專利名稱：結(jié)合有效成分的藥物組合及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩種有效成分所組成的藥物組合物。本發(fā)明也涉及此藥物組合物應(yīng)用于配制一個結(jié)合藥物，用于治療、控制和預(yù)防II型糖尿病或其他涉及葡萄糖異常的疾病和癥狀，包括葡萄糖水平和葡萄糖代謝異常。
背景技術(shù)：
糖尿病的特點是血漿葡萄糖水平異常。目前美國有一千六百萬糖尿病患者。其中90-95％是II型糖尿病患者。II型糖尿病以胰島素抵抗性和相對胰島素缺乏為特征。這是一個嚴重的健康問題。在美國，每年與糖尿病有關(guān)的醫(yī)藥保健開支達一億美元。
目前治療II型糖尿病的藥物包括口服降糖藥及胰島素?？诜堤撬幱兴拇箢?，包括雙胍類(biguanides)，如二甲雙胍(metformin)，磺脲類(sulfonylureas)，如優(yōu)降糖(giyburide)，thiazolidinediones以及葡萄糖昔酶抑制劑(alpha-glucosidaseinhibitors)。就目前血糖正?；瘜τ陬A(yù)防糖尿病并發(fā)癥的重要性的認識，單一藥物應(yīng)用降血糖的幅度往往是不足的?，F(xiàn)已有結(jié)合應(yīng)用不同類的降糖藥物的趨勢以達到更好地控制血糖。Glucovance(Bristol-Mysers Squibb)是其中的一個例子。這是兩種常用的口服降糖藥，二甲雙胍和優(yōu)降糖的合并應(yīng)用II型糖尿病是一個復(fù)雜的疾病。除高血糖外，其他的異常也參與并發(fā)癥的發(fā)展。大多數(shù)II型糖尿病病人患有血脂紊亂。其特征是高甘油三脂(triglyceride)，小密度低密度脂旦白(small dense LDL)，低密度脂旦白(LDL)膽固醇和低高密度脂旦白(HDL)膽固醇。這些異常很明顯地參與心血管并發(fā)癥的發(fā)展?，F(xiàn)有的口服降糖藥沒有一種能滿意地改善血脂紊亂，這些藥物的結(jié)合應(yīng)用也未能達到滿意結(jié)果。同時控制高血糖及改善血脂紊亂是很有必要的。
二甲雙胍是雙胍類的成員之一。廣泛應(yīng)用于II型糖尿病的治療。二甲雙胍主要通過抑制肝葡萄糖輸出而降低升高的血糖。其他雙胍類的成員包括苯乙雙胍(phebformin)和buformin。
吉非羅齊(gemfibrozil)和環(huán)丙貝特(ciprofibrate)屬于fibrates類，是一類改善血脂的藥物。其他的fibrates包括氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)和必利片(bezofibrate)。這些藥物降低高甘油三脂血癥及高膽固醇血癥。更重要的是由于近期對低HDL膽固醇及高小密度LDL在II型糖尿病患者中高度致動脈硬化的認識，這些藥物升高HDL膽固醇和降低小密度LDL的功能得到高度評價。在這些fibrates中，有些(包括非諾貝特和必利片)擁有一定程度的降血糖作用(WO99/40904和US5304575)，而其他(包括氯貝丁酯、古非羅齊和環(huán)貝特)卻不具降血糖功能(WO99/40904；Vaorinen-Markola H et.al.Diabetologia1993，36161-9；Hernandez-mijares A et.al.Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000，101-6)，因而fibrates可以細分為“可降血糖fibrates”和“非降血fibrates”。一個非降血糖fibrates是一個fibrates在單一使用時，統(tǒng)計學(xué)上不具明顯降低血糖的作用。
降糖藥與血脂改善藥的合并應(yīng)用已有先例。尤其在治療合并嚴重高甘油三脂及高膽固醇血癥的糖尿病患者。可是，這些合并應(yīng)用是基于用相應(yīng)藥物糾正相應(yīng)的異常狀況，并未預(yù)見這些合并應(yīng)用的額外受益。事實上，取決于結(jié)合用藥的藥物，相互矛盾的結(jié)果會出現(xiàn)。二甲雙胍與非降糖fibrates，如氯貝丁酯的結(jié)合使用未能達到更好控制高血糖癥(WO99/40904)。在另一方面，二甲雙胍與可降血糖fibrates，如非諾貝特和必利片的結(jié)合使用可更好控制高血糖癥(WO99/40904)。但他們的作用不是協(xié)同增效作用。協(xié)同增效是被定義為藥物的共同使用的總效用比個體效用數(shù)學(xué)總和更大的作用(Dorland’s IllustratedMedical Dictionary，27thEdition)。基于這些例子，具專業(yè)知識的人很清楚地知道結(jié)合使用二甲雙胍和一個可降血糖的fibrate可得到更好的血糖控制，而結(jié)合使用二甲雙胍和一個非降血糖的fibrate則達不到更好的血糖控制。
