專利名稱：防止用藥過量或濫用的藥物組合物的制作方法
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處方藥和非處方藥的意外和故意用藥過量是一個嚴(yán)重的健康問題，其造成每年數(shù)千人死亡。本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含以大大降低活性物質(zhì)引起用藥過量或被濫用的可能性的方式連接于該活性物質(zhì)的化學(xué)部分。當(dāng)以合適的劑量遞送時，該藥物組合物提供與母體活性物質(zhì)類似的治療活性。然而，當(dāng)以較高劑量給予該組合物時，由于與作為游離藥物遞送的活性物質(zhì)相比，該活性物質(zhì)的生物利用度有限，因此其用藥過量或濫用的可能性降低。
背景藥物用藥過量是一個嚴(yán)重和日益增長的問題。它可能是意外發(fā)生的，如當(dāng)兒童在不了解后果的情況下吞下藥丸，或者是故意發(fā)生的，如自殺企圖。此外，由違禁藥物使用者異常服用有效批量的街頭藥物而引起的意外用藥過量也非常普遍。在用藥過量案例中常見的藥物例子包括普遍使用的非處方鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚(撲熱息痛)和阿司匹林。雖然前者是青少年故意讓自身中毒的案例中的優(yōu)選藥物(Lifshitz等，Isr.Med.Assoc.J.，4(4)252-4(2002))，但阿司匹林可能更危險，因為沒有解毒劑(Jones，Am.J.Ther.9(3)245-57(2002)。
在較年長的人群中，中毒最經(jīng)常涉及的藥物包括精神治療藥物、心血管藥物、鎮(zhèn)痛藥和消炎藥、口服降血糖藥和茶堿(Klein-Schwartz等，Drugs Aging1(1)67-89(1991)。重要的是認(rèn)識到，在許多情況下，雖然防止了由于用藥過量引起的死亡，但會出現(xiàn)與用藥過量相關(guān)的高發(fā)病率(Warner-Smith等，Addition97(8)963-7(2002)。
藥物濫用警告網(wǎng)絡(luò)(DAWN)在2003年6月報道了涉及藥物濫用的急診部(ED)就診的最近趨勢。數(shù)據(jù)顯示了從1994年-2001年8年的趨勢。提供了以下小結(jié)●2001年，在整個美國有超過638,000 ED就診涉及藥物濫用。這可轉(zhuǎn)化成每100,000個人中有252次就診或所有ED就診的0.6％。
●在2001年七類藥物導(dǎo)致85％的ED記錄。涉及藥物濫用的ED就診最頻繁涉及酒精(記錄的34％)、大麻(17％)、苯并二氮雜類(16％)、麻醉性鎮(zhèn)痛劑組合(16％)、海洛因(15％)、其它鎮(zhèn)痛藥/組合(12％)和抗抑郁藥(10％)。
●苯并二氮雜類的ED記錄從2000年到2001年提高了14％(從91,078到103,972)，前兩位苯并二氮雜類是阿普唑侖(升高16％)和苯并二氮雜類-NOS(升高35％)。后者包括未確定命名的苯并二氮雜類。
●麻醉性鎮(zhèn)痛藥/組合的ED記錄從2000年到2001年升高21％(從82,373到99,317)。
●最常見的是未確定命名的麻醉性鎮(zhèn)痛藥(麻醉性鎮(zhèn)痛藥-NOS，32,196個記錄，從2000到2001年升高24％)，接下來是含有氫可酮(21,567)、羥考酮(18,409，升高70％)和美沙酮(10,725，升高37％)的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。含有丙氧芬(5,361)、可待因(3,720，下降30％)和嗎啡(3,403)的麻醉性鎮(zhèn)痛藥/組合的出現(xiàn)頻率則低得多，且不升高。
從1994到2000年，許多藥物的急診部報道數(shù)量大大增加。這些藥物包括苯異丙胺(10,118至18,555，升高83.4％)，抗驚厥藥包括氨甲酰氮(9,358至14,642，升高56.5％)，肌肉松弛藥包括肌安寧(12,223至19,001，升高55.5％)，精神治療藥物包括SSRI抗抑郁藥、三環(huán)抗抑郁藥和其它抗抑郁藥(190,467至220,289，升高15.7％)?？菇箲]藥、鎮(zhèn)靜劑和催眠藥，包括苯并二氮雜類(74,637至103,972，升高27.7％)和麻醉性鎮(zhèn)痛藥包括可待因、氫可酮、美沙酮、羥考酮、丙氧芬等(44,518至99,317，升高123.1％)。
ED記錄數(shù)量未升高但仍然有10,000多次就診的其它藥物包括呼吸系統(tǒng)藥包括抗組胺藥(12,238)，抗精神病藥包括利培酮(20,182)，非甾體消炎藥包括布洛芬和萘普生(22,663)和對乙酰氨基酚(42,044)。2001年阿司匹林和水楊酸鹽-NOS導(dǎo)致8,499次ED就診。
2001年，商業(yè)藥物苯并二氮雜類(16％)、除海洛因以外的麻醉性鎮(zhèn)痛藥(16％)、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥(12％)和抗抑郁藥(10％)導(dǎo)致54％的ED就診。
常常以5-15mg的單一口服劑量給予苯異丙胺硫酸鹽。當(dāng)被濫用時，成癮者通常通過口服或靜脈內(nèi)使用高達(dá)每天2000mg的苯異丙胺。苯異丙胺的正常劑量通常在單次口服10mg劑量2小時后提供35ng/mL的血液濃度峰值(半衰期11-13小時)?？诜o予30mg苯異丙胺后，可在2.5小時觀察到約為111ng/mL的平均峰值血漿水平。4.5小時后，該水平可降低到約84ng/mL?？诜z入苯異丙胺后，在4-6小時內(nèi)完成吸收。由于分布容量大的緣故，給予治療劑量后血液或血漿中的濃度低。相反，在平均每天口服1000mg苯異丙胺的成癮者中曾觀察到的穩(wěn)態(tài)血液水平為2000-3000ng/mL。雖然有外部影響如在血液水平為20ng/mL時心律開始加快，但開始靜脈內(nèi)使用后會迅速耐受。
類似地，用2.5-15mg的單一口服劑量的甲基苯異丙胺治療肥胖。給予單一劑量10mg甲基苯異丙胺1小時后，可觀察到最大血液濃度為30ng/mL。給予12.5mg劑量2.5小時后可產(chǎn)生的平均峰值血液水平為約20ng/mL，6小時后約16ng/mL，24小時后約10ng/mL。給予10mg后的24小時期間，甲基苯異丙胺尿濃度一般為500-4,000ng/mL。有報道稱，甲基苯異丙胺濫用者的甲基苯異丙胺濃度為2,400-33,300ng/mL(平均14,200ng/mL)，苯異丙胺濃度為1,000-9,000ng/mL(平均1,800ng/mL)。估計對兒童的致命劑量為100mg，對成人的致命劑量為1g。
羥考酮是Percodan、Percocet、Roxicet和Tylox的成分。它是半合成的麻醉性鎮(zhèn)痛劑，衍生自蒂巴因。在口服劑型中常與阿司匹林、非那西丁和咖啡因聯(lián)用。一般地，其鹽酸鹽或?qū)Ρ蕉猁}的成人劑量是每6小時2.5-5mg。雖然它一般用于緩解中度到中等重度疼痛，但它也可產(chǎn)生嗎啡類型的藥物依賴性。治療性血漿濃度為10-100ng/mL，毒性血漿濃度大于200ng/mL。
氫可酮是阿片類鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)咳藥，以細(xì)的白色晶體或結(jié)晶粉末存在。氫可酮是從可待因制得的半合成麻醉性鎮(zhèn)痛劑，具有性質(zhì)上類似于可待因的多種作用。主要以亞-鎮(zhèn)痛劑劑量(2.5-5mg)用作咳嗽糖漿和片劑中的鎮(zhèn)咳藥。此外，它用于緩解中度至中等重度疼痛。以5-10mg劑量每日四次口服給予二氫嗎啡酮。治療性血漿濃度為1-30ng/mL，毒性血漿濃度大于100ng/mL。
其他人也尋找了通過各種劑型防止用藥過量的潛在有害作用的方法。例如，將阿片類物質(zhì)與拮抗劑混合在特定制劑中，該制劑被設(shè)計成如果該劑型在口服給藥前被破壞或經(jīng)胃腸道外給藥就會抵消阿片類物質(zhì)。將延遲釋放的Concerta(哌醋甲酯)制成貼劑，以防止通過鼻吸或注射給藥。用一定量的催吐劑包被組合物，以致如果以所需的適度量給予不會產(chǎn)生嘔吐效應(yīng)，然而，如果服用過量則會誘導(dǎo)嘔吐，從而防止用藥過量。這些方法以及常規(guī)的控釋劑型還是不夠的，而且可被容易地規(guī)避。因此，需要改進(jìn)方法使用藥過量不宜操作，從而使用藥過量可能性降低。
附圖簡要說明

圖1.氨基酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖2.賴氨酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖3.絲氨酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖4.苯丙氨酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖5.三甘氨酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖6.口服給予d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺的各動物的d-苯異丙胺的血漿濃度。
圖7.將d-苯異丙胺硫酸鹽或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計1.5mg/kg)口服給予大鼠后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖8.將d-苯異丙胺硫酸鹽或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計3mg/kg)口服給予大鼠后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖9.將d-苯異丙胺硫酸鹽或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計6mg/kg)口服給予大鼠后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖10.給予逐漸升高的L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽劑量30分鐘后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖11.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計60mg/kg)口服給予大鼠后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖12.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計3mg/kg)鼻內(nèi)給予大鼠后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖13.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計1.5mg/kg)靜脈內(nèi)推注給予大鼠后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖14.將地塞君緩釋(Dexadrine Spansule)膠囊、碾碎的地塞君緩釋膠囊或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(3mg/kg以d-苯異丙胺計)口服給予大鼠后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖15A-B.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計1.5mg/kg)口服給予大鼠后，以ng/mL表示的(圖15A)和以μM表示的(圖15B)d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖16A-B.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計3mg/kg)口服給予大鼠后，以ng/mL表示的(圖16A)和以μM表示的(圖16B)d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖17A-B.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計6mg/kg)口服給予大鼠后，以ng/mL表示的(圖17A)和以μM表示的(圖17B)d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖18A-B.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計12mg/kg)口服給予大鼠后，以ng/mL表示的(圖18A)和以μM表示的(圖18B)d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖19A-B.將d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計60mg/kg)口服給予大鼠后，以ng/mL表示的(圖19A)和以μM表示的(圖19B)d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖20.大鼠中與逐漸升高的人等效劑量成比例關(guān)系的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺的比較生物利用度(Cmax)(以d-苯異丙胺計mg/kg)。
圖21.大鼠中與逐漸升高的劑量成比例關(guān)系的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺的比較生物利用度(AUCinf)(以d-苯異丙胺計mg/kg)。
圖22.大鼠中與逐漸升高的人等效劑量成比例關(guān)系的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺的比較生物利用度(AUCinf)(以d-苯異丙胺計mg/kg)。
圖23.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計3mg/kg)鼻內(nèi)給予大鼠后d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖24.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計3mg/kg)鼻內(nèi)給予大鼠后，以ng/mL表示的(圖24A)和以μM表示的(圖24B)d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖25.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計1.5mg/kg)靜脈內(nèi)推注給予大鼠后d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖26A-B.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計3mg/kg)鼻內(nèi)給予大鼠后，以ng/mL表示的(圖26A)和以μM表示的(圖26B)d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖27.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺(2mg/kg)靜脈灌輸(2mg/kg)或口服給予有意識的雄性比克犬(n＝3)30分鐘后，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度時間曲線圖。
圖28.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺(2mg/kg)靜脈內(nèi)灌輸或口服給予有意識的雄性比克犬(n＝3)30分鐘后，d-苯異丙胺的血漿濃度時間曲線圖。
圖29A-B.靜脈內(nèi)灌輸(2mg/kg)給有意識的雄性比克犬(n＝3)30分鐘后，以ng/ml表示的(圖29A)和以μM表示的(圖29B)L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺水平的平均血漿濃度時間曲線圖。
圖30A-B.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺(2mg/kg)口服給予有意識的雄性比克犬(n＝3)后，以ng/ml計(圖30A)和以nM計(圖30B)L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺水平的平均血漿濃度時間曲線圖。
圖31A-B.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺靜脈內(nèi)給予(圖31A)或口服給予(圖31B)有意識的雄性比克犬后，各自的L-賴氨酸-d-苯異丙胺血漿濃度時間曲線圖。所用口服劑型是溶液，并且是0.2mg/mL的水溶液。
圖32A-B.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺靜脈內(nèi)給予(圖32A)或口服給予(圖32B)有意識的雄性比克犬后，各自的d-苯異丙胺血漿濃度時間曲線圖。
圖33.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計1.8mg/kg)口服給予雄性犬后，d-苯異丙胺的血漿濃度。
圖34.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計1.8mg/kg)口服給予雌性犬后，d-苯異丙胺的血漿濃度。
圖35.將量逐漸增加的L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺靜脈內(nèi)推注給雄性和雌性犬后的平均血壓。
圖36.將量逐漸增加的L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺靜脈內(nèi)推注給雄性和雌性犬后的左心室血壓。
圖37.口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后大鼠的活動行為(locomoter activity)(5小時時程)。
圖38.口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后大鼠的活動行為(12小時時程)。
圖39.鼻內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后大鼠的活動行為(1小時時程)。
圖40.鼻內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺(與羧甲基纖維素一起)后大鼠的活動行為(2小時時程)。
圖41.靜脈內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后大鼠的活動行為(3小時時程)。
圖42.耐濫用的苯異丙胺氨基酸-、二肽-和三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖43.耐濫用的苯異丙胺氨基酸-、二肽-和三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度(ELISA分析)。
圖44.耐濫用的苯異丙胺三肽偶聯(lián)物的靜脈內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖45.耐濫用的苯異丙胺氨基酸偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖46.耐濫用的苯異丙胺氨基酸偶聯(lián)物的口服生物利用度(ELISA分析)。
圖47.耐濫用的苯異丙胺氨基酸-、二肽和三肽偶聯(lián)物的靜脈內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖48.耐濫用的苯異丙胺氨基三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖49.耐濫用的苯異丙胺氨基酸-和二肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖50.含有D-和L-氨基酸異構(gòu)體的耐濫用的苯異丙胺二肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖51A-B.將L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計5mg/kg)口服給予大鼠后，以ng/mL表示的d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺在血清水平的血漿濃度(圖51A)，和以ng/g表示的d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺在腦組織中的血漿濃度(圖51B)。用LC/MS/MS測量血清和腦組織d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度(括號中指出的化合物)。
圖52.說明了半乳糖-氫可酮的制備。
圖53.以游離氫可酮計(用ELISA測量的血漿水平)，耐濫用的氫可酮-碳水化合物偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖54.說明了核糖-氫可酮的制備。
圖55.以游離氫可酮計(用ELISA測量的血漿水平)，耐濫用的氫可酮-碳水化合物偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖56.說明了Leu-氫可酮的制備。
圖57.說明了Ala-Pro-氫可酮的制備。
圖58.說明了Gly-Gly-Leu-氫可酮的制備。
圖59.說明了Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氫可酮的制備。
圖60.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮氨基酸、二肽和三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖61.以游離氫可酮計，鼻內(nèi)給藥后耐濫用的氫可酮三肽偶聯(lián)物的鎮(zhèn)痛效果。
圖62.以游離氫可酮計，皮下給藥后耐濫用的氫可酮-三肽和五肽偶聯(lián)物的鎮(zhèn)痛效果。
圖63.以游離氫可酮計，鼻內(nèi)給藥后耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鎮(zhèn)痛效果。
圖64.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮-三肽和五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖65.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮-三肽和五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖66.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮氨基酸-碳水化合物肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖67.以游離氫可酮計，靜脈內(nèi)給藥后耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鎮(zhèn)痛效果。
圖68.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖69.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖70.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖71.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮三-和五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖72.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖73.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖74.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮三肽偶聯(lián)物的靜脈內(nèi)生物利用度。
圖75.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖76.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖77.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮三-五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖78.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖79.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖80.以游離氫可酮計，含有D-和L-異構(gòu)體的耐濫用的氫可酮三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖81.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖82.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖83.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖84.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖85.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮五肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖86.說明了1，23，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖的制備。
圖87.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮糖-肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖88.以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮氨基酸-碳水化合物偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖89.說明了核苷和結(jié)合位點。
圖90.以游離氫可酮計，在接近治療性人等效劑量的劑量(1mg/kg)下大鼠對氫可酮與EEFFFI-HC的口服生物利用度。
圖91.以游離氫可酮計，在接近治療性人等效劑量的劑量(1mg/kg)下，大鼠對氫可酮與EEFFF-HC的口服生物利用度。
圖92.以游離氫可酮計，在接近治療性人等效劑量的劑量(1mg/kg)下，大鼠對氫可酮與YYI-HC的口服生物利用度。
圖93.以游離氫可酮計，在接近治療性人等效劑量的劑量(1mg/kg)下，大鼠對氫可酮與DDI-HC的口服生物利用度。
圖94.以游離氫可酮計，在接近治療性人等效劑量的劑量(1mg/kg)下，大鼠對氫可酮與YYFFI-HC的口服生物利用度。
圖95.以游離氫可酮計，在接近相當(dāng)于人用藥過量的劑量(5mg/kg)下，大鼠對氫可酮與EEFFI-HC的口服生物利用度。
圖96.以游離氫可酮計，在接近相當(dāng)于人用藥過量的劑量(5mg/kg)下，大鼠對氫可酮與YYI-HC的口服生物利用度。
圖97.以游離氫可酮計，在接近相當(dāng)于人用藥過量的劑量(5mg/kg)下，大鼠對氫可酮與DDI-HC的口服生物利用度。
圖98.以游離氫可酮計，在接近相當(dāng)于人用藥過量的劑量(5mg/kg)下，大鼠對氫可酮與YYFFI-HC的口服生物利用度。
圖99.以游離氫可酮計，與鼻內(nèi)途徑給予的氫可酮相比EEFFF-HC的生物利用度下降。
圖100.以游離氫可酮計，與鼻內(nèi)途徑給予的氫可酮相比YYI-HC的生物利用度下降。
圖101.以游離氫可酮計，與鼻內(nèi)途徑給予的氫可酮相比DDI-HC的生物利用度下降。
圖102.以游離氫可酮計，與鼻內(nèi)途徑給予的氫可酮相比YYFFI-HC的生物利用度下降。
圖103.以游離氫可酮計，與靜脈內(nèi)途徑給予的氫可酮相比EEFFI-HC的生物利用度下降。
圖104.以游離氫可酮計，與靜脈內(nèi)途徑給予的氫可酮相比EEFFF-HC的生物利用度下降。
圖105.以游離氫可酮計，與靜脈內(nèi)途徑給予的氫可酮相比YYI-HC的生物利用度下降。
圖106.以游離氫可酮計，與靜脈內(nèi)途徑給予的氫可酮相比YYFFI-HC的生物利用度下降。
圖107.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖108.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖109.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖110.以游離氫可酮計，將2mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖111.以游離氫可酮計，將2mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖112.以游離氫可酮計，將2mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖113.以游離氫可酮計，將5mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖114.以游離氫可酮計，將5mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖115.以游離氫可酮計，將5mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖116.以游離氫可酮計，將25mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖117.以游離氫可酮計，將25mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖118.以游離氫可酮計，將25mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖119.以游離氫可酮計，以逐漸升高的劑量(1、2、5和25mg/kg-以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)將氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，與劑量成比例關(guān)系的氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(AUC0-4h)(濃度與劑量)。
圖120.以游離氫可酮計，以逐漸升高的劑量(1、2、5和25mg/kg-以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)將氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，與人等效劑量(HED)成比例關(guān)系的氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(AUC0-4h)。
圖121.以游離氫可酮計，以逐漸升高的劑量(1、2、5和25mg/kg-以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)將氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，與劑量成比例關(guān)系的氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(Cmax)(濃度與劑量)。
圖122.以游離氫可酮計，以逐漸升高的劑量(1、2、5和25mg/kg-以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)將氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，與人等效劑量(HED)成比例關(guān)系的氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(Cmax)。
圖123.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮和YYFFI-HC的靜脈內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖124.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的靜脈內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖125.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的靜脈內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖126.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的鼻內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖127.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的鼻內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖128.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的鼻內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖129.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖130.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖131.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖132.以游離氫可酮計，將2mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖133.以游離氫可酮計，將2mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖134.以游離氫可酮計，將2mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖135.以游離氫可酮計，將5mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖136.以游離氫可酮計，將5mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖137.以游離氫可酮計，將5mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖138.以游離氫可酮計，將25mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖139.以游離氫可酮計，將25mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖140.以游離氫可酮計，將25mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的口服生物利用度(濃度與時間)。
圖141.以游離氫可酮計，以逐漸升高的劑量(1、2、5和25mg/kg-以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)將氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，與劑量成比例關(guān)系的氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(AUC0-4)(濃度與劑量)。
圖142.以游離氫可酮計，以逐漸升高的劑量(1、2、5和25mg/kg-以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)將氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，與人等效劑量(HED)成比例關(guān)系的氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(AUC0-4)。
圖143.以游離氫可酮計，以逐漸升高的劑量(1、2、5和25mg/kg-以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)將氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，與劑量成比例關(guān)系的氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(Cmax)(濃度與劑量)。
圖144.以游離氫可酮計，以逐漸升高的劑量(1、2、5和25mg/kg-以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)將氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，與人等效劑量(HED)成比例關(guān)系氫可酮加二氫嗎啡酮的口服生物利用度(Cmax)。
圖145.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮和YYFFI-HC的靜脈內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖146.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的靜脈內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖147.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的靜脈內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖148.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮加二氫嗎啡酮的鼻內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖149.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，氫可酮的鼻內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖150.以游離氫可酮計，將1mg/kg(以氫可酮計具有相等含量氫可酮的等摩爾劑量)氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC給予大鼠后，二氫嗎啡酮的鼻內(nèi)生物利用度(濃度與時間)。
圖151.是羥考酮。
圖152.是具有賴氨酸分支肽的羥考酮。
圖153.是糖基化的羥考酮。
圖154.是與絲氨酸形成烯醇醚。
圖155.是煙酸和生物素。
圖156.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖157.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖158.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖159.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖160.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖161.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖162.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖163.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖164.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖165.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖166.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖167.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖168.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖169.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖170.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖171.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖172.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖173.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖174.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
圖175.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖176.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖177.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖178.靜脈內(nèi)生物利用度of耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物以游離羥考酮計，。
圖179.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖180.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖181.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖182.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖183.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖184.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖185.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖186.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖187.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖188.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖189.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖190.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖191.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖192.以游離羥考酮計，耐濫用的羥考酮雙取代的三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度。
圖193.以游離羥考酮計，在(2.5mg/kg)接近治療性人等效劑量的劑量下，大鼠對羥考酮與P2L(2)-羥考酮的口服生物利用度。
圖194.與鼻內(nèi)途徑給予的羥考酮-由游離羥考酮測量的劑量為2.5mg/kg相比，P2L(2)-羥考酮的生物利用度下降。
圖195.與靜脈內(nèi)途徑給予的羥考酮-由游離羥考酮測量的劑量為0.5mg/kg相比，P2L(2)-羥考酮的生物利用度下降。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過共價修飾改變活性物質(zhì)的藥代動力學(xué)特征和藥理學(xué)特征。將一化學(xué)部分共價連接于活性物質(zhì)可改變活性物質(zhì)的吸收、代謝、分布和清除的速率和程度。當(dāng)以正常治療劑量給藥時，活性物質(zhì)的生物利用度(時間濃度曲線下面積；AUC)與母體活性物質(zhì)化合物相似。然而，隨著口服劑量增加，相對于母體活性物質(zhì)，共價修飾的活性物質(zhì)的生物利用度開始下降。在超藥理劑量時，與母體活性物質(zhì)相比，活性物質(zhì)偶聯(lián)物的生物利用度大大降低。在較高劑量時生物利用度的相對降低減少了在服用的活性物質(zhì)偶聯(lián)物劑量超過處方規(guī)定劑量時獲得的欣快作用。這進(jìn)而無意或有意地降低了濫用可能性。
處方藥濫用者通常想要通過吸入或注射藥物提高他們的欣快感。這些給藥途徑提高藥物吸收的速率和程度，并提供更快、幾乎是瞬時的作用。這增加了到達(dá)藥物發(fā)揮作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥量。在本發(fā)明的具體實施方式
中，與母體活性物質(zhì)相比，通過鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑給予的共價修飾的活性物質(zhì)的生物利用度大大降低。因此，違禁實施吸入和注射藥物失去了它的優(yōu)勢。
根據(jù)本發(fā)明和本文所述，除非另有說明，以下術(shù)語的定義如下。其它將活性物質(zhì)與運(yùn)載體連接的方法參見美國申請?zhí)?0/156,527和/或PCT/US03/05524，和/或PCT/US03/05525和/或PCT/US04/17204，將其全文納入本文作為參考。
本發(fā)明利用共價修飾活性物質(zhì)來降低其引起用藥過量或被濫用的可能性。共價修飾活性物質(zhì)，以使在治療劑量以上的劑量下，如與生產(chǎn)商說明書不一致的劑量，與未修飾活性物質(zhì)相比，其藥理活性降低。當(dāng)以較低劑量，如治療劑量給藥時，共價修飾的活性物質(zhì)的藥理活性與未修飾活性物質(zhì)相似?；钚晕镔|(zhì)的共價修飾可包括通過常規(guī)化學(xué)方法連接任何化學(xué)部分。
本發(fā)明化合物、組合物和方法使用藥過量可能性降低，濫用或成癮可能性降低和/或在高毒性或不最理想的釋放特性方面改進(jìn)了活性物質(zhì)的特性。不希望受限于以下理論，我們相信在一些情況下(如苯異丙胺的情況下)，在水解位點上限制活性物質(zhì)以大于治療性處方量從前藥中釋放的天然閘門機(jī)制產(chǎn)生了用藥過量保護(hù)。因此，通過限制“快速”或“高度”從前藥中釋放活性物質(zhì)和限制替代給藥途徑的有效性提供了耐濫用性。
“苯異丙胺”應(yīng)指具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮活性的任何擬交感神經(jīng)性苯乙胺衍生物，如但不限于苯異丙胺、甲基苯異丙胺、對甲氧基苯異丙胺、亞甲基二氧苯異丙胺、2，5-二甲氧基-4-甲基苯異丙胺、2，4，5-三甲氧基苯異丙胺和3，4-亞甲基二氧甲基苯異丙胺。
苯異丙胺 哌醋甲酯以下簡寫描述了苯異丙胺的其它實施方式。
L-賴氨酸-d-苯異丙胺＝Lys-Amp、Lys-Amph、賴氨酸-苯異丙胺、KAMP、K-苯異丙胺，或＝2，6-二氨基己酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺，Phe-Amp＝苯丙氨酸-苯異丙胺，F(xiàn)AMP＝2-氨基-3-苯基丙酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺，Ser-Amp＝絲氨酸-苯異丙胺、SAMP＝2-氨基-3-羥基丙酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺，Gly3-Amp＝GGG-苯異丙胺、GGGAMP＝2-氨基-N-({[(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?carbomyl))-甲基]-氨基甲?；?-甲基)-乙酰胺整個本申請中，“阿片類”包括激活發(fā)現(xiàn)于腦、脊髓和內(nèi)臟的阿片類受體的任何藥物。阿片類物質(zhì)有三個大類天然存在的阿片堿，如嗎啡(阿片類物質(zhì)原型)和可待因；通過修飾天然阿片堿生產(chǎn)并具有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)的半合成物質(zhì)如海洛因、羥考酮和氫可酮；和不是由鴉片生產(chǎn)并且化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿片堿可能很不相同的全合成物質(zhì)如芬太尼和美沙酮。其它阿片類物質(zhì)包括羥基嗎啡酮(hydroxymorphone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、美沙酮、羥甲左嗎喃、二氫可待因、哌替啶、地芬諾酯、舒芬太尼、阿芬太尼、丙氧芬、噴他佐辛、納布啡、布托啡諾、丁丙諾啡、美普他酚、地佐辛及其藥學(xué)上可接受的鹽。
整個本申請中，“羥考酮”包括麻醉性生物堿(化學(xué)式C18H21NO4)及其衍生物如羥考酮鹽酸鹽。羥考酮與可待因相關(guān)，用作鎮(zhèn)痛劑和/或鎮(zhèn)靜劑。羥考酮是合成自蒂巴因的強(qiáng)效和潛在地成癮的阿片類鎮(zhèn)痛劑。它類似于可待因，但更強(qiáng)效且依賴性更高。它口服有效，市場上常見的是與阿司匹林(Percodan)或?qū)σ阴０被?Percocet)聯(lián)用，以緩解疼痛。它也以緩釋形式出售，商品名為Oxycontin。本發(fā)明包括所有這些羥考酮的衍生物或組合。
整個本申請中，“氫可酮”包括由可待因制備的半合成的麻醉性鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)咳藥，具有性質(zhì)上類似于可待因的多種作用。它常被用于緩解中度至中等重度疼痛。商品名包括Anexsia、Hycodan、Hycomine、Lorcet、Lortab、Norco、Tussionex、Tylox和Vicodin。本發(fā)明包括氫可酮的衍生物，如氫可酮酒石酸氫鹽和氫可酮磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物。
整個本申請中，“肽”包括單個氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或運(yùn)載體肽。寡肽包括2個氨基酸至70個氨基酸。還有，有時本發(fā)明描述連接氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽的活性物質(zhì)是為了說明活性物質(zhì)偶聯(lián)物的特定實施方式。本文描述了偶聯(lián)物的優(yōu)選長度和其它優(yōu)選實施方式。
整個本申請中，“化學(xué)部分”旨在包括至少氨基酸、肽、糖肽、碳水化合物、脂質(zhì)、核苷或維生素.
