專利名稱：：一種治療中風病的藥物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療中風病，氣虛血瘀，瘀阻腦脈證的中草藥組合物，更為具體而言，本發(fā)明涉及以黃芪、川芎、水蛭、冰片等為原料制備而成的中成藥，同時涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
：中風病的發(fā)生是多種原因共同作用于人體的結(jié)果?；蛞蛘龤馓撍ツ昀象w衰，正如《內(nèi)經(jīng)》所說“年四十而陰氣自半也，起居衰矣。”或因久病失養(yǎng)，氣血虧虛，元氣耗傷；或因勞倦內(nèi)傷，“勞則氣耗”，正氣日衰等，久之導致元氣虛衰，帥血無權(quán)，致使血脈瘀滯。在氣虛血瘀的基礎(chǔ)上，復(fù)因氣候突變，憂思惱怒，煩勞過度，嗜食煙酒，用力不當?shù)日T因，進一步使臟腑陰陽失調(diào)，氣血升降逆亂，上犯于腦，腦脈為瘀血痹阻而發(fā)中風病。正如王清任在《醫(yī)林改錯》中所說“半身不遂，虧損元氣，是其本源?！彼ㄎ麽t(yī)的腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦血管痙攣等病。本病因其傾刻而起，瞬息驟變，因此取類比象而稱為“中風”。腦中風發(fā)病率高，死亡率高，致殘率高，是嚴重威脅人民生命健康的一類疾病。腦中風后遺癥有頭痛、耳鳴、頭迷、惡心、上下肢麻木、感覺異常、語言障礙等多種癥狀。給人民生活帶來不便。目前西藥多根據(jù)患者病情予以脫水、降壓止血、控制感染、維持電解質(zhì)平衡、促進腦細胞代謝劑及其他對癥療法，并沒有好的治療方法。近年來各種各樣的治療腦中風的中藥相繼問世，就國內(nèi)面市的藥物如腦得生片、步長腦心通、地奧心血康、舒絡(luò)清腦片、二十五味珍珠丸、七十味珍珠丸、再造丸、復(fù)方丹參注射液、刺五加注射液、血塞通、清開靈、參附注射液等，臨床使用證明，它們都存在著療效差、需要其它藥物輔助治療、治愈率低、療程長，甚至需要終生服藥，負擔重，易復(fù)發(fā)，患者易喪失治療信心，普遍家庭又負擔不起長期治療費用等缺點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種治療中風病，氣虛血瘀，瘀阻腦脈證的藥物，本發(fā)明的另一個目的是提供該藥物的制備方法。本發(fā)明的藥物是根據(jù)中醫(yī)理論，針對腦中風的病理機制研制而成。中風病的發(fā)生是多種原因共同作用于人體的結(jié)果?；蛞蛘龤馓撍ツ昀象w衰，正如《內(nèi)經(jīng)》所說“年四十而陰氣自半也，起居衰矣。”或因久病失養(yǎng)，氣血虧虛，元氣耗傷；或因勞倦內(nèi)傷，“勞則氣耗”，正氣日衰等，久之導致元氣虛衰，帥血無權(quán)，致使血脈瘀滯。在氣虛血瘀的基礎(chǔ)上，復(fù)因氣候突變，憂思惱怒，煩勞過度，嗜食煙酒，用力不當?shù)日T因，進一步使臟腑陰陽失調(diào)，氣血升降逆亂，上犯于腦，腦脈為瘀血痹阻而發(fā)中風病。正如王清任在《醫(yī)林改錯》中所說“半身不遂，虧損元氣，是其本源。”本病病因雖漸，但因誘因激發(fā)，發(fā)病多急。病位在腦髓血脈，與其他臟腑亦密切相關(guān)，病屬本虛標實，在急性期每以標實為主，瘀血等標實癥較為突出。恢復(fù)期和后遺癥期，雖有瘀血之表現(xiàn)，但氣虛等本虛癥狀逐漸突出。氣虛與血瘀貫穿于病程的始終。中風病的發(fā)病還與血流變異常有關(guān)，血液的濃、粘、凝、聚是導致腦血栓形成和腦供血不足的主要原因。祖國醫(yī)學認為，腦中風則由風、火、痰、瘀、虛五個方面所致，而風、火、痰、瘀的形成也皆本于虛。氣為血之帥，陽氣虛弱，血運無力，則痰瘀即成，阻滯脈道。血為氣之母，陰血虛虧，陽無以制，則虛風內(nèi)動，上擾神明，腦髓失養(yǎng)。故氣血虛損是導致腦中風的根本原因，中風所表現(xiàn)出來的半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜、言語不利等都是由氣血虧損、血運不暢、腦脈痹阻所致。所以，益氣養(yǎng)血、化瘀通絡(luò)是治療缺血性腦中風的根本法則。因此臨床治療中，活血當與理氣并重，較單純活血化瘀的效果要好。從上述病因病機可知，治療本病應(yīng)采用“標本兼治”的原則。若單純補氣治本，則已成之瘀血難祛；若單純祛瘀治標，必將加重氣虛。唯有標本兼顧，氣血同治，才是恰當治則，所以本發(fā)明方中重用黃芪補氣以行血為主藥；以桃仁、水蛭、冰片為輔佐藥。桃仁有活血祛瘀，潤腸通便之功。正如《藥品化義》所說桃仁，走肝經(jīng)，主破蓄血，通脈，即遍身疼痛，四肢麻痹，左半身不遂，左足痛甚者，以其舒經(jīng)活血行血，有祛瘀行血之功。水蛭有破血逐瘀，通經(jīng)之功效。如《本草經(jīng)百種錄》云“水蛭最喜食人之血，而性又遲緩善入。遲緩則生血不傷；善入則堅積易破。借其力以攻積久之滯，自有利而無害也?！北瑸辇埬X香科植物龍腦香DryobalanopsaromaticaGaertn.f.樹脂的加工品，或為樟腦、松節(jié)油等用化學方法合成的加工制成品。味辛、苦，性涼。入心、肺經(jīng)。功能通諸竅、散郁火、去翳明目、消腫止痛?，F(xiàn)代動物實驗證明龍腦和異龍腦均能延長小鼠的耐缺氧時間，《本草經(jīng)疏》中記載“龍腦香，其香為百藥之冠。凡香氣之甚者，其性必溫熱，......氣芳烈，味大辛，陽中之陽，升也散也?！薄侗静荼阕x》中記載“冰片，辛溫香烈，宣竅散氣，凡一切風痰，諸中內(nèi)閉等證，暫用以開閉搜邪，......”桃仁與水蛭為伍，桃仁善破停留局部之瘀血；水蛭善攻積久之瘀血，二者共奏破血逐瘀，活血通絡(luò)之功，且祛瘀血而不傷新血，加冰片之芳香宣竅散氣，以開閉搜邪是輔佐黃芪治療中風病氣虛血瘀證的理想配伍以川芎為使藥。