出人意料，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)結(jié)合二甲雙胍及古非羅齊或環(huán)丙貝特(兩個非降血糖fibrate的成員)給藥，可產(chǎn)生協(xié)同增效的降低血糖作用。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及兩種有效成分的藥物組合物。本發(fā)明也涉及此藥物組合物應(yīng)用于配制一個結(jié)合藥物，用于治療、控制和預(yù)防II型糖尿病或其他涉及葡萄糖異常的疾病和狀況，包括葡萄糖水平和葡萄糖代謝異常。
表格簡單描述表1.葡萄糖水平和二甲雙胍/古非羅齊治療。單一應(yīng)用古非羅齊對葡萄糖水平無明顯影響(P＞0.05)。
*P＜0.05與溶媒對照
**P＜0.05與單一二甲雙胍治療對照表2.葡萄糖水平和二甲雙胍/環(huán)丙貝特治療。單一應(yīng)用環(huán)丙貝特對葡萄糖水平無明顯影響(P＞0.05)*P＜0.05與溶媒對照**P＝0.0554與單一二甲雙胍治療對照發(fā)明詳細描述本發(fā)明涉及雙胍類，首選二甲雙胍與非降血糖fibrates，首選古非羅齊或者環(huán)丙貝特作為有效成分的藥物組合物。本發(fā)明也涉及應(yīng)用雙胍類，首選二甲雙胍與非降糖fibrates，首選古非羅齊或環(huán)丙貝特配制一個組合藥物用于治療、控制和預(yù)防II型糖尿病或其他涉及葡萄糖異常的疾病和狀況，包括葡萄糖水平和莆葡萄糖代謝異常。
本發(fā)明第一次證明挑選出的非降血糖fibrates與二甲雙胍結(jié)合應(yīng)用可更好的控制高血糖癥。再者，真正的協(xié)同增效作用，即藥物的共同作用比單一藥物作用總和更大，得以在這些藥物中觀察到。這與WO99/40904中發(fā)明者所觀察到的非常不同。WO99/40904中，二甲雙胍與可非降血糖fibrates(非諾貝特或必利片)的合并應(yīng)用的效用實際上比單一藥物降血糖作用的和還要小。此外，與WO99/40904發(fā)明中合并用藥相比，本發(fā)明在二甲雙胍作用的基礎(chǔ)上更大幅度地降低血糖(-53.9到-65.4比-30到-31毫克/分升)。協(xié)同增效降血糖作用證明二甲雙胍與挑選出的非降血糖fibrates(古非羅齊或環(huán)丙貝特)的合并應(yīng)用代表了一種新穎的藥物組合物。
因此，本發(fā)明涉及一個藥物組合物由(1)含二甲雙胍的一種制藥可接受的形式，和(2)一種改善血脂藥物選自于含古非羅齊或環(huán)丙貝特的一種制藥可接受的形式，作為有效成分與一種或多種制藥可接受的賦形劑結(jié)合起來。制藥可接受形式包括但不限于所有的制藥可接受的鹽，這一組合中的二甲雙胍或其制藥可接受的形式與古非羅齊或其制藥可接受的形式有一定的重量比例。此比例的范圍從1比0.1到1比10。二甲雙胍或其制藥可接受的形式的重量比例與環(huán)丙貝特或其制藥可接受的形式的重量比例為1比0.01到1比10。
這一組合適用于糖尿病患者伴有或不伴有血脂紊亂降低高血糖。對于伴有血脂紊亂患者，本組合可有效地控制血脂紊亂。這一組合也預(yù)期適用于治療、控制或預(yù)防伴有葡萄糖水平異常的疾病、病癥或狀況。這些異常包括但不限于糖尿病、高血糖癥、糖耐量損害、肥胖、胰腺炎和其他異常血糖作為其中一種因素的病癥。因為組合中有血脂改善藥物古非羅齊和環(huán)丙貝特，所以這一組合也預(yù)期適用于治療、控制或預(yù)防伴有血脂異常的疾病、病癥或狀況。這些異常包括糖尿病，高脂血癥為其中一種因素的疾病。這一組合也預(yù)期可治療、控制或預(yù)防由糖尿病和血脂紊亂引起的合并癥，如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎衰竭和心血管疾病。這一組合適用于人類和非人類的哺乳動物服用。
雖然并不排除其他的給藥途徑，這一組合可配方作為口服、吸入、舌下、口腔、鼻內(nèi)、直腸、靜脈、皮下、肌肉內(nèi)和透皮給藥。本組合首選以膠囊、藥片、涂層或非涂層藥片、藥袋、糖衣藥片、可飲小瓶或溶液、微?；虺掷m(xù)釋放或緩釋放形式口服給藥。每一劑量含100-1000毫克二甲雙胍和100-1200毫克古非羅齊?；蛘呙恳挥嬃亢?00-1000毫克二甲雙胍和20-500毫克環(huán)丙貝特。
