專利名稱：酸性喹啉衍生物和它們預(yù)防和/或治療高血糖癥相關(guān)性病變的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹啉衍生物在治療與高血糖癥和/或胰島素抵抗綜合征有關(guān)的病變、特別是非胰島素依賴性糖尿病或II型糖尿病中的用途。
犬尿氨酸代表色氨酸代謝的主要途徑。T.W.Stone等已經(jīng)提出犬尿氨酸可能在糖尿病中扮演角色的假設(shè)(T.W.Stone等人，Nature Reviews，vol.1，2002年8月，609-620)，不過沒有提示喹啉衍生物作為抗糖尿病劑的用途。
而且，D.Edmont等已經(jīng)描述過喹啉的2-羧基胍衍生物的抗糖尿病效應(yīng)(D.Edmont等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.10，16，2000，1831-1834)。不過，沒有提示不含羧基胍基團(tuán)的喹啉衍生物的抗糖尿病效應(yīng)。
本發(fā)明涉及下列通式(I)衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療高血糖癥相關(guān)性病變的藥物中的用途 其中X彼此獨(dú)立地代表碳原子或者氮、氧或硫原子；如果X代表碳原子，它可以可選地被取代，取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基、-CN、鹵素、-O-芳基、-O-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；或者兩個相鄰的碳原子可以構(gòu)成與芳基核稠合的芳族環(huán)；R1和R2可以相同或不同，獨(dú)立地代表選自以下的基團(tuán)-氫，-烷基、鏈烯基、炔基，各自可選地和獨(dú)立地被一個或多個下列基團(tuán)取代-CN、鹵素、芳基、聯(lián)芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；其中芳基可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自-CN、鹵素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-C(＝O)OH、-O-烷基芳基、雜環(huán)烷基、-NRR′、-OH；-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全鹵代烷基、-COOH、COOR；雜芳基可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、-COOH、COOR和雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基可選地和獨(dú)立地被一個或多個烷基或＝O取代；-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自可選地和獨(dú)立地被烷基或烷氧基取代；-芳基或雜芳基，各自可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自-CN、鹵素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-O-烷基芳基、雜環(huán)烷基；-NRR′、-OH、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全鹵代烷基、-COOH、COOR；R和R′選自H和烷基；代表單鍵或雙鍵；以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選地，每一X代表碳原子；優(yōu)選地，每一X代表可選被鹵原子取代的碳原子；優(yōu)選地，喹啉環(huán)6位碳被鹵原子取代，優(yōu)選氟。
如果R1和/或R2代表烷基、鏈烯基或炔基，它們優(yōu)選地可選地被-CN、鹵素、-O-芳基、-O-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-COOH、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、聯(lián)芳基或芳基取代，其中芳基可選地被-CN、鹵素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、烷基-COOH、-O-烷基芳基或雜環(huán)烷基取代。
優(yōu)選地，R1代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、芳基或雜芳基，它們可選地如上文或下文所定義地被取代。
優(yōu)選地，R1代表烷基或鏈烯基，它們可選地如上文或下文所定義地被取代。
優(yōu)選地，R1代表烷基或鏈烯基，優(yōu)選烷基，可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自-CN、芳基、雜環(huán)烷基、聯(lián)芳基、鹵素、-C(＝O)-芳基、-O-芳基、-C(＝O)-烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)-烷基、-COOH、-O-雜芳基、-C(＝O)NRR′、-C(＝O)-環(huán)烷基、-O-雜環(huán)烷基；其中芳基可選地和獨(dú)立地被一個或多個鹵素、-CN、-O-烷基芳基、芳基、烷基、-O-烷基、雜環(huán)烷基、-烷基-C(＝O)-OH、-烷基-C(＝O)O-烷基取代；雜芳基可選地被雜環(huán)烷基、鹵素或-COOH取代；雜環(huán)烷基可選地和獨(dú)立地被一個或多個選自＝O和烷基的基團(tuán)取代。
優(yōu)選地，R1代表烷基或鏈烯基，其中氧原子α位碳被-COOH、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)NRR′取代，其中烷基和芳基可選地如上文或下文所定義地被取代，RR′如上文或下文所定義。
優(yōu)選地，R1代表烷基或鏈烯基，各自可選地被鹵素、-O-雜芳基或-C(＝O)-芳基取代，其中芳基可選地被一個或多個-O-烷基取代，雜芳基可選地被一個或多個-COOH或鹵素取代。
優(yōu)選地，R2代表氫原子或烷基，優(yōu)選甲基。
優(yōu)選地，R和R′代表氫原子或者甲基或乙基。
優(yōu)選地，式(I)化合物由下列通式(II)所代表
其中R1和R2如上所定義；R3和R4可以相同或不同，獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基、-CN、鹵素、-O-芳基、-O-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′和-S(O)pR，其中p代表0、1或2，或者R3和R4可以一起構(gòu)成與苯基環(huán)相鄰的雜環(huán)；以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選地，R3和R4代表H、-O-烷基和/或鹵原子，優(yōu)選鹵素在6位；優(yōu)選地，R3和/或R4代表氟或H。
如果R3和R4一起構(gòu)成與苯基環(huán)相鄰的雜環(huán)，它們尤其可以代表環(huán)-O-(CH2)n-O-，其中n是整數(shù)1至4。
如下式(I)化合物是最為關(guān)注的，因此構(gòu)成本發(fā)明的一部分，其中X和R2如上所定義；且R1代表烷基，其中氧原子α位碳被-COOH、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)NRR′取代，其中烷基和芳基可選地如上文或下文所定義地被取代，RR′如上文或下文所定義。
它們由下列通式(III)所代表
