專利名稱：用于霧化的環(huán)索奈德水懸液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過使用濕熱滅菌制備環(huán)索奈德的無菌水混懸液的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，特別涉及在預(yù)防和/或治療呼吸系統(tǒng)疾病中通過霧化給藥的環(huán)索奈德無菌水混懸液。
背景技術(shù)：
US 5482934中披露了孕-1，4-二烯-3，20-二酮-16-17-縮醛-21酯類及其在治療炎性疾病中的應(yīng)用。這些化合物具有如下一般結(jié)構(gòu) 通式I其中R1為2-丙基、1-丁基、2-丁基、環(huán)己基或苯基；且R2為乙?；虍惗□；?。環(huán)索奈德為通式化合物的INN，其中R1為環(huán)己基且R2為異丁?；撍幬锞哂械幕瘜W(xué)名為[11β，16α(R)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
該化合物已經(jīng)作為止喘藥進(jìn)行了評價，并且藥代動力學(xué)研究證實(shí)它用于吸入劑。環(huán)索奈德在口服給藥后僅為中等程度地被吸收并且具有低全身活性。該藥物在肺中的濃度高并且通過肝氧化酶代謝極高，導(dǎo)致該藥物的血漿半衰期較低。環(huán)索奈德的全身活性低于布地奈德，但抗炎活性前者高于后者。
用于吸入用環(huán)索奈德的壓力定量吸入器的合適制劑例如披露在US6264923和US 6120752中。
除干粉吸入器(DPI)和壓力定量吸入器(MDI)外，噴霧器代表了另一類能夠進(jìn)行霧化吸入給藥的裝置。尤其是就不能正確操縱DPI和MDI的兒童和中年人而言，霧化是對肺給藥的優(yōu)選方式。因此，理想的情況是提供適合于提供霧化給藥的制劑中的環(huán)索奈德。而就水溶液藥物而言，霧化水溶液，這種情況在水不溶性藥物，諸如的環(huán)索奈德情況中是不可能的。因此，必須以混懸液形式使用這些藥物物質(zhì)。為了能夠在肺中沉積，要求霧化后氣溶膠小滴的顆粒大小在約1-7μm范圍。如果給予混懸液，那么懸浮的藥物顆粒的顆粒大小是關(guān)鍵，因?yàn)閮H小于氣溶膠小滴自身的顆粒被霧化。例如，具有2-6μm平均顆粒大小的微粉化藥物物質(zhì)適合于這類混懸液。
霧化用混懸液的另一個要求在于這些混懸液必須是等滲的以便避免組織接觸該制劑時的刺激。
此外，通過霧化給藥的制劑必須是無菌的。而就溶液而言，可以通過經(jīng)濕熱或通過細(xì)菌保留濾器對最終制劑進(jìn)行滅菌達(dá)到這一目的，導(dǎo)致更難以獲得具有所定義顆粒大小的無菌混懸液。在使用具有2-6μm平均顆粒大小的微粉化藥物物質(zhì)時，通過過濾滅菌并非選擇，因?yàn)轭w粒不能通過濾器。
通過干熱對(粉狀)藥物物質(zhì)滅菌，隨后在無菌條件下制備混懸液代表了另一種生產(chǎn)方法。如果藥物物質(zhì)在這種滅菌方法中足以穩(wěn)定地耐受高溫，那么僅這種方法是可能的(根據(jù)歐洲藥典4.07，5.1.1.章，需要160℃的溫度至少2小時)。WO99/25359中描述了粉狀形式的糖皮質(zhì)類固醇的滅菌方法。WO99/25359中披露了可以在顯著低于認(rèn)為加熱滅菌其它物質(zhì)所必需的溫度下通過干熱對糖皮質(zhì)類固醇進(jìn)行滅菌的方法。使藥物物質(zhì)接觸110-120℃不超過10小時。WO99/25359中進(jìn)一步披露了包括糖皮質(zhì)類固醇和一種或多種藥物上可接受的添加劑、稀釋劑或載體的無菌藥物制劑。這類添加劑的實(shí)例包括表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、使混懸液等滲的試劑和增稠劑。可以通過將無菌的糖皮質(zhì)類固醇與任意合適的額外組分，例如表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑或螯合劑、使混懸液等滲的試劑或增稠劑混合生產(chǎn)這些無菌制劑。所有非糖皮質(zhì)類固醇的成分可以通過對其水溶液進(jìn)行無菌過濾來生產(chǎn)。實(shí)施例4和5涉及包括布地奈德的無菌制劑。
WO00/25746中披露了通過γ照射制備無菌微?；瞧べ|(zhì)類固醇(丙酸倍氯米松)的方法。
然而，為了提供無菌水混懸液，要求必需在整個生產(chǎn)過程中在無菌條件下使用無菌的組分，包括類固醇制備該混懸液，這表明大的和專門的生產(chǎn)廠是必需的。
用于提供無菌藥物組合物的另一種方法為通過照射對混懸液滅菌。Iilum等(Pharm.Chemi.Sci.，Ed.2，1974，pp.167-174)推薦了通過β射線或γ射線照射對含有類固醇的水混懸液滅菌的方法。
另一種用于對藥物組合物進(jìn)行滅菌的極為常見的滅菌方法為高壓滅菌(通過濕熱滅菌)。由于高壓滅菌通常通過在121℃下加熱來進(jìn)行，所以該方法可能不適合于在這類高溫和有水存在下不溫度的藥物。就通過濕熱對最終混懸液制劑進(jìn)行滅菌而言，在滅菌過程中存在相當(dāng)程度的顆粒大小增加的風(fēng)險。此外，環(huán)索奈德看起來在這類高溫下在化學(xué)上不穩(wěn)定，因?yàn)榄h(huán)索奈德在其16和17位上帶有縮醛結(jié)構(gòu)。
