專利名稱：：用于栓塞治療的內(nèi)在不透射線的聚合產(chǎn)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及內(nèi)在不透射線的、生物相容的、可生物重吸收的聚合物微粒及用它們栓塞體腔的方法。背景栓塞治療裝置和試劑包括金屬栓塞圈、凝膠泡沫、生物膠、油脂、醇或微粒聚合栓塞劑，用于例如控制出血、預(yù)防在手術(shù)操作之前或操作過程中失血、限制或阻斷對腫瘤和血管畸形的血供，例如用于子宮肌瘤、腫瘤(即化療栓塞)、出血(例如伴出血的創(chuàng)傷)和動靜脈畸形、瘺管和動脈瘤。最常用的是栓塞圈和微粒。常規(guī)的栓塞圈通常是卷曲的金屬絲條，在通過血管導(dǎo)管輸送時被限制在線性結(jié)構(gòu)內(nèi)。它們預(yù)先形成幾何學(xué)上的“卷曲”狀態(tài)，在出輸送導(dǎo)管后它們恢復(fù)為這種狀態(tài)。雖然用金屬圈有許多不同設(shè)計和程序上的變化(例如見美國專利號6,358,228和6,117,157)；但是，設(shè)計金屬栓塞圈都是為了利用首次反應(yīng)，即由于血流中物理阻塞的血流動力學(xué)反應(yīng)引起的血凝塊，及有些情況是為了附加反應(yīng)，即機體對線圈材料的生物學(xué)反應(yīng)引起的血凝塊，其中通過在金屬圈內(nèi)或周圍形成血塊達(dá)到阻斷血流的治療目的。雖然金屬栓塞圈具備一些有利的物理機械特性，例如內(nèi)在不透射線性和形狀記憶性(即展開后恢復(fù)為預(yù)先形成的卷曲狀態(tài))，但使用金屬栓塞圈也伴隨許多缺點，尤其是包括，慢性組織損傷、組織增生、血管閉塞和永久結(jié)合至展開部位的組織內(nèi)。非金屬的選擇包括液體和微粒栓塞劑。但是，這些也有明顯的缺點。液體栓塞劑通常分為沉淀的和活性的系統(tǒng)。在前一種情況，聚合物被溶劑化在通過血管輸送分散的生物學(xué)上可接受的溶劑內(nèi)，使聚合物在原位沉淀(例如見美國專利號5,851,508)。這樣的藥劑可能沉淀不夠快，從而使未固體化的(粘性的)聚合物栓子移行并栓塞非預(yù)期栓塞的組織。在動靜脈畸形中，這一點尤其重要，其中材料容易進(jìn)入靜脈系統(tǒng)并引起明顯的肺栓塞。另一個缺點是輸送沉淀聚合物的溶劑(例如二甲基亞砜)的使用?；钚运ㄈ麆┲饕歉鞣N氰基丙烯酸酯化學(xué)系統(tǒng)。FDA批準(zhǔn)的系統(tǒng)的實例是Cordis的TRUFILL氰基丙烯酸酯栓子。這里，通過導(dǎo)管將液態(tài)單體和/或低聚氰基丙烯酸酯混合物引入血管部位，其中通過血中可以利用的水啟動聚合作用。不幸的是，如果釋放時停留時間太長，氰基丙烯酸酯粘性物可能使導(dǎo)管尖與組織結(jié)合引起嚴(yán)重后果。第二個問題是來自這些材料的可生物重吸收的降解產(chǎn)物包括甲醛，一種毒性化學(xué)物。微粒治療栓子由不同大小、幾何形狀和組分的微粒組成。Schwarz等，J.Biomater.，25(21)，5209-15(2004)公開了已合成可降解的羥基-乙基丙烯酸酯(HEA)微球并已通過動物實驗，但尚未使其商品化。用于臨床應(yīng)用的微粒通常懸浮于不透射線的造影液并經(jīng)注射器注射通過血管導(dǎo)管釋放。目前最常用的3種微粒栓塞劑是GELFOAM(Pharmacia&amp;Upjohn的可吸收的明膠微粒)、聚乙烯醇(PVA)泡沫和三丙烯基明膠微球(BiosphereMedical的EMBOSPHERE)。與金屬圈不同，這些栓子并非內(nèi)在不透射線。事實上，放置顯影依賴于在栓塞操作時對熒光透視的流動分析的推論。實際的微粒一旦進(jìn)入機體就沒有直接方法使其顯影。而且，對于PVA和EMBOSPHERE，材料可能一生都?xì)埩粲诓∪藱C體內(nèi)，增加生物排斥作用的危險。對于GELFOAM，可能存在對這種動物衍生劑的組織排斥作用。例如，微粒栓塞劑可用于限制或阻斷血供，例如治療腫瘤和血管畸形，例如治療子宮肌瘤、癌性腫瘤(即化療栓塞)、出血(例如伴出血的創(chuàng)傷)和動靜脈畸形、瘺管和動脈瘤。在常規(guī)應(yīng)用時通常包括通過引導(dǎo)導(dǎo)管釋放。生物相容的、可生物重吸收的微粒栓塞劑具有暫時的潛在優(yōu)點。隨著時間過去微粒異物的有效清除使組織恢復(fù)至其自然狀態(tài)。不透射線的微粒栓塞劑具有可在栓塞治療操作時或之后顯影的潛在特殊優(yōu)點。在操作時，微粒劑顯影使醫(yī)生能精確地將其釋放至靶血管或組織。也就是說，醫(yī)生將能保證微粒不會停留在非預(yù)期部位。這種控制水平將極大地增加栓塞治療的安全性和有效性。一旦植入不透射線的微粒，可將跟蹤的程序限制于非介入方法，例如單純X射線攝影。例如對于腫瘤可追蹤其大小，因為隨著時間推移，質(zhì)量/體積減少時不透射線的栓塞部分將出現(xiàn)會聚。應(yīng)當(dāng)注意，目前市場上存在生物相容的栓子微粒。事實上，以GELFOAM形式可獲得可生物重吸收的生物相容的栓塞劑。但應(yīng)當(dāng)注意，由于這種材料的動物源性，所以存在潛在的排斥作用。