其中X、R2、R、R′和如上所定義；ALK代表烷基或鏈烯基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代-CN、鹵素、芳基、聯(lián)芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；R”選自-OH、烷基、芳基、環(huán)烷基、-O-烷基和-NRR′，其中烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代-CN、鹵素、芳基、聯(lián)芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；且芳基可選地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自-CN、鹵素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-C(＝O)OH、-O-烷基芳基、雜環(huán)烷基、-NRR′、-OH；-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全鹵代烷基、-COOH、COOR；雜芳基可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、-COOH和雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基可選地和獨(dú)立地被一個或多個烷基或＝O取代；R是H、烷基或鏈烯基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代-CN、鹵素、芳基、聯(lián)芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
在通式(III)中，優(yōu)選地，X和R2如上所定義；R”代表-OH、烷基、芳基、環(huán)烷基、-O-烷基或-NRR′，其中芳基可選地被-O-烷基芳基、-O-烷基、烷基、芳基或鹵素取代；ALK代表可選被芳基取代的烷基；R代表H；X各自代表碳原子，可選地被鹵原子取代，優(yōu)選氟；進(jìn)而更優(yōu)選地位于喹啉環(huán)系的6位；R2代表H或者烷基，優(yōu)選甲基。
式(I)化合物尤其可以選自4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-6-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(氰基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-氯乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(烯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(戊氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯
6-氟-4-(2-苯氧基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(3-苯基丙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-聯(lián)苯-4-基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[4-(4-氯苯氧基)丁氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{[5-(4-氟苯氧基)戊基]氧基}喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[(4-嗎啉-4-基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(1-萘氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-{2-[2-(芐氧基)苯基]-2-氧代乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(2-萘氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[4-(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯4-{2-[4-(芐氧基)苯基]-2-氧代乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3-氯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯
4-(1-乙基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[(1-甲基己基)氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸4，4′-[(2E)-丁-2-烯-1，4-二基雙(氧基)]雙(6-氟喹啉-2-甲酸)6-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]喹啉-2-甲酸4-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-6-甲氧基喹啉-2-甲酸鈉4-(氰基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(2-氯乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(烯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(3-氯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-(戊氧基)喹啉-2-甲酸4-(環(huán)己基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸6-氟-4-(2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸6-氟-4-(3-苯基丙氧基)喹啉-2-甲酸4-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸4-[4-(4-氯苯氧基)丁氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸
4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-{[5-(4-氟苯氧基)戊基]氧基}喹啉-2-甲酸4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-{2-[(4-嗎啉-4-基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸4-{2-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸4-(1-羧基-3-苯基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
更優(yōu)選地，式(I)化合物可以選自-4-(4-溴-2-氟芐氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(4-溴-2-氟芐氧基)-6-甲氧基喹啉-2-甲酸(鈉鹽)-4-({(E)-4-[2-羧基-6-氟-4-喹啉基)氧基]-2-丁烯基}氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-6-氟-4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)喹啉-2-甲酸-4-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(3-氯-丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯-4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
