專利名稱：藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含至少一種mTOR抑制劑如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的藥物組合及其在治療關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及與之有關(guān)的紊亂中的用途。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)影響1至2％的人口并且是一種具有引起關(guān)節(jié)破壞和功能殘疾的潛在危險(xiǎn)的進(jìn)行性疾病。其特征為滑膜過度增殖及隨后形成可侵入并腐蝕軟骨和骨骼的纖維性關(guān)節(jié)翳。
因此，需要可有效地治療關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，例如包括減少、減輕、穩(wěn)定或緩解影響生物體、特別是關(guān)節(jié)或椎骨的癥狀或疾病，還包括延緩對(duì)用疾病修飾抗風(fēng)濕藥治療響應(yīng)不足的中度至嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、進(jìn)行性或侵蝕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展(關(guān)節(jié)的破壞)。還需要減少副作用。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含至少一種mTOR抑制劑和一種共用藥物的組合，例如下文所定義的，對(duì)關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及與之有關(guān)的紊亂具有有益的作用，例如減少關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的征兆和癥狀。
根據(jù)本發(fā)明的具體發(fā)現(xiàn)，提供了1.藥物組合，包括a)mTOR抑制劑，和b)至少一種顯示出具有抗關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎如RA的臨床活性的共用藥物。
2.1在需要其的受治療者中治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或與之有關(guān)的紊亂的方法，該方法包括給所述的受治療者共同施用、例如同時(shí)或依次施用治療有效量的mTOR抑制劑如雷帕霉素或其衍生物，例如下文所定義的，以及至少一種共用藥物，例如下文所指出的。
關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)例例如有RA、慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎(arthritischronica progrediente)、變形性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、多發(fā)性軟骨炎或骨關(guān)節(jié)炎。與這些疾病有關(guān)的紊亂例如包括疼痛、發(fā)熱(pyresis)、巨噬細(xì)胞或滑膜成纖維細(xì)胞增殖或者浸潤(rùn)性纖維性關(guān)節(jié)翳的大量生成。
2.2在患有中度至嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的受治療者中延緩發(fā)展如關(guān)節(jié)破壞的方法，該方法包括給所述的受治療者共同施用、例如同時(shí)或依次施用治療有效量的mTOR抑制劑如雷帕霉素或其衍生物，例如下文所定義的，以及至少一種共用藥物，例如下文所指出的。
因此，本發(fā)明還提供了2.3在需要其的受治療者中減少或抑制巨噬細(xì)胞或滑膜成纖維細(xì)胞增殖的方法，該方法包括給所述的受治療者施用治療有效量的mTOR抑制劑如雷帕霉素或其衍生物，例如下文所定義的，任選與治療有效量的至少一種例如下文所指出的共用藥物組合施用、例如同時(shí)或依次施用。
2.4在需要其的受治療者中減少或抑制浸潤(rùn)性纖維性關(guān)節(jié)翳的大量生成的方法，該方法包括給所述的受治療者施用治療有效量的mTOR抑制劑如雷帕霉素或其衍生物，例如下文所定義的，任選與治療有效量的至少一種例如下文所指出的共用藥物組合施用、例如同時(shí)或依次施用。
2.5在需要其的受治療者中預(yù)防、減輕或治療疼痛、例如與關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病有關(guān)的疼痛的方法，該方法包括給所述的受治療者施用治療有效量的mTOR抑制劑如雷帕霉素或其衍生物，例如下文所定義的，任選與治療有效量的至少一種例如下文所指出的共用藥物組合施用、例如同時(shí)或依次施用。