“碳水化合物”包括糖、淀粉、纖維素和相關(guān)化合物如(CH2O)n，其中n是大于2的整數(shù)或Cn(H2O)n-1，n大于5。更具體的例子包括例如，果糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖、甘油醛、二羥丙酮、赤蘚糖、核糖、核酮糖、木酮糖、半乳糖、甘露糖、景天庚酮糖、神經(jīng)氨酸、糊精和糖原。
“糖蛋白”是含有共價連接于蛋白質(zhì)的碳水化合物(或多糖)的化合物。碳水化合物可以是單糖、雙糖、寡糖、多糖或其衍生物(如磺基-或二氧磷基取代的衍生物)形式。
“糖肽”是由與由L-和/或D-氨基酸組成的寡肽連接的碳水化合物組成的化合物。糖-氨基酸是通過任意種類的用共價鍵連接單個氨基酸的糖。糖基-氨基酸是由通過糖基連接(O-、N-或S-)與氨基酸連接的糖組成的化合物。
本文所用“組合物”廣泛地指含有所述分子偶聯(lián)物的任何組合物。該組合物可包含干制劑、水溶液或無菌組合物。含有本文所述分子的組合物可以凍干形式儲存，可與穩(wěn)定劑如碳水化合物聯(lián)用。在應(yīng)用中，可在含有鹽如NaCl、去污劑如十二烷基硫酸鈉(SDS)和其它成分的水溶液中配制該組合物。
“管制藥物”是因為有濫用可能或證實的濫用證據(jù)；因為其可能造成精神或生理依賴；因為其構(gòu)成了公共健康風(fēng)險；因為其藥理作用的科學(xué)證據(jù)；或因為其作為其它管制藥物的前體的作用而由聯(lián)邦政府管理其生產(chǎn)、銷售或分配的藥物。
關(guān)于立體化學(xué)的重要提示本專利旨在覆蓋所有討論的化合物，無論其絕對構(gòu)型如何。因此，雖然討論的是天然、L-氨基酸，但也包括D-氨基酸的應(yīng)用。
此申請中使用了以下簡寫B(tài)OC＝叔丁氧基羰基CMC＝羧甲基纖維素DIPEA＝二異丙基乙胺mp＝熔點NMR＝核磁共振OSu＝羥基琥珀酰亞胺基酯Nia＝煙酸Bio＝生物素連接的化學(xué)部分可以是降低藥理活性直到活性物質(zhì)被釋放的任何化學(xué)物質(zhì)。該化學(xué)部分優(yōu)選單個氨基酸、二肽或三肽、四肽、五肽或六肽?；钚晕镔|(zhì)結(jié)合于特定位點，產(chǎn)生各種作用(Hoebel等，1989)。因此，某些化學(xué)部分的連接可降低或防止與這些生物靶點結(jié)合。當(dāng)通過口服給藥以外的途徑遞送時，優(yōu)選防止或大大降低和/或延遲該組合物吸收到腦中。
連接的化學(xué)部分還可包含天然存在或合成的物質(zhì)。這可包括但不限于使活性物質(zhì)連接上一種或多種氨基酸、肽、脂類、碳水化合物、糖肽、核酸或維生素。預(yù)計這些化學(xué)部分會影響在胃腸道中的延遲釋放并防止快速發(fā)生所需活性，尤其是當(dāng)通過胃腸道外途徑給藥時。(Hoebel，B.G.，L Hernandez等(1989)。“在攝食行為期間腦內(nèi)去甲腎上腺素、血清素和多巴胺釋放的微量滲析研究。理論和臨床意義”(Microdialysis studies of brain norepinephrine，serotonin，and dopaminerelease during ingestive behavior.Theoretical and clinical implications)Ann N Y Acad Sci575171-91)。
對于本文所述的各個實施方式而言，氨基酸或肽可包括一種或多種天然存在的(L-)氨基酸丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸。在另一實施方式中，氨基酸或肽包括一種或多種天然存在的(D)氨基酸丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸。在另一實施方式中，氨基酸或肽包括一種或多種非天然、非標(biāo)準(zhǔn)或合成氨基酸，如氨基己酸、聯(lián)苯丙氨酸、環(huán)己基丙氨酸、環(huán)己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、2，3-二氨基丙酸、高苯丙氨酸、高絲氨酸、高酪氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3，4，5，6五氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、哌可酸、肌氨酸、四氫異喹啉-3-羧酸和叔亮氨酸。在另一實施方式中，氨基酸或肽包括一種或多種氨基酸醇。在另一實施方式中，氨基酸或肽包括一種或多種N-甲基氨基酸。
在另一實施方式中，將特定運(yùn)載體用作基本短鏈氨基酸序列，將其它氨基酸加在末端或側(cè)鏈上。在另一實施方式中，上述氨基酸序列可多具有用20種天然存在的氨基酸之一取代的一個氨基酸。該取代氨基酸優(yōu)選是與序列中的氨基酸相比，結(jié)構(gòu)或電荷相似的氨基酸。例如，異亮氨酸(IIe)[I]與亮氨酸(Leu)[L]的結(jié)構(gòu)非常相似，酪氨酸(Tyr)[Y]與苯丙氨酸(Phe)[F]相似，絲氨酸(Ser)[S]與蘇氨酸(Thr)[T]相似，半胱氨酸(Cys)[C]與甲硫氨酸(Met)[M]相似，丙氨酸(Ala)[A]與纈氨酸(Val)[V]相似，賴氨酸(Lys)[K]與精氨酸(Arg)[R]相似，天冬酰胺(Asn)[N]與谷氨酰胺(Gln)[Q]相似，天冬氨酸(Asp)[D]與谷氨酸(Glu)[E]相似，組氨酸(His)[H]與脯氨酸(Pro)[P]相似，甘氨酸(Gly)[G]與色氨酸(Trp)[W]相似。在另一實施方式中，可根據(jù)親水性(即極性)或與20種必需氨基酸相關(guān)的其它常見特征來選擇優(yōu)選的取代氨基酸。雖然優(yōu)選實施方式利用20種天然氨基酸的GRAS特性，但應(yīng)認(rèn)識到，也可考慮在不影響該氨基核心特性的前提下沿氨基酸鏈進(jìn)行少量取代。
在一個實施方式中，運(yùn)載體范圍是一個至12個化學(xué)部分，優(yōu)選一個至8個部分。在另一實施方式中，連接的化學(xué)部分的數(shù)量選自1、2、3、4、5、6或7等。在本發(fā)明另一實施方式中，該偶聯(lián)物的運(yùn)載體部分的分子量小于2,500，更優(yōu)選小于約1,000，最優(yōu)選小于約500。
本發(fā)明組合物和方法可應(yīng)用于各種有治療價值的活性物質(zhì)(如藥物)，包括例如，興奮劑如苯異丙胺、抗驚厥藥、肌肉松弛藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、苯并二氮雜類、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、麻醉藥、類固醇、呼吸系統(tǒng)藥物包括抗組胺劑、抗精神病藥包括利培酮和非甾體抗炎藥。
示范性麻醉藥包括阿片類物質(zhì)、氫可酮、羥考酮、嗎啡、可待因、羥基嗎啡酮、羥嗎啡酮、美沙酮、芬太尼、羥甲左嗎喃、二氫可待因、哌替啶、地芬諾酯、舒芬太尼、阿芬太尼、丙氧芬、噴他佐辛、納布啡、布托啡諾、丁丙諾啡、美普他酚、地佐辛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
示范性苯并二氮雜類包括阿普唑侖、利眠寧、氯硝西泮、氯氮、氟西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮或三唑侖。
示范性非甾體抗炎藥包括布洛芬、萘普生或吲哚美辛、阿司匹林或水楊酸衍生物或?qū)σ阴０被印?br> 示范性抗抑郁藥包括西酞普蘭、氟西汀、諾氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林(nortryiptyline)、丁氨苯丙酮、米氮平、奈法唑酮、曲唑酮或文拉法辛。
示范性抗精神病藥包括氯氮平、氟哌啶醇、奧氮平、喹硫平或利培酮。
示范性苯異丙胺包括苯異丙胺、間甲基苯異丙胺、對甲氧基苯異丙胺、亞甲基二氧苯異丙胺、2，5-二甲氧基-4-甲基苯異丙胺、2，4，5-三甲氧基苯異丙胺和3，4-亞甲基二氧甲基苯異丙胺。
本發(fā)明組合物和方法提供活性物質(zhì)，當(dāng)它與化學(xué)部分結(jié)合時通過改善生物利用度曲線和/或更安全的Cmax和/或減少生物利用度的曲線下面積提供上述活性物質(zhì)類別的更安全和/或更有效的劑型，尤其用于通過服用治療水平以上的劑量而濫用的藥物。結(jié)果是，本發(fā)明組合物和方法可提供治療注意力缺陷活動亢進(jìn)癥、注意缺陷活動亢進(jìn)障礙(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)相關(guān)的或AIDS-相關(guān)復(fù)合征的認(rèn)知下降、抑郁、焦慮和焦慮相關(guān)病癥、精神病、尼古丁成癮、麻醉藥成癮、酗酒、嗜眠和/或痛覺缺失的改進(jìn)方法。
在一個實施方式中，化學(xué)部分包含氨基酸或多肽。優(yōu)選的氨基酸和肽化學(xué)部分包括例如，Lys、Ser、Ala、Phe、Ile、Pro-Pro-Leu、Pro-Pro-Ile、Val-Val、Lys-Lys、Gly-Gly-Ile、Phe-Phe-Ile、Phe-Phe-Leu、Thr-Thr-Val、Tyr-Tyr-Val、Tyr-Tyr-Phe、Glu-Glu-Val、Asp-Asp-Val、Lys-Lys-Val、Glu-Glu-Phe-Phe-Ile、Glu-Glu-Phe-Phe-Phe、Tyr-Tyr-Ile、Asp-Asp-Ile、Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile、Tyr-Tyr-Lys-Tyr-Tyr、Phe-Phe-Lys-Phe-Phe、Glu-Glu-Phe-Phe-Ile、(Lys-Lys-Gly-Gly)2和[(1)-Lys-(d)-Lys-Leu]2。在一些實施方式中，
由一種或多種前述化學(xué)部分雙取代活性物質(zhì)。
本發(fā)明的另一實施方式是防止用藥過量的組合物，它包含共價連接一化學(xué)部分的活性物質(zhì)。
本發(fā)明的另一實施方式是安全遞送活性物質(zhì)的組合物，包括提供治療有效量的與化學(xué)部分共價連接的所述活性物質(zhì)，與遞送未結(jié)合的活性物質(zhì)相比，所述化學(xué)部分降低了活性物質(zhì)的吸收速率。
本發(fā)明的另一實施方式是降低藥物毒性的組合物，包括將與化學(xué)部分共價連接的活性物質(zhì)提供給患者，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述化學(xué)部分能增加活性物質(zhì)的清除率。
本發(fā)明的另一實施方式是降低藥物毒性的組合物，包括將與化學(xué)部分共價連接的活性物質(zhì)提供給患者，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述化學(xué)部分提供的血清釋放曲線不會提高到所述活性物質(zhì)毒性水平以上。
本發(fā)明的另一實施方式是包含與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)、降低活性物質(zhì)生物利用度的組合物，所述結(jié)合的活性物質(zhì)維持提供治療有效的生物利用度的穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，但與未結(jié)合活性物質(zhì)相比，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，能夠防止形成血液血清濃度的峰值或血液血清濃度升高。
本發(fā)明的另一實施方式是包含與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)、防止形成活性物質(zhì)Cmax峰值的組合物，但仍能提供治療有效的生物利用度曲線。
本發(fā)明的另一實施方式是包含與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)、防止在患者中毒性釋放曲線(profile)的組合物，所述結(jié)合的活性物質(zhì)維持提供治療有效的生物利用度的穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，但與未結(jié)合活性物質(zhì)相比，能夠防止形成血液血清濃度的峰值或血液血清濃度升高。
本發(fā)明的另一實施方式是式I化合物A-Xn-Zm其中A是本文所定義的活性物質(zhì)；X是本文所定義的化學(xué)部分，n在1和50及其增量之間；Z是不同于X的另一個化學(xué)部分，它起佐劑的作用，m在1和50及其增量之間。在另一實施方式中n在1和10之間，m是0。應(yīng)該理解，此式的化合物可單獨使用或與本發(fā)明實施方式所述的任何物質(zhì)聯(lián)用。
本發(fā)明的實施方式提供了組合物，該組合物使活性物質(zhì)在以合適劑量遞送時是治療有效的，但當(dāng)給藥劑量超過活性物質(zhì)的治療范圍內(nèi)的劑量時，活性物質(zhì)的吸收速率和生物利用度程度降低。本發(fā)明的實施方式還提供了組合物，當(dāng)給藥劑量超過活性物質(zhì)的治療范圍內(nèi)的劑量時，共價結(jié)合的化學(xué)部分提高了活性物質(zhì)的清除率。
在另一實施方式中，與未結(jié)合的活性物質(zhì)相比，該組合物的毒性顯著降低。在另一實施方式中，該組合物減少或消除了通過口服給藥用藥過量的可能性。在另一實施方式中，該組合物減少或消除了通過鼻內(nèi)給藥用藥過量的可能性。在另一實施方式中，該組合物減少或消除了通過注射用藥過量的可能性。
在另一實施方式中，本發(fā)明偶聯(lián)物還可包含聚合物混合物，其中含有至少一種親水性聚合物和至少一種不溶于水的聚合物。可根據(jù)工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)使用這些聚合物，以進(jìn)一步提高活性物質(zhì)偶聯(lián)物的持續(xù)釋放特性，而不降低其耐濫用性。例如，組合物可包括約75重量％至約95重量％的活性物質(zhì)偶聯(lián)物，約0.5％至約10％的親水性聚合物(如羥丙基甲基纖維素)，約0.5％至約2.5％的不溶于水的聚合物(如丙烯酸樹脂)，約0.4％至約1.5％的添加劑(如硬脂酸鎂)和約0.01重量％至約1重量％的著色劑。適用于持續(xù)釋放劑型的親水性聚合物包括一種或多種天然或部分合成或全合成的親水性樹膠如阿拉伯樹膠、黃芪膠、刺槐豆莢膠、瓜爾膠或刺梧桐樹膠，改性纖維素物質(zhì)如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素；蛋白質(zhì)類物質(zhì)如瓊脂、果膠、角叉菜和藻酸鹽；和其它親水性聚合物如羧基聚亞甲基、明膠、酪蛋白、玉米醇溶蛋白、膨潤土、硅酸鎂鋁、多糖、改性淀粉衍生物和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它親水性聚合物或這些聚合物的組合。
這些親水性聚合物膠凝，并將在酸性含水介質(zhì)中會緩慢溶解，使得活性物質(zhì)偶聯(lián)物在胃中從凝膠中擴(kuò)散出來。當(dāng)該凝膠到達(dá)小腸時，它會以控制量溶解于高pH介質(zhì)，進(jìn)行持續(xù)釋放。優(yōu)選的親水性聚合物是羥丙基甲基纖維素，如The Dow ChemicalCompany所生產(chǎn)的羥丙基甲基纖維素，稱為纖維甲醚，如Methocel E10M。
其它劑型還可包含藥物添加劑，包括但不限于潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、粉末化的硬脂酸、氫化植物油、滑石粉、聚乙二醇和礦物油；著色劑；粘合劑如蔗糖、乳糖、明膠、淀粉糊、阿拉伯樹膠、黃芪膠、聚維酮聚乙二醇、支鏈淀粉和玉米糖漿；助流劑如膠體二氧化硅和滑石粉；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、丁二酸二辛酯磺酸鈉、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨聚糖醇、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和季銨鹽；防腐劑和穩(wěn)定劑；賦形劑如乳糖，甘露醇，葡萄糖，果糖，木糖，半乳糖，蔗糖，麥芽糖，木糖醇，山梨糖醇，鉀、鈉和鎂的鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它藥物添加劑。著色劑包括但不限于，Emerald Green Lake，F(xiàn)D&C紅40號，F(xiàn)D&C黃6號，D&C黃10號或FD&C藍(lán)1號和其它各種經(jīng)檢定的顏色添加劑(參見21 CFR，第74節(jié))。在一個優(yōu)選實施方式中，持續(xù)釋放劑型還包含硬脂酸鎂和Emerald Green Lake。
可根據(jù)藥物生產(chǎn)領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何合適方法制備活性物質(zhì)偶聯(lián)物，該活性偶聯(lián)物還可與賦形劑一起配制。例如，可在混合器中將活性物質(zhì)偶聯(lián)物和親水性聚合物與等份水混合，形成濕粒。可使該粒干燥，獲得親水性聚合物包裹的活性物質(zhì)-偶聯(lián)物粒劑?？蓪⒌玫降牧┠ニ?、篩選，然后與各種藥物添加劑、不溶于水的聚合物和其它親水性聚合物混合。然后可將該制劑制片，并進(jìn)一步涂上在胃液中迅速溶解或分散的保護(hù)性包衣。
然而應(yīng)注意，活性物質(zhì)偶聯(lián)物在延長時間內(nèi)控制活性物質(zhì)在消化道中的釋放，與立即釋放的組合相比產(chǎn)生了改進(jìn)的特性，并在不加入上述添加劑的情況下降低和/或防止濫用。在優(yōu)選實施方式中，不需要更多的持續(xù)釋放添加劑，就能在獲得治療有效量的活性物質(zhì)釋放時獲得鈍形或降低的藥代動力學(xué)曲線(如欣快作用降低)。
本發(fā)明化合物可以各種劑型給藥?？紤]了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的任何生物可接受的劑型及其組合。這些劑型的例子包括但不限于咀嚼片、快速溶解片劑、泡騰片、可重建粉劑、酏劑、液體、溶液、懸液、乳劑、片劑、多層片劑、雙層片劑、膠囊、軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、膠囊形片劑、錠劑、咀嚼錠劑、珠劑、粉劑、粒劑、顆粒劑、微粒劑、可分散粒劑、扁囊劑、灌洗劑、栓劑、乳膏劑、局部劑型、吸入劑、氣霧吸入劑、貼劑、顆粒吸入劑、植入物、長效植入物、攝取劑(ingestible)、注射劑(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))、輸注劑、健康棒(health bar)、糖果、動物飼料、谷類、酸奶、谷類包衣、食品、營養(yǎng)食品、功能性食品及其組合。
然而，本發(fā)明中遞送耐濫用的化合物的最有效途徑是口服，使活性物質(zhì)釋放最多，以在維持耐濫用性時提供治療有效性和/或持續(xù)釋放。當(dāng)通過口服途徑遞送時，優(yōu)選在與單獨活性物質(zhì)相比的延長時間內(nèi)將活性物質(zhì)釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。
適合于口服給藥的本發(fā)明劑型可被制成離散單元，如膠囊、膠囊形片劑或片劑。這些口服劑型也可包括水性液體或非水性液體的溶液或懸液。該劑型可以是乳劑，如水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。可通過將純化并殺菌的液體加入制備好的腸制劑中，然后將其放入不能吞咽的患者的攝食管中給予該油。
可通過例如將制劑分散于合適的介質(zhì)(常用植物油)中形成高粘度混合物來制備軟凝膠或軟明膠膠囊。然后用軟凝膠工業(yè)的普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和機(jī)器，用明膠基膜將該混合物包入膠囊。然后將如此形成的工業(yè)單元干燥到恒重。
例如，可通過將該制劑與指定賦形劑混合形成相對軟、有味道的旨在被咀嚼而非被吞咽的片劑劑型來制備咀嚼片。可采用常規(guī)制片機(jī)器和制片方法，即直接壓制和?；?，或在壓制前擊壓。參與藥物固體劑型生產(chǎn)的技術(shù)人員精通所用的這些方法和機(jī)器，因為咀嚼劑型是藥物工業(yè)中非常常見的劑型。
例如，可通過用技術(shù)如轉(zhuǎn)盤式包衣法或空氣懸液法將一層連續(xù)膜沉積在片劑上使片劑包衣來制備包膜片.