按照本發(fā)明，烷基代表1至20個碳原子、優(yōu)選1至5個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴類基團(tuán)。
如果它們是線性的，尤其可以提到甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基。
如果它們是支化的或者被一個或多個烷基取代，尤其可以提到異丙基、叔丁基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基戊基和3-甲基庚基。
根據(jù)本發(fā)明的烷氧基是式-O-烷基的基團(tuán)，其中烷基如上所定義。
在鹵原子中，更確切地提到氟、氯、溴和碘原子，優(yōu)選氟。
鏈烯基代表直鏈或支鏈烴類基團(tuán)，包含一個或多個烯屬不飽和度。在鏈烯基中，尤其可以提到的有烯丙基或乙烯基。
炔基代表直鏈或支鏈烴類基團(tuán)，包含一個或多個炔屬不飽和度。在炔基中，尤其可以提到乙炔。
環(huán)烷基是3至10個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和或部分不飽和的非芳族烴類基團(tuán)，尤其例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或金剛烷基，還有相應(yīng)的含有一個或多個不飽和度的環(huán)。
芳基表示6至10個碳原子的單環(huán)或二環(huán)烴類芳族系統(tǒng)。
在烷基中，尤其可以提到的有苯基或萘基團(tuán)，更確切地被至少一個鹵原子取代。
在烷基芳基中，尤其可以提到的有芐基或苯乙基。
雜芳基表示5至10個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族系統(tǒng)，包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子?？梢蕴岬降碾s芳基有吡嗪基、噻吩基、唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、萘啶基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噌啉基、三嗪基、苯并呋咱基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、中氮茚基、異唑基、異喹啉基、異噻唑基、二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、三嗪基、異噻唑基和咔唑基，以及從它們的融合或者與苯基核的融合所衍生的相應(yīng)基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基包括噻吩基、吡咯基、喹喔啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異唑基、異噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、咔唑基和噻二唑基，以及從與苯基核的融合所衍生的基團(tuán)，更確切為喹啉基、咔唑基和噻二唑基。
雜環(huán)烷基表示5至10個碳原子的單環(huán)或二環(huán)飽和或部分不飽和的非芳族系統(tǒng)，包含一個或多個選自N、O和S的雜原子。在雜環(huán)烷基中，尤其可以提到的有環(huán)氧乙基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基、二硫雜環(huán)戊烷基、噻唑烷基、四氫吡喃基、二烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫噻喃基、二噻烷基(dithianyl)、硫嗎啉基、二氫呋喃基、2-咪唑啉基、2，3-吡咯啉基、吡唑啉基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、四氫嘧啶基和二氫噻喃基，以及從與苯基核融合所衍生的相應(yīng)基團(tuán)，更確切為嗎啉基、二氧雜環(huán)戊烷基、苯并噻唑烷基、吡咯烷基和苯并吡咯烷基環(huán)。
表述“藥學(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的、相對無毒的無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽和堿加成鹽。這些鹽可以在最終的化合物分離和純化期間就地制備。確切而言，酸加成鹽可以這樣制備分別使經(jīng)過純化的化合物的其純化形式與有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，再分離如此生成的鹽。酸加成鹽的實(shí)例有氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、氨基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙磺酸鹽、二-對-甲苯酰酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽-月桂基磺酸鹽以及類似物(例如參見S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts″J.Pharm.Sci，661-19(1977)，引用在此作為參考)。酸加成鹽也可以這樣制備分別使經(jīng)過純化的化合物的其酸形式與有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)，再分離如此生成的鹽。酸加成鹽包括胺鹽和金屬鹽。適合的金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂和鋁鹽。鈉和鉀鹽是優(yōu)選的。適合的無機(jī)堿加成鹽從金屬堿制備，后者包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂和氫氧化鋅。適合的胺堿加成鹽是從胺制備的，后者的堿度足以生成適合的鹽，優(yōu)選地包括因?yàn)樗鼈兊亩拘缘筒⑶揖歪t(yī)藥用途而言可接受而經(jīng)常用在醫(yī)藥化學(xué)中的堿氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨、三乙胺、二芐胺、二苯羥甲胺(ephenamine)、脫氫樅胺、N-乙基哌啶、芐胺、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、堿性氨基酸如賴氨酸和精氨酸，和二環(huán)己胺以及類似物。
本發(fā)明也涉及通式(I)化合物的互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體和有機(jī)或無機(jī)鹽。
含有充分酸性官能基或充分堿性官能基或此二者的如上所定義的本發(fā)明式(I)化合物可以包括有機(jī)或無機(jī)酸或者有機(jī)或無機(jī)堿的相應(yīng)藥學(xué)可接受鹽。
通式(I)化合物可以應(yīng)用或采用任何本身已知的方法和/或在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)加以制備，尤其參見Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Pub.，1989，或者應(yīng)用或采用下列實(shí)施例所述方法，或者作為替代選擇，更確切地按照Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 10(16)，2000，1831-34所述下列方法制備 流程1