川芎有活血祛瘀，行氣開郁，祛風止痛之功。正如《神農(nóng)本草經(jīng)》所說川芎“主中風入腦.......，筋攣緩急，.....。”《藥性論》言其“治腰腳軟弱，半身不遂.......?！薄夺t(yī)學衷中參西錄》說川芎“其特長能引人身輕清之氣上主于腦，......。”可見，川芎活血行氣之功甚宏，氣血并治之功獨具，活血則瘀血可除，血行則風邪可熄，所謂“治風先治血，血行風自滅”。川芎“上行頭目”不僅作為使藥引諸藥直達病所，還有輔助黃芪補氣行血的作用?！皻庖酝橘F”，補氣藥只有與行氣藥配伍，所補之氣才有活力，才能發(fā)揮帥血通脈、化瘀通絡(luò)的作用。且川芎為血中氣藥，有活血行氣雙重功能，與黃芪伍用，動靜結(jié)合，相得益彰，功效倍增，實乃配伍之佳對，共同發(fā)揮補氣活血，化瘀消積，行氣活絡(luò)之功?？傊景l(fā)明根據(jù)中醫(yī)理論，融匯臨床經(jīng)驗，切中病機，配伍嚴謹，選藥精當，標本兼顧，共奏補氣活血，化瘀通絡(luò)之功。是治中風病氣虛血瘀，瘀阻腦脈證的理想方劑。本發(fā)明的藥物是由下列原料制成的黃芪5-100重量份川芎2-40重量份水蛭0.5-30重量份冰片0.15-3重量份本發(fā)明的藥物是由下列原料制成的黃芪5-100重量份川芎2-40重量份桃仁3-60重量份水蛭0.5-30重量份冰片0.15-3重量份制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量配比范圍是黃芪10-50重量份川芎4-20重量份桃仁5-30重量份水蛭4-20重量份冰片0.3-1.5重量份制備本發(fā)明藥物的最佳重量配比是黃芪20-35重量份川芎8-15重量份桃仁10-25重量份水蛭6-15重量份冰片0.6-0.9重量份本發(fā)明藥物組合物經(jīng)常規(guī)制劑工藝制得的任何一種臨床上所能接受的劑型如顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑、口服液、酊劑、栓劑、合劑、散劑、洗劑、膜劑或滴丸，本發(fā)明中水蛭藥材經(jīng)制備工藝處理后得到的冷凍干燥粉氣味較腥烈，劑型選擇應(yīng)以適當掩蓋其不良氣味的劑型為宜，優(yōu)選為固體制劑如膠囊、片劑、丸劑、散劑等。根據(jù)文獻報道，從水蛭及其唾液中已經(jīng)提取得到多種有活血活性的成分，且大多為多肽和蛋白類物質(zhì)，胃蛋白酶對其有一定的影響，劑型選擇在保證發(fā)揮藥效的前提下，為減少胃液對部分成分的影響，本品優(yōu)選為腸溶制劑如腸溶膠囊、腸溶片劑、丸劑等，以腸溶膠囊劑為最佳。本品藥物中含黃芪甲苷0.05mg-3mg/?；蚱蛲鑼⑸鲜龈鹘M分制成本發(fā)明藥物的制備方法可以是水蛭采用水攪拌法，加2-20倍量水，攪拌3-40小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用3-15倍量乙醇回流提取1-3次，每次1-3小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣加水或與桃仁合并后加入5-20倍量的水，煎煮1-3次，每次0.5-3小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉40％-85％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉，冰片粉碎與黃芪川芎藥粉和水蛭的提取物粉合并，加入適量輔料混勻，按常規(guī)制劑工藝制成臨床所需劑型。本發(fā)明藥物治療中風病，具有很好的療效。為表明本發(fā)明藥物對中風病的治療作用，我們做了大量的實驗研究，下面實驗例用于進一步說明本發(fā)明。主要藥品與試劑本發(fā)明制劑由魯南制藥股份有限公司提供尼莫地平，山西亞寶藥業(yè)集團股份有限公司；復(fù)方丹參注射液，江蘇新沂制藥廠；鹽酸腎上腺素，武漢諾佳集團股份有限公司；試驗動物SD大鼠、昆明種小鼠均由南京醫(yī)科大學實驗動物中心提供，合格證書號SCXK(蘇)2002-0031；雜種犬由江寧縣湯山青龍山動物繁殖場提供，合格證書號SCXK(蘇)2002-0018。新西蘭家兔，由南京安立默科技有限公司提供，合格證書號SCXK(蘇)2002-0002。主要儀器MCIP微循環(huán)圖像處理系統(tǒng)，中國科學院微循環(huán)研究所產(chǎn)品；多道生理記錄儀，日本光電RM-6000型；FVM-1200及FVM-3100型電磁流量計，日本NIHONKONDEN產(chǎn)品；動物人工呼吸機，DH-101型。一、本發(fā)明制劑對麻醉犬腦血管血流量的影響取犬30只，體重8-10.5Kg，按性別體重隨機分為5組，每組6只，雌雄各半。用戊巴比妥鈉30mg/Kg靜脈注射麻醉，固定后自腹中線切開，找到十二指腸，插管行荷包縫合，以備給藥用；然后頸部正中切開，分離右側(cè)頸總動脈、頸外動脈及椎動脈，結(jié)扎頸外動脈，在頸總動脈及椎動脈放置電磁流量計探頭，測量頸內(nèi)動脈血流量及椎動脈血流量。最后分離氣管并行氣管插管，分離股動脈并插管，記錄血壓；經(jīng)股靜脈輸液(0.9％氯化鈉，10滴/min)，維持循環(huán)充盈和水電解質(zhì)平衡；用針形電極插入四肢皮下，記錄標準II導聯(lián)心電圖。待各觀測指標穩(wěn)定后，記錄給藥前各項數(shù)值。然后分別十二指腸給予本發(fā)明制劑0.20、0.61、1.82g生藥/Kg及尼莫地平2mg/Kg，給藥容量均為1ml/Kg，模型對照組給予等容量生理鹽水。記錄給藥后30、60、90、120、150、180、210、240分鐘時各項指標。