例如，可通過將該制劑與旨在將粘合性能加入崩解性能的賦形劑混合來制備壓縮片劑?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和機(jī)器直接壓縮該混合物或先粒化再壓縮該混合物。然后根據(jù)市場需要包裝得到的壓縮片劑量單位，即單位劑、卷、散裝瓶、起泡包裝等。
本發(fā)明也考慮了采用可從各種物質(zhì)制備的生物可接受的運(yùn)載體。這些物質(zhì)包括但不限于稀釋劑、粘合劑和膠粘劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、填充物質(zhì)、調(diào)味劑、甜味劑和其它物質(zhì)如緩沖液和吸附劑，以制備具體的含藥組合物。
粘合劑可選自各種材料，如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或其它合適的纖維素衍生物、聚維酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、藥物琺瑯、樹膠、牛奶衍生物如乳清、淀粉和衍生物，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它常規(guī)粘合劑。非限制性溶劑例子是水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或其混合物和組合。非限制性填充劑例子包括糖、乳糖、明膠、淀粉和二氧化硅。
優(yōu)選的增塑劑可選自但不限于鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、巴豆酸(cronotic acid)、丙二醇、鄰苯二甲酸丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其混合物。明顯的是，該增塑劑可以是疏水性和親水性的。用不溶于水的疏水物質(zhì)如鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和蓖麻油來延遲水溶性維生素如維生素B6和維生素C的釋放。相反，當(dāng)采用不溶于水的維生素時用親水性增塑劑促進(jìn)膠囊包膜的溶解，使表面上出現(xiàn)通道，這可促進(jìn)營養(yǎng)組合物釋放。
應(yīng)理解，除了上述具體成分以外，本發(fā)明劑型還可包括其它合適的物質(zhì)，如調(diào)味劑、防腐劑和抗氧化劑。這種抗氧化劑應(yīng)該是食品可接受的，可包括維生素E、胡蘿卜素、BHT或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它抗氧化劑。
可通過混合而被包含的其它化合物是，例如，醫(yī)學(xué)上惰性的成分，如用于片劑或膠囊固體和液體稀釋劑，如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、淀粉或磷酸鈣，用于軟膠囊的橄欖油或油酸乙酯和用于懸液或乳劑的水或植物油；潤滑劑如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；膠凝劑如膠質(zhì)粘土；增稠劑如黃芪膠或藻酸鈉，粘合劑如淀粉、阿拉伯樹膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如淀粉、海藻酸、藻酸鹽或淀粉乙醇酸鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；濕潤劑如卵磷脂、聚山梨醇酯或硫酸十二烷基酯；以及其它治療上可接受的輔助成分，如濕潤劑、防腐劑、緩沖液和抗氧化劑，它們是這些劑型的已知添加劑。
在口服給藥中，含有稀釋劑、分散劑和/或表面活性劑的細(xì)粉劑或粒劑可存在于飲劑(draught)、水或糖漿中、以干燥狀態(tài)存在于膠囊或小藥囊中、存在于可包括懸浮劑的非水性懸液中，或存在于水或糖漿的懸液中。當(dāng)需要或必需時，可包括調(diào)味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑或乳化劑。
用于口服給藥的液體分散體可以是糖漿、乳劑或懸液。糖漿可含有例如蔗糖或蔗糖加甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇作為運(yùn)載體。具體說，用于糖尿病患者的糖漿可僅含有僅作為運(yùn)載體的產(chǎn)品，如山梨糖醇，它們不會代謝成葡萄糖或僅有非常少量代謝成葡萄糖。懸液和乳劑可含有運(yùn)載體，例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
成人的劑量范圍將取決于許多因素，包括年齡、體重、患者情況和給藥途徑。離散單元中提供的片劑和其它遞送形式方便地含有一種本發(fā)明化合物的一日劑量或其合適部分。例如，單元可含有5mg-500mg，但更通常是10mg-250mg的一種本發(fā)明化合物。
該劑型也可組合本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何釋放形式。這些包括立即釋放、延長釋放、脈沖釋放、可變釋放、控制釋放、計時釋放、持續(xù)釋放、延遲釋放、長效及其組合。本領(lǐng)域已知獲得立即釋放、延長釋放、脈沖釋放、可變釋放、控制釋放、計時釋放、持續(xù)釋放、延遲釋放、長效特征及其組合的能力。
本發(fā)明組合物可在24小時期間給予一次或多次部分劑量，在24小時期間給予一次劑量，在24小時期間給予兩次劑量或在24小時期間給予兩次以上劑量。可在24小時期間同時或在不同時間服用部分、兩次或其它多劑量。在不同給藥時間時，這些劑量可以是互相不均勻或各成分不均勻的劑量。
類似地，可在起泡包裝(blister pack)或其它這種藥物包裝中提供本發(fā)明組合物。而且，本發(fā)明主體組合物還可包括或伴有標(biāo)記，使個體能夠區(qū)分該組合物為處方治療的產(chǎn)品。該標(biāo)記還可包括上面規(guī)定的給予該組合物時間的說明。例如，該標(biāo)記可以是時間標(biāo)記，說明在每天的具體時間或通用時間給予該組合物，或者該標(biāo)記可以是日標(biāo)記，說明在每周的哪天給予該組合物。該起泡包裝或其它組合包裝也可包括第二種藥物產(chǎn)品。
應(yīng)理解，可用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)藥理模型證明本發(fā)明組合物的藥理活性。而且應(yīng)理解，可將本發(fā)明組合物摻入或包入合適的聚合物基質(zhì)或膜中，以進(jìn)行位點特異性遞送，或可用能夠影響位點特異性遞送的特定靶向試劑將其功能化。這些技術(shù)以及其它藥物遞送技術(shù)是本領(lǐng)域熟知的。
在本發(fā)明的另一實施方式中，在腸道中、粘膜表面上或血流中的生理情況下，該組合物的溶解性和溶出率顯著改變。在另一實施方式中，溶解性和溶出率大大降低了所述藥物的生物利用度，尤其在劑量大于治療劑量時。在另一實施方式中，在口服給藥后發(fā)生生物利用度的降低。在另一實施方式中，在鼻內(nèi)給藥后發(fā)生生物利用度的降低。在另一實施方式中，在靜脈內(nèi)給藥后發(fā)生生物利用度的降低。
本發(fā)明的另一個具體實施方式
提供了當(dāng)提供口服給藥形式(如片劑或膠囊)的共價修飾的活性物質(zhì)時，難于操作。碾碎片劑或破壞膠囊不會大大提高攝入本發(fā)明組合物時吸收活性物質(zhì)的速率和量。
對于各所述實施方式而言，可實現(xiàn)一種或多種以下特征。該化合物的毒性明顯低于未結(jié)合的活性物質(zhì)。該共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了通過口服給藥用藥過量的可能性。該共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了通過鼻內(nèi)給藥用藥過量的可能性。該共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了通過注射用藥過量的可能性。
本發(fā)明還提供了以降低其濫用可能性的方式改變活性物質(zhì)的方法。本發(fā)明方法提供了通過將活性物質(zhì)與不同化學(xué)部分連接來調(diào)節(jié)藥物劑量的各種方法。一個實施方式提供了防止用藥過量的方法，該方法包括將與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)給予個體。
另一實施方式提供了安全遞送活性物質(zhì)的方法，該方法包括提供治療有效量的與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)，與遞送未結(jié)合的活性物質(zhì)相比，該化學(xué)部分降低了活性物質(zhì)的吸收速率。
另一實施方式提供了降低藥物毒性的方法，該法包括將與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)提供給患者，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述化學(xué)部分能提高具有藥學(xué)活性的活性物質(zhì)的清除率。
另一實施方式提供了降低藥物毒性的方法，該方法包括將與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)提供給患者，當(dāng)給藥劑量超過了未結(jié)合活性物質(zhì)的治療范圍的劑量時，所述化學(xué)部分提供的血清釋放曲線不會提高到所述活性物質(zhì)毒性水平以上。
另一實施方式提供了降低活性物質(zhì)生物利用度的方法，該方法包括提供與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)，該結(jié)合的活性物質(zhì)維持穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，提供治療有效的生物利用度，但與未結(jié)合活性物質(zhì)相比，當(dāng)給藥劑量超過了未結(jié)合的活性物質(zhì)的治療范圍的劑量時，能夠防止形成血液血清濃度的峰值或血液血清濃度升高。另一實施方式提供了在仍能提供治療有效的生物利用度曲線時防止形成活性物質(zhì)Cmax峰值的方法，該方法包括提供與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)。在另一實施方式中，本發(fā)明方法提供類似于圖1-195的生物利用度曲線。
另一實施方式提供了防止在患者中毒性釋放曲線(profile)的方法，該方法包括將與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)給予患者，所述結(jié)合的活性物質(zhì)維持穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，提供治療有效的生物利用度，但與未結(jié)合活性物質(zhì)相比，能夠防止形成血液血清濃度的峰值或血液血清濃度升高。
本發(fā)明的另一實施方式是減少或防止濫用藥物組合物的方法，該方法包括將所述組合物提供給、給予或開處方給需要它的人，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，以致以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用該組合物時，活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。本發(fā)明的另一實施方式是減少或防止濫用藥物組合物的方法，該方法包括服用所述組合物，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，以致以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用該組合物時，活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
本發(fā)明的另一實施方式是防止藥物組合物的用藥過量的方法，該方法包括將所述藥物組合物提供給、給予或開處方給需要它的人，其中所述組合物包含以大大降低活性物質(zhì)用藥過量可能性的方式共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分。本發(fā)明的另一實施方式是防止藥物組合物用藥過量的方法，該方法包括服用所述藥物組合物，其中所述組合物包含以大大降低活性物質(zhì)用藥過量的可能性的方式共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分。
本發(fā)明的另一實施方式是減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，該方法包括將所述組合物提供給、給予或開處方給需要它的人，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，以致以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用該組合物時，活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。本發(fā)明的另一實施方式是減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，該方法包括服用所述組合物，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，以致以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用該組合物時，活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
本發(fā)明的另一實施方式是任何上述方法，其中所述藥物組合物適合口服給藥，當(dāng)該組合物通過胃腸道外如鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥時所述活性物質(zhì)難以從所述化學(xué)部分上釋放。優(yōu)選地，在胃、腸道或血液血清中存在的酸和/或酶的存在下，所述活性物質(zhì)可從所述化學(xué)部分釋放。任選地，所述組合物可以是片劑、膠囊、口服溶液或口服懸液的形式。
本發(fā)明的另一實施方式是任何上述方法，其中所述化學(xué)部分是氨基酸、寡肽、多肽、碳水化合物、糖肽、核酸或維生素。優(yōu)選地，所述化學(xué)部分是氨基酸、寡肽或多肽。當(dāng)該化學(xué)部分是多肽時，所述多肽優(yōu)選含有少于70個氨基酸，少于50個氨基酸，少于10個氨基酸或少于6個氨基酸。
本發(fā)明的另一實施方式是任何上述方法，其中所述共價結(jié)合包括酯鍵或碳酸酯鍵。本發(fā)明的另一實施方式是任何上述方法，其中在藥學(xué)上可接受的口服劑型中所述活性物質(zhì)通過酮和/或羥基與化學(xué)部分共價連接。
本發(fā)明的另一實施方式是任何上述方法，其中所述組合物產(chǎn)生療效，而不產(chǎn)生明顯的欣快感。與單獨的活性物質(zhì)相比，所述活性物質(zhì)優(yōu)選提供治療上生物等效的AUC，但不提供導(dǎo)致欣快感的Cmax。
本發(fā)明的另一實施方式是減少或防止濫用藥物組合物的方法，該方法包括將所述組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含與活性物質(zhì)共價連接的氨基酸或肽，以致以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用該組合物時，活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
另一個實施方式是防止藥物組合物用藥過量的方法，該方法包括將所述藥物組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含與活性物質(zhì)共價連接的氨基酸或肽，以致大大降低活性物質(zhì)導(dǎo)致用藥過量的可能性。
另一個實施方式是減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，該方法包括將所述組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含與活性物質(zhì)共價連接的氨基酸或肽以致以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用該組合物時，活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
對本發(fā)明各所述方法而言，可通過將化學(xué)部分與活性物質(zhì)連接而實現(xiàn)以下特性。在一個實施方式中，當(dāng)以其不結(jié)合狀態(tài)或其鹽遞送時，該化合物的毒性明顯低于活性物質(zhì)。在另一實施方式中，降低或消除了口服給藥用藥過量的可能性。在另一實施方式中，降低或消除了鼻內(nèi)給藥用藥過量的可能性。在另一實施方式中，降低或消除了注射給藥用藥過量的可能性。
本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療各種疾病或病癥的方法，該方法包括給予本發(fā)明化合物或組合物，它們還包含常用于各疾病或病癥的處方活性物質(zhì)，其中苯異丙胺與化學(xué)部分共價連接。例如，本發(fā)明的一個實施方式包括治療注意力缺陷活動亢進(jìn)癥的方法，該方法包括將與化學(xué)部分共價結(jié)合的苯異丙胺給予患者。另一實施方式提供了治療注意缺陷活動亢進(jìn)障礙(ADHD)的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物，如與化學(xué)部分共價結(jié)合的苯異丙胺給予患者。另一實施方式提供了治療注意力缺陷障礙(ADD)的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物，與化學(xué)部分共價結(jié)合的苯異丙胺給予患者。
本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS-相關(guān)復(fù)合征相關(guān)的認(rèn)知下降的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物給予患者。
本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療抑郁癥的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物給予患者。本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療焦慮癥和焦慮相關(guān)病癥的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物給予患者。本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療精神病的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物給予患者。
本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療尼古丁成癮的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物給予患者。本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療麻醉劑成癮的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物給予患者。本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療酗酒的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物給予患者。
本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療嗜眠癥的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物給予患者。本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療痛覺缺失的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物或組合物給予患者。
為了有助于更完整地理解本發(fā)明，下面提供了實施例。然而，本發(fā)明范圍不限于這些實施例所公開的具體實施方式
，它們的目的僅為說明。
實施例通過連接各種部分如單個氨基酸、特定的短鏈氨基酸序列如二肽、三肽和五肽，或碳水化合物如核糖等共價修飾的苯異丙胺、氫可酮和羥考酮的藥代動力學(xué)研究說明本發(fā)明。研究包括通過口服、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑給予的各種藥物偶聯(lián)物的藥代動力學(xué)評價。總的來說，這些化合物證明，可通過與各種部分共價連接來修飾活性物質(zhì)，并且在防止通過口服給藥用藥過量的可能性和防止通過鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥濫用的情況下維持它們的治療價值。
結(jié)合于運(yùn)載體的苯異丙胺實施例1至32證明了偶聯(lián)于活性物質(zhì)的化學(xué)部分在維持其治療價值的情況下降低用藥過量可能性中的用途和有效性，其中將氨基酸賴氨酸(K)偶聯(lián)于活性物質(zhì)苯異丙胺(K-苯異丙胺)。然而，該實施例舉例說明了將任何各種化學(xué)部分連接于苯異丙胺。而且，苯異丙胺連接的例子包括例如實施例1-32和整個說明書中描述的類似方法，并可通過這些方法合成。
A.合成苯異丙胺組合物實施例1.氨基酸-苯異丙胺偶聯(lián)物的總合成用圖1-5所述通用方法合成氨基酸偶聯(lián)物。
實施例2.合成L-賴氨酸-d-苯異丙胺用以下方法合成L-賴氨酸-d-苯異丙胺(參見圖2)a.偶聯(lián)
在惰性氣氛下，將d-苯異丙胺游離堿(4.75g，35.13mmol)和DiPEA(0.9g，1.22mL，7.03mmol)加入Boc-Lys(Boc)-OSu(15.58g，35.13mmol)的二噁烷(100mL)溶液中。在室溫下將得到的混合物攪拌過夜。然后用減壓蒸發(fā)去除溶劑和多余堿。將粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯并加載到快速柱(7厘米寬，填充有24厘米的二氧化硅)上，用乙酸乙酯洗脫。分離產(chǎn)物，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法減少溶劑，用高真空干燥純化的保護(hù)胺，得到白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.11(m，2H，Lys γ-CH2)，δ1.04(d，3H，Amp α-CH3)，δ1.22-1.43(m，4H，Lys-β和δ-CH2)，δ1.37(18H，Boc，6x CH3)，δ2.60-2.72(2H，Amp CH2)，δ3.75-3.83，(m，1H，Lysα-H)δ3.9-4.1(m，1H，Ampα-H)，δ6.54-6.61(d，1H，酰胺NH)，δ6.7-6.77(m，1H，酰胺NH)，δ7.12-7.29(m，5H，ArH)，δ7.65-7.71(m，1，酰胺NH)；mp＝86-88℃。
b.去保護(hù)
將保護(hù)酰胺溶解于50mL無水二噁烷，攪拌時加入50mL(200mmol)4M HCl/二噁烷，在室溫下攪拌過夜。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法減少溶劑，得到粘性油狀物。加入100mL MeOH后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)產(chǎn)生金黃色固體物質(zhì)，在室溫下通過高真空儲存使其干燥。1HNMR(DMSO-d6)δ0.86-1.16(m，2H，Lys γ-CH2)，δ1.1(d，3H，Amp α-CH3)，δ1.40-1.56(m，4H，Lys-β和δ-CH2)，δ2.54-2.78(m，2H，Amp CH2，2H，Lys ε-CH2)，3.63-3.74(m，1H，Lysα-H)，δ4.00-4.08(m，1H，Ampα-H)，δ7.12-7.31(m，5H，Amp ArH)，δ8.13-8.33(d，3H，Lys胺)δ8.70-8.78(d，1H，酰胺NH)；mp＝120-122℃。
實施例3.合成Ser-Amp用類似方法合成Ser-Amp(參見圖3)，除了氨基酸起始材料是Boc-Ser(O-tBu)-Osu，用三氟乙酸代替HCl完成去保護(hù)。
實施例4.合成Phe-Amp用類似方法合成Phe-Amp(參見圖4)，除了氨基酸起始材料是Boc-Phe-Osu。
實施例5.合成Gly3-Amp用類似方法合成Gly3-Amp(參見圖5)，除了氨基酸起始材料是Boc-GGG-Osu。
B.L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)特征ELISA分析實施例6.與d-苯異丙胺硫酸鹽相比，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)特征隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，禁食過夜，經(jīng)口強(qiáng)飼法給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽。在所有研究中，劑量中含有等效量的d-苯異丙胺。用ELISA測量血漿d-苯異丙胺濃度(苯異丙胺Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。該測定是d-苯異丙胺特異的，具有最小的主要d-苯異丙胺代謝物(對羥基-d-苯異丙胺)的反應(yīng)性(0.6％)。在ELISA中測定L-賴氨酸-d-苯異丙胺也基本無反應(yīng)性(＜1％)。
d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均(n＝4)血漿濃度曲線見圖6。全部四只給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺的動物中都觀察到延長釋放，與給予d-苯異丙胺硫酸鹽的動物相比，Cmax大大降低。給予d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后各動物的血漿d-苯異丙胺濃度見表1。d-苯異丙胺平均血漿濃度見表2。L-賴氨酸-d-苯異丙胺的至峰值濃度時間與d-苯異丙胺相似。表3中小結(jié)了口服給予d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表1.口服給予d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計3mg/kg)的各動物的d-苯異丙胺的血漿濃度。
表2.口服給予d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的平均血漿濃度。
表3.口服給予d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
實施例6說明，當(dāng)賴氨酸偶聯(lián)于活性物質(zhì)苯異丙胺時，苯異丙胺峰值水平降低，而維持其生物利用度使其約與苯異丙胺相等。釋放自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的苯異丙胺的生物利用度與劑量相等的苯異丙胺硫酸鹽相似，因此L-賴氨酸-d-苯異丙胺維持了它的治療價值。從L-賴氨酸-d-苯異丙胺逐漸釋放苯異丙胺和峰值水平的降低降低了用藥過量的可能性。