通過在醇性介質(zhì)、優(yōu)選甲醇中加熱，使化合物(1)與乙炔二甲酸酯縮合。使所得化合物(2)在溶劑如二苯醚或Dowtherm A中、在回流下環(huán)化。將所得化合物(3)在堿性介質(zhì)、優(yōu)選DMF中、在碳酸鉀的存在下、于50℃O-烷基化，然后將所得酯(4)在醇性介質(zhì)中優(yōu)選用苛性鈉皂化。
然后用相應(yīng)的醇R2-OH酯化(4)，得到其中R2不是H的式(I)化合物。
按照另一主題，本發(fā)明因而也涉及上述式(III)化合物的制備方法，包括以下步驟在適合的有機(jī)溶劑中、在堿性介質(zhì)中、在室溫與溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，使式(3)化合物 其中X和如上所定義，與式R1-Hal化合物反應(yīng)，其中Hal代表鹵原子，R1如上所定義；和可選地，如果R2不是甲基，包括以下步驟在醇性溶劑中、在堿存在下，皂化所得產(chǎn)物；可選地，如果R2不是H，繼之以以下步驟在醇性溶劑中、在酸性介質(zhì)中，用相應(yīng)的式R2-OH的醇酯化所得產(chǎn)物，其中R2如上所定義。
可選地，所述方法也可以包括分離所得產(chǎn)物的步驟。
在下文所述反應(yīng)中，如果在最終產(chǎn)物中需要它們的話，可能有必要保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代基或羧基，以避免它們不期望地參與反應(yīng)?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如參見T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley和Sons，1991；J.E.W.McOmie，Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press，1973。
經(jīng)由常規(guī)手段可以從反應(yīng)混合物中回收如此制備的化合物。例如，化合物可以這樣回收從反應(yīng)混合物中蒸餾溶劑，或者如果必要的話，在從溶液混合物中蒸餾除去溶劑后，將剩余物倒入水中，繼之以用水不可混性有機(jī)溶劑萃取，再從萃取液中蒸餾溶劑。另外，如果需要，也可以借助各種技術(shù)純化產(chǎn)物，例如重結(jié)晶、重沉淀或各種色譜技術(shù)，尤其柱色譜或制備型薄層色譜。
將被領(lǐng)會到的是，按照本發(fā)明有用的化合物可能含有不對稱中心。這些不對稱中心可以獨(dú)立地是R或S構(gòu)型。將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的是，按照本發(fā)明有用的某些化合物也可能表現(xiàn)幾何異構(gòu)現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括上式(I)化合物的個別的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物。應(yīng)用或采用已知方法可以從它們的混合物中分離這種類型的異構(gòu)體，例如色譜技術(shù)或重結(jié)晶技術(shù)，或者它們分別從適合的中間體異構(gòu)體制備。
出于本文的目的，應(yīng)理解在對既定基團(tuán)的引用中包括互變異構(gòu)形式，例如硫代基/巰基或氧代基/羥基。
酸加成鹽是與其中存在堿性官能基如氨基、烷基氨基或二烷基氨基的按照本發(fā)明有用的化合物形成。藥學(xué)上可接受的、即無毒的酸加成鹽是優(yōu)選的。所選擇的鹽經(jīng)過優(yōu)選，以與普通藥物載體相容并適合于口服或腸胃外給藥。按照本發(fā)明有用的化合物的酸加成鹽可以這樣制備應(yīng)用或采用已知方法，使游離堿與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)。例如，按照本發(fā)明有用的化合物的酸加成鹽可以這樣制備將游離堿溶于水或含有適當(dāng)酸的適合溶劑或堿化水溶液，通過蒸發(fā)溶液分離溶劑，或者使游離堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，在這種情況下鹽直接分離出來，或者可以通過濃縮溶液得到鹽。在適合用于制備這些鹽的酸中，有鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、各種有機(jī)羧酸和磺酸，例如乙酸、檸檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甘油磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、硫氰酸鹽、2-萘磺酸鹽、十一烷酸鹽、煙酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽(heptonate)、己酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽等。
應(yīng)用或采用已知方法，可以從鹽再生按照本發(fā)明有用的化合物的酸加成鹽。例如，用堿例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理，可以從它們的酸加成鹽再生按照本發(fā)明有用的母體化合物。
應(yīng)用或采用已知方法，可以從它們的堿加成鹽再生按照本發(fā)明有用的化合物。例如，用酸例如鹽酸處理，可以從它們的堿加成鹽再生按照本發(fā)明有用的母體化合物。
如果按照本發(fā)明有用的化合物含有羧基或者充分酸性的生物等排體，可以生成堿加成鹽。可以用于制備堿加成鹽的堿優(yōu)選地包括若與游離酸合并則生成藥學(xué)上可接受的鹽的那些，即其陽離子在鹽的藥用劑量下對患者無毒的鹽，以便游離堿固有的有益抑制效應(yīng)不被歸因于陽離子的副作用所否定。藥學(xué)上可接受的鹽、包括從堿土金屬鹽衍生的那些，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括從下列堿衍生的那些氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨等。
按照本發(fā)明有用的化合物可以在本發(fā)明方法期間容易地制備或生成為溶劑化物的形式(例如水合物)。按照本發(fā)明有用的化合物的水合物可以通過從水性/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶、使用有機(jī)溶劑例如二烷、四氫呋喃或甲醇而容易地制備。
應(yīng)用或采用已知方法，可以制備堿性產(chǎn)物或中間體，例如參照實(shí)施例所述方法或其明顯的化學(xué)等價方式。
按照本發(fā)明，式(I)化合物具有降血糖活性。它們能夠減輕高血糖癥，更確切為非胰島素依賴性糖尿病的高血糖癥。
胰島素抵抗是以胰島素作用減少為特征(參見Presse Medicale，1997，26(No 14)，671-677)，牽涉大量病理?xiàng)l件，例如糖尿病，更確切為非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂異常、肥胖和某些微血管與大血管并發(fā)癥，例如動脈粥樣硬化、高血壓、炎性過程、大血管病、微血管病、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病。
在這方面，例如可參照Diabetes，vol.37，1988，1595-1607；Journal ofDiabetes and Its Complications，1998，12，110-119或Horm.Res.，1992，38，28-32。
確切而言，本發(fā)明化合物顯示強(qiáng)大的抗高血糖癥活性。
式(I)化合物因而可用于治療高血糖癥相關(guān)性病變。