實驗結(jié)束時處死動物，開顱自延髓向上取出全腦，稱重，取其全腦重量的一半作為一側(cè)腦重，計算腦血流量(ml/g·min)＝[頸內(nèi)動脈血流量(ml/min)+椎動脈血流量(ml/min)]/一側(cè)腦重(g)；腦血管阻力(mmHg·g·min/ml)＝股動脈平均動脈壓(mmHg)/腦血流量(ml/g·min)；心肌張力時間指數(shù)結(jié)果以均數(shù)及變化百分率＝(給藥后-給藥前)/給藥前×100％表示。結(jié)果見表1-8。表1本發(fā)明制劑對麻醉犬椎動脈血流量的影響(X±SD，n＝6)<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="820">組別對照組大劑量組中劑量組小劑量組尼莫地平組給藥前(ml/min)30min60min給90min藥120min后150min(％)180min210min240min21.62±7.013.05±14.46-5.47±18.46-7.82±27.56-3.95±32.93-1.43±26.26-2.16±16.96-7.26±22.3616.09±37.2515.81±9.7263.64±56.16*104.13±80.77**132.78±74.06**140.47±80.48**137.30±94.57**142.69±117.85*118.63±81.86**114.59±88.60*11.33±6.5760.15±52.92*66.02±43.86**82.90±40.92**65.85±31.34**60.07±32.44**102.29±59.57*72.37±57.46*63.05±52.8916.53±6.5416.08±34.7417.34±35.8411.61±38.1526.24±58.936.36±37.8013.83±64.984.31±41.30-3.09±36.3016.85±8.94108.00±68.67**114.50±65.45**145.59±152.67*97.51±51.77**60.10±42.25*94.14±85.41*64.82±50.12**95.53±76.37*</table></tables>與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。表2本發(fā)明制劑對麻醉犬頸內(nèi)動脈血流量的影響(X±SD，n＝6)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="813">組別對照組大劑量組中劑量組小劑量組尼莫地平組給藥前(ml/min)30min60min90min給藥120min后150min(％)180min210min240min31.16±17.5610.22±25.550.98±33.46-2.13±33.44-12.97±35.03-11.70±33.02-20.99±27.20-31.25±28.64-25.95±42.1030.73±12.185.26±19.984.53±21.453.48±24.011.42±22.81-4.02±23.39-4.78±21.30-10.21±19.49-16.49±15.3225.81±5.6241.18±21.97*53.48±47.3754.72±63.9542.43±56.7929.55±52.0313.94±46.91-2.52±31.442.81±32.2225.00±12.20-10.90±15.99-16.25±16.32-25.20±19.57-23.36±19.25-26.41±19.95-27.84±13.13-32.90±13.63-43.27±17.6332.46±8.6621.40±44.0429.13±63.2518.38±45.9610.49±45.90-1.30±37.93-2.57±40.98-11.80±23.97-5.45±35.50</table></tables>與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。表3本發(fā)明制劑對麻醉犬腦血流量的影響(X±SD，n＝6)<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="817">組別對照組大劑量組中劑量組小劑量組尼莫地平組給藥前(ml/g·min)給30min藥60min后90min(％)120min150min191.4±57.15.08±7.74-5.06±8.78-7.47±8.47-11.85±14.50-8.49±17.89181.9±76.125.01±35.8735.93±37.40*41.73±36.50**41.75±33.21**36.14±33.45*113.4±30.549.33±29.38**55.58±36.49**63.81±53.47**46.70±39.25**37.20±40.51*172.0±78.20.17±15.05-3.37±15.26-11.68±15.82-6.51±19.65-14.90±13.80187.6±71.854.02±43.90*61.05±55.00*62.57±59.83*43.08±45.05*23.03±39.49</table></tables>與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。表4本發(fā)明制劑對麻醉犬腦血管阻力的影響(X±SD，n＝6)與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。表5本發(fā)明制劑對麻醉犬收縮壓的影響(X±SD，n＝6)與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。表6本發(fā)明制劑對麻醉犬舒張壓的影響(X±SD，n＝6)與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。