實施例7.接近治療性人劑量范圍的各種劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的口服生物利用度圖7、8和9中分別顯示了口服給予1.5、3和6mg/kg d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的大鼠的平均(n＝4)血漿濃度曲線。在給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺的動物中，在所有三個劑量下都觀察到延長釋放。表4、5和6中分別顯示了給予1.5、3和6mg/kg的平均血漿濃度。表7小結(jié)了口服給予各種劑量的d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表4.口服給藥(1.5mg/kg)后d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度
表5.口服給藥(3mg/kg)后d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度
表6.口服給藥(6mg/kg)后d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度。
表7.口服給予d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
實施例8.與超藥理劑量相比，接近治療性人劑量范圍的各種劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的口服生物利用度。
隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，禁食過夜，經(jīng)口強(qiáng)飼法給予1.5、3、6、12和60mg/kg含有等效量d-苯異丙胺的苯異丙胺硫酸鹽或L-賴氨酸-d-苯異丙胺。用ELISA測量d-苯異丙胺濃度。
已證明，當(dāng)賴氨酸偶聯(lián)于活性物質(zhì)d-苯異丙胺時，給藥后30分鐘時，在1.5-12mg/kg的劑量范圍內(nèi)，d-苯異丙胺水平下降約50％。然而，當(dāng)給予超藥理劑量(60mg/kg)時，來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺水平僅達(dá)到d-苯異丙胺硫酸鹽的8％(表8和9，圖10)。在高劑量下口服生物利用度顯著降低能夠大大降低濫用L-賴氨酸-d-苯異丙胺的可能性。
表8.給予d-苯異丙胺硫酸鹽0.5小時后的d-苯異丙胺水平與劑量。
表9.給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺0.5小時后的d-苯異丙胺水平與劑量。
實施例9.在高劑量下L-賴氨酸-d-苯異丙胺的口服生物利用度降低圖11中說明的其它口服PK研究顯示了在8小時時程中60mg/kg劑量的d-苯異丙胺的血液水平。在d-苯異丙胺的情況下，血液水平迅速達(dá)到非常高的水平，12只動物中8只由于急性毒性癥狀死亡或被處死。另一方面，給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺的動物的血液水平(表10-11)5小時后才達(dá)到峰值，而且只達(dá)到接受苯異丙胺的動物的水平的一部分(注由于動物死亡和處死，3小時后就不能測定d-苯異丙胺的有效數(shù)據(jù))。
表10.高劑量(60mg/kg)口服給藥后d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度。
表11.d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
實施例10.給予延長釋放劑型(完整或碾碎)或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的口服生物利用度以完整膠囊或碾碎膠囊將一定劑量的d-苯異丙胺硫酸鹽延長釋放劑型(地塞君緩釋膠囊)口服給予大鼠，含有等效量d-苯異丙胺(圖14)的L-賴氨酸-d-苯異丙胺劑量作比較。與完整膠囊相比，碾碎膠囊顯示出Cmax和AUCinf分別增加了84％和13％(表12-13)。相反，給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后，d-苯異丙胺的Cmax和AUCinf與完整膠囊相似，這說明延長釋放是化合物本身的屬性，通過簡單操作不能避免。
表12.口服給予延長釋放的地塞君緩釋膠囊或碾碎的延長釋放地塞君緩釋膠囊或含有以d-苯異丙胺計為3mg/kg劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的時程濃度
表13.口服給予延長釋放的塞君緩釋膠囊或碾碎的延長釋放地塞君緩釋膠囊或含有以d-苯異丙胺計為3mg/kg劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的時程濃度。
實施例10說明，本發(fā)明比傳統(tǒng)的d-苯異丙胺控釋劑型有優(yōu)勢。
實施例11.L-賴氨酸-d-苯異丙胺與苯異丙胺的鼻內(nèi)生物利用度降低將3mg/kg苯異丙胺硫酸鹽或含有等效量d-苯異丙胺的L-賴氨酸-d-苯異丙胺鹽酸鹽鼻內(nèi)給予雄性Sprague-Dawley大鼠。通過IN給予的L-賴氨酸-d-苯異丙胺沒有將大量d-苯異丙胺釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的苯異丙胺平均(n＝4)血漿濃度曲線見圖12。表14中小結(jié)了IN給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表14.通過IN給予的苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
實施例11說明當(dāng)賴氨酸偶聯(lián)于活性物質(zhì)d-苯異丙胺時，鼻內(nèi)途徑的生物利用度大大降低，從而降低了通過此途徑濫用該藥物的可能性。
實施例12.苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的靜脈內(nèi)生物利用度通過靜脈內(nèi)尾靜脈注射將1.5mg/kgd-苯異丙胺或含有等效量苯異丙胺的L-賴氨酸-d-苯異丙胺給予雄性Sprague-Dawley大鼠。在IN給藥中發(fā)現(xiàn)，該偶聯(lián)物沒有釋放大量d-苯異丙胺。苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均(n＝4)血漿濃度曲線見圖13。表15中小結(jié)了IV給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表15.通過IV給藥的d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
實施例12說明當(dāng)賴氨酸偶聯(lián)于活性物質(zhì)苯異丙胺時，通過靜脈內(nèi)途徑給予苯異丙胺的生物利用度大大降低，從而降低了通過此途徑濫用該藥物的可能性。
LC/MS/MS分析實施例13.與d-苯異丙胺相比，劑量逐漸提高的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的口服生物利用度。
如圖15-19所示，口服給予大鼠后，隨著劑量從1.5到12mg/kg(d-苯異丙胺基)逐漸提高，完整L-賴氨酸-d-苯異丙胺的吸收分?jǐn)?shù)非線性地升高。1.5mg/kg的吸收分?jǐn)?shù)僅為2.6％，而12mg/kg的吸收分?jǐn)?shù)升高到24.6％。在60mg/kg的高濃度下吸收分?jǐn)?shù)下降到9.3％。Tmax的范圍是0.25-3小時，在給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺的大鼠中，峰值濃度出現(xiàn)得比給予d-苯異丙胺的大鼠早。L-賴氨酸-d-苯異丙胺的清除比d-苯異丙胺更快，在最低劑量給藥8小時后幾乎檢測不到濃度。
從L-賴氨酸-d-苯異丙胺釋放d-苯異丙胺的Tmax的范圍是1.5至5小時，相比而言，給予d-苯異丙胺硫酸鹽后是0.5至1.5小時。劑量越高，達(dá)到最大濃度的時間差越大。以1.5至6mg/kg劑量〔接近治療范圍(HED d-苯異丙胺硫酸鹽；19.9至39.9mg)的人等效劑量(HED)〕給予d-苯異丙胺硫酸鹽后的Cmax相比，口服遞送L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的Cmax降低了大約一半。HED定義為根據(jù)動物模型的體表面積等效于60kg人的劑量。大鼠的調(diào)節(jié)因數(shù)是6.2。例如，1.5mg/kg d-苯異丙胺的大鼠劑量的HED等于1.5/6.2×60＝14.52 d-苯異丙胺基；當(dāng)調(diào)整為鹽物質(zhì)時，等于14.52/.7284＝19.9mg d-苯異丙胺硫酸鹽。
與d-苯異丙胺硫酸鹽相比，在目標(biāo)治療范圍(12和60mg/kg；HED d-苯異丙胺硫酸鹽79.8和399mg)中HED以上的劑量下，Cmax分別降低了73％和84％?？诜o予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的AUC與較低劑量的d-苯異丙胺硫酸鹽相似。然而，如觀察Cmax那樣，與較高劑量苯異丙胺硫酸鹽相比，來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺AUC顯著降低，在最高劑量(60mg/kg；HED 399mg d-苯異丙胺硫酸鹽)時AUCinf降低了76％。
總之，以較高劑量給予大鼠時，來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺的口服生物利用度降低到某種程度。然而，劑量為1.5-60mg/kg(HED d-苯異丙胺硫酸鹽；19.9-797.2mg)的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)特征與劑量幾乎呈線性，吸收分?jǐn)?shù)的范圍是52％-81％(外推1.5mg/kg劑量)。在1.5-6mg/kg(HED；19.9 to 79.7)的較低劑量情況下，d-苯異丙胺硫酸鹽的藥代動力學(xué)特征也幾乎呈線性，吸收分?jǐn)?shù)的范圍是62-84。然而，與L-賴氨酸-d-苯異丙胺不同的是，在d-苯異丙胺硫酸鹽劑量較高時該參數(shù)不成比例地增加，為超藥理劑量12和60mg/kg(HED d-苯異丙胺硫酸鹽；159.4和797.2mg)計算的吸收分?jǐn)?shù)分別是101％和223％(外推1.5mg/kg劑量)。
結(jié)果說明，當(dāng)以硫酸鹽遞送時較高劑量的d-苯異丙胺的清除容量變得飽和，而L-賴氨酸-d-苯異丙胺的逐漸水解防止了在較高劑量下d-苯異丙胺消除的飽和。圖20-22說明了d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺的劑量與生物利用度(Cmax和AUC)比例關(guān)系的不同。與d-苯異丙胺相比，較高劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)特性降低了逐漸升高的劑量的能力。作為用于治療ADHD或其它所述病癥的d-苯異丙胺遞送方法，這提高了L-賴氨酸-d-苯異丙胺的安全性并降低了它的濫用傾向。
實施例14.與d-苯異丙胺相比，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的鼻內(nèi)生物利用度如圖23-24所示，鼻內(nèi)推注(bolus intranasal)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的生物利用度約為等效的d-苯異丙胺硫酸鹽劑量的5％，AUCinf值分別為56和1032。通過鼻內(nèi)途徑給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的Cmax也約為等效量的d-苯異丙胺硫酸鹽的5％，值分別為78.6ng/mL和1962.9ng/mL。采用靜脈內(nèi)給藥時，與d-苯異丙胺硫酸鹽的Tmax(5分鐘)相比，L-賴氨酸-d-苯異丙胺產(chǎn)生的d-苯異丙胺濃度的Tmax被明顯延遲(60分鐘)，再一次反映出L-賴氨酸-d-苯異丙胺的逐漸水解。鼻內(nèi)給藥后檢測到高濃度的完整L-賴氨酸-d-苯異丙胺說明，d-苯異丙胺的生物利用度大大降低是由于通過該途徑遞送的L-賴氨酸-d-苯異丙胺水解最少所致。似乎通過鼻內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺僅可遞送最少量的d-苯異丙胺。
實施例15.與d-苯異丙胺相比，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的靜脈內(nèi)生物利用度如圖25-26所示，靜脈內(nèi)推注給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的生物利用度約為等效的d-苯異丙胺硫酸鹽劑量的一半，AUCinf值分別為237.8和420.2。給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的Cmax僅約為等效量的d-苯異丙胺的四分之一，值分別為99.5和420.2。與d-苯異丙胺硫酸鹽的Tmax(5分鐘)相比，L-賴氨酸-d-苯異丙胺產(chǎn)生的d-苯異丙胺濃度的Tmax被明顯延遲(60分鐘)，這反映出L-賴氨酸-d-苯異丙胺的逐漸水解。總之，靜脈內(nèi)途徑給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺時，d-苯異丙胺的生物利用度大大降低并被延遲。而且，該生物利用度小于通過口服給予等效劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺獲得的生物利用度。
大鼠的LC/MS/MS生物利用度數(shù)據(jù)小結(jié)下表小結(jié)了從實施例13-15中討論的實驗中收集的生物利用度數(shù)據(jù)。表15-17小結(jié)了口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)推注給予d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表15.以逐漸升高的劑量口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表16.靜脈內(nèi)推注給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表17.鼻內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表18-20小結(jié)了口服、靜脈內(nèi)推注或鼻內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表18.以逐漸升高的劑量口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表19.靜脈內(nèi)推注給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表20.鼻內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)
表21和22小結(jié)了與d-苯異丙胺硫酸鹽相比，口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的生物利用度百分?jǐn)?shù)。
表21.與給予d-苯異丙胺硫酸鹽后的生物利用度相比，通過各種途徑給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的生物利用度(AUCinf)百分?jǐn)?shù)。
表22.與給予d-苯異丙胺硫酸鹽后的生物利用度相比，通過各種途徑給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的生物利用度(Cmax)百分?jǐn)?shù)。
表23-28小結(jié)了口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)給予d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺的時程濃度。
表23.以含有以d-苯異丙胺計1.5mg/kg的劑量靜脈內(nèi)推注給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽后d-苯異丙胺的時程濃度。
表24.以含有以d-苯異丙胺計1.5mg/kg的劑量靜脈內(nèi)推注給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后L-賴氨酸-d-苯異丙胺的時程濃度。
表25.以各種劑量(以d-苯異丙胺計mg/kg)口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的時程濃度。
表26.以各種劑量(以d-苯異丙胺計mg/kg)口服給予d-苯異丙胺硫酸鹽后d-苯異丙胺的時程濃度。
表27.以含有以d-苯異丙胺計3mg/kg的劑量鼻內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽后d-苯異丙胺的時程濃度。
表28.以含有以d-苯異丙胺計3mg/kg的劑量鼻內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后L-賴氨酸-d-苯異丙胺的時程濃度。
實施例19.在犬中用LC/MS/MS分析生物利用度實施例實驗設(shè)計這是非隨機(jī)性、兩個治療交叉的研究。用正常飲食飼養(yǎng)所有動物，在各劑量給藥之前禁食過夜。L-賴氨酸-d-苯異丙胺劑量基于在給藥各日早晨測量的體重。實際遞送的試劑劑量基于給藥前后的注射器重量。通過直接靜脈穿刺頸靜脈用含有肝素鈉作為抗凝劑的真空容納管獲得各動物的連續(xù)血樣。冷凍儲存獲得的血漿樣品，直到運(yùn)輸?shù)絈uest Pharmaceut ical Services，Inc.(Newark，DE)。由Calvert對血漿測定結(jié)果進(jìn)行藥代動力學(xué)分析。如下處理動物
在劑量濃度和劑量水平中mg單位指測試物質(zhì)的游離堿形式。
給予測試物質(zhì)口服通過一次經(jīng)口強(qiáng)飼法將測試物質(zhì)給予各動物。第1天，用連接有注射器的食道管通過強(qiáng)飼法使動物接受口服劑量。用約20mL自來水沖洗給藥管，以保證遞送了所需劑量的溶液。
靜脈內(nèi)第8天，用一次30分鐘的頭靜脈靜脈內(nèi)輸注使動物接受L-賴氨酸-d-苯異丙胺。
樣品收集劑量制劑給藥后，保留并凍存剩下的劑量制劑。
血液用含有肝素鈉的靜脈穿刺管收集連續(xù)血樣(2mL)。在口服給藥0、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48和72小時后收集血樣。在靜脈內(nèi)輸注開始0、0.167、0.33、0.49(停止輸注前)、0.583、0.667、0.75、1、2、3、4、8、12和23小時后收集血樣。立即冷凍收集的血樣。
血漿通過離心血樣獲得血漿樣品。將雙份血漿樣品(各約0.2mL)轉(zhuǎn)移到預(yù)先標(biāo)記的塑料小管中，在約-70℃下凍存。
樣品測定用確證的LC-MS/MS方法，分析血漿樣品中的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺，兩種分析物都用1ng/mL的LLOQ。
用Microsoft Excel(版本6，Microsoft Corp.，Redmond，WA)計算平均血漿濃度并根據(jù)血漿濃度-時間數(shù)據(jù)作圖。用WinNonlin軟件程序(版本4.1，Pharsight，Inc.Mountain View，CA)進(jìn)行藥代動力學(xué)分析(非間隔)。最大濃度Cmax和至Cmax時間Tmax是觀察值。用線性-對數(shù)梯形法則測定血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)。用線性最小平方回歸法，目測數(shù)據(jù)以確定合適的數(shù)據(jù)點數(shù)(最少3個數(shù)據(jù)點)來獲得表觀末期速率常數(shù)(λz)，從而計算λz。AUC(0-inf)計算為AUC(0-t)和Cpred/λz的和，其中Cpred是在最后可計量濃度時間的預(yù)計濃度。由劑量/AUC(0-inf)的比值來確定血漿清除率(CL/F)。平均滯留時間(MRT)計算為AUMC(0-inf)/AUC(0-inf)的比值，其中AUMC(0-inf)是從時間零點到無限時間的一階矩曲線下面積。穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)估算為CL*MRT。半衰期計算為ln2/λz?？诜锢枚?F)計算為口服給藥后AUC(0-inf)與靜脈內(nèi)給藥后AUC(0-inf)的比值。用Microsoft Excel計算藥代動力學(xué)參數(shù)描述統(tǒng)計(平均值和標(biāo)準(zhǔn)差)。
此研究的目的是表征將L-賴氨酸-d-苯異丙胺給予雄性比克犬(beagle dog)后L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)特征。如圖27所示，在交叉設(shè)計中，將L-賴氨酸-d-苯異丙胺口服給予(2mg/kg)和靜脈內(nèi)給予(2mg/kg，30分鐘輸注)3只雄性比克犬。靜脈內(nèi)和口服給藥24小時和72小時后，分別收集血樣。用LC-MS/MS測定分析血漿樣品，該測定為兩種分析物提供1ng/mL的LLOQ。
靜脈內(nèi)或口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺的平均血漿濃度-時間曲線分別見圖29和30。兩種途徑給藥后L-賴氨酸-d-苯異丙胺與d-苯異丙胺的對比曲線見圖27-28。個體曲線見圖31-32。表29-37中小結(jié)了藥代動力學(xué)參數(shù)。
靜脈內(nèi)輸注L-賴氨酸-d-苯異丙胺30分鐘后，血漿濃度在輸注停止時達(dá)到峰值。輸注后，L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度以二次指數(shù)的方式迅速下降，給藥約8小時后下降到可計量限度(1ng/mL)以下。非間隔藥代動力學(xué)分析的結(jié)果說明L-賴氨酸-d-苯異丙胺是清除率高的化合物，分布容積中等(Vss)，接近總體內(nèi)水分(0.7L/kg)。平均清除率是2087mL/h·kg(34.8mL/min·kg)，與犬的肝臟血流相似(40mL/min·kg)。因此，口服給藥后，L-賴氨酸-d-苯異丙胺是被肝臟中度至高度提取的化合物，具有明顯的首關(guān)效應(yīng)(包括轉(zhuǎn)化成d-苯異丙胺)。
在所有三只犬中，口服給藥后L-賴氨酸-d-苯異丙胺被迅速吸收，Tmax為0.5小時。平均絕對口服生物利用度是33％。因為預(yù)計L-賴氨酸-d-苯異丙胺有顯著的首關(guān)效應(yīng)，33％生物利用度說明犬對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的吸收非常良好。靜脈內(nèi)給藥后觀察到的表觀末期半衰期是0.39小時，說明快速清除。
靜脈內(nèi)或口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的血漿濃度-時間曲線非常相似，兩種途徑的Cmax、Tmax和AUC值基本相同。以2mg/kg口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺時，d-苯異丙胺的平均Cmax是104.3ng/mL。d-苯異丙胺的半衰期是3.1-3.5小時，比L-賴氨酸-d-苯異丙胺長得多。
本研究中，用30分鐘輸注L-賴氨酸-d-苯異丙胺。由于L-賴氨酸-d-苯異丙胺的快速清除，如果通過靜脈內(nèi)推注給予相似劑量，可能來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺的生物利用度會降低。甚至當(dāng)通過輸注給藥時，來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺的生物利用度也不超過口服給予相似劑量的生物利用度，至峰值濃度時間被大大延遲。此數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了L-賴氨酸-d-苯異丙胺能使通過靜脈內(nèi)注射濫用d-苯異丙胺的傾向降低。
表29.口服或靜脈內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計1mg/kg)后雄性比克犬對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
a中值(范圍)
表30.口服或靜脈內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計1mg/kg)后雄性比克犬對d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
a中值(范圍)表31.靜脈內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計1mg/kg)后雄性比克犬對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)特征。
給藥途徑30分鐘靜脈內(nèi)輸注劑量2mg/kg/h(游離形式)
a中值(范圍)；b未測定藥代動力學(xué)參數(shù)的簡寫如下Cmax，觀察到的最大血漿濃度；AUC(0-t)，從0至最后一個數(shù)據(jù)點的血漿濃度與時間曲線的曲線下總面積；AUC(0-inf)，血漿濃度與時間曲線的曲線下總面積；t1/2，表觀末期半衰期；CL，靜脈內(nèi)給藥后清除率；MRT，平均滯留時間；Vss，穩(wěn)態(tài)分布容積。
表32.口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計1mg/kg)后雄性比克犬對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
給藥途徑口服 劑量2mg/kg(游離形式)
a中值(范圍)藥代動力學(xué)參數(shù)的簡寫如下Cmax，觀察到的最大血漿濃度；Tmax，觀察到Cmax時的時間；AUC(0-t)，從0至最后一個數(shù)據(jù)點的血漿濃度與時間曲線的曲線下總面積；AUC(0-inf)，血漿濃度與時間曲線的曲線下總面積；t1/2，表觀末期半衰期；CL/F，口服清除率；MRT，平均滯留時間；F，生物利用度。
表33.靜脈內(nèi)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計1mg/kg)后雄性比克犬對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
給藥途徑30分鐘靜脈內(nèi)輸注 劑量2mg/kg L-賴氨酸-d-苯異丙胺(游離形式)
a中值(范圍)藥代動力學(xué)參數(shù)的簡寫如下Cmax，觀察到的最大血漿濃度；Tmax，觀察到Cmax時的時間；AUC(0-t)，從0至最后一個數(shù)據(jù)點的血漿濃度與時間曲線的曲線下總面積；AUC(0-inf)，血漿濃度與時間曲線的曲線下總面積；t1/2，表觀末期半衰期；CL/F，口服清除率；MRT，平均滯留時間；F，生物利用度。
表34.口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺(以d-苯異丙胺計1mg/kg)后雄性比克犬對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
給藥途徑口服 劑量2mg/kg L-賴氨酸-d-苯異丙胺(游離形式)
a中值(范圍)藥代動力學(xué)參數(shù)的簡寫如下Cmax，觀察到的最大血漿濃度；Tmax，觀察到Cmax時的時間；AUC(0-t)，從0至最后一個數(shù)據(jù)點的血漿濃度與時間曲線的曲線下總面積；AUC(0-inf)，血漿濃度與時間曲線的曲線下總面積；t1/2，表觀末期半衰期；CL/F，口服清除率；MRT，平均滯留時間；F，生物利用度。
表35.口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計1.8mg/kg)后雄性比克犬對d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表36.口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計1.8mg/kg)后雌性比克犬對d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)特征。