WO 04/004739涉及通過高壓滅菌的含有環(huán)索奈德的無菌水混懸液，其中高壓滅菌后環(huán)索奈德的濃度與高壓滅菌前的濃度相比為95％或95％以上。進(jìn)一步披露已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)混懸液中存在羥丙基甲基纖維素時，甚至在高壓滅菌后，環(huán)索奈德含量的均勻性仍然可以得到維持。
霧化用糖皮質(zhì)類固醇的商購混懸液制劑例如購自商品名PulmicortTM和FlixotideTM下。PulmicortTM噴霧劑含有布地奈德作為藥物物質(zhì)。除藥物物質(zhì)外，混懸液還由氯化鈉(用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑)、聚山梨醇酯80(懸浮劑)、EDTA鈉(螯合劑)、檸檬酸/檸檬酸鈉(緩沖劑)和水組成。FiixotideTM噴霧劑含有丙酸氟替卡松。除藥物物質(zhì)外，該混懸液還由氯化鈉(用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑)、聚山梨醇酯20和失水山梨糖醇單月桂酸酯(懸浮劑)、磷酸二氫鈉二水合物和無水磷酸氫二鈉(緩沖劑)和水組成。該制劑及其制備方法還披露在WO95/31964中。在第4頁上描述了通過使用蒸氣熱滅菌對批量混懸液進(jìn)行滅菌。
本發(fā)明的一個目的在于提供含有環(huán)索奈德的適合于吸入給藥的水混懸液，特別是無菌水混懸液。
當(dāng)對含有通常存在于霧化制劑中的賦形劑(諸如作為用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑的氯化鈉)的霧化環(huán)索奈德水混懸液進(jìn)行高壓滅菌時，在滅菌過程中觀察到環(huán)索奈德顆粒阻塞現(xiàn)象，使得該混懸液不再適合于吸入應(yīng)用。
本發(fā)明的描述目前令人意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在混懸液中使用非離子試劑作為用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的賦形劑時，可以通過對環(huán)索奈德的水混懸液進(jìn)行高壓滅菌制備包括用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑的環(huán)索奈德無菌水混懸液。觀察到在滅菌過程中沒有出現(xiàn)環(huán)索奈德顆粒阻塞現(xiàn)象且環(huán)索奈德顆粒大小沒有顯著增加。
本發(fā)明的主題由此為制備適合于霧化的環(huán)索奈德無菌水混懸液的方法，包括下列步驟a.提供含有至少一種用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選另外的藥物上可接受的賦形劑的環(huán)索奈德水混懸液；和b.對(a)中提供的水混懸液進(jìn)行高壓滅菌。
環(huán)索奈德為具有化學(xué)名[11β，16α-(R)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮的INN。環(huán)索奈德及其制備方法描述在US 5482934中。按照本發(fā)明，名稱環(huán)索奈德還包括環(huán)索奈德的溶劑合物、環(huán)索奈德的生理功能衍生物或其溶劑合物。涉及本發(fā)明中可以提及的環(huán)索奈德生理功能衍生物優(yōu)選為環(huán)索奈德的化學(xué)衍生物，它們具有與環(huán)索奈德或環(huán)索奈德的活性代謝物，例如環(huán)索奈德的21-羥基衍生物(下文也稱作脫異丁?；?環(huán)索奈德＝脫-CIC)類似的生理功能。這種21-羥基化合物具有化學(xué)名16α，17-(22R，S)-環(huán)己基亞甲二氧基-11α，21-二羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮。該混合物及其制備方法披露在WO94/22899中。按照本發(fā)明，應(yīng)將名稱“環(huán)索奈德”理解為不僅是化合物[11β，16α]16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮的純R差向異構(gòu)體，而且是任意所需混合比例的R/S差向異構(gòu)體混合物(即化合物[11β，16α-(R)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮與[11β，16α-(S)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮)的含義，優(yōu)選主要由R差向異構(gòu)體組成的那些混合物。按照本發(fā)明，主要由R差向異構(gòu)體組成的含義指的是S差向異構(gòu)體在混合物中的比例小于或等于5％，優(yōu)選小于或等于1％。
存在于水混懸液中的環(huán)索奈德的平均顆粒大小優(yōu)選在能夠通過霧化有效給予環(huán)索奈德的范圍。優(yōu)選環(huán)索奈德的平均顆粒大小(通過激光衍射確定)小于12μm，優(yōu)選為0.1-84μm，優(yōu)選為1-6μm，特別優(yōu)選為2-4μm。可以通過使環(huán)索奈德的生產(chǎn)過程中獲得的具有較大顆粒大小的環(huán)索奈德顆粒微粉化(例如，如WO98/009982中所述)或通過結(jié)晶法產(chǎn)生所需平均顆粒大小得到具有這類顆粒大小的環(huán)索奈德。