表7本發(fā)明制劑對麻醉犬心率的影響(X±SD，n＝6)與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。表8本發(fā)明制劑對麻醉犬心肌張力時間指數(shù)的影響(X±SD，n＝6)與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。上述試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制劑0.61、1.82g生藥/Kg能明顯增加麻醉犬椎動脈血流量，降低腦血管阻力，從而增加腦血流量，給藥30分鐘即可起效，作用高峰時間約在給藥后90分鐘，可持續(xù)至210分鐘。本發(fā)明制劑麻醉犬血壓及心率基本無明顯影響，但1.82g生藥/Kg能降低麻醉犬心肌張力時間指數(shù)。說明本發(fā)明制劑對腦循環(huán)及心功能有一定的促進作用。二、對大腦中動脈阻斷(MCAO)腦缺血大鼠的影響取SD大鼠60只，體重300-340g，按性別體重隨機分為6組，每組10只，雌雄各半。試驗前3天及試驗后1天分別灌胃給予本發(fā)明制劑0.67、2.02、6.07g生藥/Kg及尼莫地平6mg/Kg，給藥容積2ml/Kg，每天1次，假手術(shù)組及MCAO模型組給予等容量的生理鹽水。試驗當天給藥1小時后，以戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉，仰臥位固定，分離右側(cè)頸總動脈、頸外動脈及頸內(nèi)動脈，結(jié)扎頸總動脈近心端，在頸總動脈與頸外動脈的分支處作一切口，用4-0號尼龍線(頭端燒成圓形，外端約為0.25mm)由頸外動脈插入沿頸內(nèi)動脈進入大腦中動脈，線栓總共約2cm長。腦缺血3小時后，去除線栓，結(jié)扎動脈，縫合切口。假手術(shù)組大鼠只進行手術(shù)而不進行線栓。第2天給藥后1小時將大鼠處死后取出大腦，稱重，計算腦指數(shù)(腦指數(shù)＝g腦重量/100g體重)。再將大腦切成數(shù)片厚約為3mm的冠狀腦片，取第三片腦片立即置于TTC溶液中(4％TTC1.5ml、1MK2HPO40.1ml、蒸餾水3.4ml)，37℃避光孵育30min。梗塞區(qū)呈現(xiàn)白色，非梗塞區(qū)呈紅色。用透明方格紙計算梗塞面積及腦片面積，計算梗塞面積百分率(梗塞面積百分率＝梗塞面積/腦片面積×100％)。試驗結(jié)果見表9。表9對MCAO大鼠腦缺血的影響(X±SD)注**P＜0.01與假手術(shù)組比較，#P＜0.05，##P＜0.01與MACO組比較。上述試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制劑2.02、6.07g生藥/Kg可明顯降低MCAO所致大鼠局灶性腦缺血腦指數(shù)，減少腦梗塞面積，說明其具有一定的抗腦缺血作用。三、對低壓低灌性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)的影響取SD大鼠40只，體重260-300g，按性別體重分層隨機分為5組，每組8只，雌雄各半。以戊巴比妥鈉40mg/kgip麻醉，沿腹正中線切開，行十二指腸插管，荷包縫合，然后再仰臥位固定，分離兩側(cè)頸總動脈，一側(cè)頸總動脈結(jié)扎，另一側(cè)頸總動脈行動脈插管，聯(lián)接三通，一端與血壓計相連以描記血壓，另一端與注射器相連以備放血。然后將大鼠俯臥位固定，暴露顱骨，在離矢狀縫約0.2～0.3cm處用手術(shù)刀刮薄骨板，逐層分離硬腦膜、蛛網(wǎng)膜，暴露軟腦膜，形成一橢圓形窗口，以38℃的人工腦脊液(ACSF，NaCl124、KCl3.3、KH2PO41.2、NaHCO326.0、CaC22.4、MgSO42.4、Glu10.0mmol/L)保持軟腦膜濕潤，用MCIP微循環(huán)圖像處理系統(tǒng)選取血管管徑為20～50μm的微動脈進行觀察。室溫控制在25℃左右。待血壓平穩(wěn)后，快速從頸總動脈放血至平均動脈壓下降為40±5mmHg，以此作為低壓低灌性腦缺血的開始，以后經(jīng)常放血或回輸血液維持平均動脈壓于40±5mmHg。穩(wěn)定10-15分鐘后，分別十二指腸給予本發(fā)明制劑0.67、2.02、6.07g生藥/Kg、尼莫地平6mg/Kg及等容量生理鹽水，給藥容積均為2ml/Kg，用MCIP微循環(huán)圖像處理系統(tǒng)測量給藥前及給藥后30、60、90、120、180分鐘微動脈的管徑及血流速度，計算血流速度和血管管徑的變化率。血流速度變化率＝(給藥后-給藥前)/給藥前×100％血管管徑變化率＝(給藥后-給藥前)/給藥前×100％試驗結(jié)果見表10-11。表10本發(fā)明制劑對腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)血流速度的影響(X±SD，n＝10)注與正常比較，##P＜0.01；與生理鹽水對照組比較，**P＜0.01。表11本發(fā)明制劑對腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)血管管徑的影響(X±SD，n＝10)注與正常比較，##P＜0.01；與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。上述試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制劑0.67、2.02、6.07g生藥/Kg均可明顯加快低壓低灌性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)血流速度，擴張微動脈，給藥30分鐘即可起效，高峰約在給藥后90分鐘，作用可持續(xù)至給藥180分鐘，說明其具有較好的抗腦缺血作用。