表37.口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽(以d-苯異丙胺計1.8mg/kg)后雄性和雌性比克犬對d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
實施例20.靜脈內(nèi)輸注后與d-苯異丙胺相比L-賴氨酸-d-苯異丙胺的心血管作用延遲即使在治療劑量下，d-苯異丙胺會提高心臟收縮壓和舒張壓(BP)。因為預(yù)計在全身代謝的作用下L-賴氨酸-d-苯異丙胺會釋放d-苯異丙胺(雖然很慢)，通過將等摩爾劑量的d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺給予4只犬(2雄2雌)來進(jìn)行初步研究。結(jié)果說明，酰胺前藥是無活性的，在第一次給藥20分鐘后開始緩慢釋放一些d-苯異丙胺。然而，d-苯異丙胺的作用差強(qiáng)人意。例如，平均血壓見圖35。與以前發(fā)表的數(shù)據(jù)(Kohli和Goldberg，1982)一致的是，觀察到小劑量d-苯異丙胺能夠快速影響血壓。最低劑量(0.202mg/kg，與0.5mg/kg L-賴氨酸-d-苯異丙胺摩爾量相等)導(dǎo)致平均BP迅速加倍，然后經(jīng)30分鐘緩慢恢復(fù)。
相反，L-賴氨酸-d-苯異丙胺幾乎不改變平均BP，直到注射后約30分鐘。此時，血壓增加約20-50％。連續(xù)釋放的d-苯異丙胺可能使血壓在實驗剩余階段中緩慢和穩(wěn)定地增加。繼續(xù)注射后，發(fā)現(xiàn)d-苯異丙胺以非劑量依賴的方式重復(fù)其作用。即，把劑量從第一次注射提高10倍產(chǎn)生的最大血壓相同。這可反映d-苯異丙胺推注連續(xù)刺激后神經(jīng)終端中兒茶酚胺水平狀態(tài)。需要注意，連續(xù)給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺(圖35)后產(chǎn)生的平均血壓升高是較逐步和不怎么強(qiáng)烈的作用。觀察到對左心室壓的作用相似(圖36)。這些結(jié)果進(jìn)一步證實通過靜脈內(nèi)途徑給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺時d-苯異丙胺生物利用度明顯降低。結(jié)果是，消除了藥物注射者所尋求的迅速開始的d-苯異丙胺的藥理作用。
表38.L-賴氨酸-d-苯異丙胺對麻醉犬的心血管參數(shù)的作用—平均值(n＝2)
SAP-動脈收縮壓(mmHg)MAP-平均動脈壓(mmHg)DAP-動脈舒張壓(mmHg)LVP-左心室壓(mmHg)％變化-與時間0時相比的變化百分?jǐn)?shù)。
表39.d-苯異丙胺對麻醉犬的心血管參數(shù)的作用-平均值(n＝2)
SAP-動脈收縮壓(mmHg)MAP-平均動脈壓(mmHg)DAP-動脈舒張壓(mmHg)LVP-左心室壓(mmHg)％變化-與時間0時相比的變化百分?jǐn)?shù)。
實施例21.口服給予苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥效學(xué)(動態(tài))反應(yīng)隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，禁食過夜，經(jīng)口強(qiáng)飼法給予6mg/kg的苯異丙胺或含有等效量d-苯異丙胺的L-賴氨酸-d-苯異丙胺。在生命周期中用光電管活性室(San Diego Instruments)記錄水平活動行為(HLA)。在測試期間每12分鐘記錄一次總計數(shù)。在三個單獨實驗中分別監(jiān)測大鼠5、8和12小時。d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的時間與HLA計數(shù)見圖37-38。在各實驗中，與d-苯異丙胺相比，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的至峰值行為時間延遲且在延長時間中具有明顯藥效。在所有三次實驗中，給予Lys-Amp的大鼠中HLA總行為計數(shù)比d-苯異丙胺誘導(dǎo)的計數(shù)有所提高(11-41％)(表40和41)。
表40.口服給予d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的大鼠的活動行為(5小時)
表41.口服給予苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的大鼠的活動行為(12小時)
實施例22.通過鼻內(nèi)給予的苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥效學(xué)反應(yīng)將1.0mg/kg的苯異丙胺或含有等效量d-苯異丙胺的L-賴氨酸-d-苯異丙胺鼻內(nèi)給予雄性Sprague-Dawley大鼠。在第二組給藥劑量類似的動物中，將羧甲基纖維素(CMC)加入藥物溶液中，濃度為62.6mg/ml(比L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度高約2倍和比d-苯異丙胺含量高約5倍)。使CMC藥物混合物徹底懸浮，然后遞送各劑量。用標(biāo)題為實施例7的部分中所述的方法監(jiān)測活動行為。圖39-40所示顯示了苯異丙胺/CMC與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的活性與時間(1小時或2小時)的關(guān)系，并將其與苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺CMC的活性與時間關(guān)系進(jìn)行了比較。如圖39所示，將CMC加入L-賴氨酸-d-苯異丙胺會將IN給藥的大鼠的活性反應(yīng)降低到類似于水/CMC對照的水平，而沒有觀察到加入CMC對苯異丙胺活性有任何影響。當(dāng)與給予d-苯異丙胺的動物相比時，高出L-賴氨酸-D-苯異丙胺與CMC的基線的活性僅增加了9％，而無CMC的Lys-Amp為34％(表42)。沒有觀察到CMC對IN給藥誘導(dǎo)的d-苯異丙胺活性有任何影響。
表42.與和不與CMC一起鼻內(nèi)給予d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的活動行為
實施例23.靜脈內(nèi)(IV)給予苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥效學(xué)反應(yīng)將1.0mg/kg的d-苯異丙胺或含有等效量苯異丙胺的L-賴氨酸-d-苯異丙胺靜脈內(nèi)給予雄性Sprague-Dawley大鼠。圖41顯示了d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺的行為與時間(3小時)的關(guān)系。L-賴氨酸-d-苯異丙胺誘導(dǎo)的行為大大降低，至峰值行為時間延遲。在3小時中以總行為計數(shù)表示的行為見圖41。當(dāng)與給予d-苯異丙胺的動物相比時，高出L-賴氨酸-d-苯異丙胺的基線的行為提高了34％(表43)。
表43.靜脈內(nèi)(IV)給予d-苯異丙胺與L-賴氨酸-d-苯異丙胺后總行為計數(shù)。
實施例24.口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺的毒性降低以0.1、1.0、10、60、100或1000mg/kg將L-賴氨酸-d-苯異丙胺一次口服給予每組三只雄性和三只雌性Sprague Dawley大鼠(表44)。在第1-7天觀察各動物的毒性癥狀和死亡(在第1天給藥)，死亡(計劃或非計劃)后按一只大鼠/性別/組驗尸。
表44.口服給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺毒性測試的劑量表。
該研究的關(guān)鍵觀察結(jié)果包括●在整個研究進(jìn)行過程中，第1-3組的所有動物中未出現(xiàn)癥狀。
●第4-6組的所有動物在給藥后2小時出現(xiàn)活動行為提高，并持續(xù)到第2天。
●發(fā)現(xiàn)給藥劑量為1000mg/kg的一只雌性大鼠在第二天死亡。驗尸揭示出染色性淚溢(chromodacryorrhea)，染色性鼻漏(chromorhinorrhea)，胃擴(kuò)張(氣體)，腎上腺擴(kuò)大以及腸水腫和擴(kuò)張。
●在第3天，共4只大鼠發(fā)生各種嚴(yán)重程度的皮膚損傷。
●由于頸部腹側(cè)的開放性皮膚損傷，在第3天對給藥劑量為1000mg/kg的一只雄性大鼠施安樂死。
●其余所有動物在第4天至第7天表現(xiàn)正常。
在給藥1、2和4小時后，給藥后每天一次共7天觀察動物的毒性癥狀，記錄籠側(cè)的觀察結(jié)果。發(fā)現(xiàn)死亡的動物或處死的垂死動物被驗尸，然后丟棄。計劃或非計劃死亡后按共一個動物/性別/組驗尸。
表5中小結(jié)了籠側(cè)的觀察結(jié)果和總驗尸結(jié)果。數(shù)據(jù)不足以建立致死劑量，然而，該研究說明L-賴氨酸-d-苯異丙胺的致死口服劑量是大于1000mg/kg，因為在一組六只動物僅有一只死亡。雖然在第3天對該劑量組的第二只動物實施安樂死，但是這樣做只是處于人道原因的考慮，感覺到該動物已完全恢復(fù)。觀察說明在第4-6組中藥物誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)的特征是苯異丙胺毒性(NTP，1990；NIOSH REGISTRY NUMBERS11750000；Goodman等，1985)。在第4-7天所有動物都沒有出現(xiàn)異常病癥，這說明各治療水平的動物都已完全恢復(fù)。
據(jù)信缺少數(shù)據(jù)支持建立的致死劑量是由于將苯異丙胺與賴氨酸偶聯(lián)的推定的保護(hù)作用的緣故。完整的L-賴氨酸-d-苯異丙胺是無活性的，但經(jīng)代謝變成非偶聯(lián)形式(d-苯異丙胺)后具有活性。因此，在高劑量下，L-賴氨酸-d-苯異丙胺代謝成非偶聯(lián)形式的飽和可解釋缺少觀察到的毒性的原因，預(yù)計在高于100mg/kg的劑量下可觀察到這種毒性，這與d-苯異丙胺硫酸鹽一致(NTP，1990)。d-苯異丙胺的形成速率和苯異丙胺的形成程度都可使毒性降低?；蛘?，在這種高濃度下，也可使L-賴氨酸-d-苯異丙胺的口服吸收飽和，這提示，低毒性可能是由于L-賴氨酸-d-苯異丙胺的生物利用度有限。
實施例25.體外評價L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥效學(xué)活性。
預(yù)計如氨基酸偶聯(lián)物中所討論的苯異丙胺的?；擅黠@降低母體藥物的興奮活性。例如，Marvola(1976)指出，苯異丙胺的N-乙?；耆怂谛∈笾幸鸹顒有袨樘岣叩淖饔谩樽C實該偶聯(lián)物不直接起興奮劑的作用，我們用標(biāo)準(zhǔn)放射性配體結(jié)合測定測試了(Novascreen，Hanover，MD)Lys-Amp與人重組多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合位點的特異性結(jié)合(10-9-10-5M)。結(jié)果(參見表45)說明，Lys-Amp不與這些位點結(jié)合。根據(jù)這些結(jié)果，似乎該偶聯(lián)物不大可能維持興奮活性。(Marvola，M.(1976).“一些擬交感胺的乙?；苌镌谛∈笾袑毙远拘浴⒒顒有袨楹桶捅韧姿猁}麻醉時間的影響”(Effect of acetylated derivatives of somesympathomimetic amines on the acute toxicity，locomotor activity andbarbiturate anesthesia time in mice)Acta Pharmacol Toxicol(Copenh)38(5)474-89)。
表45.用L-賴氨酸-d-苯異丙胺進(jìn)行放射性配體結(jié)合實驗的結(jié)果
*無活性定義為放射性配體結(jié)合抑制率在-20％和20％之間所產(chǎn)生的活性(Novascreen)。
實施例26.體外評價釋放苯異丙胺的“廚房測試”(Kitchen Test)。
預(yù)計違禁化學(xué)家嘗試用各種容易獲得的從偶聯(lián)物上釋放游離苯異丙胺的物理和化學(xué)方法來處理化合物。耐濫用的制劑具有當(dāng)暴露于水、酸(醋)、堿(發(fā)酵粉和焙蘇打)和加熱時不會釋放d-苯異丙胺的額外特征。在用L-賴氨酸-d-苯異丙胺和GGG-Amp進(jìn)行的幾項測試中，處理后沒有檢測到苯異丙胺
在各測試中，將樣品加熱到沸騰20-60分鐘。
實施例27.經(jīng)口服、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑給予的各種氨基酸-苯異丙胺化合物的生物利用度。
口服給藥隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，禁食過夜，經(jīng)口強(qiáng)飼法給予含有等效量苯異丙胺的苯異丙胺或氨基酸-苯異丙胺偶聯(lián)物。
鼻內(nèi)給藥將1.8mg/kg的苯異丙胺或含有等效量苯異丙胺的賴氨酸-苯異丙胺鼻內(nèi)給予雄性Sprague-Dawley大鼠。
各種氨基酸-苯異丙胺化合物的相對體內(nèi)性能如圖42-50所示，小結(jié)見表46。來自Ser-Amp的苯異丙胺的鼻內(nèi)生物利用度相對于游離苯異丙胺下降到某種程度。然而，通過口服途徑給予的此化合物不與苯異丙胺生物等效。然而，通過口服途徑給予的苯丙氨酸與苯異丙胺生物等效，通過胃腸道外途徑給藥時，觀察到生物利用度下降很少或沒有下降。通過口服途徑給予的Gly3-Amp的生物利用度幾乎相等(90％)，并伴有Cmax下降(74％)。此外，與通過鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑給予苯異丙胺相比，Gly3-Amp的生物利用度下降。
表46.通過口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑給予的氨基酸苯異丙胺化合物的生物利用度百分?jǐn)?shù)
C.耐濫用的苯異丙胺偶聯(lián)物的體內(nèi)測試方法實施例28.d-苯異丙胺偶聯(lián)物的口服Cmax降低。
隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，禁食過夜，經(jīng)口強(qiáng)飼法給予苯異丙胺偶聯(lián)物或d-苯異丙胺硫酸鹽。所有劑量含有等效量的d-苯異丙胺基(d-amphetamine base)。用ELISA(苯異丙胺Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)測量血漿d-苯異丙胺濃度。該測定是d-苯異丙胺特異性的，主要d-苯異丙胺代謝物(對羥基-d-苯異丙胺)僅具有最少反應(yīng)性(0.6％)。如實施例所示，用LC/MS/MS測量血漿d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度。
實施例29.d-苯異丙胺偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低。
隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，通過將0.02ml含有苯異丙胺偶聯(lián)物或d-苯異丙胺硫酸鹽的水放入鼻孔(nasal flare)給予藥物劑量。所有劑量含有等效量的d-苯異丙胺基。用ELISA(苯異丙胺Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)測量血漿d-苯異丙胺濃度。該測定是d-苯異丙胺特異性的，主要d-苯異丙胺代謝物(對羥基-d-苯異丙胺)僅具有最少反應(yīng)性(0.6％)。如實施例所示，用LC/MS/MS測量血漿d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度。
實施例30.d-苯異丙胺偶聯(lián)物的靜脈內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)下降。
隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，通過尾靜脈注射0.1ml含有苯異丙胺偶聯(lián)物或d-苯異丙胺硫酸鹽的水給予藥物劑量。所有劑量含有等效量的d-苯異丙胺基。用ELISA(苯異丙胺Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)測量血漿d-苯異丙胺濃度。該測定是d-苯異丙胺特異性的，主要d-苯異丙胺代謝物(對羥基-d-苯異丙胺)僅具有最少反應(yīng)性(0.6％)。如實施例所示，用LC/MS/MS測量血漿d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度。
實施例31.將苯異丙胺與各種化學(xué)部分連接上述實施例證明了與化學(xué)部分如氨基酸偶聯(lián)的苯異丙胺的用途，它可用于在維持治療價值的情況下降低用藥過量的可能性。通過苯異丙胺與賴氨酸(K)的連接證明了苯異丙胺與化學(xué)部分結(jié)合的有效性，然而，上述實施例僅旨在說明?？赏ㄟ^整個實施例中所述的類似方法來完成苯異丙胺與任何類型的化學(xué)部分(即肽、糖肽、碳水化合物、核苷或維生素)的連接。例如，可用類似于實施例2所述的方法將以下部分與苯異丙胺連接。
苯異丙胺合成實施例合成Gly2-Amp用類似方法合成Gly2-Amp，除了氨基酸起始材料是Boc-Gly-Gly-Osu。
合成Glu2-Phe-Amp用類似方法合成Glu2-Phe-Amp，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Osu，起始藥物偶聯(lián)物是Phe-Amp(參見Phe-Amp合成)。
合成His-Amp用類似方法合成His-Amp，除了氨基酸起始材料是Boc-His(Trt)-Osu。
合成Lys-Gly-Amp
用類似方法合成Lys-Gly-Amp，除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-OSu，起始藥物偶聯(lián)物是Gly-Amp(參見Gly-Amp合成)。
合成Lys-Glu-Amp用類似方法合成Lys-Glu-Amp，除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-OSu，起始藥物偶聯(lián)物是Glu-Amp。
合成Glu-Amp用類似方法合成Glu-Amp，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Osu。
合成(d)-Lys-(1)-Lys-Amp用類似方法合成(d)-Lys-(1)-Lys-Amp，除了氨基酸起始材料是Boc-(d)-Lys(Boc)-(1)-Lys(Boc)-Osu。
合成古洛糖酸-Amp用類似方法合成Gul-Amp，除了碳水化合物起始材料是古洛糖酸-Osu。
實施例32.口服給藥后在腦組織中缺少檢測到的L-賴氨酸-d-苯異丙胺隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，禁食過夜，經(jīng)口強(qiáng)飼法給予L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺硫酸鹽。所有劑量含有等效量的d-苯異丙胺基。如圖51A-B所示，給予d-苯異丙胺硫酸鹽或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后在血清中和腦組織中檢測到的d-苯異丙胺水平相似。然而，在血清中存在可檢測量的偶聯(lián)物L(fēng)-賴氨酸-d-苯異丙胺，但在腦組織中檢測不到，這說明該偶聯(lián)物不能穿過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用位點。
結(jié)合于運(yùn)載體的麻醉藥實施例33-83氫可酮通過使用氫可酮證明麻醉性鎮(zhèn)痛藥的耐濫用性的實用性。
實施例33-83說明了許多肽-活性物質(zhì)組合物在保持其治療價值的情況下降低用藥過量可能性方面的實用性，其中將肽偶聯(lián)于活性物質(zhì)氫可酮(HC)。在氫可酮6位上取代的示范性化合物稱為EEFFI-HC、EEFFF-HC、YYI-HC、DDI-HC和YYFFI-HC。
在雄性Sprague-Dawley大鼠中進(jìn)行氫可酮和氫可酮偶聯(lián)物的口服、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)生物利用度研究。給予含有等效量氫可酮的氫可酮酒石酸氫鹽和氫可酮偶聯(lián)物劑量的去離子水溶液。用強(qiáng)飼法針頭進(jìn)行0.5毫升口服給藥(除了YYI-HC，它作為明膠膠囊中的固體遞送)。鼻內(nèi)劑量通過將20微升放入用異氟烷麻醉的大鼠鼻孔給予。通過尾靜脈注射0.1ml進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。在異氟烷麻醉下通過眼窩后穿刺收集血漿。用LC/MS/MS測定氫可酮和二氫嗎啡酮(主要活性代謝物)濃度。
以下實施例僅為說明性，連接于氫可酮的以下氨基酸序列不旨在限制。同樣，例如，可根據(jù)以下示范性方法完成氫可酮的合成和連接。
氫可酮合成實施例 碳水化合物實施例33.半乳糖-氫可酮圖52說明了半乳糖-氫可酮的制備。
半乳糖-氫可酮通過注射器將LiN(TMS)2的THF溶液加入氫可酮的DMF溶液。在室溫下攪拌該溶液5分鐘，然后通過注射器加入半乳糖氯甲酸酯的DMF溶液。將得到的溶液在室溫下攪拌2小時。進(jìn)行TLC(CHCl3∶MeOH 9∶1；UV和5％H2SO4的MeOH溶液；Rf(產(chǎn)物)≈0.5)。用6M HCl將反應(yīng)中和到pH 7。去除溶劑。用制備型TLC(0-10％MeOH的CHCl3溶液)純化最終產(chǎn)物。收集固體，為白色粉末(0.180g，產(chǎn)率41％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(2s，6H)，1.37(s，3H)，1.44(3，3H)，1.49(m，2H)，1.88(dt，1H)，2.08(m，2H)，2.29(s，4H)，2.40(m，2H)，2.90(d，1H)，3.09(s，1H)，3.73(s，3H)，3.99(dd，1H)，4.14(t，1H)，4.26(dt，2H)，4.39(d，1H)，4.63(d，1H)，4.95(s，1H)，5.48(d，1H)，5.68(d，1H)，6.65(d，1H)，6.74(d，1H)；MS計算質(zhì)量＝585.6測定值＝586.4(M+H)。
將30ml 1M HCl和20ml丙酮加入保護(hù)的半乳糖中間體。將得到的溶液在室溫下攪拌3小時。去除溶劑并在真空下使最終產(chǎn)物干燥。收集固體，為白色固體MS計算質(zhì)量＝505.5測定值＝506.4(M+H)。
圖53描述了以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮碳水化合物偶聯(lián)物的口服生物利用度(用ELISA測量的血漿水平)。
實施例34.核糖-氫可酮圖54說明核糖-氫可酮的制備。
核糖-氫可酮通過注射器將LiN(TMS)2的THF溶液加入氫可酮的DMF溶液。在室溫下攪拌該溶液5分鐘，然后通過注射器加入核糖氯甲酸酯的DMF溶液。在室溫下攪拌得到的溶液2小時。進(jìn)行TLC(CHCl3∶MeOH 9∶1；UV和5％H2SO4的MeOH溶液；Rf(產(chǎn)物)≈0.5)。用1M HCl將反應(yīng)中和到pH 7。去除溶劑。從CHCl3(50ml)獲取粗產(chǎn)物，用水洗滌(3×50ml)，用MgSO4干燥，過濾并去除溶劑。用制備型HPLC純化最終產(chǎn)物(10mMCH3COONH4/MeCN；0-20分鐘80/20→0/100)。收集固體，為清澈、無色玻璃(0.095g，產(chǎn)率7％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，3H)，1.39(s，3H)，1.50(m，2H)，1.89(s，4H)，2.08(m，2H)，2.29(s，4H)，2.40(m，2H)，2.88(d，1H)，3.08(m，1H)，3.25(s，3H)，3.73(s，3H)，4.12(m，2H)，4.28(t，1H)，4.58(d，1H)，4.72(d，1H)，4.97(s，1H)，4.98(s，1H)，5.70(s，1H)，6.66(d，1H)，6.75(d，1H)。MS計算質(zhì)量＝529.2測定值＝530.4(M+H)。
將10ml 1M HCl加入保護(hù)的核糖中間體。在室溫下攪拌得到的溶液2小時。去除溶劑，在真空下干燥最終產(chǎn)物。收集固體，為蠟狀、淡黃色固體(0.092g，定量)1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(t，1H)，1.83(d，1H)，2.41(dt，1H)，2.27(t，1H)，2.63(dd，1H)，2.80(s，3H)，2.96(m，2H)，3.20(m，1H)，3.75(s，3H)，3.82-4.34(br m，12H)，5.15(s，1H)，5.72(s，1H)，6.75(d，1H)，6.88(d，1H)，11.37(br s，1H)。
圖55說明了以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮碳水化合物偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(用ELISA測量的血漿水平)。
單氨基酸實施例35.Leu-氫可酮圖56說明了Leu-氫可酮的制備。
Leu-氫可酮通過注射器將LiN(TMS)2的THF溶液加入氫可酮的THF溶液。在室溫下攪拌該溶液5分鐘，然后加入Boc-Leu-OSu。在室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合物18小時。用6MHCl將反應(yīng)中和到pH 7。去除溶劑。從CHCl3(100ml)中獲取粗產(chǎn)物，用NaHCO3飽和溶液洗滌(3×100ml)，用MgSO4干燥，過濾并去除溶劑。收集固體，為黃色粉末(1.98g，產(chǎn)率95％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(dd，6H)，1.31(s，9H)，1.46(s，2H)，1.55(m，2H)，1.69(m，1H)，1.87(dt，1H)，2.07(dt，2H)，2.29(s，3H)，2.43(m，2H)，2.93(d，1H)，3.11(s，1H)，3.72(s，3H)，3.88(dt，1H)，4.03(dt，1H)，4.87(s，1H)，5.51(d，1H)，6.65(d，1H)，6.73(d，1H)，6.90(s，1H)。
將25ml 4N HCl的二噁烷溶液加入Boc-Leu-氫可酮。在室溫下攪拌得到的混合物18小時。去除溶劑，在真空下干燥最終產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色固體(1.96g，產(chǎn)率97％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(d，6H)，1.52(m，1H)，1.75-1.90(m，4H)，2.22(dt，1H)，2.34(dt，1H)，2.64(q，1H)，2.75(s，3H)，2.95-3.23(m，4H)，3.74(s，3H)，3.91(d，1H)，4.07(s，1H)，5.10(s，1H)，5.72(d，1H)，6.76(d，1H)，6.86(d，1H)，8.73br s，3H)。
實施例36.Glu-氫可酮合成Glu-氫可酮用類似于實施例35的方法制備Glu-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Osu。
實施例37.Ile-氫可酮合成Ile-氫可酮用類似于實施例35的方法制備Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Ile-Osu。