環(huán)索奈德或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或?qū)崿F(xiàn)治療作用所需的生理功能衍生物的用量當(dāng)然隨治療中的受試者和所治療的特定障礙或疾病的不同而改變。它進(jìn)一步取決于所用噴霧劑的功效和氣溶膠小滴在肺中的沉積量。霧化用混懸液中環(huán)索奈德的合適的濃度可以在0.005％-0.5％(w/v)的范圍(即0.05mg/ml-5mg/ml)。
與本發(fā)明相關(guān)的用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑指的是具有非離子特性并且常用于使藥物溶液和/或混懸液與體液等滲的藥物上可接受的試劑。可以與本發(fā)明結(jié)合使用的用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑的實(shí)例選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、乙醇、異丙醇、環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物及其混合物。優(yōu)選的實(shí)例為甘露糖醇、甘油、葡萄糖或其混合物。添加用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑的目的在于提供與體液等滲或接近等滲，即290mosmol/kg的本發(fā)明混懸液。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑以這類用量在本發(fā)明混懸液中存在它所提供的混懸液的重量克分子滲透濃度在225-430mosmol/kg，優(yōu)選在250-350mosmol/kg，特別優(yōu)選在280-300mosmol/kg的范圍。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度所需的試劑用量取決于提供制劑總重量克分子滲透濃度的制劑中存在的其它賦形劑。
除環(huán)索奈德和用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑外，用于本發(fā)明方法的混懸液可以含有一種或多種額外的合適的賦形劑。
可以提及的合適的賦形劑包括懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑和任選防腐劑在這方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)避免在本發(fā)明方法中使用離子型賦形劑(例如離子緩沖系統(tǒng))，因?yàn)樗鼈兛梢栽诟邏簻缇^程中導(dǎo)致混懸液中的環(huán)索奈德的顆粒大小增加和阻塞現(xiàn)象。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，合適的賦形劑選自非離子賦形劑。
本發(fā)明由此在另一個實(shí)施方案中涉及制備適合于霧化的環(huán)索奈德無菌水混懸液的方法，包括下列步驟a.提供含有一種或多種藥物上可接受賦形劑的環(huán)索奈德水混懸液，所述一種或多種賦形劑均為非離子賦形劑；和b.對(a)中提供的水混懸液進(jìn)行高壓滅菌。
懸浮劑用于獲得環(huán)索奈德單一顆粒在制劑中的均勻分布，產(chǎn)生均勻混懸液?？梢蕴峒暗呐c本發(fā)明相關(guān)的懸浮劑的實(shí)例包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(聚山梨醇酯類)；烷基芳基聚醚醇類，諸如泰洛沙泊、泊洛沙姆類；poloxamines；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；磷脂類；羥丙基甲基纖維素；羥丙基纖維素；羥乙基纖維素；甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇及其混合物。優(yōu)選的懸浮劑為聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆類、聚山梨醇酯類、泰洛沙泊及其混合物。特別優(yōu)選的懸浮劑為聚山梨醇酯類，例如聚山梨醇酯20(＝聚氧乙烯20山梨糖醇酐單月桂酸酯)、聚山梨醇酯80(＝聚氧乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯)。用于制劑中的懸浮劑的濃度主要取決于懸浮的藥物物質(zhì)的濃度。添加獲得環(huán)索奈德有效混懸液的用量的懸浮劑以得到均勻混懸液。藥物物質(zhì)與懸浮劑之比通?？梢栽?,05-50之間改變。
如果必要，那么可以加入用于調(diào)節(jié)混懸液pH的試劑?？梢蕴峒暗暮线m的實(shí)例例如為無機(jī)酸和有機(jī)酸，它們選自鹽酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸及其混合物。優(yōu)選存在有機(jī)酸。因?yàn)橐阎h(huán)索奈德在堿性條件下不穩(wěn)定，所以應(yīng)優(yōu)選將混懸液的pH-值調(diào)節(jié)至中性或適度酸性條件。
可以添加適當(dāng)濃度的螯合劑，諸如依地酸或依地酸鹽(例如0.01-0.1％)。它們可以通過分離痕量的重金屬作為抗氧化劑增效劑起作用，由此改善藥物物質(zhì)和賦形劑的化學(xué)穩(wěn)定性。此外，它們具有一定的抗微生物活性。