四、對家兔凝血時間的影響取家兔30只，體重2.5±0.2Kg，按體重隨機分為5組，每組6只，雌雄各半。用兔箱固定后，用干燥無菌注射器由耳緣靜脈取血，自血液進入注射器開始計時，除去針頭，將血液沿管壁緩慢注入內(nèi)徑約8mm的清潔試管中，每管1ml，然后將試管放入37℃恒溫水浴，3min后每隔半分鐘將試管傾斜一次，直至試管倒置血液不流動為止，作為家兔的凝血時間。首先測定各組家兔正常時的凝血時間，然后分別灌胃給予本發(fā)明制劑0.34、1.01、3.03g生藥/Kg，給藥容積為1ml/Kg，對照組給予等容量NS，陽性對照組耳緣靜脈注射1g/Kg等容積的復(fù)方丹參，每天給藥1次，連續(xù)給藥3天。末次給藥后1小時，按前述方法測定給藥后的家兔凝血時間。試驗結(jié)果見表12。表12對家兔凝血時間的影響(X±SD，n＝6)注給藥前各組凝血時間無差異，自身前后對照，*P＜0.05。上述試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制劑1.01、3.03g生藥/Kg可使家兔凝血時間明顯延長，說明其具有一定的抗凝作用。五、對體內(nèi)血栓形成的影響取昆明種小鼠50只，雄性，體重22g±2g，按體重分層隨機分為5組，每組10只。分別灌胃給予本發(fā)明制劑分別0.88、2.63、7.88g生藥/Kg及腹腔注射2g/Kg復(fù)方丹參，給藥容積為20ml/Kg，對照組給予等容量NS，每天1次，連續(xù)3天。末次給藥后1小時，尾靜脈注射膠原蛋白與腎上腺素的混合劑，觀察5分鐘之內(nèi)小鼠的死亡數(shù)或15分鐘內(nèi)小鼠偏癱的恢復(fù)數(shù)，進行X2檢驗。試驗結(jié)果見表13。表13本發(fā)明制劑對體內(nèi)血栓形成的影響注與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。上述試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制劑2.63、7.88g生藥/Kg可明顯減少由膠原蛋白和腎上腺素所誘發(fā)的小鼠血栓性偏癱癥狀，說明其對體內(nèi)血栓的形成有一定的抑制作用。六、對急性血瘀大鼠血流流變學的影響取SD大鼠48只，體重300-340g，雌雄各半，按體重隨機分為6組，每組8只，分別灌胃給予本發(fā)明制劑0.67、2.02、6.07g生藥/Kg及腹腔注射1g/Kg復(fù)方丹參注射液，給藥容量為2ml/Kg，空白對照組及模型對照組給予等容量的生理鹽水，每天給藥1次，共給藥7天。于第6天給藥后1小時，除空白對照組外，其余5組動物均皮下注射0.1％腎上腺素0.2ml，2小時后再注射同樣劑量的腎上腺素1次，再次注射后2小時將大鼠放入冰水中浸泡5分鐘，禁食不禁水，制備急性血瘀模型。第7天給藥后1小時，戊巴比妥鈉40mg/Kg灌胃麻醉，頸動脈插管放血，肝素抗凝，檢測全血低切變率(10mPa·s)、中切變率(50mPa·s)、高切變率粘度(120mPa·s)、血沉及紅細胞壓積和聚集指數(shù)。試驗結(jié)果見表14表14對急性血瘀模型大鼠血流流變學指標的影響(X±SD，n＝8)與空白組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑0.67、2.02、6.07g生藥/Kg均可降低急性血瘀模型大鼠全血低切、中切、高切變率粘度，減小紅細胞聚集指數(shù)，表明其對血液流變學有一定的改善作用。下述實施例為進一步公開本發(fā)明，需要說明的是這些實施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選方式，并不限制本發(fā)明要求保護的范圍。實施方式實施例1黃芪5kg川芎40kg桃仁60kg水蛭30kg冰片3kg以上五味藥，水蛭采用水攪拌法，加6倍量水，攪拌16小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材，用10倍量醇回流提取2次，每次2小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入14倍量的水，煎煮提取2次，每次1.5小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉50％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉加入冰片細粉混勻，上述細粉加適量乳糖、硬脂酸鎂、阿司巴甜、混勻，用干法制粒機制粒，即得顆粒劑。實施例2黃芪100kg川芎2kg桃仁60kg水蛭30kg冰片3kg上五味藥，水蛭采用水攪拌法，加4倍量水，攪拌20小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用8倍量70％的乙醇回流2次，每次1.5小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮；藥渣與桃仁加入18倍量的水，煎煮2次，每次1小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉70％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉加入冰片西粉混勻，上述細粉加適量糖粉、糊精混勻，用50％的乙醇制軟材，制粒，干燥，包裝，即得顆粒劑。實施例3黃芪100kg川芎40kg桃仁3kg水蛭30kg冰片3kg水蛭采用水攪拌法，加2倍量水，攪拌30小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用15倍量60％乙醇回流0.5小時，濾過，回流液減壓濃縮。