本發(fā)明也涉及通式(I)化合物制備藥物組合物的用途，所述組合物用于預(yù)防和/或治療高血糖癥相關(guān)性病變，更確切為糖尿病。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以呈現(xiàn)用于腸胃外、口服、直腸、經(jīng)粘膜(permucous)或經(jīng)皮給藥的形式。
它們因而可被制成可注射溶液或懸液或者多劑量瓶的形式、素片或包衣片、糖衣片、紙囊劑、凝膠膠囊劑、丸劑、扁囊劑、粉劑、栓劑或直腸膠囊、溶液或懸液的形式，供在極性溶劑中經(jīng)皮使用，或者供經(jīng)粘膜使用。
適合于這類給藥的賦形劑是纖維素或微晶纖維素衍生物、堿土金屬碳酸鹽、磷酸鎂、淀粉、改性淀粉和乳糖，供固體劑型使用。
就直腸使用而言，可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯是優(yōu)選的賦形劑。
就腸胃外使用而言，水、水溶液、生理鹽水和等滲溶液是最適用的載體。
劑量可以在寬泛的范圍內(nèi)變化(0.5mg至1000mg)，這根據(jù)治療適應(yīng)癥和給藥途徑以及患者的年齡和體重。
下列實(shí)施例闡述而非限制本發(fā)明。所用原料是已知產(chǎn)物或者按照已知工藝制備。
除非另外提及，百分比基于重量表示。
實(shí)施例14-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸-2-(4-氟苯基氨基)丁-2-烯二酸二甲基酯向500ml無水甲醇引入50ml(0.51M)4-氟苯胺(98％)，繼之以滴加70.5ml(0.56M)乙炔二甲酸甲酯(98％)。將反應(yīng)混合物在55℃加熱，同時攪拌3小時，然后在減壓下蒸發(fā)。使殘余物通過二氧化硅進(jìn)行純化。得到113.2g黃色的油。收率87％。
1H NMR(CDCl3)9.74(1H，s)；7.06(4H，m)；5.55(1H，s)；3.88(3H，s)；3.84(3H，s)。
-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯在氮?dú)夥障率?50ml Dowtherm A回流(約235℃)。然后逐滴引入41g(0.16M)2-(4-氟苯基氨基)丁-2-烯二酸二甲基酯。分離出所生成的甲醇。在引入結(jié)束后維持回流10分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至約50℃，繼之以加入250ml石油醚有固體沉淀出來。抽吸濾出，用石油醚洗滌三次，然后在減壓下干燥。
得到27.4g米色固體。在減壓下蒸發(fā)除去反應(yīng)介質(zhì)中的石油醚和殘余甲醇，得到第二批，再次加熱至240℃達(dá)30分鐘。冷卻和用石油醚稀釋(2體積)后，如上處理所得沉淀，得到2.6g固體。合并兩批，用400ml熱丁醇洗滌。抽吸過濾和在減壓下干燥后，得到26.3g固體。收率73％。m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)12.2(1H，s)；7.9(1H，m)；7.7(1H，m)；7.5(1H，m)；3.85(3H，s)。
-4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯向80ml DMF引入8.0g(0.036M)6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯和15.0g(0.108M)碳酸鉀。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌1小時。加入3.0ml(0.037M)碘代乙烷并在50℃加熱12小時后，將反應(yīng)介質(zhì)倒入400ml軟化水中。有褐色固體沉淀出來。濾出固體，用水、再用異丙醚充分洗滌，最后在40℃真空干燥。得到5.54g褐色固體。收率61％。m.p.＝149℃。
1H NMR(DMSO-d6)8.35(1H，m)；7.9(2H，m)；7.7(1H，m)；4.6(2H，q)；4.2(3H，s)；1.75(3H，t)。
-4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸(1)將14.0g(0.056M)4-乙氧基-6-氟-2-喹啉-甲酸甲酯在100ml溶液中的懸液回流5小時，所述溶液在100ml甲醇和100ml軟化水中包含2.32g(0.056M)氫氧化鈉(97％)。將已變得澄清的溶液冷卻，然后用6N鹽酸溶液酸化至pH＝1。
然后將反應(yīng)介質(zhì)倒入700ml冰水混合物。將所生成的沉淀攪拌另外1小時，濾出，用軟化水洗滌直至濾液為中性，然后用異丙醚洗滌，最后在真空下干燥。得到11.66g白色固體。收率88％。m.p.＝207℃。
1H NMR(DMSO-d6)8(1H，m)；7.65(2H，m)；7.42(1H，s)；4.27(2H，q)；1.39(3H，t)。
舉例而言，按照實(shí)施例1的工藝制備下列化合物(2)4-(4-溴-2-氟芐氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)8.5-7.7(7H，m)；5.75(2H，s)。
(3)4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)8.15-7.3(8H，m)；5.85(2H，s)。
(4)4-(4-溴-2-氟芐氧基)-6-甲氧基喹啉-2-甲酸，鈉鹽m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)28.3(1H，m)；7.85-7.45(6H，m)；5.55(2H，s)；4(3H，s)。
(5)4-({(E)-4-[(2-羧基-6-氟-4-喹啉基)氧基]-2-丁烯基}氧基)-6-氟-2-喹啉甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(TFA)9.07-8.57(8H，m)，7.06(2H，s)；6.11(4H，s)。
(6)6-氟-4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)喹啉-2-甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)8.5(1H，m)7.86(3H，m)；5.8(1H，m)；5.08(1H，s)；5.05(1H，s)；2.02(6H，s)。
(7)4-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸m.p.＝＞250℃1H NMR(DMSO-d6)8.35(1H，m)；7.99-7.34(12H，m)；5.57(2H，s)。
4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸m.p.＝205℃1H NMR(DMSO-d6)8.01(1H，m)；7.69-7.42(3H，m)；4.27(2H，q)；1.40(3H，t)。
實(shí)施例24-烯丙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸-4-烯丙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯向容器分別加入374mg(2.7mM)碳酸鉀、然后199.95mg(0.904mM)6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-2-甲酸甲酯溶于4ml熱二甲基甲酰胺的溶液。在50℃加熱、同時攪拌1小時后，向反應(yīng)介質(zhì)加入109.36(0.904mM)烯丙基溴。繼續(xù)在50℃攪拌4小時，然后在室溫?cái)嚢?小時。將介質(zhì)用20ml軟化水稀釋。攪拌同時有固體沉淀出來。濾出，用軟化水洗滌，然后干燥。