盡管通過本發(fā)明的方法進(jìn)行滅菌，但是本發(fā)明的制劑可以任選地含有一種或多種防腐劑。優(yōu)選本發(fā)明制劑中含有防腐劑，以便保護(hù)使用過程中的微生物學(xué)質(zhì)量。這對多劑量小瓶而言尤其重要。合適的防腐劑為例如苯甲酸；山梨酸及其鹽；丙酸及其鹽；苯酚和衍生物，諸如甲酚和氯甲酚；氯丁醇；芐醇；苯乙醇；對羥基苯甲酸丁酯和對羥基苯甲酸丙酯。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑含有下列懸浮于/溶于注射用水的成分微粉化環(huán)索奈德0.025-0.1％(w/v)甘油 2.5％(w/v)聚山梨醇酯20 0.0125-0.05％(w/v)微粉化環(huán)索奈德0.025-0.1％(w/v)甘油 2.5％(w/v)聚山梨醇酯80 0.0125-0.05％(w/v)微粉化環(huán)索奈德0.025-0.1％(w/v)甘露糖醇 5.0％(w/v)聚山梨醇酯20 0.0125-0.05％(w/v)微粉化環(huán)索奈德0.025-0.1％(w/v)甘露糖醇 5.0％(w/v)聚山梨醇酯80 0.0125-0.05％(w/v)本發(fā)明在另一個方面中涉及適合于霧化的含有一種或多種藥物上可接受的賦形劑的環(huán)索奈德無菌水混懸液，所述一種或多種賦形劑均為非離子賦形劑。
本發(fā)明在另一個方面中還涉及含有至少一種用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選另外的藥物上可接受的賦形劑的環(huán)索奈德無菌水混懸液。優(yōu)選可通過本發(fā)明制備方法獲得無菌水混懸液。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述無菌水混懸液不含防腐劑。
本發(fā)明在另一個方面中涉及通過霧化給藥的環(huán)索奈德的水混懸液，其中環(huán)索奈德在霧化用混懸液中的濃度在0.005％-0.5％(w/v)的范圍(即0.05mg/ml-5mg/ml)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述混懸液為無菌混懸液。
可以通過制備混懸液制劑的常規(guī)方法制備本發(fā)明方法中使用的混懸液。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以通過將用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選其它賦形劑(例如懸浮劑)溶于純水或注射用水制備本發(fā)明方法中所用的混懸液。如果需要，那么可以過濾賦形劑溶液(無菌過濾)。使具有適當(dāng)顆粒大小的環(huán)索奈德均勻懸浮于溶液中(例如通過攪拌或通過使用渦輪式乳化器，例如Ultraturrax)。將最終制劑填充入合適的容器(例如小瓶)，密封并且通過濕熱滅菌?；蛘?，可以通過濕熱對制劑進(jìn)行批量滅菌并且在此后在無菌條件下填充入無菌小瓶并且密封。通過成形-填充-密封法制備的非玻璃小瓶的容器也是合適的。在這種情況中，可以通過濕熱對制劑進(jìn)行批量滅菌并且此后在無菌條件下填充。填充入成形-填充-密封容器并且通過濕熱進(jìn)行最終滅菌也是可能的。
涉及本發(fā)明的通過濕熱或高壓滅菌的滅菌指的是在合適的高壓滅菌設(shè)備中使用具有高壓和高溫的蒸氣滅菌的方法，所述高壓和高溫滿足美國藥典26，1211章″制品的滅菌和無菌性保證概要″、歐洲藥典(Ph.Eur.4.07，5.1.1.章″無菌產(chǎn)品的制備方法″)或其它藥典的標(biāo)準(zhǔn)。在本文的上下文中，無菌水混懸液指的是滿足美國藥典26，71章″無菌試驗(yàn)″、歐洲藥典(Ph.Eur.4.07，2.6.1.章無菌性″......)或其它藥典的標(biāo)準(zhǔn)。
按照本發(fā)明的方法，優(yōu)選使制劑接觸高于90℃，優(yōu)選120℃，特別優(yōu)選至少121℃的溫度。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使本發(fā)明的制劑在有飽和加壓蒸氣存在下與至少121℃的溫度接觸至少15分鐘。也可以使用溫度(例如低于90℃的溫度)和時間的其它合適的組合，只要它們產(chǎn)生各種藥物中設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)所需的制劑。
本發(fā)明的另一個主題為包括下列步驟的方法(a).將用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選其它賦形劑溶于水；(b).任選地過濾該溶液；(c).使環(huán)索奈德均勻懸浮于該溶液中；和(d).高壓滅菌(c)中提供的水混懸液。
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現(xiàn)在通過下列實(shí)施例解釋本發(fā)明，但不限于它們。
實(shí)施例實(shí)施例1將2.5kg甘油和12.5g聚山梨醇酯80溶于100升注射用水。將該溶液通過具有0.2um孔徑的濾膜過濾。加入25g微粉化環(huán)索奈德并且將該混懸液攪拌至少1小時以便得到均勻混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶。每支小瓶含有2ml混懸液。在121℃溫度和飽和蒸氣存在下將小瓶在高壓滅菌器內(nèi)滅菌15分鐘。