二肽圖57說明了Ala-Pro-氫可酮的制備。
實施例38.Ala-Pro-氫可酮
Ala-Pro-氫可酮將NMM加入Pro-氫可酮的DMF溶液，然后加入Boc-Ala-OSu。在室溫下攪拌該溶液18hours。去除溶劑。用制備級HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μM，100；梯度100水/00.1％TFA-MeCN→0/100；30毫升/分鐘)純化粗產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色粉末(0.307g，產(chǎn)率85％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，3H)，1.35(s，9H)，1.51(m，2H)，1.86-2.10(m，6H)，2.50(m，1H)，2.54(m，1H)，2.69(m，1H)，2.88(s，3H)，3.02(dd，1H)，3.26(d，1H)，3.55(m，1H)，3.67(m，1H)，3.72(s，3H)，3.80(s，1H)，4.25(m，1H)，4.43(d，1H)，5.01(s，1H)，5.59(d，1H)，6.75(d，1H)，6.88(d，1H)，6.99(t，1H)，9.91(br s，1H)。
將10ml 4N HCl的二噁烷溶液加入Boc-Ala-Pro-氫可酮(0.100g)。在室溫下攪拌得到的混合物18小時。去除溶劑，在真空下干燥最終產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色固體(0.56g，71％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s，3H)，1.48(t，1H)，1.80-2.29(m，8H)，2.65(m，1H)，2.80(s，3H)，2.96(m，3H)，3.23(m，2H)，3.76(s，3H)，3.92(s，1H)，4.22(s，1H)，4.53(s，1H)，5.00(s，1H)，5.84(d，1H)，6.77(d，1H)，6.86(d，1H)，8.25(br s，3H)。
實施例39.Glu-Glu-氫可酮合成Glu-Glu-氫可酮用類似于實施例38的方法制備Glu-Glu-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Glu-氫可酮。
實施例40.(焦)Glu-Glu-氫可酮合成(焦)Glu-Glu-氫可酮化合物(焦)Glu-Glu-氫可酮用類似于實施例38的方法制備，除了氨基酸起始材料是Boc-焦谷氨酸-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Glu-氫可酮。
三肽圖58說明了Gly-Gly-Leu-氫可酮的制備。
實施例41.Gly-Gly-Leu-氫可酮
Gly-Gly-Leu-氫可酮將NMM加入Leu-氫可酮的DMF溶液，然后加入Boc-Gly-Gly-OSu。在室溫下攪拌該溶液18小時。去除溶劑。用制備型HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μM，100；梯度90水/100.1％TFA-MeCN→0/100；30毫升/分鐘)純化粗產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色粉末(2.08g，產(chǎn)率73％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(dd，6H)，1.38(s，9H)，1.53-1.72(m，5H)，1.89(d，1H)，2.15(m，1H)，2.67(m，2H)，2.94(s，3H)，3.05(m，2H)，3.25(m，2H)，3.56(d，3H)，3.76(s，6H)，3.98(s，1H)，4.35(q，1H)，5.04(s，1H)，5.59(d，1H)，6.77(d，1H)，6.85(d，1H)，7.04(t，1H)，8.01(t，1H)，8.30(d，1H)，9.99(br s，1H)。
將50ml 4N HCl的二噁烷溶液加入Boc-Gly-Gly-Leu-氫可酮(2.08g)。在室溫下攪拌得到的混合物18小時。去除溶劑，在真空下干燥最終產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色固體(1.72g，產(chǎn)率86％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(dd，6H)，1.50-1.87(m，5H)，2.26(m，2H)，2.66(m，2H)，2.82-2.97(m，5H)，3.21(m，2H)，3.60(m，4H)，3.88(m，5H)，4.37(m，1H)，5.04(s，1H)，5.60(s，1H)，6.79(d，2H)，8.07(br s，3H)，8.54(br s，1H)，8.66(br s，1H)，11.29(br s，1H)。
實施例42.Glu-Glu-Glu-氫可酮合成Glu-Glu-Glu-氫可酮用類似于實施例41的方法制備Glu-Glu-Glu-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Glu-氫可酮。
實施例43.Pro-Pro-Leu-氫可酮合成Pro-Pro-Leu-氫可酮用類似于實施例41的方法制備Pro-Pro-Leu-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Pro-Pro-Osu。
實施例44.Leu-Leu-Leu-氫可酮合成Leu-Leu-Leu-氫可酮用類似于實施例41的方法制備Leu-Leu-Leu-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Leu-Leu-Osu。
實施例45.Pro-Pro-Ile-氫可酮合成Pro-Pro-Ile-氫可酮用類似于實施例41的方法制備Pro-Pro-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Pro-Pro-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Ile-氫可酮。
實施例46.Leu-Pro-Leu-氫可酮合成Leu-Pro-Leu-氫可酮用類似方法制備Leu-Pro-Leu-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Leu-Pro-Osu。
實施例47.Lys-Lys-Ile-氫可酮合成Lys-Lys-Ile-氫可酮用類似方法制備Lys-Lys-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Ile-氫可酮。
實施例48.Glu-Glu-Ile-氫可酮合成Glu-Glu-Ile-氫可酮用類似方法制備Glu-Glu-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Ile-氫可酮。
實施例49.Tyr-Tyr-Ile-氫可酮合成Tyr-Tyr-Ile-氫可酮用類似方法制備Tyr-Tyr-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Ile-氫可酮。
五肽實施例50.Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氫可酮圖59說明了Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氫可酮的制備。
Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氫可酮將NMM加入Gly-Gly-Leu-氫可酮的DMF溶液，然后加入Boc-Gly-Gly-OSu。在室溫下攪拌該溶液18小時。去除溶劑。用制備型HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μM，100；梯度85水/150.1％TFA-MeCN→50/50；30毫升/分鐘)純化粗產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色粉末(0.304g，37％產(chǎn)率)。
將25ml 4N HCl的二噁烷溶液加入Boc-Gly-Gly-Gly-Gly-Leu-氫可酮(0.304g)。在室溫下攪拌得到的混合物18小時。去除溶劑，在真空下干燥最終產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色固體(0.247g，97％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(m，6H)，1.23(s，1H)，1.51-1.86(m，4H)，2.18(m，1H)，2.71(m，2H)，2.77(s，3H)，2.96(m，2H)，3.17(m，2H)，3.61(s，3H)，3.81-3.84(m，10H)，4.22(m，1H)，4.36(m，1H)，5.09(m，1H)，5.59(d，1H)，6.74(dd，2H)，8.16(br s，4H)，8.38(br s，1H)，8.74(br s，1H)，11.42(br s，1H)。
實施例51.Glu5-氫可酮合成Glu5-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Glu5-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Glu3-氫可酮。
實施例52.Glu2-Gly2-Ile-氫可酮合成Glu2-Gly2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Glu2-Gly2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Gly2-Ile-氫可酮。
實施例53.Glu2-Gly2-Leu-氫可酮合成Glu2-Gly2-Leu-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Glu2-Gly2-Leu-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Gly2-Leu-氫可酮。
實施例54.Gly4-Ile-氫可酮合成Gly4-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Glu4-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Gly-Gly-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Gly2-Ile-氫可酮。
實施例55.Glu2-Phe3-氫可酮合成Glu2-Phe3-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Glu2-Phe3-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Phe3-氫可酮。
實施例56.Lys2-Gly2-Ile-氫可酮合成Lys2-Gly2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Lys2-Gly2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Gly2-Ile-氫可酮。
實施例57.Lys2-Gly2-Ile-氫可酮合成Lys2-Pro2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Lys2-Pro2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Pro2-Ile-氫可酮。
實施例58.Tyr2-Gly2-Ile-氫可酮合成Tyr2-Gly2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Tyr2-Gly2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Gly2-Ile-氫可酮。
實施例59.Gly2-Pro2-Ile-氫可酮合成Gly2-Pro2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Gly2-Pro2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Gly2-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Pro2-Ile-氫可酮。
實施例60.Asp2-Phe2-Ile-氫可酮合成Asp2-Phe2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Asp2-Phe2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Phe2-Ile-氫可酮。
實施例61.Glu2-Asp2-Ile-氫可酮合成Glu2-Asp2-Ile-氫可酮Glu2-Asp2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Asp2-Ile-氫可酮。
實施例62.Lys2-Asp2-Ile-氫可酮合成Lys2-Asp2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Lys2-Asp2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Asp2-Ile-氫可酮。
實施例63.Tyr2-Glu2-Ile-氫可酮合成Tyr2-Glu2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Tyr2-Glu2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Glu2-Ile-氫可酮。
實施例64.Asp4-Ile-氫可酮合成Asp4-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Asp4-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Asp2-Ile-氫可酮。
實施例65.Glu2-Phe2-Ile-氫可酮合成Glu2-Phe2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Glu2-Phe2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Phe2-Ile-氫可酮。
實施例66.Lys2-Glu2-Ile-氫可酮合成Lys2-Glu2-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Lys2-Glu2-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Glu2-Ile-氫可酮。
實施例67.Tyr2-Phe-Pro-Ile-氫可酮合成Tyr2-Phe-Pro-Ile-氫可酮用類似于實施例50的方法制備Tyr2-Phe-Pro-Ile-氫可酮，除了氨基酸起始材料是Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu，偶聯(lián)物起始材料是Phe-Pro-Ile-氫可酮。
YYFFI-HC實施例68.Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile-(6-O)-氫可酮制備Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile-(6-O)-氫可酮在500ml 1N NaOH中攪拌氫可酮酒石酸氫鹽(48.38g)5分鐘。將懸液分成2批，用CHCl3萃取(2×250ml)，用MgSO4干燥有機(jī)相并過濾。去除溶劑，獲得產(chǎn)物，為白色粉末(29.05g)。
通過注射器將LiN(TMS)2的THF溶液(1M，36.0ml)加入氫可酮游離堿(7.12g)的四氫呋喃(THF)溶液(300ml)。在室溫下攪拌該溶液10分鐘，然后加入Boc-Ile-OSu(11.7g)。在室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合物3小時。用1M HCl將反應(yīng)中和到pH 7，攪拌10分鐘。去除溶劑。將粗產(chǎn)物溶解于乙醚(100ml)，用NaHCO3飽和溶液洗滌(3×100ml)，用MgSO4干燥，過濾并去除溶劑。收集固體，為黃色粉末粉劑(11.1g)。
將125ml 4N HCl的二噁烷溶液加入Boc-Ile-氫可酮(11.1g)。在室溫下攪拌得到的混合物1小時。去除溶劑，在真空下干燥最終產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色粉末(10.43g)。
將二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(4.99g)加入Boc-Phe-Phe-OH(10.0g)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)(3.06g)的丙酮(300ml)懸液。在室溫、氬氣下攪拌該溶液18小時。將固體二環(huán)己基脲(DCU)濾除，用丙酮洗滌。從濾出液中去除溶劑。用丙酮和己烷體系使粗產(chǎn)物再結(jié)晶。濾除溶劑，收集固體，為白色粉末(12.2g)。
將4-甲基嗎啉(NMM)(6.79ml)加入Ile-HC·2HCl(6.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(150ml)，然后加入Boc-Phe-Phe-OSu(6.93g)。在室溫下攪拌該溶液18小時。將溶劑減少到約1/4總體積，加入NaHCO3飽和溶液(～100ml)，攪拌30分鐘。過濾沉淀，用水徹底洗滌。在真空中干燥固體物質(zhì)，溶解于少量乙酸乙酯，過濾。獲得產(chǎn)物，為淡黃色粉末(8.39g)。
將50ml 4N HCl的二噁烷溶液加入Boc-Phe-Phe-Ile-HC(2.99g)。在室溫下攪拌得到的懸液1小時。去除溶劑，干燥產(chǎn)物。獲得產(chǎn)物，為黃色固體(2.60g)。
將O(N-琥珀酰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲(TSTU)(0.892g)和NMM(0.65ml)加入Boc-Tyr(tBu)-OH(1.00g)的15ml DMF溶液中?；罨?0分鐘后，加入H-Tyr(tBu)-OH(0.844g)的40ml DMF∶二噁烷∶水(2∶2∶1)溶液。在室溫下攪拌得到的懸液4小時。然后，加入水(15ml)，在室溫下攪拌得到的懸液30分鐘。將溶劑體積減少到1/4，用乙酸乙酯(250ml)萃取，用5％乙酸水溶液(2×150ml)，水(3×150ml)和鹽水(150ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并去除溶劑。用IPAC/己烷溶劑體系再結(jié)晶來純化粗產(chǎn)物。分離最終產(chǎn)物，為白色固體(1.025g)。
將DCC(2.51g)加入Boc-Tyr(tBu)-Tyr(OtBu)-OH(7.32g)和NHS(1.54g)的丙酮懸液(150ml)。在室溫、氬氣下攪拌該溶液18小時。濾除固體DCU，用丙酮洗滌。從濾出液中去除溶劑。用熱己烷洗滌粗產(chǎn)物。收集固體，為白色粉末(6.65g)。
將NMM(3.70ml)加入Phe-Phe-Ile-HC·2HCl(2.63g)的DMF溶液(100ml)，然后加入Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu(4.41g)。在室溫下攪拌該溶液18小時。將溶劑減少到約1/4總體積，加入NaHCO3飽和溶液(～100ml)，攪拌30分鐘。過濾沉淀，用水徹底洗滌。在真空中干燥固體物質(zhì)，并用反相HPLC純化(2.77g)。用4N HCl的二噁烷溶液(～50ml)使產(chǎn)物去保護(hù)。
將NMM(3.52ml)加入Phe-Phe-Ile-HC·2HCl(5.00g)的DMF溶液(250ml)，然后加入Boc-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-OSu(4.61g)。在室溫下攪拌該溶液6小時。將溶劑減少到約1/4總體積，加入NaHCO3飽和溶液(～500ml)，攪拌30分鐘。過濾沉淀，用水徹底洗滌。在真空中過夜干燥固體物質(zhì)，溶解于甲醇，過濾任何剩余固體。從濾出液中蒸發(fā)溶劑，用乙醇(～60ml)使產(chǎn)物再結(jié)晶。過濾沉淀，在真空中干燥過夜。收集產(chǎn)物，為灰棕色粉末(4.57g)。
用4N HCl的二噁烷溶液(～100ml)使Boc-Tyr(OtBu)-Tyr(OtBu)-Phe-Phe-Ile-HC(3.53g)去保護(hù)。在室溫下攪拌此物質(zhì)～1小時。蒸發(fā)溶劑，收集產(chǎn)物，為淡黃色粉末(3.64g)。
圖60至85說明了用ELISA測量的實施例35至68所述各種化合物的血漿水平。
糖肽圖86說明了1，23，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖的制備。
1，23，4-二-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖的氯甲酸酯在惰性氣體氣氛下，通過注射器將1，23，4-di-O-異亞丙基-D-吡喃半乳糖加入攪拌的20％光氣的甲苯溶液。在室溫下攪拌得到的清澈、無色溶液30分鐘。攪拌后，將Ar(氣)鼓入溶液約20分鐘，以去除過量光氣。然后去除溶劑，在真空下干燥產(chǎn)物18小時。無需進(jìn)一步純化或表征鑒定即可使用產(chǎn)物。
實施例69.半乳糖-CO-Leu-氫可酮合成半乳糖-CO-Leu-氫可酮將Leu-氫可酮(1當(dāng)量)和4-甲基嗎啉(NMM)(6當(dāng)量)加入半乳糖氯甲酸酯(1.5當(dāng)量)的二甲基甲酰胺(DMF)(2ml/mmol)溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)18小時。通過加入水使反應(yīng)終止，去除溶劑，用反相HPLC純化來分離粗產(chǎn)物。
用1∶1 1M HCl∶THF(1ml/0.1mmol)處理3小時使產(chǎn)物去保護(hù)。用反相HPLC再次純化產(chǎn)物。
實施例70.半乳糖-CO-Pro2-Ile-氫可酮合成半乳糖-CO-Pro2-Ile-氫可酮用類似于實施例69的方式制備半乳糖-CO-Pro2-Ile-氫可酮，除了Pro2-Ile-氫可酮用作偶聯(lián)的起始材料。
實施例71.半乳糖-CO-Pro2-Leu-氫可酮合成半乳糖-CO-Pro2-Leu-氫可酮用類似于實施例69的方式制備半乳糖-CO-Pro2-Leu-氫可酮，Pro2-Leu-氫可酮用作偶聯(lián)的起始材料。
圖87說明了以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮糖-肽偶聯(lián)物的口服生物利用度。
實施例72.古洛糖酸-Ile-氫可酮合成古洛糖酸-Ile-氫可酮用類似于實施例69的方式制備古洛糖酸-Ile-氫可酮，除了用Ile-氫可酮作為偶聯(lián)的起始材料，用古洛糖酸-Osu作為碳水化合物起始材料。
圖88說明了以游離氫可酮計，耐濫用的氫可酮氨基酸-碳水化合物偶聯(lián)物的口服生物利用度。
D-氨基酸實施例73.(d)-Lys-(1)-Lys-Ile-氫可酮制備(d)-Lys-(1)-Lys-Ile-氫可酮將NMM加入Ile-氫可酮的DMF溶液，然后加入Boc-(d)-Lys(Boc)-(1)-Lys(Boc)-OSu。在室溫下攪拌該溶液18小時。去除溶劑。用制備型HPLC(Phenomenex Luna C18，30×250mm，5μM，100；梯度90水/100.1％TFA-MeCN→0/100；30毫升/分鐘)純化粗產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色粉末。將4N HCl的二噁烷溶液加入Boc-(d)-Lys(Boc)-(1)-Lys(Boc)-氫可酮。在室溫下攪拌得到的混合物18小時。去除溶劑，在真空下干燥最終產(chǎn)物。收集固體，為淡黃色固體。
核苷圖89說明了核苷和偶聯(lián)位點。也通過圖90至128來描述實施例74至83(血漿水平由LC/MS/MS測量)。
實施例74.在接近治療性人劑量的劑量(1mg/kg)和提高劑量下肽-氫可酮偶聯(lián)物的口服生物利用度實施例74說明當(dāng)肽EEFFI(表46，圖90)、EEFFF(表47，圖91)、YYI(表48，圖92)、DDI(表49，圖93)和YYFFI(表50，圖94)偶聯(lián)于活性物質(zhì)氫可酮時，當(dāng)給藥劑量為1mg/kg時，能維持口服生物利用度或口服生物利用度高于等效氫可酮劑量。根據(jù)Chou等，該劑量相當(dāng)于給予70千克(148磅)體重人個體10-14mg的人劑量。然而，當(dāng)口服給予5mg/kg時，EEFFI-HC(表51，圖95)、YYI-HC(表52，圖96)、DDI-HC(表53，圖97)和YYFFI-HC(表54，圖98)的峰值水平和生物利用度大大降低。在大鼠中5mg/kg劑量接近80mg的人等效劑量(HED)的氫可酮酒石酸氫鹽；這是以立即釋放形式可能對無知患者有害的劑量，具有用藥過量致死的可能性。人等效劑量的定義為根據(jù)動物模型體表面積調(diào)整的60千克人的等效劑量。大鼠的調(diào)節(jié)因數(shù)是6.2。例如，以氫可酮計，5mg/kg的大鼠劑量的HED等于48.39毫克(5/6.2×60)氫可酮；當(dāng)調(diào)整為鹽物質(zhì)時，等于79.98(48.39/.605)毫克氫可酮酒石酸氫鹽。
因此，肽-氫可酮偶聯(lián)物在較低劑量(1mg/kg)下保持其治療價值，而當(dāng)給藥劑量超過安全水平(5mg/kg)時，生物利用度與氫可酮相比降低，從而降低了口服攝取時用藥過量的可能性。相對于氫可酮，得自肽氫可酮偶聯(lián)物的氫可酮的生物利用度降低范圍是9％-70％(表55)。
表46.氫可酮與EEFFI-HC(劑量1mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表47.氫可酮與EEFFF-HC(劑量1mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表48.氫可酮與YYI-HC(劑量1mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)
表49.氫可酮與DDI-HC(劑量1mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表50.氫可酮與YYFFI-HC(劑量1mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表51.氫可酮與EEFFI-HC(劑量5mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表52.氫可酮與YYI-HC(劑量5mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表53.氫可酮與DDI-HC(劑量5mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表54.氫可酮與YYFFI-HC(劑量5mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)
表55.5mg/kg與治療劑量1mg/kg相比口服生物利用度降低。
實施例75.鼻內(nèi)途徑給予肽-HC偶聯(lián)物的生物利用度實施例75說明當(dāng)肽EEFFF(表56，圖99)、YYI(表57，圖100)、DDI(表58，圖101)和YYFFI(表59，圖102)偶聯(lián)于活性物質(zhì)氫可酮時，靜脈內(nèi)途徑的生物利用度大大降低，從而降低了通過鼻吸給藥時用藥過量的可能性。