2.6在需要其的受治療者中預(yù)防、減輕或治療發(fā)熱、例如與關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病有關(guān)的發(fā)熱的方法，該方法包括給所述的受治療者施用治療有效量的mTOR抑制劑如雷帕霉素或其衍生物，例如下文所定義的，任選與治療有效量的至少一種例如下文所指出的共用藥物組合施用、例如同時(shí)或依次施用。
3.用于方法2.1至2.6中任一項(xiàng)的如本文公開的藥物組合。
4.1用于方法2.1至2.6中任一項(xiàng)的藥物組合物，包括mTOR抑制劑如雷帕霉素或其衍生物，例如下文所定義的，以及用于此的一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
4.2用于方法2.1至2.6中任一項(xiàng)的mTOR抑制劑如雷帕霉素或其衍生物，例如下文所定義的，例如式I化合物。
4.3用于制備用于方法2.1至2.6中任一項(xiàng)的藥物的mTOR抑制劑如雷帕霉素或其衍生物，例如下文所定義的，例如式I化合物。
如本文所用的術(shù)語“藥物組合”表示將一種以上的活性成分混合或組合而得到的產(chǎn)物，包括活性成分的固定組合及非固定組合。如本文所用的術(shù)語“共同施用”或“組合施用”等意欲囊括給單個(gè)患者施用選定的治療藥物，并且意欲包括其中藥物不一定通過相同施用途徑或在相同時(shí)間施用的治療方案。
如本文所用的術(shù)語“固定組合”表示以單一實(shí)體或劑量的形式給患者同時(shí)施用活性成分(例如mTOR抑制劑及共用藥物)。
如本文所用的術(shù)語“非固定組合”表示活性成分(例如mTOR抑制劑及共用藥劑)作為單獨(dú)的實(shí)體同時(shí)、共同或沒有具體時(shí)間限制地依次施用于患者，其中這種施用在體內(nèi)可提供這兩種化合物的治療有效水平，優(yōu)選在相同時(shí)間如此。例如，非固定組合可以是各自含有一種活性成分的兩種膠囊，其目的是用兩種活性成分一起在體內(nèi)使患者得到治療。
mTOR抑制劑是靶向于細(xì)胞內(nèi)mTOR(“雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶向”)的化合物。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)相關(guān)的激酶的家族成員。雷帕霉素和雷帕霉素衍生物通過與其細(xì)胞內(nèi)受體FKBP12(FK506-結(jié)合蛋白12)形成的復(fù)合物來抑制mTOR途徑。
雷帕霉素是一種已知的由吸水鏈霉菌屬(Streptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。雷帕霉素衍生物表示具有mTOR抑制特性的取代的雷帕霉素，例如在位置40和/或16和/或32取代的雷帕霉素，例如式I化合物
其中R1為CH3或C3-6炔基，R2為H、-CH2-CH2-OH、3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基-丙?；蛩倪蚧?，并且X為＝O、(H，H)或(H，OH)，條件是當(dāng)X為＝O且R1為CH3時(shí)，則R2不為H，或者當(dāng)R2為-CH2-CH2-OH時(shí)，則為其前藥，例如其生理上可水解的醚，例如-CH2-CH2-O-C1-8烷基。
代表性的式I雷帕霉素衍生物例如有32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、40-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(還稱為CCI779)或40-表-(四唑基)-雷帕霉素(還稱為ABT578)。優(yōu)選的化合物例如為WO 94/09010中的實(shí)施例8所公開的40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素(下文稱為化合物A)，或者如WO 96/41807中公開的32-去氧代雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-雷帕霉素。
雷帕霉素衍生物還可以包括例如WO 98/02441、WO 01/14387和WO03/64383中公開的所謂的rapalog，例如AP23573、AP23464、AP23675或AP23841。
雷帕霉素衍生物的其它實(shí)例為以名稱TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9所公開的那些。