實(shí)施例2將5kg甘露糖醇和25g聚山梨醇酯20溶于100升注射用水。將該溶液通過具有0.2um孔徑的濾膜過濾。加入50g微粉化環(huán)索奈德并且將該混懸液攪拌至少1小時以便得到均勻混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶。每支小瓶含有2ml混懸液。在121℃溫度和飽和蒸氣存在下將小瓶在高壓滅菌器內(nèi)滅菌15分鐘。
實(shí)施例3將5.5kg葡萄糖和12.5g泰洛沙泊溶于100升注射用水。將該溶液通過具有0.2um孔徑的濾膜過濾。加入25g微粉化環(huán)索奈德并且將該混懸液攪拌至少1小時以便得到均勻混懸液。將該混懸液填充入各自含有約1升的玻璃瓶。在121℃和飽和蒸氣存在下將小瓶在高壓滅菌器內(nèi)滅菌20分鐘。在滅菌后，在成形-填充-密封方法中和無菌條件下填充無菌混懸液。終產(chǎn)品由在聚乙烯或聚丙烯制成的成形-填充-密封容器中的2ml混懸液組成。
實(shí)施例4將5kg甘露糖醇和25g聚山梨醇酯20溶于100升注射用水。通過添加檸檬酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)至pH 6。將該溶液通過具有0.2um孔徑的濾膜過濾。加入50g微粉化環(huán)索奈德并且將該混懸液攪拌至少1小時以便得到均勻混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶。每支小瓶含有2ml混懸液。在115℃溫度和飽和蒸氣存在下將小瓶在高壓滅菌器內(nèi)滅菌40分鐘。
對比例實(shí)施例5已經(jīng)制備了在注射用水中含有0.05％微粉化環(huán)索奈德、作為懸浮劑的0.025％聚山梨醇酯20(制劑I)、聚山梨醇酯80(制劑II)或克列莫佛RH40(制劑III)和作為用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑的0.9％氯化鈉的混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶并且通過濕熱(121℃，20分鐘)滅菌。在滅菌前和之后，通過激光衍射測定懸浮顆粒的大小(粒度分級器2600系列，Malvern，0.1％聚山梨醇酯80在水中的溶液稀釋的混懸液，按照Fraunhofer計算，如果必要，施加超聲)。在下表中給出了d10、d50和d90值。與本發(fā)明相關(guān)的d10、d50和d90值指的是就10、50或90％的顆?？傮w積而言，大小降低。在測定前，振搖樣品以便重新懸浮沉降的顆粒。

對表中所示的所有混懸液在滅菌后檢測顆粒的增加。已經(jīng)觀察到顆粒較大的顆粒阻塞聚集物。
實(shí)施例6已經(jīng)制備了在注射用水中含有0.05％微粉化環(huán)索奈德、作為懸浮劑的0.025％聚山梨醇酯20和作為用于調(diào)節(jié)的重量克分子滲透濃度的試劑的2.5％甘油(制劑IV)、5％甘露糖醇(制劑V)或5％葡萄糖(制劑VI)的混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶并且通過濕熱(121℃，20分鐘)滅菌。在滅菌前和之后，通過激光衍射測定懸浮顆粒的大小(Mastersizer 2000，Malvern，用水稀釋的混懸液，按照Mie計算，推定的懸浮顆粒的折射率為1.52)。在測定前，振搖樣品以便重新懸浮沉降的顆粒。d10、d50和d90值如下表中所示。

正如表中所示，當(dāng)使用用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑時，顆粒沒有顯著增加。通過HPLC分析的滅菌后所有制劑中環(huán)索奈德的純度均高于99.5％，表明該藥物物質(zhì)是穩(wěn)定的。
實(shí)施例7已經(jīng)制備了含有0.05％微粉化環(huán)索奈德、作為懸浮劑的0.025％聚山梨醇酯20和作為用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的離子試劑的0.9％氯化鈉(制劑I)或完全不含離子試劑(制劑VII)的混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶并且通過濕熱(121℃，20分鐘)滅菌。在滅菌前和之后，通過激光衍射測定懸浮顆粒的大小(Mastersizer2000，Malvern，用水稀釋的混懸液，按照Mie計算，推定的懸浮顆粒的折射率為1.52)。在測定前，振搖樣品以便重新懸浮沉降的顆粒。d10、d50和d90值如下表中所示。

正如表中所示的，不含用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的離子試劑的混懸液在所述滅菌法后沒有表現(xiàn)出任何顆粒大小的增加。
實(shí)施例8為了評價含有用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑的無菌混懸液在貯存過程中在顆粒大小方面是否穩(wěn)定，在室溫下貯存4周后測定混懸液的顆粒大小。在測定前，振搖樣品以便重新懸浮沉降的顆粒。

在貯存過程中觀察到顆粒大小沒有顯著改變，表明該混懸液制劑具有良好的穩(wěn)定性。
實(shí)施例9通過實(shí)施例1和2中所述方法制備了含有0.05％微粉化環(huán)索奈德的環(huán)索奈德混懸液。此外，已經(jīng)加入了檸檬酸以便調(diào)節(jié)該混懸液的pH。通過實(shí)施例6中所述方法測定了滅菌前后樣品的顆粒大小。