表56.氫可酮與EEFFF-HC(劑量1mg/kg)的鼻內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表57.氫可酮與YYI-HC(劑量1mg/kg)的鼻內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表58.氫可酮與DDI-HC(劑量1mg/kg)的鼻內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)
表59.氫可酮與YYFFI-HC(劑量1mg/kg)的鼻內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)實施例76靜脈內(nèi)途徑給予肽-HC偶聯(lián)物的生物利用度實施例76說明當(dāng)肽EEFFI(表60，圖103)、EEFFF(表61，圖104)、YYI(表62，圖105)和YYFFI(表63，圖106)偶聯(lián)于活性物質(zhì)氫可酮時，靜脈內(nèi)途徑的生物利用度大大降低，從而降低了通過這種非故意途徑給藥時用藥過量的可能性。
表60.氫可酮與EEFFI-HC(劑量1mg/kg)的靜脈內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表61.氫可酮與EEFFF-HC(劑量1mg/kg)的靜脈內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表62.氫可酮與YYI-HC(劑量1mg/kg)的靜脈內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)表63.氫可酮與YYFFI-HC(劑量1mg/kg)的靜脈內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
氫可酮加二氫嗎啡酮(ng/ml)
實施例77.氫可酮偶聯(lián)物。
相對于氫可酮酒石酸氫鹽的各種肽-氫可酮偶聯(lián)物的生物利用度(AUC和Cmax)見表64。通過YYFFI-HC的體內(nèi)性能(圖107至128)很好地說明了本發(fā)明。在1和2mg/kg(人等效劑量(HED)為16和32mg氫可酮酒石酸氫鹽)YYFFI-HC的相對低劑量下，其生物利用度與氫可酮酒石酸氫鹽相當(dāng)(表65，圖129至134)。在5和25mg/kg高劑量下，與氫可酮相比，氫可酮和二氫嗎啡酮的生物利用度大大降低(表66，圖135至150)。這些劑量(HED為80和400mg氫可酮酒石酸氫鹽)等效于高于氫可酮酒石酸氫鹽可用處方劑量(范圍是2.5-10mg)的量。當(dāng)通過靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)等胃腸道外途徑給藥時，觀察到與氫可酮酒石酸氫鹽相比，來自YYFFI-HC的氫可酮和二氫嗎啡酮的生物利用度大大降低。這些實施例確證，通過連接肽共價修飾阿片類物質(zhì)能夠提供當(dāng)給藥劑量接近正常處方劑量時遞送生物等效劑量的方法。當(dāng)通過胃腸道外途徑給藥或口服劑量超過所述處方劑量時，生物利用度大大降低。總之，這些實施例清楚地說明本發(fā)明在降低阿片類物質(zhì)濫用可能性方面的用途。
表64.以逐漸升高的劑量口服給予氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC后氫可酮平均濃度。
1-以氫可酮計含量2-氫可酮酒石酸氫鹽3-YYFFI-HC HCl
表65.以逐步升高的劑量口服給予氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC后氫可酮藥代動力學(xué)參數(shù)。
1-以氫可酮計含量2-氫可酮酒石酸氫鹽3-YYFFI-HC HCl4-相對于給予氫可酮酒石酸氫鹽后的參數(shù)的百分?jǐn)?shù)表66.以逐漸升高的劑量口服給予氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC后二氫嗎啡酮的平均濃度。
1-以氫可酮計含量2-氫可酮酒石酸氫鹽3-YYFFI-HC HCl表67.以逐漸升高的劑量口服給予氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC后二氫嗎啡酮的藥代動力學(xué)參數(shù)。
1-以氫可酮計含量2-氫可酮酒石酸氫鹽3-YYFFI-HC HCl4-相對于給予氫可酮酒石酸氫鹽后的參數(shù)的百分?jǐn)?shù)表68.以逐漸升高的劑量口服給予氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC后氫可酮加二氫嗎啡酮的平均濃度。
1-以氫可酮計含量2-氫可酮酒石酸氫鹽3-YYFFI-HC HCl表69.以逐漸升高的劑量口服給予氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC后氫可酮加二氫嗎啡酮的藥代動力學(xué)參數(shù)。
1-以氫可酮計含量2-氫可酮酒石酸氫鹽3-YYFFI-HC HCl4-相對于給予氫可酮酒石酸氫鹽后的參數(shù)的百分?jǐn)?shù)表70.靜脈內(nèi)給予1mg/kg的氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC(以氫可酮計含量)后氫可酮加二氫嗎啡酮、氫可酮和二氫嗎啡酮的平均濃度。
1-氫可酮酒石酸氫鹽2-YYFFI-HC HCl表71.靜脈內(nèi)給予1mg/kg的氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC(以氫可酮計含量)后氫可酮加二氫嗎啡酮、氫可酮和二氫嗎啡酮的藥代動力學(xué)參數(shù)。
1-氫可酮酒石酸氫鹽2-YYFFI-HC HCl3-相對于給予氫可酮酒石酸氫鹽后的參數(shù)的百分?jǐn)?shù)表72.鼻內(nèi)給予1mg/kg的氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC后氫可酮加二氫嗎啡酮、氫可酮和二氫嗎啡酮的平均濃度。
1氫可酮酒石酸氫鹽2-YYFFI-HC HCl
表73.靜脈內(nèi)給予1mg/kg的氫可酮酒石酸氫鹽或YYFFI-HC(以氫可酮計含量)后氫可酮加二氫嗎啡酮、氫可酮和二氫嗎啡酮的藥代動力學(xué)參數(shù)。
1-氫可酮酒石酸氫鹽2-YYFFI-HC HCl3-相對于給予氫可酮酒石酸氫鹽后的參數(shù)的百分?jǐn)?shù)耐濫用的氫可酮偶聯(lián)物的體內(nèi)測試的小結(jié)。氫可酮偶聯(lián)物的體內(nèi)測試證明，例如氫可酮偶聯(lián)物的鼻內(nèi)鎮(zhèn)痛反應(yīng)降低、靜脈內(nèi)鎮(zhèn)痛反應(yīng)降低、皮下鎮(zhèn)痛反應(yīng)降低、口服Cmax降低、鼻內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低和靜脈內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低，在下面進(jìn)行進(jìn)一步詳述。
實施例78.氫可酮偶聯(lián)物的鼻內(nèi)鎮(zhèn)痛反應(yīng)降低通過將0.02ml含有氫可酮偶聯(lián)物或氫可酮酒石酸氫鹽的水放入鼻孔對雄性Sprague-Dawley大鼠給藥。所有劑量含有等效量的氫可酮基(hydrocodone base)。用至舔爪(paw lick)潛伏期的時間(秒)作為鎮(zhèn)痛效果的量度。飼養(yǎng)大鼠以確定基線反應(yīng)。在55℃進(jìn)行熱板試驗。在所有試驗中以45秒為限，以免損傷組織。在測試結(jié)束時人道地處死所有動物。圖112和114所示的舔爪潛伏期(鎮(zhèn)痛效果)-時間曲線說明，與等摩爾(以氫可酮計)劑量的氫可酮酒石酸氫鹽相比，氫可酮偶聯(lián)物產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果降低。熱板試驗測定的鎮(zhèn)痛反應(yīng)是氫可酮的藥理作用的藥效學(xué)量度。這些實施例說明與氫可酮酒石酸氫鹽相比，氫可酮偶聯(lián)物降低了鼻內(nèi)途徑給藥的鎮(zhèn)痛效果。
實施例79.氫可酮偶聯(lián)物的靜脈內(nèi)鎮(zhèn)痛反應(yīng)降低通過尾靜脈注射0.1ml含有氫可酮偶聯(lián)物或氫可酮酒石酸氫鹽的水對雄性Sprague-Dawley大鼠給藥。所有劑量含有等效量的氫可酮基。用至舔爪潛伏期的時間(秒)作為鎮(zhèn)痛效果的量度。飼養(yǎng)大鼠以確定基線反應(yīng)。在55℃進(jìn)行熱板試驗。在所有試驗中以45秒為限，以免損傷組織。在測試結(jié)束時人道地處死所有動物。圖67顯示的舔爪潛伏期(鎮(zhèn)痛效果)-時間曲線說明，與等摩爾(以氫可酮計)劑量的氫可酮酒石酸氫鹽相比，氫可酮偶聯(lián)物產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果降低。熱板試驗測定的鎮(zhèn)痛反應(yīng)是氫可酮的藥理作用的藥效學(xué)量度。此實施例說明，與氫可酮酒石酸氫鹽相比，氫可酮偶聯(lián)物降低了靜脈內(nèi)途徑給藥的鎮(zhèn)痛效果。
實施例80.氫可酮偶聯(lián)物的皮下鎮(zhèn)痛反應(yīng)降低通過皮下注射0.1ml含有氫可酮偶聯(lián)物或氫可酮酒石酸氫鹽的水對雄性Sprague-Dawley大鼠給藥。所有劑量含有等效量的氫可酮基。用至舔爪潛伏期的時間(秒)作為鎮(zhèn)痛效果的量度。飼養(yǎng)大鼠以確定基線反應(yīng)。在55℃進(jìn)行熱板試驗。在所有試驗中以45秒為限，以免損傷組織。在測試結(jié)束時人道地處死所有動物。圖62顯示的舔爪潛伏期(鎮(zhèn)痛效果)-時間曲線說明，與等摩爾(氫可酮基)劑量的氫可酮酒石酸氫鹽相比，氫可酮偶聯(lián)物產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果降低。熱板試驗測定的鎮(zhèn)痛反應(yīng)是氫可酮的藥理作用的藥效學(xué)量度。此實施例說明與氫可酮酒石酸氫鹽相比，氫可酮偶聯(lián)物降低了皮下途徑給藥的鎮(zhèn)痛效果。
實施例81.氫可酮偶聯(lián)物的口服Cmax降低隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，禁食過夜，經(jīng)口強(qiáng)飼法給予氫可酮偶聯(lián)物或氫可酮酒石酸氫鹽。所有劑量含有等效量的氫可酮基。用ELISA(二氫嗎啡酮，106619-1，Neogen，Corporation，Lexington，KY)測量血漿氫可酮濃度。該測定是二氫嗎啡酮(主要的氫可酮代謝物，反應(yīng)性100％)和氫可酮(反應(yīng)性62.5％)特異性的。各種氫可酮偶聯(lián)物與氫可酮酒石酸氫鹽的血漿濃度-時間曲線見圖53、76、84和85。這些例子說明，當(dāng)通過口服途徑給藥時，與等摩爾(以氫可酮計)劑量的氫可酮酒石酸氫鹽產(chǎn)生的峰值水平(Cmax)相比，氫可酮偶聯(lián)物降低了氫可酮加二氫嗎啡酮的峰值水平(Cmax)。
實施例82.氫可酮偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，通過將0.02ml含有氫可酮偶聯(lián)物或氫可酮酒石酸氫鹽的水放入鼻孔給藥。所有劑量含有等效量的氫可酮基。用ELISA(二氫嗎啡酮，106619-1，Neogen，Corporation，Lexington，KY)測量血漿氫可酮濃度。該測定是二氫嗎啡酮(主要的氫可酮代謝物，反應(yīng)性100％)和氫可酮(反應(yīng)性62.5％)特異性的。各種氫可酮偶聯(lián)物與氫可酮酒石酸氫鹽的血漿濃度-時間曲線見圖55、60、64-66、69-73、75、77-85。這些實施例說明，當(dāng)通過鼻內(nèi)途徑給藥時，與等摩爾(以氫可酮計)劑量的氫可酮酒石酸氫鹽產(chǎn)生的峰值水平(Cmax)和總吸收(AUC)相比，氫可酮偶聯(lián)物降低了氫可酮加二氫嗎啡酮的峰值水平(Cmax)和總吸收(AUC)。
實施例83.氫可酮偶聯(lián)物的靜脈內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，通過靜脈內(nèi)尾靜脈注射0.1ml含有氫可酮偶聯(lián)物或氫可酮酒石酸氫鹽的水給藥。所有劑量含有等效量的d-苯異丙胺基。用ELISA(二氫嗎啡酮，106619-1，Neogen，Corporation，Lexington，KY)測量血漿氫可酮濃度。該測定是二氫嗎啡酮(主要的氫可酮代謝物，反應(yīng)性100％)和氫可酮(反應(yīng)性62.5％)特異性的。氫可酮偶聯(lián)物與氫可酮酒石酸氫鹽的血漿濃度-時間曲線見圖74。該實施例說明，當(dāng)通過鼻內(nèi)途徑給藥時，與等摩爾(以氫可酮計)劑量的氫可酮酒石酸氫鹽產(chǎn)生的峰值水平(Cmax)和總吸收(AUC)相比，氫可酮偶聯(lián)物降低了氫可酮加二氫嗎啡酮的峰值水平(Cmax)和總吸收(AUC)。
實施例84至118羥考酮實施例84至118說明了在保持治療價值的同時降低用藥過量和濫用的可能性的化合物和組合物，其中活性物質(zhì)羥考酮(OC)與-化學(xué)部分共價連接。在羥考酮6位和14位雙取代的化合物稱為PPL(2)-OC。
在雄性Sprague-Dawley大鼠中進(jìn)行羥考酮和羥考酮偶聯(lián)物的口服、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)生物利用度研究。以去離子水給予將含有等效量羥考酮的羥考酮鹽酸鹽和羥考酮偶聯(lián)物劑量。用強(qiáng)飼法針頭進(jìn)行0.5毫升口服給藥。通過將20微升放入用異氟烷麻醉的大鼠鼻孔進(jìn)行鼻內(nèi)劑量給藥。通過尾靜脈注射0.1ml進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。在異氟烷麻醉下通過眼窩后穿刺收集血漿。用LC/MS/MS測定羥考酮和羥嗎啡酮(主要活性代謝物)濃度。
以下實施例僅為說明性，PPL(2)-OC不旨在限制。同樣，例如，可根據(jù)以下示范性方法完成羥考酮的合成和連接。此外，實施例84至96描述了將氨基酸或各種長度的肽連接于羥考酮的方法。
羥考酮合成實施例實施例84合成[Boc-X]2-羥考酮將LiN(TMS)2(19.41ml，19.41mmol)加入羥考酮游離堿(2.04g，6.47mmol)的THF溶液(～35ml)，攪拌～30分鐘。一次性向其中加入固體Boc-X-OSu(X＝氨基酸，21mmol)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用1N HCl中和該溶液，減壓去除THF。用EtOAc(200mL)稀釋殘留物，加入NaHCO3飽和溶液(150mL)，攪拌1小時。用NaHCO3和鹽水洗滌EtOAc部分。用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)干燥。通過硅膠柱純化(30％EtOAc/己烷)獲得化合物。2-羥考酮的去保護(hù)去保護(hù)的總方法將上述化合物與4N HCl/二噁烷(25mL/gm)在室溫下反應(yīng)4小時。蒸發(fā)溶劑，真空下干燥，產(chǎn)生X2-羥考酮·3HCl。
例子(Val)2-羥考酮(Ile)2-羥考酮(Leu)2-羥考酮(Lys)2-羥考酮(Phe)2-羥考酮(Glu)2-羥考酮實施例85.合成[Boc-Z-Y-X]2-羥考酮[X、Y和Z是氨基酸]將NMM(10-12當(dāng)量)和Boc-Z-Y-OSu(2.6當(dāng)量)加入X2-羥考酮·3HCl(1mmol)的DMF溶液(15-20mL)中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。減壓蒸發(fā)溶劑。將NaHCO3飽和溶液(～30mL)加入殘留物，攪拌1-2小時。過濾白色/淺黃色殘留物，用水徹底洗滌，在真空爐中、室溫下干燥。2-羥考酮的去保護(hù)去保護(hù)與上述總方法相同。對100-200mg三肽衍生物而言，采用10-15ml 4NHCl/二噁烷。過夜進(jìn)行去保護(hù)，產(chǎn)生[X-Y-Z]2-羥考酮·3HCl。
含有蘇氨酸和絲氨酸的三肽衍生物的去保護(hù)首先將三肽衍生物溶解于95％TFA(5％水)中，在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物與甲苯共蒸發(fā)兩次，真空下干燥。加入4N HCl/二噁烷，攪拌過夜。將殘留物蒸發(fā)干燥，然后真空下干燥。
例子(Glu-Asp-Val)2-羥考酮(Ile-Tyr-Val)2-羥考酮(Tyr-Pro-Val)2-羥考酮(Gly-Leu-Val)2-羥考酮(Phe-Val-Val)2-羥考酮(Ser-Thr-Val)2-羥考酮(Lys-Ser-Val)2-羥考酮實施例86.合成[Boc-X]-O6-羥考酮在0℃下將LiN(TMS)2(10.5mmol)加入羥考酮(10mmol)的THF溶液(50mL)。20分鐘后，加入Boc-X-OSu(11mmol)，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。將該溶液冷卻到0℃，用1N HCl中和。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，將EtOAc(200mL)和NaHCO3飽和水溶液(150mL)加入殘留物，攪拌1小時。用水、鹽水洗滌EtOAc部分，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥。在硅膠(70％EtOAc-己烷)上純化殘留物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
Boc-X-O6-羥考酮的去保護(hù)在室溫下攪拌[Boc-X]-羥考酮的4N HCl/二噁烷(10ml/mmol)溶液4小時。減壓蒸發(fā)溶劑，在真空下干燥殘留物，產(chǎn)生X-O6-羥考酮·2HCl。
例子Val-羥考酮Ile-羥考酮Leu-羥考酮實施例87.合成Boc-Z-Y-X-O6-羥考酮將NMM(10mmol)和Boc-Z-Y-OSu(1.2mmol)加入X-O6-羥考酮·2HCl(1mmol)的DMF溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)溶劑，將NaHCO3飽和溶液加入殘留物，攪拌1小時。過濾沉淀，用水徹底洗滌，干燥產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
Boc-Z-Y-X-O6-羥考酮的去保護(hù)去保護(hù)與上述總方法相同，產(chǎn)生Z-Y-X-O6-羥考酮·2HCl。
例子Pro-Glu-Val-羥考酮Glu-Leu-Val-羥考酮Glu-Tyr-Val-羥考酮實施例88.合成Boc-X-O6-羥考酮-O14-Ac將DMAP(75mg)、三乙胺(1.5mmol)和Ac2O(8mmol)加入[Boc-X]-O6-羥考酮(1mmol)的吡啶溶液(15mL)中。將該反應(yīng)混合物在65℃下加熱3天。將暗褐色溶液冷卻到室溫，加入MeOH(5mL)，攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，與甲苯共同蒸發(fā)。將殘留物溶解于EtOAc(50mL)，用NaHCO3飽和溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥。用硅膠純化殘留物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
實施例89.合成Boc-X-O6-羥考酮-O14-CO2Et
在0℃下將LiN(TMS)2(1.05mmol)加入[Boc-X]-O6-羥考酮(1mmol)的THF溶液(10mL)。20分鐘后，加入氯甲酸乙酯(1.1mmol)，讓反應(yīng)混合物的溫度緩慢升高到室溫，在室溫下攪拌1小時。將該溶液傾入2％乙酸水溶液(冰冷)中，用EtOAc萃取。用水、NaHCO3水溶液、鹽水洗滌EtOAc部分，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥。在硅膠上純化殘留物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
Boc-X-O6-羥考酮-O14-R(R＝Ac，CO2Et)的去保護(hù)去保護(hù)與上述總方法相同，產(chǎn)生X-O6-羥考酮-O14-R·2HCl(R＝Ac，CO2Et)。
例子(Val)-羥考酮-(CO2Et)(Val)-羥考酮-(OAc)實施例90.合成Boc-Z-Y-X-O6-羥考酮-O14-R(R＝Ac，CO2Et)將NMM(10mmol)和Boc-Z-Y-OSu(1.2mmol)加入X-O6-羥考酮-O14-R·2HCl(1mmol，R＝Ac，CO2Et)的DMF溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)溶劑將NaHCO3飽和溶液加入殘余物，攪拌1小時。過濾沉淀，用水徹底洗滌，干燥產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
Boc-Z-Y-X-O6-羥考酮-O14-R(R＝Ac，CO2Et)的去保護(hù)去保護(hù)與上述總方法相同。過夜進(jìn)行去保護(hù)，產(chǎn)生Z-Y-X-O6-羥考酮-O14-R·2HCl。
例子(Ile-Tyr-Val)-羥考酮-(CO2Et)(Ile-Tyr-Val)-羥考酮-(OAc)實施例91.合成Boc-X-O6-羥考酮-O14-Y-Boc在0℃下將LiN(TMS)2(1.1mmol)加入Boc-X-羥考酮(1mmol)的THF溶液(10mL)中，攪拌該溶液30分鐘，然后加入Boc-Y-OSu(1.25mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。將該溶液冷卻到0℃，用1N HCl中和，蒸發(fā)有機(jī)部分。將EtOAc(50mL)和NaHCO3飽和溶液(50ml)加入殘余物，攪拌1小時。用水、鹽水洗滌有機(jī)部分，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥。在硅膠上純化殘余物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
Boc-X-O6-羥考酮-O14-Y-Boc的去保護(hù)根據(jù)上述去保護(hù)總方法使Boc-X-O6-羥考酮-O14-Y-Boc去保護(hù)，產(chǎn)生X-O6-羥考酮-O14-Y·3HCl。
例子
Val-羥考酮-Gly實施例92.合成Boc-A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-B-A-Boc(A，B，X，Y＝氨墓酸)將Boc-A-B-OSu(2.5mmol)加入X-O6-羥考酮-O14-Y·3HCl(1mmol)和NMM(10mmol)的DMF溶液(10mL)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將NaHCO3飽和溶液(15mL)加入殘留物中，攪拌1小時。過濾掉沉淀，用水徹底洗滌殘留物，干燥。
Boc-A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-B-A-Boc的去保護(hù)去保護(hù)與上述總方法相同。過夜進(jìn)行去保護(hù)，產(chǎn)生A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-B-A·3HCl。
例子(Ile-Tyr-Val)-羥考酮-(Gly-Tyr-Ile)(Leu-Tyr-Val)-羥考酮-(Gly-Tyr-Leu)實施例93.合成Boc-X-O6-羥考酮-O14-Y-Cbz在0℃下將LiN(TMS)2(1.1mmol)加入Boc-X-羥考酮(1mmol)的THF溶液(10mL)，攪拌該溶液30分鐘，然后加入Cbz-Y-OSu(1.25mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。將該溶液冷卻到0℃，用1N HCl中和，蒸發(fā)有機(jī)部分。將EtOAc(50mL)和NaHCO3飽和溶液(50ml)加入殘留物，攪拌1小時。用水、鹽水洗滌有機(jī)部分，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥。在硅膠上純化殘留物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
Boc-X-O6-羥考酮-O14-Y-Cbz·2HCl的去保護(hù)根據(jù)上述去保護(hù)總方法使Boc-X-O6-羥考酮-O14-Y-Cbz去保護(hù)，產(chǎn)生X-O6-羥考酮-O14-Y-Cbz·2HCl。
實施例94.合成Boc-A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-Cbz將Boc-A-B-OSu(1.1mmol)加入X-O6-羥考酮-O14-Y-Cbz·2HCl(1mmol)和NMM(10mmol)的DMF溶液(10mL)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將NaHCO3飽和溶液(20mL)加入殘留物，劇烈攪拌2-3小時。過濾掉沉淀，用水徹底洗滌殘留物，干燥。
實施例95.合成Boc-A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-NH2將Boc-A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-Cbz和Pd/C(25重量％)的EtOH(20ml/gm)和己烷(10ml/gm)懸液加熱回流30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾。蒸發(fā)濾出液至干燥，產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
實施例96.合成Boc-A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-C-D-Boc(A，B，C，D，X，Y＝氨基酸)
將NMM(5mmol)和Boc-D-C-OSu(1.1mmol)加入Boc-A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-NH2(1mmol)的DMF溶液(10mL)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將NaHCO3飽和溶液加入殘留物中，攪拌1小時。過濾白色沉淀，用水洗滌并干燥。
Boc-A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-C-D-Boc的去保護(hù)去保護(hù)與上述總方法相同。過夜進(jìn)行去保護(hù)，產(chǎn)生A-B-X-O6-羥考酮-O14-Y-C-D·3HCl。
例子(Ile-Tyr-Val)-羥考酮-(Val-Glu-Gly)(Leu-Tyr-Val)-羥考酮-(Val-Glu-Gly)單取代的單個氨基酸(烯醇酯)圖151描述了羥考酮。
實施例97.Phe-羥考酮將LiN(TMS)2(3.5當(dāng)量)加入羥考酮-游離堿(1.0當(dāng)量)的四氫呋喃(THF)溶液(10ml/mmol)中。5分鐘后，加入Boc-Phe-OSu(3.5當(dāng)量)。在室溫下攪拌該反應(yīng)18小時，用水終止反應(yīng)，去除溶劑。用反相HPLC純化保護(hù)的粗產(chǎn)物。用4N HCl的二噁烷溶液(20ml/mmol)進(jìn)行去保護(hù)，得到Phe-羥考酮。
實施例98.合成Ile-羥考酮以類似于實施例97的方式制備Ile-羥考酮，除了用Boc-Ile-Osu作為氨基酸起始材料。
單取代的三肽(烯醇酯)實施例99.Pro2-Leu-羥考酮將4-甲基嗎啉(10eq)和Boc-Pro-Pro-OSu(2當(dāng)量)加入Leu-羥考酮(1.0當(dāng)量)的二甲基甲酰胺(10ml/0.1mmol)溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)18小時，用水終止反應(yīng)，去除溶劑。用反相HPLC純化保護(hù)的粗產(chǎn)物。用4N HCl的二噁烷溶液(20ml/mmol)進(jìn)行去保護(hù)，得到Pro2-Leu-羥考酮.