藥渣與桃仁加入20倍量的水，煎煮3次，每次3小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉60％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉加入冰片細粉和糊精適量混勻，干法制顆粒，壓片，即得片劑。實施例4黃芪100kg川芎40kg桃仁60kg水蛭0.5kg冰片3kg水蛭采用水攪拌法，加10倍量水，攪拌40小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用5倍量50％乙醇回流提取3次，每次3小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入8倍量的水，煎煮3次，每次3小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉85％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉加水8倍量溶解，濾過，濾液加0.2％的活性炭煮沸0.5小時，濾過，冰片加入乙醇溶解，與上述濾液合并加注射用水溶解配至全量，過濾，精濾，充氮氣灌封滅菌，檢驗，即得。實施例5黃芪100kg川芎40kg桃仁60kg水蛭30kg冰片0.15kg水蛭采用水攪拌法，加8倍量水，攪拌12小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用5倍量醇回流提取2次，每次2小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入5-20倍量的水，煎煮2次，每次1.5小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉40％-85％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉，冰片粉碎與黃芪川芎藥粉和水蛭的提取物粉合并，加適量淀粉，泛制成丸，即得丸劑。實施例6黃芪10kg川芎20kg桃仁30kg水蛭20kg冰片1.5kg水蛭采用水攪拌法，加15倍量水，攪拌10小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮，備用；川芎、黃芪藥材用3倍量85％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入5倍量的水，煎煮3小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉40％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，加入水蛭超濾濃縮液加0.1％活性炭，加熱煮沸30分鐘，過濾，冰片加乙醇溶解，和上述濾液合并，加注射用水至全量，過濾，精濾，灌封滅菌檢驗，即得輸液實施例7黃芪50kg川芎4kg桃仁30kg水蛭20kg冰片1.5kg水蛭采用水攪拌法，加20倍量水，攪拌5小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用8倍量95％乙醇回流提取3小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入5倍量的水，煎煮3次，每次0.5小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉70％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與冰片細粉和水蛭的提取物粉混勻，將基質(zhì)加熱熔融，加入干燥藥粉，混勻，傾入涂有脫模劑的栓模中，冷卻，取出，即得栓劑。實施例8黃芪50kg川芎20kg桃仁5kg水蛭20kg冰片1.5kg水蛭采用水攪拌法，加3倍量水，攪拌8小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用12倍量55％乙醇回流提取3次，每次0.5小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入18倍量的水，煎煮提取3次，每次1.5小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉45％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉和冰片細粉混勻，加適量淀粉，泛制成丸，即得丸劑。實施例9黃芪50kg川芎20kg桃仁30kg水蛭4kg冰片1.5kg水蛭采用水攪拌法，加16倍量水，攪拌28小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮，備用；川芎、黃芪藥材用12倍量50％乙醇回流提取2次，每次2.5小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入20倍量的水，煎煮3次，每次1.5小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉65％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，取冰片加丙二醇溶解，另取蔗糖加水適量加熱煮沸，溶解，過濾，濃縮制成糖漿，與上述濃縮液混勻，煮沸，放冷，加入冰片的醇溶液與防腐劑和香精，加水稀釋，即得糖漿劑。