用于本發(fā)明的共用藥物b)可以選自以下化合物i)抗代謝藥，例如甲氨蝶呤；ii)TNFα-抑制劑，例如生物分子，例如由重組DNA技術(shù)所產(chǎn)生的，例如抗TNFα的抗體，例如人單克隆抗體如阿達(dá)木單抗(HumiraTM)、嵌合(鼠和人)單克隆抗體如英夫利昔單抗(RemicadeTM)、包含TNF受體的配體結(jié)合部分的融合蛋白如依那西普(EnbrelTM)(它是與人IgG1的Fc部分連接的75-kd(p75)TNF受體的配體結(jié)合區(qū)域的二聚融合蛋白)、反義寡核苷酸如ISIS 104838；或者低分子量化合物，例如吡啶基酰胺，例如JM34[N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)-呋喃-2-甲酰胺]或JM42[N-(4，6-二甲基吡啶-2-基)5-溴呋喃-2-甲酰胺]；iii)白介素拮抗劑，例如IL-1R抑制劑如阿那白滯素(KineretTM)，IL-6R抑制劑如抗IL-6R單克隆抗體，例如人化單克隆抗體如atlizumab(ChugaiMRA)；iv)p38 MAP激酶抑制劑，例如吡啶基咪唑化合物，例如SB 203580；喹啉-2-酮或異唑并[3，4-c]喹啉-2-酮，例如ICX 56238890或ICX 56319223(3-[3-(4-氯苯基)-3-萘-2-基氨基]-丙酰基)-4-羥基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮)；SCIO-323、SCIO-469；VX-702；v)環(huán)加氧酶抑制劑，例如塞來考昔(CelebrexTM)、羅非考昔(VioxxTM)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如魯米考昔(lumiracoxib)(PrexigeTM)；vi)用于RA的磺酰胺化合物，例如柳氮磺吡啶(5-(lp-(2-吡啶基氨磺?；?苯偶氮基)水楊酸)；vii)抗瘧化合物，例如羥基氯奎寧或氯奎寧；viii)鎮(zhèn)痛藥，例如水楊酸或其衍生物，例如乙酰水楊酸，或者苯乙酸衍生物，例如異丁芬酸、布洛芬或異丁普生。
當(dāng)引用專利申請(qǐng)或科學(xué)出版物時(shí)，其各自的有關(guān)化合物的主題在此處被引入本申請(qǐng)作為參考。同樣包括其中公開的其可藥用的鹽、相應(yīng)的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體以及以上公開的化合物的相應(yīng)的晶體變體(當(dāng)存在時(shí))，例如溶劑化物、水合物和多晶型物。在本發(fā)明的組合中用作活性成分的化合物可以分別按照引用的文件中所述的方法來制備和施用。兩種以上單獨(dú)的如上文所述的活性成分的組合也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，即在本發(fā)明的范圍之內(nèi)的藥物組合可以包括三種或三種以上的活性成分。此外，第一種藥物和共用藥物不是等同的成分。
mTOR抑制劑及其組合在治療如上文說明的關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病中的功效可以在動(dòng)物試驗(yàn)方法以及臨床中、例如按照下文所述的方法來證明。
A.1對(duì)人的類風(fēng)濕性滑膜成纖維細(xì)胞的自發(fā)性增殖的影響通過將來自RA患者的滑膜組織進(jìn)行膠原酶消化而得到的滑膜細(xì)胞用胰蛋白酶/EDTA分離，并且在覆有明膠的培養(yǎng)皿中用補(bǔ)充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、50U/ml青霉素-50mg/ml鏈霉素(均來自Gibco)和10mMHEPES的RPMI 1640培養(yǎng)基以懸浮培養(yǎng)進(jìn)行培養(yǎng)。使用2至8代的滑膜細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在培養(yǎng)末期，采用直接檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)DNA合成，如通過加入溴脫氧尿苷使用由Amersham得到的分析試劑盒所測(cè)定的，或者通過直接計(jì)數(shù)活細(xì)胞，評(píng)價(jià)細(xì)胞生長(zhǎng)。開始時(shí)以2×105個(gè)細(xì)胞/孔將細(xì)胞接種。通過Student′s檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。mTOR抑制劑，例如式I化合物如化合物A，通過兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)顯著抑制滑膜細(xì)胞的生長(zhǎng)。對(duì)于溴脫氧尿苷方法，在10pM的濃度處觀察到最大效應(yīng)。直接細(xì)胞計(jì)數(shù)表明當(dāng)濃度達(dá)到10nM時(shí)可產(chǎn)生最大效應(yīng)。用雷帕霉素進(jìn)行的研究表明，當(dāng)通過測(cè)定總的細(xì)胞內(nèi)ATP水平來評(píng)價(jià)滑膜細(xì)胞的生長(zhǎng)時(shí)，在10pM處抑制為最大。
A.2抗高熱效應(yīng)LPS發(fā)熱.以100μg/kg的5ml/kg的劑量皮下給予脂多糖(LPS)注射劑，2小時(shí)后使用直腸熱電偶測(cè)定溫度。然后根據(jù)大鼠的溫度響應(yīng)將其分成匹配的治療組。在+4小時(shí)時(shí)口服施用mTOR抑制劑并在+6小時(shí)時(shí)再次測(cè)定最終溫度。計(jì)算每只動(dòng)物的溫度升高并將測(cè)定的每個(gè)治療組的抑制％與載體對(duì)照組進(jìn)行比較。