實施例1實驗在糖尿病動物模型ob/ob小鼠中進行，雄性，8-9周齡ob/ob小鼠采購于Jackson Laboratory(Bar Harbar，Maine)。飼養(yǎng)于溫度及濕度控制的房間，房間設(shè)有12小時的光亮(上午6時到下午6時)及黑暗周期。水及常規(guī)的Purina飼料隨意可得。動物接受血葡萄糖水平篩選并隨意編入不同的實驗組。
本實驗中，8個動物接受口服溶媒、二甲雙胍(90毫克/公斤)，古非羅齊(100毫克/公斤)，或合并二甲雙胍(90毫克/公斤)和古非羅齊(100毫克/公斤)，每天一次共3天。實驗最后檢測血葡萄糖濃度。如表1所示，二甲雙胍明顯地降低血葡萄糖濃度而古非羅齊本身顯示很小程度的血糖下降作用且統(tǒng)計學(xué)上無意義。古非羅齊大大地引導(dǎo)了降糖藥物二甲雙胍的降糖能力。合并用藥的作用(-153.2毫克/分升)大于單一藥物作用的和(-145.3毫克/分升)。這證明了合并用藥的協(xié)同增效作用。
實施例2實驗在ob/ob小鼠中進行。實驗條件與范例1相同。
本實驗中，8個動物接受口服溶媒、二甲雙胍(90毫克/公斤)、環(huán)丙貝特(2.5毫克/公斤)或合并二甲雙胍(90毫克/公斤)和環(huán)丙貝特(2.5毫克/公斤)，每天一次共4天。實驗最后檢測血葡萄糖濃度。如表2所示，二甲雙胍明顯地降低血葡萄糖濃度，而環(huán)丙貝特本身顯示很小程度的血糖下降作用且統(tǒng)計學(xué)無意義。當兩種藥物合并，可觀察到更大幅度的血糖下降。環(huán)丙貝特大大地引導(dǎo)了二甲雙胍的降糖能力。合并用藥的作用(-137.8毫克/分升)大于單一藥物作用的和(-116.3毫克/分升)，這證明了合并用藥的協(xié)同增效作用。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，包含活性成分(1)降血糖藥物成分二甲雙胍(metformin)的一種制藥上可接受的形式，和(2)一種可改善血脂的活性成分，該活性成分選于一種非降血糖的fibrates，以及一種或多種制藥上可接受的賦形劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于非降血糖的fibrates選于古非羅齊(gemfibrozil)或環(huán)丙貝特(ciprofibrate)中的任意一個。
3.按照權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于所述非降血糖的fibrates是古非羅齊(gemfibrozil)。
4.按照權(quán)利要求3的藥用組合物，其特征在于二甲雙胍(metformin)或它的一種制藥上可接受的形式與古非羅齊(gemfibrozil)的重量比在以下范圍內(nèi)1∶0.1到1∶10，最好在1∶0.5到1∶2。
5.按照權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于所述非降血糖的fibrates是環(huán)丙貝特(ciprofibrate)。
6.按照權(quán)利要求5所述的藥用組合，其特征在于二甲雙胍(metformin)或它的一種制藥上可接收的形式與環(huán)丙貝特(ciprofibrate)的重量比在以下范圍內(nèi)1∶0.01到1∶10，最好在1∶0.02到1∶1。
7.按照權(quán)利要求1-6中任一項所述的藥用組合物，其特征在于降血糖藥物成分和改善血脂的活性成分混合成混合劑型并用于哺乳類。
8.按照權(quán)利要求1-6中任一項所述的藥用組合物，其特征在于降血糖藥物成分和改善血脂的活性成分未混合成混合劑型，而是獨立地大約同一時間用于哺乳類。
9.一種治療疾病的方法，其特點在于用權(quán)利要求1-6中任一項的藥用組合物用于人類或非人類哺乳動物來治療、控制或防治下述疾病、病癥或狀況糖尿病、高血糖癥、糖耐量損害、胰島素抵抗性綜合癥、肥胖癥、胰腺炎和其他異常血糖水平或異常血糖代謝作為其中一種因素的病癥。
10.按照權(quán)利要求9所述的治療疾病的方法，其用藥途徑為下述任一種口服，吸入，舌下吸收，口腔吸收，鼻內(nèi)吸收，肛門內(nèi)吸收，靜脈注射，皮下注射，肌肉注射和皮內(nèi)注射。
全文摘要
本發(fā)明涉及兩種有效成分所組成的藥物組合。本發(fā)明也涉及此藥物組合應(yīng)用于配制一個結(jié)合藥物，用于治療、控制和預(yù)防II型糖尿病或其它涉及葡萄糖異常的疾病和癥狀，包括葡萄糖水平和葡萄糖代謝異常。
文檔編號A61K45/06GK1642548SQ03807153
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月25日
發(fā)明者羅健, 伍慧嫦 申請人:羅健