實施例10黃芪50kg川芎20kg桃仁30kg水蛭20kg冰片0.3kg水蛭采用水攪拌法，加12倍量水，攪拌15小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用15倍量70％的乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入15倍量的水，煎煮2次，每次1小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉40％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉，冰片粉碎與黃芪川芎藥粉和水蛭的提取物粉合并混勻，取PVA加蒸餾水浸泡，加熱溶解，再加入干浸膏粉，攪拌溶解，再加入甘油、吐溫-80，攪勻，靜置除去氣泡，涂布在玻板上制膜，80℃脫膜，剪成適當大小，密封，即得膜劑。實施例11黃芪20kg川芎15kg桃仁25kg水蛭15kg冰片0.9kg水蛭采用水攪拌法，加14倍量水，攪拌35小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮，備用；川芎、黃芪藥材用8倍量40％乙醇回流提取2次，每次1小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入7倍量的水，煎煮2次，每次1小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉55％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，加水適量，沉淀，過濾，取冰片加乙醇溶解，另取蔗糖制成糖漿，與上述藥液合并，加水制全量，過濾，灌裝，滅菌，即得合劑。實施例12黃芪35kg川芎8kg桃仁25kg水蛭15kg冰片0.9kg水蛭采用水攪拌法，加20倍量水，攪拌40小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用5倍量90％乙醇回流提取2次，每次0.5小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮；藥渣與桃仁加入10倍量的水，煎煮3次，每次2小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉45％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉混勻，取PVA加蒸餾水浸泡，加熱溶解，再加入干浸膏粉和冰片，攪拌溶解，再加入甘油、吐溫-80，攪勻，靜置除去氣泡，涂布在玻板上制膜，80℃脫膜，剪成適當大小，密封，即得膜劑。實施例13黃芪35kg川芎15kg桃仁10kg水蛭15kg冰片0.9kg水蛭采用水攪拌法，加8倍量水，攪拌5小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用5倍量30％乙醇回流0.5小時濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入8倍量的水，煎煮3次，每次2.5小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉40％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉和冰片西粉混合，取聚乙二醇加熱熔融，加入干浸膏粉，滴制成丸，包裝，即得滴丸劑。實施例14黃芪35kg川芎15kg桃仁25kg水蛭6kg冰片0.9kg水蛭采用水攪拌法，加10倍量水，攪拌10小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用8倍量70％的乙醇回流3次，每次1小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入14倍量的水，煎煮2次，每次2.5小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉60％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉和冰片西粉合并，加入糊精混勻，干法制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。實施例15黃芪30kg川芎12kg桃仁18kg水蛭9kg冰片0.8kg水蛭采用水攪拌法，加6倍量水，攪拌18小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用8倍量70％的乙醇回流3次，每次1.5小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入14倍量的水，煎煮3小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉50％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉和冰片細粉合并，加入糊精干法制粒，裝腸溶膠囊，即得腸溶膠囊劑。實施例16黃芪35kg川芎15kg桃仁25kg水蛭15kg冰片0.6kg水蛭采用水攪拌法，加6倍量水，攪拌18小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用6倍量50％的乙醇回流2次，每次1.5小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣與桃仁加入12倍量的水，煎煮2次，每次1.5小時，濾過，濾液減壓濃縮醇沉50％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉與水蛭的提取物粉和冰片細粉合并，加入糊精干法制粒，壓片，包腸溶衣，即得腸溶片劑。實施例17黃芪5kg冰片3kg川芎40kg水蛭30kg水蛭采用水攪拌法，加8倍量水，攪拌20小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用12倍量50％的乙醇回流提取2次，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣加水15倍量的水，煎煮0.5小時，濾過，濾液減壓濃縮，醇沉至含醇40％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉，冰片粉碎與黃芪、川芎浸膏藥粉和水蛭的提取物粉合并，加入糊精干法制粒，包裝，即得。