IL-1發(fā)熱.測(cè)定基線溫度并將大鼠分成匹配組?？诜o予動(dòng)物mTOR抑制劑(0.5、2或4mg/kg)，30分鐘后靜脈內(nèi)給予100ng IL-1β注射劑。在+4小時(shí)時(shí)測(cè)定最終溫度并計(jì)算LPS發(fā)熱的抑制％。
在這些試驗(yàn)中，mTOR抑制劑抑制LPS和IL-1β引起的發(fā)熱?；衔顰表明在大鼠中劑量相關(guān)地抑制LPS和IL-1β引起的發(fā)熱，其口服ED50分別為1.9(1.21-2.41)95％和＜0.54mg/kg。
A.3在炎性痛模型中的抗傷害感覺活性通過跖肌內(nèi)注射酵母誘導(dǎo)痛覺過敏并通過對(duì)足施加增加的壓力直至動(dòng)物發(fā)聲或由壓墊縮回其足來測(cè)定傷害感覺。測(cè)定誘導(dǎo)雄性O(shè)FA大鼠發(fā)聲或縮爪所需的基線壓力(-2小時(shí))，然后在后爪跖肌內(nèi)注射100μl 20％酵母水混懸液。2小時(shí)后(第0小時(shí))，將大鼠用雷帕霉素或其衍生物(0.5、2或4mg/kg)口服或者用載體(鹽水)口服處理，給藥后1和2小時(shí)重復(fù)壓力試驗(yàn)。將在這些時(shí)間點(diǎn)誘導(dǎo)化合物處理的大鼠發(fā)聲或縮爪所需的壓力與載體處理的動(dòng)物進(jìn)行比較。
在這些試驗(yàn)中，mTOR抑制劑抑制爪痛覺過敏?；衔顰以2mg/kg的劑量在1小時(shí)后以及以4mg/kg的口服劑量在1和2小時(shí)時(shí)顯著抑制爪痛覺過敏。
B臨床試驗(yàn)適宜的臨床研究例如是在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中的開放標(biāo)記的非隨機(jī)劑量遞增研究。這些研究可以證明例如本發(fā)明的組合的活性成分的協(xié)同作用。對(duì)關(guān)節(jié)炎疾病的有益作用可以通過這些研究的結(jié)果或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的研究設(shè)計(jì)中的變化來直接測(cè)定。這些研究特別適于比較使用活性成分的單一療法和本發(fā)明的組合的作用。優(yōu)選遞增mTOR抑制劑(a)的劑量直至達(dá)到最大耐受劑量，而共用藥物(b)以固定劑量施用。或者，藥物(a)以固定劑量施用而遞增共用藥物(b)的劑量。每名患者每日或間歇地接受抑制劑(a)的劑量在這些研究中可以測(cè)定治療的效能，例如在12、18或24周后通過評(píng)價(jià)脆弱的關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)和腫脹的關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)來測(cè)定。
或者，可以使用安慰劑對(duì)照的雙盲研究來證明本文提到的本發(fā)明的組合的益處。
將為甲氨蝶呤部分響應(yīng)者的120名患者隨機(jī)分成2組以接受mTOR抑制劑(a)或安慰劑，每日一次，共計(jì)12周，同時(shí)繼續(xù)其背景甲氨蝶呤的治療。在基線之前進(jìn)行初始篩選探視(第-21至-7天)。在篩選和基線探視時(shí)評(píng)價(jià)疾病的狀況。在12周的治療期間內(nèi)于第1、2、4、8和12周以及在隨訪期于第14、16、20和24周觀察患者。
試驗(yàn)中患者的納入標(biāo)準(zhǔn)他們必須具有如由1988年修訂ARA標(biāo)準(zhǔn)所定義的RA的診斷，其疾病期不少于6個(gè)月。所有患者必須具有如由以下參數(shù)所定義的活性RA-在進(jìn)入研究時(shí)基于58/60關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)有至少6個(gè)腫脹和9個(gè)脆弱的關(guān)節(jié)-以下情況之一紅細(xì)胞沉降率(ESR)＞28mm/hr，C-反應(yīng)蛋白(CRP)＞1.5mg/dL或晨僵＞45分鐘在第一天之前，患者必須已經(jīng)接受甲氨蝶呤至少16周并且必須處于穩(wěn)定的劑量(≥7.5mg/周)和施用途徑至少8周。在12周的治療過程中他們繼續(xù)接受相同日劑量的甲氨蝶呤。
初始效能結(jié)果的測(cè)定為達(dá)到改善RA的ACR20標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定每組中符合ACR20標(biāo)準(zhǔn)的患者的比例。ACR20標(biāo)準(zhǔn)將臨床響應(yīng)定義為脆弱的關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)和腫脹的關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)均提高20％以及五個(gè)變量(HAQi傷殘程度、患者的整體評(píng)價(jià)、體格的整體評(píng)價(jià)、疼痛和CRP/ESR水平)中的至少三個(gè)提高20％。