而且，對于這種應(yīng)用GELFOAM?jīng)]有通過FDA認(rèn)可。已嘗試生產(chǎn)更能生物相容的可降解的栓塞微粒劑。同樣，已制備調(diào)查研究的不透射線的栓塞劑并且它們的潛在功效已通過動物實驗。在所有情況下都必須加入外部試劑例如碘化造影劑或金屬或其鹽(例如鎢、硫酸鋇等)或通過將不可生物重吸收的組合物鹵化使其具有內(nèi)在不透射線性。但迄今為止，沒有設(shè)想或嘗試生物相容的、可生物重吸收的、內(nèi)在不透射線的微粒用于栓塞治療。因此，對于開發(fā)生物相容的、可生物重吸收的、內(nèi)在不透射線的微粒用于栓塞治療的重要需要仍未得到滿足，其還允許對相同部位的重復(fù)治療，同時防止或減輕現(xiàn)有或設(shè)想的微粒栓塞劑的上述缺點。因此，對于開發(fā)可生物重吸收的、不透射線的栓塞劑的重要需要仍未得到滿足，其中用于配制這些試劑的聚合材料具有需要的金屬特性(例如不透射線性)，同時防止或減輕使用金屬圈或液體和微粒栓子之一伴隨的上述缺點。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案公開栓塞治療產(chǎn)物。栓塞治療產(chǎn)物包括微粒制劑，其含有生物相容的、可生物重吸收的聚合物和任選包括其立體異構(gòu)體，其中該聚合物含有足夠數(shù)量的鹵原子，以使栓塞治療產(chǎn)物具有內(nèi)在不透射線。在一些優(yōu)選實施方案中，聚合物包括均聚物、雜聚物，或其混合物。在栓塞治療產(chǎn)物的一個優(yōu)選實施方案中，聚合物含有一個或多個式I描述的單位其中X＝I或Br；Y1和Y2可獨立地＝0、1、2、3或4；其中f在0和小于1之間；g在0和1之間(包括0和1)；且f+g在0和1之間(包括0和1)；其中A為以下任一項其中R1獨立地為H或含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基；其中R3為飽和或不飽和的、取代或未取代的烷基、芳基或烷芳基，它們含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子；其中B為脂族線性或分支的二醇或聚(亞烷基二醇)單位；且其中R和R2可獨立地選自其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立地在0和8之間(包括0和8)；J1和J2獨立地為Br或I；且對于R2，Q含有游離羧酸基團，且對于R，Q選自氫和羧酸酯和酰胺，其中所述酯和酰胺選自含有至多18個碳原子的烷基和烷芳基的酯和酰胺及生物學(xué)和藥學(xué)上活性化合物的酯和酰胺。在對式I的本實施方案的變化中，R和R2可選自其中每個R2中的R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基，且每個R中的R1為H；其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)(包括1和8)；且其中Z獨立地為O或S。在栓塞治療產(chǎn)物的另一個優(yōu)選實施方案中，聚合物可含有一個或多個式II描述的單位其中每個聚合物單位的X獨立地為Br或I，Y在1和4之間(包括1和4)且R4為至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基。在式II聚合物的變化中，所有X基團都可以是鄰位定向的且Y可以是1或2。在另一種變化中，R4為烷基。在另一種變化中，R4的結(jié)構(gòu)為其中每個單位的R9獨立地為含有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基；且R5和R6各自獨立地選自氫及具有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。在式II的R4的另一種變化中，至少一個單位的R9含有側(cè)基(pendant)COOR1基團，其中在其出現(xiàn)的每個單位，亞基R1獨立地為氫或含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。在式II的R4的另一種變化中，R9獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a，其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n，其中a和n獨立地在0和8之間(包括0和8)；且J1和J2獨立地為Br或I；且Q選自氫、游離羧酸基團和羧酸酯和酰胺，其中所述酯和酰胺選自含有至多18個碳原子的烷基和烷芳基的酯和酰胺及生物學(xué)和藥學(xué)上活性化合物的酯和酰胺。在式II的R4的另一種變化中，R9獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中R5a為含有至多18個碳原子和0至5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；且其中m為1至8的整數(shù)(包括1和8)；且R1獨立地為氫或含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。