實施例18黃芪100kg冰片0.15kg川芎40kg水蛭30kg水蛭采用水攪拌法，加4倍量水，攪拌10小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用8倍量乙醇回流提取2次，每次3小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮。藥渣加入6倍量的水，煎煮0.5小時，濾過，濾液減壓濃縮，醇沉至含醇50％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉，冰片粉碎與黃芪川芎藥粉和水蛭的提取物粉合并，加入糊精干法制粒，裝膠囊，包裝，即得。實施例19黃芪100kg冰片3kg川芎2kg水蛭30kg水蛭采用水攪拌法，加8倍量水，攪拌16小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮，濃縮液備用；川芎、黃芪藥材用10倍量60％的乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮，藥渣加入10倍量的水，煎煮2次，每次1.5小時，濾過，濾液減壓濃縮，醇沉60％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，加水冷沉，濾過，冰片粉碎加丙二醇溶解，微濾，和水蛭濃縮液合并，濾過除菌，加注射用水至全量，灌封，即得注射液。實施例20黃芪100kg冰片3kg川芎40kg水蛭0.5kg水蛭采用水攪拌法，加10倍量水，攪拌20小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮，濃縮液備用；川芎、黃芪藥材用8倍量70％的乙醇回流提取3次，每次1.5小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮，藥渣加入6倍量的水，煎煮2次，每次1小時，濾過，濾液減壓濃縮，醇沉55％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，加水冷沉，濾過，冰片粉碎加無水乙醇溶解，微濾，和水蛭濃縮液合并，濾過除菌，冷凍干燥，無菌分裝，即得注射用粉針。權(quán)利要求1.一種治療中風病的中藥組合物，特征在于它是由下述原料制備而成的黃芪5-100重量份川芎2-40重量份水蛭0.5-30重量份冰片0.15-3重量份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，特征在于它是由下述原料制備而成的黃芪5-100重量份川芎2-40重量份桃仁3-60重量份水蛭0.5-30重量份冰片0.15-3重量份。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于制備它的有效組分原料優(yōu)化為黃芪10-50重量份川芎4-20重量份桃仁5-30重量份水蛭4-20重量份冰片0.3-1.5重量份。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于制備它的有效組分原料最佳重量百分比為黃芪20-35重量份川芎8-15重量份桃仁10-25重量份水蛭6-15重量份冰片0.6-0.9重量份。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物，其特征在于該藥物所制得的劑型是任何一種臨床上所能接受的劑型。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其特征在于該藥物所說的劑型是固體制劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其特征在于該藥物所說的固體劑型是腸溶制劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于該藥物所說的劑型是腸溶膠囊劑。9.根據(jù)權(quán)利要求6-8所述的藥物，其特征在于該藥物含黃芪甲苷0.05mg-3mg/?；蚱蛲?。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的藥物的制備方法，其特征在于水蛭采用水攪拌法，加2-20倍量水，攪拌3-40小時，離心，棄去沉淀，上清液經(jīng)孔徑膜預(yù)濾，濾液經(jīng)濾過除菌，再經(jīng)超濾器超濾濃縮冷凍干燥成細粉，備用；川芎、黃芪藥材用3-15倍量乙醇回流提取1-3次，每次1-3小時，濾過，合并回流液，減壓濃縮；藥渣加水或與桃仁合并后加入5-20倍量的水，煎煮1-3次，每次0.5-3小時，濾過，濾液減壓濃縮，醇沉至含醇量達40％-85％，濾過，濾液減壓濃縮，合并濃縮液，干燥成細粉，冰片粉碎與黃芪川芎藥粉和水蛭的提取物粉合并，加入適量輔料混勻，按常規(guī)制劑工藝制成臨床所需劑型。全文摘要本發(fā)明公開了一種的治療腦中風的藥物及其制備方法，它是以黃芪、川芎、桃仁、水蛭為原料，根據(jù)每味中藥效應(yīng)成分的不同理化性質(zhì)，分別以不同的物理或化學方法處理后制備而成的臨床可接受劑型。本發(fā)明配方獨特，臨床上用于治療腦中風效果顯著。文檔編號A61K31/045GK1803156SQ20051000195公開日2006年7月19日申請日期2005年1月13日優(yōu)先權(quán)日2005年1月13日發(fā)明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司