mTOR抑制劑如化合物A例如以6mg/日的劑量與甲氨蝶呤組合施用可產(chǎn)生優(yōu)于安慰劑組的ACR20響應(yīng)。例如，由化合物A得到的結(jié)果如下
與僅應(yīng)用一種本發(fā)明的組合中所用的藥物活性成分的單一療法相比，施用本發(fā)明的藥物組合可產(chǎn)生有益的作用，例如協(xié)同治療作用，如就減輕癥狀、延緩癥狀發(fā)展或抑制癥狀和/或例如改善生活質(zhì)量或減少發(fā)病的作用而言。
另外的益處是可以使用較低劑量的本發(fā)明的組合的活性成分，例如，不僅通常需要的劑量較小，而且劑量應(yīng)用的頻率也較少，這可以減少副作用的發(fā)生率或嚴(yán)重性。這與待治療患者的期望和要求一致。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含一定量的本發(fā)明組合的藥物組合物，所述的量可聯(lián)合治療有效地抗關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或與之有關(guān)的紊亂。在該組合物中，mTOR抑制劑a)和共用藥物b)可以以一個(gè)組合的單位劑型或以兩個(gè)單獨(dú)的單位劑型一起、相繼或單獨(dú)施用。單位劑型還可以是固定組合。
單獨(dú)施用mTOR抑制劑a)和共用藥物b)的本發(fā)明的藥物組合物或者以固定組合施用的本發(fā)明的藥物組合物(即包含至少兩種組合組分a)和b)的單獨(dú)蓋侖組合物)可以按本身已知的方法來制備，它們是適于經(jīng)腸內(nèi)(例如口服或直腸)和胃腸道外施用于哺乳動(dòng)物(恒溫動(dòng)物)、包括人的那些，它們僅包含治療有效量的至少一種具有藥理活性的組合組分，例如上文表明的，或者還包含一種或多種可藥用的載體或稀釋劑，尤其是適于經(jīng)腸內(nèi)或胃腸道外應(yīng)用的載體或稀釋劑。
適宜的藥物組合物含有例如約0.1％至約99.9％、優(yōu)選約1％至約60％的活性成分。用于組合療法的經(jīng)腸內(nèi)或胃腸道外施用的藥物制劑例如是單位劑型的那些，例如片劑、膠囊劑或栓劑，或者安瓿劑。若無另外說明，這些藥物制劑按本身已知的方法來制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、溶解或冷凍干燥方法來制備。應(yīng)當(dāng)理解包含在各劑型的獨(dú)立劑量中的組合組分的單位含量不一定構(gòu)成其有效量，因?yàn)榭赏ㄟ^施用多個(gè)劑量單位來達(dá)到必需有效量。
例如，延緩關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或與之有關(guān)的紊亂的發(fā)展或者治療其的本發(fā)明的方法可以包括同時(shí)或以任何順序依次施用聯(lián)合治療有效量的、優(yōu)選協(xié)同有效量的(i)游離或可藥用鹽形式的mTOR抑制劑a)和(ii)游離或可藥用鹽形式的共用藥物b)，例如，以例如與本文所述的量相一致的日劑量或間歇?jiǎng)┝渴┯?。本發(fā)明的組合的各組合組分可以以分開或單一的組合形式在治療期間的不同時(shí)間分別施用或者同時(shí)施用。此外，術(shù)語施用還涵蓋使用在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為組合組分本身的組合組分的前藥。因此，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解為涵蓋所有的同時(shí)或交替治療的方案，并且術(shù)語“施用”也相應(yīng)地被解釋。
本發(fā)明的組合中所用的每種組合組分的有效劑量可以根據(jù)所用的具體化合物或藥物組合物、施用模式、所治療的病癥、所治療的病癥的嚴(yán)重性而改變。具有普通技術(shù)的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定并開出單一活性成分減輕、抵抗或阻止病癥發(fā)展所需的有效量。獲得在產(chǎn)生效能而沒有毒性的范圍內(nèi)活性成分的濃度的最佳精度需要基于活性成分到達(dá)靶位有效性的動(dòng)力學(xué)的方案，特別是當(dāng)共用藥物b)為小分子時(shí)。
mTOR抑制劑a)的日劑量當(dāng)然可以根據(jù)多種因素如所選的化合物、所治療的具體病癥及所需效應(yīng)而改變。但是，通常，作為單獨(dú)劑量或分開劑量以約0.01至5mg/kg/日、特別是0.5至5mg/kg/日的日劑量率施用藥物a)可得到滿意的結(jié)果。優(yōu)選的作為單獨(dú)劑量或分開劑量的日劑量范圍為約0.1至30mg。mTOR抑制劑a)如化合物A可以通過任何常規(guī)的途徑來施用，特別是腸內(nèi)施用(例如口服，例如以片劑、膠囊劑、飲用溶液的形式施用)或胃腸道外施用，例如以可注射溶液或混懸液的形式施用。適用于口服施用的單位劑型包含約0.05至15mg、通常為0.25至10mg活性成分如化合物A，以及用于此的一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