作為結(jié)果，已經(jīng)觀察到在所述滅菌法后顆粒大小沒有顯著改變。
實(shí)施例10通過實(shí)施例5和6中所述方法制備了含有0.05％微粉化環(huán)索奈德的環(huán)索奈德混懸液。此外，已經(jīng)向該混懸液中加入了不同濃度的pH5的檸檬酸緩沖劑(檸檬酸/檸檬酸鈉)。通過實(shí)施例6中所述方法測定了滅菌前后樣品的顆粒大小。

滅菌前后測定的顆粒大小證實(shí)在使用增加濃度的緩沖液時，滅菌后的顆粒大小增加。這表明含有離子緩沖劑的混懸液在滅菌過程中易于顆粒生長。
實(shí)施例11已經(jīng)制備了在注射用水中含有0.05％微粉化環(huán)索奈德、作為懸浮劑的0.025％聚山梨醇酯20和作為用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的2.5％甘油(制劑IV)或5％甘露糖醇(制劑V)的混懸液。將該混懸液填充入玻璃小瓶并且通過在110℃下濕熱滅菌120分鐘進(jìn)行滅菌。通過實(shí)施例6中所述方法測定了滅菌前后樣品的顆粒大小。

作為結(jié)果，觀察到在滅菌過程后和無菌制劑在室溫下貯存約5個月后的顆粒大小沒有顯著改變。
商業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的環(huán)索奈德水混懸液可以用于預(yù)防或治療哺乳動物，諸如人(也稱作患者)的糖皮質(zhì)類固醇所適應(yīng)的臨床疾病。因此，本發(fā)明提供了預(yù)防或治療乳動物，諸如人(也稱作患者)的糖皮質(zhì)類固醇所適應(yīng)的臨床疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的環(huán)索奈德水混懸液，特別是本發(fā)明的環(huán)索奈德無菌水混懸液。
本發(fā)明的環(huán)索奈德水混懸液特別適合于預(yù)防和/或治療呼吸系統(tǒng)疾病。本發(fā)明的呼吸系統(tǒng)疾病特別包括與炎性氣道疾病和/或可逆性氣道阻塞相關(guān)的疾病，諸如哮喘、夜間哮喘、運(yùn)動誘發(fā)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(例如慢性和喘鳴樣支氣管炎、肺氣腫)、哮吼、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，諸如過敏性和季節(jié)性鼻炎)。
本發(fā)明的水混懸液特別適合于肺內(nèi)給藥，特別是通過經(jīng)霧化給藥。還可以通過任意其它合適的途經(jīng)給予所述混懸液。就通過霧化給藥而言，可以通過合適的噴霧器霧化本發(fā)明的混懸液，例如與壓氣機(jī)連接的噴霧器(＝噴射霧化器)(例如噴霧器Pari LCstarTM、Pari LCplusTM、OmronVCTM、Sidestream MS 2400和2200TM，HaloliteTM，CirculaireTM；和壓氣機(jī)例如Pari PronebTMUltra、Devilbriss PulmoAideTM、Medic AidPortanebTM、Invacare EnvoyTM、MPV TrumaMicroDropTM)和新一代具有不同操作原理的噴霧器(例如PARI的eflowTM、Omron的Omron U22和MicroairTM、Aerogen的AeroNebTM、Odem的TouchsprayaTM、Pfeiffer的MicrohalerTM)。
通過霧化給藥特別適合于治療患有呼吸系統(tǒng)疾病并且存在正確使用其它吸入裝置困難的患者，諸如不能正確操作DPIs和MDIs的嬰兒和兒童或中老年人。優(yōu)選本發(fā)明涉及的患者為兒童。本發(fā)明所涉及的兒童指的是低于18歲的人(例如17歲、15歲、10歲、9歲、5歲、6個月等)。優(yōu)選兒童指的是青春期前的人并且特別是6個月-10歲的人，特別是12個月-8歲的人。
環(huán)索奈德或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或?qū)崿F(xiàn)治療作用所需的生理功能衍生物的用量當(dāng)然隨治療中的患者和所治療的特定障礙或疾病的不同而改變。作為單一療法，一般通過吸入對患者給予0,05mg-2mg，優(yōu)選0.1-1mg每日劑量的環(huán)索奈德，可以按照一次劑量或分次劑量給藥。該劑量優(yōu)選為每日劑量并且每日一次或兩次給藥，優(yōu)選每日一次。每日一次劑量可以在當(dāng)天的任意時間給予，例如在早晨或優(yōu)選在傍晚。環(huán)索奈德的每日劑量的給藥優(yōu)選為連續(xù)治療方案的組成部分，優(yōu)選1天以上的治療期，特別優(yōu)選1周以上的治療期，1年的治療期或長期治療期。在整個連續(xù)治療方案中，每次給藥的劑量可以相同或不同。
本發(fā)明的另一個主題為藥物產(chǎn)品，它包括含有本發(fā)明水混懸液的密封容器和表示在連續(xù)治療方案中通過霧化給藥的標(biāo)簽。所述容器可以為任意合適的連續(xù)，例如由聚乙烯或聚丙烯制成的成形-填充-密封容器形式。
權(quán)利要求
1.制備適合于霧化的環(huán)索奈德無菌水混懸液的方法，包括下列步驟a.提供含有一種或多種藥物上可接受賦形劑的環(huán)索奈德水混懸液，所述一種或多種賦形劑均為非離子賦形劑；和b.對(a)中提供的水混懸液進(jìn)行高壓滅菌。
