例方式處方1鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 20mg注射用水加至1000ml制備工藝稱取處方量的葡萄糖，溶于全量的90℃注射用水中，攪拌使葡萄糖充分溶解，加0.1％的針用活性炭，保溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，并調(diào)節(jié)pH值至3.5～4.5范圍內(nèi)，測定含量，備用。另取處方量鹽酸阿扎司瓊及亞硫酸氫鈉，避光操作，用上述葡萄糖溶液100ml溶解，加0.05％的針用活性炭常溫下攪拌15分鐘，過濾、脫炭、測定中間體含量，并用葡萄糖溶液稀釋至所需濃度，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，測定含量和pH值，合格后灌裝于100ml輸液瓶中、壓塞、軋蓋，115℃熱壓蒸氣滅菌30分鐘，即得。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制方法本發(fā)明制劑為鹽酸阿扎司瓊和葡萄糖的滅菌水溶液。含鹽酸阿扎司瓊(C17H20ClN3O3·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％；含葡萄糖(C6H12O6·H2O)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0％～105.0％。
性狀本發(fā)明制劑為無色或幾乎無色的澄明液體。
鑒別(1)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與對照品的保留時間一致。
(2)取本發(fā)明制劑適量，加水稀釋制成1ml中含40μg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)測定，在305nm的波長有最大吸收，在282nm的波長處有最小吸收。
(3)本發(fā)明制劑顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2000年版二部附錄III)。
(4)取本發(fā)明制劑，緩緩滴入溫?zé)岬膲A性酒石酸銅試液中，即生成氧化亞銅的紅色沉淀。
檢查pH值應(yīng)為3.0～5.0(中國藥典2000年版二部附錄VIH)。
溶液的顏色 取本發(fā)明制劑，與黃色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國藥典2000年版二部附錄IXA第一法)比較，不得更深。
有關(guān)物質(zhì) 避光操作，取本發(fā)明制劑，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動相制成1ml中含1.0μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件進(jìn)行試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20～25％；再準(zhǔn)確量取上述兩種溶液各20μl，分別進(jìn)樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如顯示雜質(zhì)峰(5-羥甲基糠醛不計在內(nèi))，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照峰面積(1.0％)。
5-羥甲基糠醛取本發(fā)明制劑作為供試品溶液。取5-羥甲基糠醛對照品適量，加水溶解并稀釋成每1ml含5-羥甲基糠醛10μg的溶液，作為對照溶液。除檢測波長為284nm外，照有關(guān)物質(zhì)檢查項下的方法，分別取供試品溶液、對照溶液20μl注入液相色譜儀中，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中5-羥甲基糠醛峰面積不得大于對照溶液主峰面積。
細(xì)菌內(nèi)毒素 取本發(fā)明制劑依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIE)，每1ml中含內(nèi)毒素不得過3EU。
其他 應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
含量測定鹽酸阿扎司瓊避光操作，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽溶液(取磷酸二氫鈉7.8g，加三乙胺10ml，加水溶解并稀釋至1000ml)-甲醇(70∶30)并用磷酸調(diào)pH值至2.5溶液為流動相，檢測波長為220nm。理論塔板數(shù)按鹽酸阿扎司瓊計算應(yīng)不低于2500。
測定法 精密量取本發(fā)明制劑1ml，置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取105℃干燥至恒重的鹽酸阿扎司瓊對照品，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
葡萄糖 取本發(fā)明制劑，依法測定旋光度(中國藥典2000年版二部附錄VIE)，與2.0852相乘，即得供試品100ml中含有C6H12O6·H2O的重量(g)，應(yīng)為標(biāo)示量的95.0％～105.0％。
本發(fā)明制劑還可以采用以下處方用上述方法制備并進(jìn)行質(zhì)量控制。
處方2鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 40g亞硫酸氫鈉 20mg注射用水加至1000ml處方3鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 50g注射用水加至1000ml處方4鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 10mg注射用水加至1000ml
權(quán)利要求