共用藥物b)可以在如本領(lǐng)域已知的劑量范圍內(nèi)、例如以較低的已知?jiǎng)┝糠秶┯谩?br> 甲氨蝶呤可以在以下劑量范圍內(nèi)施用于人0.1mg/kg/，每天、每2天或每3天，口服。
英夫利昔單抗可以在以下劑量范圍內(nèi)施用于人3mg/kg，靜脈內(nèi)間歇施用，例如1、2和6周，然后每第8周施用。
依那西普可以在以下劑量范圍內(nèi)施用于人2×25mg/周。
塞來考昔可以在以下劑量范圍內(nèi)施用于人200-400mg/日，口服。
雷帕霉素或其衍生物在用于本發(fā)明所需的劑量下耐受良好。例如，在4周毒性研究中，化合物A的NTEL在大鼠中為0.5mg/kg/日，在猴中為1.5mg/kg/日。
權(quán)利要求
1.藥物組合，包括a)mTOR抑制劑，和b)至少一種顯示出具有抗關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床活性的共用藥物。
2.mTOR抑制劑在制備用于治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或與之有關(guān)的紊亂并且與至少一種顯示出具有抗關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床活性的共用藥物組合使用的藥物中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中藥物用于在患有中度至嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的受治療者中延緩發(fā)展，并且與至少一種顯示出具有抗關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床活性的共用藥物組合使用。
4.mTOR抑制劑在制備用于在受治療者中減少或抑制巨噬細(xì)胞或滑膜成纖維細(xì)胞增殖的藥物中的用途，其中藥物任選與治療有效量的至少一種顯示出具有抗關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床活性的共用藥物組合使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中藥物用于在受治療者中減少或抑制浸潤(rùn)性纖維性關(guān)節(jié)翳的大量生成。
6.mTOR抑制劑在制備用于預(yù)防、減輕或治療疼痛的藥物中的用途，其中藥物任選與治療有效量的至少一種顯示出具有抗關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床活性的共用藥物組合使用。
7.mTOR抑制劑在制備用于預(yù)防、減輕或治療發(fā)熱的藥物中的用途，其中藥物任選與治療有效量的至少一種顯示出具有抗關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床活性的共用藥物組合使用。
8.藥物組合物，用于減少或抑制巨噬細(xì)胞或滑膜成纖維細(xì)胞增殖，用于預(yù)防、減輕或治療疼痛或者用于預(yù)防、減輕或治療發(fā)熱，該藥物組合物包含mTOR抑制劑以及用于此的一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
9.在需要其的受治療者中治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或與之有關(guān)的紊亂的方法，該方法包括給所述的受治療者共同施用治療有效量的mTOR抑制劑和至少一種顯示出具有抗關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床活性的共用藥物。
10.根據(jù)前面的權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途、組合物或方法，其中mTOR抑制劑為40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素。
全文摘要
包含至少一種mTOR抑制劑的藥物組合及其在治療關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及與之有關(guān)的紊亂中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1886157SQ200480035513
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月1日
發(fā)明者A·邁比歇爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司