2.制備適合于霧化的環(huán)索奈德無菌水混懸液的方法，包括下列步驟a.提供含有至少一種用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選另外的藥物上可接受的賦形劑的環(huán)索奈德水混懸液；和b.對(a)中提供的水混懸液進(jìn)行高壓滅菌。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中環(huán)索奈德選自[11β，16α(R)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮；任意所需混合比例的化合物[11β，16α(S)1-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙-(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮)和[11β，16α(R)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮的混合物；和主要由R差向異構(gòu)體組成的化合物[11β，16α(S)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮)和[11β，16α(R)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二-酮的混合物。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中環(huán)索奈德選自環(huán)索奈德、環(huán)索奈德溶劑合物、環(huán)索奈德的生理功能衍生物、其生理功能衍生物的溶劑合物及其混合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述環(huán)索奈德的生理功能衍生物選自16α，17-(22R)-環(huán)己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮、16α，17-(22S)-環(huán)己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮及其任意混合比例的混合物。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中環(huán)索奈德的平均顆粒大小小于12μm，優(yōu)選為1-7μm，優(yōu)選為2-6μm，特別優(yōu)選為2-4μm。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、乙醇、異丙醇、環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物及其混合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖及其混合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述合適的賦形劑選自用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑、懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑、防腐劑及其混合物。
10.權(quán)利要求2的方法，其中所述合適的賦形劑選自懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑、防腐劑及其混合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述合適的賦形劑為非離子賦形劑。
12.權(quán)利要求9或10的方法，其中用于改變所述混懸液pH的試劑作為賦形劑存在，它是選自檸檬酸、酒石酸、乳酸及其混合物的有機(jī)酸。
13.權(quán)利要求9或10的方法，其中所述懸浮劑選自聚山梨醇酯類、泰洛沙泊、泊洛沙姆類、poloxamines、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、磷脂類、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述懸浮劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(聚山梨醇酯)。
15.權(quán)利要求1的方法，包括下列步驟a.將所述非離子賦形劑或賦形劑溶于水；b.任選地過濾該溶液；c.使環(huán)索奈德均勻懸浮于該溶液中；和d.高壓滅菌(c)中提供的水混懸液。
16.權(quán)利要求2的方法，包括下列步驟a.將所述用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑和任選其它賦形劑溶于水；b.任選地過濾該溶液；c.使環(huán)索奈德均勻懸浮于該溶液中；和d.高壓滅菌(c)中提供的水混懸液。
17.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中在高于90℃的溫度下進(jìn)行高壓滅菌。
18.權(quán)利要求17的方法，其中高壓滅菌在高于120℃的溫度下進(jìn)行。
19.權(quán)利要求17的方法，其中高壓滅菌在高于121℃的溫度下進(jìn)行至少15分鐘。