1.鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑，其特征在于按以下比例配制鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 40~50g亞硫酸氫鈉 0~20mg注射用水加至1000ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑，其特征在于按以下比例配制鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 40～50g亞硫酸氫鈉 20mg注射用水加至1000ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑，其特征在于按以下比例配制鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 50g注射用水加至1000ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑，其特征在于按以下比例配制鹽酸阿扎司瓊0.1g葡萄糖 50g亞硫酸氫鈉 10mg注射用水加至1000ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑的制備方法，其特征在于稱取處方量的葡萄糖，溶于注射用水中，攪拌使葡萄糖充分溶解，加針用活性炭，保溫攪拌并調(diào)節(jié)pH值，備用；另取處方量鹽酸阿扎司瓊及亞硫酸氫鈉，避光操作，用上述葡萄糖溶液溶解，加針用活性炭常溫下攪拌，過濾、脫炭、測定中間體含量，并用葡萄糖溶液稀釋至所需濃度，經(jīng)微孔濾膜過濾，測定含量和pH值，合格后灌裝于100ml輸液瓶中、壓塞、軋蓋，熱壓蒸氣滅菌30分鐘，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于稱取處方量的葡萄糖，溶于全量的90℃注射用水中，攪拌使葡萄糖充分溶解，加0.1％的針用活性炭，保溫攪拌15分鐘，過濾脫炭，并調(diào)節(jié)pH值至3.5～4.5范圍內(nèi)，測定含量，備用；另取處方量鹽酸阿扎司瓊及亞硫酸氫鈉，避光操作，用上述葡萄糖溶液100ml溶解，加0.05％的針用活性炭常溫下攪拌15分鐘，過濾、脫炭、測定中間體含量，并用葡萄糖溶液稀釋至所需濃度，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，測定含量和pH值，合格后灌裝于100ml輸液瓶中、壓塞、軋蓋，115℃熱壓蒸氣滅菌30分鐘，即得。
7.鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑的質(zhì)量控制技術(shù)，其特征在于通過以下方法進(jìn)行鑒別和測定一、鑒別(1)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與對照品的保留時間一致；(2)取本發(fā)明制劑適量，加水稀釋制成1ml中含40μg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)測定，在305nm的波長有最大吸收，在282nm的波長處有最小吸收；(3)本發(fā)明制劑顯氯化物的鑒別反應(yīng)(中國藥典2000年版二部附錄III)；(4)取本發(fā)明制劑，緩緩滴入溫?zé)岬膲A性酒石酸銅試液中，即生成氧化亞銅的紅色沉淀；二、檢查pH值應(yīng)為3.0～5.0(中國藥典2000年版二部附錄VIH)；溶液的顏色 取本發(fā)明制劑，與黃色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國藥典2000年版二部附錄IX A第一法)比較，不得更深；有關(guān)物質(zhì) 避光操作，取本發(fā)明制劑，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動相制成1ml中含1.0μg的溶液，作為對照品溶液；照含量測定項下的色譜條件進(jìn)行試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20～25％；再準(zhǔn)確量取上述兩種溶液各20μl，分別進(jìn)樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍；供試品溶液的色譜圖中如顯示雜質(zhì)峰(5-羥甲基糠醛不計在內(nèi))，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照峰面積(1.0％)；5-羥甲基糠醛取本發(fā)明制劑作為供試品溶液；取5-羥甲基糠醛對照品適量，加水溶解并稀釋成每1ml含5-羥甲基糠醛10μg的溶液，作為對照溶液；除檢測波長為284nm外，照有關(guān)物質(zhì)檢查項下的方法，分別取供試品溶液、對照溶液20μl注入液相色譜儀中，記錄色譜圖；供試品溶液的色譜圖中5-羥甲基糠醛峰面積不得大于對照溶液主峰面積；細(xì)菌內(nèi)毒素 取本發(fā)明制劑依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XI E)，每1ml中含內(nèi)毒素不得過3EU；其他 應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)；三、含量測定鹽酸阿扎司瓊 避光操作，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽溶液(取磷酸二氫鈉7.8g，加三乙胺10ml，加水溶解并稀釋至1000ml)-甲醇(70∶30)并用磷酸調(diào)pH值至2.5溶液為流動相，檢測波長為220nm；理論塔板數(shù)按鹽酸阿扎司瓊計算應(yīng)不低于2500；測定法 精密量取本發(fā)明制劑1ml，置10ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取105℃干燥至恒重的鹽酸阿扎司瓊對照品，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得；含鹽酸阿扎司瓊(C17H20ClN3O3·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％；葡萄糖 取本發(fā)明制劑，依法測定旋光度(中國藥典2000年版二部附錄VI E)，與2.0852相乘，即得供試品100ml中含有C6H12O6·H2O的重量(g)；含葡萄糖(C6H12O6·H2O)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0％～105.0％。
全文摘要
本發(fā)明公布的是一種止吐藥——鹽酸阿扎司瓊葡萄糖注射液制劑、制備方法及質(zhì)量控制技術(shù)。按以下比例配制鹽酸阿扎司瓊0.1g、葡萄糖40~50g、亞硫酸氫鈉0~20mg，上述組分加注射用水溶解至1000ml。鹽酸阿扎司瓊是高效的、高選擇性的、新型5－HT
文檔編號A61P1/08GK1775215SQ200510041140
公開日2006年5月24日 申請日期2005年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月19日
發(fā)明者余世春 申請人:余世春