-4-烯丙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸將上述酯用包含等體積甲醇的一當(dāng)量標(biāo)準(zhǔn)苛性鈉在60℃水解1小時。然后將反應(yīng)介質(zhì)置于15ml軟化水中，用乙酸乙酯洗滌兩次，用標(biāo)準(zhǔn)鹽酸溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相，然后在減壓下濃縮。分析所得固體。
舉例而言，按照實(shí)施例2的工藝制備下列化合物













胰島素分泌試驗(yàn)按照Endocrinology，1992 vol.130(1)pp.167-178所述方法
C相當(dāng)于根據(jù)本發(fā)明的供試化合物的濃度。
INS.SEC.相當(dāng)于胰島素分泌的百分比。
N0STZ大鼠中抗糖尿病活性的研究如下測定式(I)化合物經(jīng)由口服途徑對借助鏈脲佐菌素(steptozotocin)誘發(fā)的大鼠非胰島素依賴性糖尿病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷目固悄虿』钚浴?br> 借助新生期(在出生當(dāng)天)注射鏈脲佐菌素，獲得大鼠非胰島素依賴性糖尿病模型。
所用糖尿病大鼠為八周齡。從出生當(dāng)天到實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，在動物籠中飼養(yǎng)動物，調(diào)節(jié)溫度為21至22℃，接受固定的晝(7a.m.-7p.m.)夜(7p.m.-7a.m.)循環(huán)。它們的飼料由供養(yǎng)飼料組成，水和食物隨意獲取，在試驗(yàn)之前禁食兩小時除外，在此期間除去食物(吸收后狀態(tài))。
經(jīng)口服用供試產(chǎn)物處置大鼠達(dá)一天(D1)或四天(D4)。最后一次給予產(chǎn)物后2小時和用戊巴比妥鈉(Nembutal)麻醉動物后30分鐘，從尾末端采集300μl血樣。
舉例而言，所得結(jié)果整理在下表中。
這些結(jié)果顯示在糖尿病動物的情況下所述化合物降低血糖的功效。這些結(jié)果以D4(處置天數(shù))相對于D0(處置之前)的血糖變化百分比表示。

權(quán)利要求
1.通式(I)衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療高血糖癥相關(guān)性病變的藥物中的用途， 其中X彼此獨(dú)立地代表-可選被取代的碳原子，取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基、-CN、鹵素、-O-芳基、-O-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；或者兩個相鄰的碳原子可以構(gòu)成與芳基核稠合的芳族環(huán)，或-氮、氧或硫原子；R1和R2可以相同或不同，獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)-氫，-烷基、鏈烯基、炔基，各自可選地和獨(dú)立地被一個或多個下列基團(tuán)取代-CN、鹵素、芳基、聯(lián)芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；其中芳基可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自-CN、鹵素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-C(＝O)OH、-O-烷基芳基、雜環(huán)烷基、-NRR′、-OH、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全鹵代烷基、-COOH、COOR；雜芳基可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、-COOH、COOR和雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基可選地和獨(dú)立地被一個或多個烷基或＝O取代；-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，各自可選地和獨(dú)立地被烷基或烷氧基取代；-芳基或雜芳基，各自可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自-CN、鹵素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-O-烷基芳基、雜環(huán)烷基；-NRR′、-OH、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全鹵代烷基、-COOH、COOR；R和R′選自H和烷基； 代表單鍵或雙鍵；以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中在式(I)中，每一X代表碳原子，可選地被鹵原子取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中喹啉環(huán)6位的碳被鹵原子取代。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中X的鹵素取代基是氟原子。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中R1和/或R2獨(dú)立地代表氫原子、烷基、鏈烯基、炔基，可選地被-CN、鹵素、-O-芳基、-O-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-COOH、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、聯(lián)芳基或芳基取代，其中芳基可選地被-CN、鹵素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-COOH、-O-烷基芳基或雜環(huán)烷基取代。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中R1代表烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、芳基或雜芳基，它們可選地如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所定義被取代。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中R1代表烷基或鏈烯基，可選地如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所定義被取代。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中R1代表烷基，可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自-CN、芳基、雜環(huán)烷基、聯(lián)芳基、鹵素、-C(＝O)-芳基、-O-芳基、-C(＝O)-烷基、環(huán)烷基、-C(＝O)-烷基、-COOH、-O-雜芳基、-C(＝O)NRR′、-C(＝O)-環(huán)烷基、-O-雜環(huán)烷基；其中芳基可選地和獨(dú)立地被一個或多個鹵素、-CN、-O-烷基芳基、芳基、烷基、-O-烷基、雜環(huán)烷基、-烷基-C(＝O)-OH或-烷基-C(＝O)O-烷基取代；雜芳基可選地被雜環(huán)烷基、鹵素或-COOH取代；雜環(huán)烷基可選地和獨(dú)立地被一個或多個選自＝O和烷基的基團(tuán)取代。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中R1代表烷基或鏈烯基，其中氧原子α位的碳被-COOH、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)NRR′取代，其中烷基和芳基可選地如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)被取代，RR′如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所定義。