20.權(quán)利要求1或2的方法，其中適合于霧化的環(huán)索奈德的無菌水混懸液具有225-430mosmol/kg范圍，250-350mosmol/kg范圍或280-300mosmol/kg范圍的重量克分子滲透濃度。
21.適合于霧化的環(huán)索奈德的無菌水混懸液，其含有一種或多種藥物上可接受的賦形劑，所述一種或多種賦形劑均為非離子賦形劑。
22.適合于霧化的環(huán)索奈德的無菌水混懸液，含有至少一種用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑和任選另外的藥物上可接受的賦形劑。
23.權(quán)利要求21或22的無菌水混懸液，其具有225-430mosmol/kg范圍，250-350mosmol/kg范圍或280-300mosmol/kg范圍的重量克分子滲透濃度。
24.權(quán)利要求21或22的無菌水混懸液，其中環(huán)索奈德的平均顆粒大小小于12μm，優(yōu)選為0.1-8μm，優(yōu)選為1-6μm，特別優(yōu)選為2-4μm。
25.權(quán)利要求22的無菌水混懸液，其中所述用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、乙醇、異丙醇、環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物及其混合物。
26.權(quán)利要求25的無菌水混懸液，其中所述用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的非離子試劑選自甘露糖醇、甘油、葡萄糖及其混合物。
27.權(quán)利要求21的無菌水混懸液，其中所述合適的賦形劑選自用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透濃度的試劑、懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑、防腐劑及其混合物。
28.權(quán)利要求22的無菌水混懸液，其中所述合適的賦形劑選自懸浮劑、用于改變所述混懸液pH的試劑、螯合劑、防腐劑及其混合物。
29.權(quán)利要求22的無菌水混懸液，其中所述合適的賦形劑為非離子賦形劑。
30.權(quán)利要求27或28的無菌水混懸液，其中用于改變所述混懸液pH的試劑作為賦形劑存在，它是選自檸檬酸、酒石酸、乳酸及其混合物的有機(jī)酸。
31.權(quán)利要求27或28的無菌水混懸液，其中所述懸浮劑選自聚山梨醇酯類、泰洛沙泊、泊洛沙姆類、poloxamines、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、磷脂類、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
32.權(quán)利要求31的無菌水混懸液，其中所述懸浮劑聚山梨醇酯為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(聚山梨醇酯)。
33.用于通過霧化給藥的環(huán)索奈德水混懸液，其中環(huán)索奈德在用于霧化的該混懸液中的濃度在0.005％-0.5％(w/v)的范圍(即0.05mg/ml-5mg/ml)。
34.權(quán)利要求21、22或33的水混懸液，其中環(huán)索奈德的平均顆粒大小小于12μm，優(yōu)選為0.1-8μm，優(yōu)選為1-6μm，特別優(yōu)選為2-4μm。
35.權(quán)利要求33的環(huán)索奈德的水混懸液，其為無菌混懸液。
36.權(quán)利要求33的環(huán)索奈德的水混懸液，其為權(quán)利要求21或22的制劑。
37.權(quán)利要求21或22的無菌水混懸液，其含有甘露糖醇和聚山梨醇酯或甘油和聚山梨醇酯作為賦形劑。
38.權(quán)利要求37的無菌水混懸液，其還含有鹽酸或檸檬酸。
39.用于預(yù)防或治療指定使用糖皮質(zhì)類固醇的患者的臨床疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求21、22或33的環(huán)索奈德的無菌水混懸液。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述臨床疾病為哮喘，所述患者為兒童，且所述治療為連續(xù)的治療方案，且通過霧化給予所述環(huán)索奈德無菌水混懸液。
41.藥物產(chǎn)品，其包括含有權(quán)利要求21、22或33的無菌水混懸液的密封容器和指示在連續(xù)的治療方案中通過霧化給藥的標(biāo)簽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過使用濕熱滅菌制備環(huán)索奈德的無菌水混懸液的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，特別涉及在預(yù)防和/或治療呼吸系統(tǒng)疾病中通過霧化給藥的環(huán)索奈德無菌水混懸液。
文檔編號A61K47/10GK1890256SQ200480036828
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月16日
發(fā)明者A·布呂克-謝夫勒 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司