實施例100.合成Pro2-Ile-羥考酮以類似于實施例99的方式制備Pro2-Ile-羥考酮，除了用Ile-羥考酮作為偶聯(lián)的起始材料。
實施例101.羥考酮雙取代的三肽總合成方法合成[Boc-Val]2-OC將LiN(TMS)2(19.41ml，19.41mmol)加入OC(2.04g，6.47mmol)的四氫呋喃(THF)溶液(～35ml)中，攪拌～30分鐘。向其中一次性加入固體Boc-Val-OSu(6.72g，21mmol)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用1N HCl中和該溶液和減壓去除THF。用乙酸乙酯(EtOAc)(200mL)稀釋殘留物，加入NaHCO3飽和溶液(150mL)，攪拌1小時。用NaHCO3和鹽水洗滌EtOAc部分。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥。用硅膠柱(30％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。
去保護(hù)對2.5克[Boc-Val]2-OC的去保護(hù)而言，采用75-80mL 4N HCl/二噁烷。在3-4小時內(nèi)完成反應(yīng)。蒸發(fā)二噁烷，真空下干燥至少24小時。
偶聯(lián)將NMM(10-12當(dāng)量)和Boc-X-Y-OSu(2.6當(dāng)量)加入Val2-OC·3HCl(250mg，0.4mmol)的DMF溶液(10-12mL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。減壓蒸發(fā)溶劑。將NaHCO3飽和溶液(～30mL)加入殘留物，攪拌1小時。過濾白色/淺黃色殘留物，用水徹底洗滌，在真空爐中、室溫下干燥。
去保護(hù)去保護(hù)方法如上。對于100-200mg三肽衍生物而言，采用10-15ml 4NHCl/二噁烷。去保護(hù)持續(xù)18小時。
含有蘇氨酸和絲氨酸的三肽衍生物的去保護(hù)將三肽衍生物溶解于95％TFA(5％水)中，在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物與甲苯共同蒸發(fā)兩次，在真空下干燥。加入4N HCl/二噁烷，攪拌過夜。將產(chǎn)物蒸發(fā)到干燥，在真空下干燥。
實施例102.羥考酮分支的氨基酸鏈總合成圖152描述了具有賴氨酸支鏈肽的羥考酮。
實施例103.(Lys)2-羥考酮方法類似于其它單個氨基酸衍生物，除了用Boc-Lys(Boc)-Osu作為氨基酸起始材料。
實施例104.XX-Lys(XX)-羥考酮將4-甲基嗎啉(5.5當(dāng)量)加入(Lys)2-羥考酮(1.0當(dāng)量)的二甲基甲酰胺(1ml/mmol)溶液，然后加入Boc-XX2-OSu(4.1)。在室溫下攪拌反應(yīng)24小時。去除溶劑，用反相HPLC純化粗產(chǎn)物。
實施例105.合成[Gly2-Lys(-Gly2)]2-羥考酮以類似于實施例104的方式制備[Gly2-Lys(-Gly2)]2-羥考酮，除了用Boc-Gly2-Osu作為氨基酸起始材料。
實施例106.羥考酮D-氨基酸總合成以類似于雙取代的三肽偶聯(lián)物的方式制備雙取代的D-氨基酸三肽，除了氨基酸起始材料用非天然D-氨基酸。2-羥考酮將4-甲基嗎啉(10當(dāng)量)加入(Leu)2-羥考酮(1.0當(dāng)量)的二甲基甲酰胺(1ml/mmol)溶液中，然后加入Boc-(1)-Lys(Boc)-(d)-Lys(Boc)-OSu(3當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)24小時。去除溶劑，用反相HPLC純化粗產(chǎn)物。
實施例107.合成的氨基酸合成[Boc-Z]2-OC[其中Z可等于環(huán)己基丙氨酸(Cha)、二丙基甘氨酸(Dpg)、叔亮氨酸(Tle)或任何其它合成氨基酸]將LiN(TMS)2(19.41mmol)加入OC(6.47mmol)的THF溶液，攪拌～30分鐘。向其中一次性加入固體Boc-Z-OSu(21mmol)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用1NHCl中和該溶液，減壓去除THF。用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋殘留物，加入NaHCO3飽和溶液，攪拌1小時。用NaHCO3和鹽水洗滌EtOAc部分。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥。用硅膠柱(30％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。
實施例108.非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸(天然存在的，非標(biāo)準(zhǔn)20個氨基酸)合成[Boc-N]2-OC[其中N可等于正亮氨酸(Nle)、高苯丙氨酸(hPhe)或任何其它非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸]將LiN(TMS)2(19.41mmol)加入OC(6.47mmol)的THF溶液中，攪拌～30分鐘。向其中一次性加入固體Boc-N-OSu(21mmol)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用1N HCl中和該溶液，減壓去除THF。用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋殘留物，加入NaHCO3飽和溶液，攪拌1小時。用NaHCO3和鹽水洗滌EtOAc部分。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥。用硅膠柱(30％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物。
其它羥考酮偶聯(lián)物實施例109.糖肽用半乳糖和多種三肽，將產(chǎn)生糖肽。
產(chǎn)生的起始糖肽(Gal-Gly2-Ile)2-OC(Gal-Pro2-Ile)2-OC(Gal-Gly2-Leu)2-OC
(Gal-Pro2-Leu)2-OC實施例110.羥考酮的糖基化圖153描述了糖基化的羥考酮。
嘗試進(jìn)行羥考酮與碳水化合物的糖基化反應(yīng)。產(chǎn)生的連接主要是難以進(jìn)行化學(xué)切割的烯醇醚，但在體內(nèi)糖苷鍵通常會斷裂?？梢栽谝粋€位點或兩個位點上偶聯(lián)。
實施例111.與絲氨酸形成烯醇醚圖154描述了與絲氨酸形成的烯醇醚。
用絲氨酸和OC，將產(chǎn)生烯醇醚偶聯(lián)物。此偶聯(lián)物在大部分水解條件下穩(wěn)定。在此反應(yīng)中僅形成烯醇醚。
實施例112.維生素圖155描述了煙酸和生物素。
維生素可用于給肽鏈加帽或使肽鏈進(jìn)一步功能化?？蓪熕岷蜕锼嘏悸?lián)于四種不同的二肽。
制備的偶聯(lián)物(Nia-Gly2-Ile)2-OC(Nia-Gly2-Leu)2-OC(Bio-Gly2-Ile)2-OC(Bio-Gly2-Leu)2-OC圖156-192說明了ELISA測定的羥考酮的血漿水平。
實施例113.羥考酮偶聯(lián)物的口服Cmax降低隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，禁食過夜，經(jīng)口強(qiáng)飼法給予羥考酮偶聯(lián)物或羥考酮鹽酸鹽。所有劑量含有等效量的羥考酮基。用ELISA(羥嗎啡酮，102919，Neogen，Corporation，Lexington，KY)測定血漿羥考酮濃度。該測定是羥嗎啡酮(主要的羥考酮代謝物)和羥考酮特異性的。血漿濃度-時間曲線見圖156-174。這些實施例說明，當(dāng)通過口服途徑給藥時，與等摩爾(以羥考酮計)劑量的羥考酮鹽酸鹽產(chǎn)生的峰值水平(Cmax)相比，這些羥考酮偶聯(lián)物劑量降低了羥考酮加羥嗎啡酮的峰值水平(Cmax)。
實施例114.接近治療性人劑量(2.5mg/kg)的肽-羥考酮偶聯(lián)物的口服生物利用度此實施例說明當(dāng)肽PPL(表74，圖193)偶聯(lián)于(在6和14位雙取代)活性物質(zhì)羥考酮，給藥劑量是1mg/kg時，與等摩爾羥考酮劑量相比能保持口服生物利用度。根據(jù)Chou等，此劑量等效于25-35mg的人(體重70千克(148磅)的個體)劑量。
表74.羥考酮與P2L(2)-OC(劑量2.5mg/kg)的口服藥代動力學(xué)特征。
羥考酮加羥嗎啡酮實施例115.鼻內(nèi)途徑給予的P2L(2)-羥考酮的生物利用度此實施例說明，當(dāng)PPL(2)偶聯(lián)于活性物質(zhì)羥考酮時，鼻內(nèi)途徑的生物利用度大大降低，從而降低了用藥過量的可能性(表75，圖194)。
表75.羥考酮與P2L(2)-OC(劑量1mg/kg)的鼻內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
羥考酮加羥嗎啡酮實施例116.靜脈內(nèi)途徑給予的P2L(2)-羥考酮的生物利用度此實施例說明，當(dāng)P2L(2)偶聯(lián)于活性物質(zhì)羥考酮時，靜脈內(nèi)途徑的生物利用度大大降低，從而降低了用藥過量的可能性(表76，圖195)。
表76.羥考酮與P2L(2)-OC(劑量1mg/kg)的靜脈內(nèi)藥代動力學(xué)特征。
羥考酮加羥嗎啡酮耐濫用的羥考酮偶聯(lián)物的體內(nèi)測試小結(jié)。
羥考酮偶聯(lián)物的體內(nèi)測試證明，例如，口服Cmax降低、鼻內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低和靜脈內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低，下文進(jìn)一步詳述如下。
實施例117.羥考酮偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，通過將0.02ml含有羥考酮偶聯(lián)物或羥考酮酒石酸氫鹽的水放入鼻孔給藥。所有劑量含有等效量的羥考酮基。用ELISA(羥嗎啡酮，102919，Neogen，Corporation，Lexington，KY)測定血漿羥考酮濃度。該測定是羥嗎啡酮(主要的羥考酮代謝物)和羥考酮特異性的。各種羥考酮偶聯(lián)物與羥考酮鹽酸鹽的血漿濃度-時間曲線見圖175-192。這些實施例說明，當(dāng)通過鼻內(nèi)途徑給藥時，與等摩爾(以羥考酮計)劑量的羥考酮鹽酸鹽產(chǎn)生的峰值水平(Cmax)和總吸收(AUC)相比，羥考酮偶聯(lián)物降低了羥考酮加羥嗎啡酮的峰值水平(Cmax)和總吸收(AUC)。
實施例118.羥考酮偶聯(lián)物的靜脈內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)降低隨意地給雄性Sprague-Dawley大鼠提供水，通過靜脈內(nèi)尾靜脈注射0.1ml含有羥考酮偶聯(lián)物或羥考酮鹽酸鹽的水給藥。所有劑量含有等效量的羥考酮基。用ELISA(羥嗎啡酮，102919，Neogen，Corporation，Lexington，KY)測定血漿羥考酮濃度。該測定是羥嗎啡酮(主要的羥考酮代謝物)和羥考酮特異性的。羥考酮偶聯(lián)物與羥考酮鹽酸鹽的血漿濃度-時間曲線見圖195。該實施例說明，當(dāng)通過靜脈內(nèi)途徑給藥時，與等摩爾(以羥考酮計)劑量的羥考酮鹽酸鹽產(chǎn)生的峰值水平(Cmax)和總吸收(AUC)相比，羥考酮偶聯(lián)物降低了羥考酮加羥嗎啡酮的峰值水平(Cmax)和總吸收(AUC)。
OC＝羥考酮總而言之，實施例33至118說明應(yīng)用本發(fā)明來降低麻醉性鎮(zhèn)痛藥的用藥過量可能性。這些實施例確定，活性物質(zhì)可通過連接化學(xué)部分而被共價修飾，以在大大降低或清除通過口服、鼻內(nèi)、或靜脈內(nèi)途徑給予活性物質(zhì)的用藥過量可能性的情況下，在正常的劑量范圍中維持治療值。
權(quán)利要求
1.一種防止用藥過量的方法，所述方法包括將與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物給予個體。
2.一種安全遞送藥物的方法，所述方法包括提供治療有效量的與化學(xué)部分共價結(jié)合的所述藥物，與遞送未結(jié)合藥物相比，所述化學(xué)部分降低了所述藥物的吸收速率或生物利用度范圍。
3.一種降低藥物毒性的方法，所述方法包括將與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物提供給患者，當(dāng)給藥劑量超出藥理活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述化學(xué)部分增加所述活性物質(zhì)的清除率。
4.一種降低藥物毒性的方法，所述方法包括將與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物提供給患者，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述化學(xué)部分使得血清釋放曲線不提高到所述藥物毒性水平以上。
5.一種降低藥物生物利用度的方法，所述方法包括提供與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物，其中，與未結(jié)合藥物相比，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述結(jié)合藥物維持穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，從而提供治療有效的生物利用度但防止形成血液血清濃度尖峰或血液血清濃度升高。
6.一種防止形成藥物Cmax峰值但同時仍提供治療有效的生物利用度曲線的方法，所述方法包括提供與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物。
7.一種防止在患者中毒性釋放曲線的方法，所述方法包括將與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物給予患者，其中，與未結(jié)合藥物相比，所述結(jié)合藥物維持穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，從而提供治療有效的生物利用度但防止形成血液血清濃度尖峰或血液血清濃度升高。
8.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述化合物的毒性大大低于未結(jié)合藥物。
9.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了口服給藥用藥過量的可能性。
10.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了鼻內(nèi)給藥用藥過量的可能性。
11.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了注射給藥用藥過量的可能性。
12.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述化學(xué)部分是單個氨基酸、二肽、三肽、短鏈氨基酸、多肽、碳水化合物、糖肽或維生素。
13.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分由氨基酸組成。
14.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述藥物運(yùn)載體是GluGluPhePheIle、GluGluPhePhePhe、TyrTyrIle、AspAspIle、TyrTyrPhePheIle或GluGluPhePheIle。
15.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分由兩個或更多個氨基酸的肽組成。
16.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述藥物運(yùn)載體是Lys。
17.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分由糖肽組成。
18.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分由碳水化合物組成。
19.如上述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所述藥物是興奮劑、抗驚厥藥、肌肉松弛藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、麻醉劑、呼吸系統(tǒng)藥物、抗精神病藥或非甾體抗炎藥。
20.如權(quán)利要求1-13、15、16或19中任一項所述的方法，其特征在于，所述活性物質(zhì)是興奮劑。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述興奮劑是苯異丙胺。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述苯異丙胺是右旋苯異丙胺或哌醋甲酯。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述運(yùn)載體是賴氨酸。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，將苯異丙胺與單個賴氨酸共價連接。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述賴氨酸與另一氨基酸結(jié)合。
26.如權(quán)利要求1-19中任一項所述的方法，其特征在于，所述活性物質(zhì)是麻醉劑。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述麻醉劑是可待因、氫可酮、美沙酮、羥考酮或丙氧芬。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，氫可酮與短鏈氨基酸共價連接。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述短鏈氨基酸是GluGluPhePheIle、GluGluPhePhePhe、TyrTyrPhePheIle、GluGluPhePheIle、TyrTyrIle或AspAspIle。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，羥考酮與短鏈氨基酸共價連接。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述短鏈氨基酸是GluGluPhePheIle、GluGluPhePhePhe、TyrTyrPhePheIle、GluGluPhePheIle、TyrTyrIle或AspAspIle。
32.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，當(dāng)在大鼠中測試時，所提供的生物利用度曲線與圖1-29相似。
33.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，所提供的生物利用度曲線與圖1-29相似。
34.一種用于防止用藥過量的組合物，所述組合物包含與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物。
35.一種用于安全遞送藥物的組合物，所述組合物提供治療有效量的與化學(xué)部分共價結(jié)合的所述藥物，與遞送未結(jié)合藥物相比，所述化學(xué)部分降低了所述藥物的吸收速率。
36.一種用于降低藥物毒性的組合物，所述組合物將與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物提供給患者，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述化學(xué)部分增加藥理活性物質(zhì)的清除率。
37.一種用于降低藥物毒性的組合物，所述組合物將與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物提供給患者，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述化學(xué)部分使得血清釋放曲線不提高到所述藥物毒性水平以上。
38.一種用于降低藥物生物利用度的組合物，所述組合物包含與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物，其中，與未結(jié)合藥物相比，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述結(jié)合藥物維持穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，從而提供治療有效的生物利用度但防止形成血液血清濃度尖峰或血液血清濃度升高。
39.一種防止形成藥物Cmax峰值但仍提供治療有效的生物利用度曲線的組合物，所述組合物包含與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物。
40.一種防止在患者中毒性釋放曲線的組合物，所述組合物包含與化學(xué)部分共價結(jié)合的藥物，其中，與未結(jié)合藥物相比，所述結(jié)合藥物維持穩(wěn)態(tài)血清釋放曲線，從而提供治療有效的生物利用度但防止形成血液血清濃度尖峰或血液血清濃度升高。
41.一種治療注意力缺陷活動亢進(jìn)癥的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
42.一種治療注意缺陷活動亢進(jìn)障礙(ADHD)的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
43.一種治療注意力缺陷障礙(ADD)的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
44.一種治療與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS-相關(guān)復(fù)合征相關(guān)的認(rèn)知下降的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
45.一種治療抑郁癥的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
46.一種治療焦慮癥和焦慮相關(guān)病癥的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
47.一種治療精神病的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
48.一種治療尼古丁成癮的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
49.一種治療麻醉劑成癮的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
50.一種治療酗酒的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
51.一種治療嗜眠癥的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
52.一種提供鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法將組合物給予患者。
53.一種組合物，它含有與氨基酸共價連接的興奮劑。
54.如權(quán)利要求53所述的組合物，其特征在于，所述氨基酸是賴氨酸。
55.如權(quán)利要求54所述的組合物，其特征在于，所述興奮劑是苯異丙胺。
56.如權(quán)利要求55所述的組合物，其特征在于，所述苯異丙胺是右旋苯異丙胺或哌醋甲酯。
57.如權(quán)利要求55所述的組合物，其特征在于，所述藥物是苯異丙胺，運(yùn)載體是賴氨酸。
58.如權(quán)利要求57所述的組合物，其特征在于，所述賴氨酸與其它氨基酸結(jié)合。
59.如權(quán)利要求58所述的組合物，其特征在于，所述賴氨酸是少于5個賴氨酸的鏈。
60.如權(quán)利要求59所述的組合物，其特征在于，單個賴氨酸與苯異丙胺結(jié)合。
61.一種組合物，所述組合物包含與化學(xué)部分共價結(jié)合的麻醉劑。
62.如權(quán)利要求61所述的組合物，其特征在于，所述麻醉劑是可待因、氫可酮、美沙酮、羥考酮或丙氧芬。
63.如權(quán)利要求62所述的組合物，所述組合物包含與短鏈氨基酸共價連接的氫可酮。
64.如權(quán)利要求62所述的組合物，其特征在于，所述組合物含有與短鏈氨基酸共價連接的羥考酮。
65.如權(quán)利要求63或64所述的組合物，其特征在于，所述短鏈氨基酸是GluGluPhePhePheIle、GluGluPhePhePhe、TyrTyrIle、AspAspIle、TyrTyrPhePheIle、GluGluPhePheIle、TyrTyrIle或AspAspIle。
66.一種組合物，所述組合物含有與化學(xué)部分共價結(jié)合的活性物質(zhì)。
67.如權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了用藥過量的可能性。
68.如權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其特征在于，當(dāng)以合適劑量遞送時所述活性物質(zhì)是治療有效的。
69.如權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其特征在于，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分降低了藥理活性物質(zhì)的吸收速率或生物利用度范圍。
70.如權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其特征在于，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分增加藥理活性物質(zhì)的清除率。
71.如權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其特征在于，當(dāng)給藥劑量超出所述活性物質(zhì)的治療劑量范圍時，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分降低藥理活性物質(zhì)的生物利用度。
72.如權(quán)利要求66所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物的毒性大大低于所述活性物質(zhì)的毒性。
73.如權(quán)利要求66-72中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了口服給藥用藥過量的可能性。
74.如權(quán)利要求66-72中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了鼻內(nèi)給藥用藥過量的可能性。
75.如權(quán)利要求66-72中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了注射給藥用藥過量的可能性。
76.如權(quán)利要求66-72中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分由氨基酸組成。
77.如權(quán)利要求66-72中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分由兩個或多個氨基酸組成。
78.如權(quán)利要求66-72中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分由糖肽組成。
79.如權(quán)利要求66-72中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述共價結(jié)合的化學(xué)部分由碳水化合物組成。
80.如權(quán)利要求66-72中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是興奮劑。
81.如權(quán)利要求80所述的藥物組合物，其特征在于，所述興奮劑是苯異丙胺。
82.如權(quán)利要求81所述的藥物組合物，其特征在于，所述苯異丙胺是右旋苯異丙胺或哌醋甲酯。
83.如權(quán)利要求66-79中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是麻醉性鎮(zhèn)痛劑。
84.如權(quán)利要求83所述的藥物組合物，其特征在于，所述麻醉劑是氫可酮、羥考酮、嗎啡、可待因、羥基嗎啡酮、羥嗎啡酮、美沙酮、芬太尼、羥甲左嗎喃、二氫可待因、哌替啶、地芬諾酯、舒芬太尼、阿芬太尼、丙氧芬、噴他佐辛、納布啡、布托啡諾、丁丙諾啡、美普他酚、地佐辛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
85.如權(quán)利要求66-79中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是苯并二氮類。
86.如權(quán)利要求85所述的藥物組合物，其特征在于，所述苯并二氮類是阿普唑侖、利眠寧、氯硝西泮、氯氮、氟西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、奧沙西泮、夸西泮、替馬西泮或三唑侖。
87.如權(quán)利要求66-79中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是非甾體抗炎藥。
88.如權(quán)利要求87所述的藥物組合物，其特征在于，所述非甾體抗炎藥是布洛芬、萘普生或吲哚美辛。
89.如權(quán)利要求66-79中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是阿司匹林或水楊酸衍生物。
90.如權(quán)利要求66-79中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是對乙酰氨基酚。
91.如權(quán)利要求66-79中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是抗抑郁藥。
92.如權(quán)利要求91所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗抑郁藥是西酞普蘭、氟西汀、諾氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、丁氨苯丙酮、米氮平、奈法唑酮、曲唑酮或文拉法辛。
93.如權(quán)利要求66-79中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)是抗精神病藥。
94.如權(quán)利要求93所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗精神病藥是氯氮平、氟哌啶醇、奧氮平、喹硫平或利培酮。
95.如權(quán)利要求12-13中任一項所述的組合物，其特征在于，所述氨基酸或肽由以下一種或多種天然存在的(L-)氨基酸組成丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
96.如權(quán)利要求12-13中任一項所述的組合物，其特征在于，所述氨基酸或肽由以下一種或多種天然存在的(D-)氨基酸組成丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
97.如權(quán)利要求12-13中任一項所述的組合物，其特征在于，所述氨基酸或肽由以下一種或多種非天然氨基酸、非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸或合成氨基酸組成，包括氨基己酸、聯(lián)苯丙氨酸、環(huán)己基丙氨酸、環(huán)己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、2，3-二氨基丙酸、高苯丙氨酸、高絲氨酸、高酪氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3，4，5，6五氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、哌可酸、肌氨酸、四氫異喹啉-3-羧酸和叔亮氨酸。
98.如權(quán)利要求12-13中任一項所述的組合物，其特征在于，所述氨基酸或肽由一種或多種氨基酸醇組成。
99.如權(quán)利要求12-13中任一項所述的組合物，其特征在于，所述氨基酸或肽由一種或多種N-甲基氨基酸組成。
100.如權(quán)利要求95-99中任一項所述的組合物，其特征在于，所述肽由任何所述氨基酸的混合物組成。
101.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其特征在于，在腸道中、粘膜表面上或血流中的生理情況下，所述組合物的溶解性和溶出率顯著改變。
102.如權(quán)利要求101所述的方法，其特征在于，所述溶解性和溶出率的改變大大降低了所述藥物的生物利用度，尤其在劑量大于治療劑量時。
103.如權(quán)利要求102所述的方法，其特征在于，所述生物利用度的降低發(fā)生在口服給藥后。
104.如權(quán)利要求102所述的方法，其特征在于，所述生物利用度的降低發(fā)生在鼻內(nèi)給藥后。
105.如權(quán)利要求102所述的方法，其特征在于，所述生物利用度的降低發(fā)生在靜脈內(nèi)給藥后。
106.一種減少或防止濫用藥物組合物的方法，該方法包括將所述組合物提供給需要它的人，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使該活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
107.一種減少或防止濫用藥物組合物的方法，該方法包括將所述組合物給予需要它的人，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
108.一種減少或防止濫用藥物組合物的方法，該方法包括給需要的人開所述組合物的處方，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
109.一種減少或防止濫用藥物組合物的方法，該方法包括耗用所述組合物，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
110.一種防止藥物組合物用藥過量的方法，該方法包括將所述藥物組合物提供給需要它的人，其中所述組合物包含以大大降低活性物質(zhì)導(dǎo)致的用藥過量可能性的方式共價結(jié)合于該活性物質(zhì)的化學(xué)部分。
111.一種防止藥物組合物用藥過量的方法，該方法包括將所述藥物組合物給予需要它的人，其中所述組合物包含以大大降低活性物質(zhì)導(dǎo)致的用藥過量可能性的方式共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分。
112.一種防止藥物組合物用藥過量的方法，該方法包括給需要的人開所述藥物組合物的處方，其中所述組合物包含以大大降低活性物質(zhì)導(dǎo)致的用藥過量可能性的方式共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分。
113.一種防止藥物組合物用藥過量的方法，該方法包括耗用所述藥物組合物，其中所述組合物包含以大大降低活性物質(zhì)導(dǎo)致的用藥過量可能性的方式共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分。
114.一種減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，該方法包括將所述組合物提供給需要它的人，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
115.一種減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，該方法包括將所述組合物給予需要它的人，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
116.一種減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，該方法包括給需要的人開所述組合物的處方，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
117.一種減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，該方法包括耗用所述組合物，其中所述組合物包含共價結(jié)合于活性物質(zhì)的化學(xué)部分，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使活性物質(zhì)的藥理活性大大降低。
118.如權(quán)利要求43-54中任一項所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物適合口服給藥，其中當(dāng)所述組合物通過胃腸道外如鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥時，所述活性物質(zhì)難以從所述化學(xué)部分上釋放。
119.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，在胃、腸道或血液血清中存在的酸和/或酶的存在下，從所述化學(xué)部分釋放所述活性物質(zhì)。
120.如權(quán)利要求56所述的方法，其特征在于，所述組合物是片劑、膠囊、口服溶液或口服懸液的形式。
121.如權(quán)利要求43-54中任一項所述的方法，其特征在于，所述化學(xué)部分是氨基酸、寡肽、多肽、碳水化合物、糖肽、核酸或維生素。
122.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述化學(xué)部分是氨基酸、寡肽或多肽。
123.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述多肽含有少于70個的氨基酸。
124.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述多肽含有少于50個的氨基酸。
125.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，所述多肽含有少于10個的氨基酸。
126.如權(quán)利要求62所述的方法，其特征在于，所述多肽含有少于6個的氨基酸。
127.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述多肽包含氨基酸序列Glu-Glu-Phe-Phe-Ile。
128.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述多肽包含氨基酸序列Glu-Glu-Phe-Phe-Phe。
129.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述多肽包含氨基酸序列Tyr-Tyr-Ile。
130.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述多肽包含氨基酸序列Asp-Asp-Ile。
131.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述多肽包含氨基酸序列Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile。
132.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述多肽包含氨基酸序列Glu-Glu-Phe-Phe-Ile。
133.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述多肽包含氨基酸序列Tyr-Tyr-Ile。
134.如權(quán)利要求43-54中任一項所述的方法，其特征在于，所述共價連接包括酯鍵或碳酸酯鍵。
135.如權(quán)利要求43-54中任一項所述的方法，其特征在于，所述共價連接包括酮官能團(tuán)和/或羥基官能團(tuán)。
136.如權(quán)利要求43-54中任一項所述的方法，其特征在于，所述組合物產(chǎn)生無明顯欣快感的療效。
137.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，與單獨的活性物質(zhì)相比，所述活性物質(zhì)提供治療生物等效的AUC，但提供導(dǎo)致欣快感的Cmax。
138.一種減少或防止濫用藥物組合物的方法，所述方法包括將所述組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含與氫可酮共價連接的肽，從而在與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使氫可酮的藥理活性大大降低。
139.一種防止藥物組合物用藥過量的方法，所述方法包括將所述藥物組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含以大大降低氫可酮導(dǎo)致用藥過量的可能性的方式與氫可酮共價連接的肽。
140.一種減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，所述方法包括將所述組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含與氫可酮共價連接的肽，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使氫可酮的藥理活性大大降低。
141.一種減少或防止濫用藥物組合物的方法，所述方法包括將所述組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含與羥考酮共價連接的肽，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使羥考酮的藥理活性大大降低。
142.一種防止藥物組合物用藥過量的方法，所述方法包括將所述藥物組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含以大大降低羥考酮導(dǎo)致用藥過量的可能性的方式與羥考酮共價連接的肽。
143.一種減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，所述方法包括將所述組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含與羥考酮共價連接的肽，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使羥考酮的藥理活性大大降低。
144.一種減少或防止濫用藥物組合物的方法，所述方法包括將所述組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含與苯異丙胺共價連接的肽，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使苯異丙胺的藥理活性大大降低。
145.一種防止藥物組合物用藥過量的方法，所述方法包括將所述藥物組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含以大大降低苯異丙胺導(dǎo)致用藥過量的可能性的方式與苯異丙胺共價連接的肽。
146.一種減少或防止藥物組合物的欣快作用的方法，所述方法包括將所述組合物口服給予需要它的人，其中所述組合物包含與苯異丙胺共價連接的肽，從而在以與生產(chǎn)商說明書不一致的方式使用所述組合物時，使苯異丙胺的藥理活性大大降低。
147.如權(quán)利要求138-146中任一項所述的方法，其特征在于，所述肽所包含選自以下的氨基酸序列Lys、Ser、Phe、Glu-Glu-Phe-Phe-Ile、Glu-Glu-Phe-Phe-Phe、Tyr-Tyr-Ile、Asp-Asp-Ile、Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile、Glu-Glu-Phe-Phe-Ile或Tyr-Tyr-Ile。
148.如權(quán)利要求147所述的方法，其特征在于，所述肽包含氨基酸序列Lys。
149.如權(quán)利要求147所述的方法，其特征在于，所述肽包含氨基酸序列Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile。
150.如權(quán)利要求147所述的方法，其特征在于，所述肽包含氨基酸序列Phe-Phe-Ile。
151.一種化合物，所述化合物含有與肽共價連接的氫可酮。
152.一種化合物，所述化合物含有與肽共價連接的羥考酮。
153.一種化合物，所述化合物含有與肽共價連接的苯異丙胺。
154.一種化合物，所述化合物含有與肽共價連接的氫可酮，所述肽包含氨基酸序列Tyr-Tyr-Phe-Phe-Ile。
155.一種化合物，所述化合物含有與肽共價連接的羥考酮的化合物，所述肽包含氨基酸序列Phe-Phe-Ile。
156.一種化合物，所述化合物含有與Lys共價連接的苯異丙胺的化合物。
157.一種治療急性或慢性疼痛的方法，所述方法包括將權(quán)利要求34-100中任一項所述的組合物給予患者。
158.一種治療急性或慢性疼痛的方法，所述方法包括將權(quán)利要求151-156中任一項所述的化合物給予患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含連接于活性物質(zhì)的化學(xué)部分的藥物組合物，它大大降低了活性物質(zhì)引起用藥過量或被濫用的可能性。當(dāng)以合適的劑量遞送時，該藥物組合物所提供的治療活性類似于母體活性物質(zhì)的治療活性。
文檔編號A61K38/08GK1925865SQ200480034492
公開日2007年3月7日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月30日
發(fā)明者T·米?？死? S·克里希南, J·S·蒙克里夫, C·勞德巴克, C·米勒 申請人:新河藥品股份有限公司