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中R1代表烷基或鏈烯基，各自可選地被一個或多個選自鹵素、-O-雜芳基或-C(＝O)-芳基的取代基取代，其中芳基可選地被一個或多個-O-烷基取代，雜芳基可選地被一個或多個-COOH或鹵素取代。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中R2代表氫原子或烷基。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中R2代表甲基。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中R和R′代表氫原子或者甲基或乙基。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中式(I)化合物由下列通式(II)所代表 其中R1和R2如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所定義；R3和R4可以相同或不同，獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基、-CN、鹵素、-O-芳基、-O-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′和-S(O)pR，其中p代表0、1或2；或者R3和R4可以一起構(gòu)成與苯基環(huán)相鄰的雜環(huán)；以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中R3和R4代表H、-O-烷基和/或鹵原子，或者R3和R4一起構(gòu)成與苯基環(huán)相鄰的雜環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的用途，其中R3和R4代表環(huán)-O-(CH2)n-O-，其中n是整數(shù)1至4。
17.根據(jù)權(quán)利要求15至17任意一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4分別代表6位氟原子和氫原子。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中通式(I)化合物選自4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-6-甲氧基喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(氰基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-氯乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(烯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(戊氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(2-苯氧基乙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(3-苯基丙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-(2-聯(lián)苯-4-基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[4-(4-氯苯氧基)丁氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{[5-(4-氟苯氧基)戊基]氧基}喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[(4-嗎啉-4-基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(1-萘氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-{2-[2-(芐氧基)苯基]-2-氧代乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[2-(2-萘氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-{2-[4-(2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]乙氧基}喹啉-2-甲酸甲酯4-{2-[4-(芐氧基)苯基]-2-氧代乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3-氯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(1-乙基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-[(1-甲基己基)氧基]喹啉-2-甲酸甲酯4-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯6-氟-4-(3-苯氧基丙氧基)喹啉-2-甲酸甲酯4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸4，4′-[(2E)-丁-2-烯-1，4-二基雙(氧基)]雙(6-氟喹啉-2-甲酸)6-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]喹啉-2-甲酸4-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-[(4-溴-2-氟芐基)氧基]-6-甲氧基喹啉-2-甲酸鈉4-(氰基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(2-氯乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(烯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(3-氯丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-(戊氧基)喹啉-2-甲酸4-(環(huán)己基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(4-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸6-氟-4-(2-苯基乙氧基)喹啉-2-甲酸6-氟-4-(3-苯基丙氧基)喹啉-2-甲酸4-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]喹啉-2-甲酸4-[4-(4-氯苯氧基)丁氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-{[5-(4-氟苯氧基)戊基]氧基}喹啉-2-甲酸4-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-{2-[(4-嗎啉-4-基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙氧基}喹啉-2-甲酸4-{2-[4-(2-羧基乙基)苯氧基]乙氧基}-6-氟喹啉-2-甲酸6-氟-4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙氧基]喹啉-2-甲酸4-(1-羧基-3-苯基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸4-[2-(2，3-二甲基苯氧基)乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中通式(I)化合物選自-4-(4-溴-2-氟芐氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(4-溴-2-氟芐氧基)-6-甲氧基喹啉-2-甲酸(鈉鹽)-4-({(E)-4-[2-羧基-6-氟-4-喹啉基)氧基]-2-丁烯基}氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-6-氟-4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)喹啉-2-甲酸-4-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基甲氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸-4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]-6-氟喹啉-2-甲酸-4-(3-氯-丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯-4-(3-氯-2-甲基丙氧基)-6-氟喹啉-2-甲酸甲酯以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物適合于治療糖尿病。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物適合于治療II型糖尿病。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中該藥物組合物適合于治療選自血脂異常和肥胖的疾病。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中該藥物組合物適合于治療選自糖尿病相關(guān)性微血管與大血管并發(fā)癥的疾病。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中所述并發(fā)癥包括高血壓、動脈粥樣硬化、炎性過程、微血管病、大血管病、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的用途，其中該藥物組合物適合于減輕高血糖癥。
26.如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所定義的通式(I)化合物，其中R1代表烷基，其中氧原子α位的碳被-COOH、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)NRR′取代，其中烷基和/或芳基可選地如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所定義被取代，以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，由通式(III)所代表 其中X、R2、R、R′和 如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所定義；ALK代表烷基或鏈烯基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代-CN、鹵素、芳基、聯(lián)芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；R”選自-OH、烷基、芳基、環(huán)烷基、-O-烷基和-NRR′，其中烷基可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代-CN、鹵素、芳基、聯(lián)芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；芳基可選地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自-CN、鹵素、芳基、烷基、-O-烷基、-烷基-C(＝O)O-烷基、-烷基-C(＝O)OH、-O-烷基芳基、雜環(huán)烷基、-NRR′、-OH、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；-O-芳基、全鹵代烷基、-COOH、COOR；雜芳基可選地和獨(dú)立地被一個或多個基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、-COOH和雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基可選地和獨(dú)立地被一個或多個烷基或＝O取代；R是H、烷基或鏈烯基，可選地被一個或多個下列基團(tuán)取代-CN、鹵素、芳基、聯(lián)芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-CO2H、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NRR′、-OH、-O-烷基、-O-烷基芳基、-C(＝O)O-芳基、-NRR′、-S(O)pR，其中p代表0、1或2；以及互變異構(gòu)形式、對映體、非對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體，和藥學(xué)上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27的化合物，其中R”代表-OH、烷基、芳基、環(huán)烷基、-O-烷基或-NRR′，其中芳基可選地被-O-烷基芳基、-O-烷基、烷基、芳基或鹵素取代；ALK代表可選被芳基取代的烷基；R代表H；X各自代表碳原子，可選地被鹵原子取代；R2代表H或者烷基；R和R′代表氫原子或者烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求26至28任意一項(xiàng)的化合物，其中X代表碳原子，可選地在喹啉環(huán)系6位被氟原子取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求26至29任意一項(xiàng)所定義的式(I)或(III)化合物的制備方法，包括以下步驟在適合的有機(jī)溶劑中、在堿性介質(zhì)中、在室溫與溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，使式(3)化合物 其中X和 如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所定義，與式R1-Hal化合物反應(yīng)，其中Hal代表鹵原子，R1如權(quán)利要求26至29任意一項(xiàng)所定義；和可選地以下步驟在醇性溶劑中、在堿的存在下，皂化所得產(chǎn)物；可選地繼之以以下步驟在醇性溶劑中、在酸性介質(zhì)中，用相應(yīng)的式R2-OH的醇酯化所得產(chǎn)物，其中R2如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所定義。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，包括分離所得產(chǎn)物的步驟。
32.藥物組合物，包含至少一種如權(quán)利要求26至29任意一項(xiàng)所定義的通式I或III衍生物作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R1、R2、X、(II)和A如權(quán)利要求1所定義。這些化合物可以用于治療高血糖癥相關(guān)性病變。
文檔編號A61P9/10GK1893949SQ200480037584
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月24日
發(fā)明者G·穆瓦內(nèi), J－C·科雷克, A·阿爾貝洛特德瓦克奎爾 申請人:默克專利有限公司