在式II的R4的另一種變化中，R9獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)(包括1和8)，且R1獨立地為氫或含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。在本發(fā)明的栓塞治療產(chǎn)物的一些實施方案中，聚合物可與聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚。優(yōu)選地，聚(C1-C4亞烷基二醇)占的重量份數(shù)少于約75wt％。更優(yōu)選地，聚(亞烷基二醇)是聚(乙二醇)。在本文公開的聚合物的另一種變化中，約0.01％至約0.99％所述聚合物單位含有側(cè)基-COOH基團。在式II的另一種變化中，R4可以是芳基或烷芳基。優(yōu)選地，選擇R4芳基或烷芳基以便聚合物單位為二酚。在栓塞治療產(chǎn)物的另一個優(yōu)選實施方案中，聚合物可含有一個或多個式III描述的單位其中每個聚合物單位的X獨立地為Br或I，Y1和Y2各自獨立地在0和4之間(包括0和4)，每個單位的Y1+Y2獨立地在1和8之間(包括1和8)，且每個聚合物單位的R2獨立地為含有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基。在式III的優(yōu)選變化中，所有X基團都是鄰位定向的。優(yōu)選地，Y1和Y2獨立地為2或2以下，且Y1+Y2＝1、2、3或4。在式III的另一種變化中，至少一個單位的R2可含有側(cè)基COOR1基團，其中在COOR1基團存在的每個單位，亞基R1獨立地為氫或含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。在式III的另一種變化中，R2獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a，其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n，其中a和n獨立地在0和8之間(包括0和8)；且J1和J2獨立地為Br或I；且Q選自氫、游離羧酸基團和羧酸酯和酰胺，其中所述酯和酰胺選自含有至多18個碳原子的烷基和烷芳基的酯和酰胺及生物學(xué)和藥學(xué)上活性化合物的酯和酰胺。在式III的另一種變化中，R2獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中R5a為含有至多18個碳原子和0至5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；且其中m為1至8的整數(shù)(包括1和8)；且R1獨立地為氫或含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。在式III的另一種變化中，R2獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)(包括1和8)，且R1獨立地為氫或含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。在式III的優(yōu)選變化中，約0.01％至約0.99％聚合物單位含有側(cè)基COOH基。優(yōu)選地，聚合物與至多75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚。更優(yōu)選地，聚(C1-C4亞烷基二醇)為聚(乙二醇)。在栓塞治療產(chǎn)物的另一個優(yōu)選實施方案中，聚合物可含有一個或多個式IV描述的單位其中每個X獨立地為I或Br，每個二酚單位的Y1和Y2獨立地在0和4之間(包括0和4)，且每個二酚單位的Y1+Y2在1和8之間(包括1和8)；每個R和R2獨立地為含有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基，其中R2還含有側(cè)基羧酸基團；其中A為其中R3為飽和或不飽和的、取代或未取代的烷基、芳基或烷芳基，它們含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子；P為重量份數(shù)約為75％或更少的聚(C1-C4亞烷基二醇)單位；f在0至小于1之間，g在0和1之間(包括0和1)；且f+g在0和1之間(包括0和1)。在式IV的優(yōu)選變化中，P為重量份數(shù)約為50％或更少的聚(乙二醇)。更優(yōu)選地，P為重量份數(shù)約為30％或更少的聚(乙二醇)。在式IV的其它優(yōu)選變化中，R和R2都含有側(cè)基COOR1基團；其中對于R，亞基R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基；且其中對于R2，亞基R1為氫原子。在式IV的其它優(yōu)選變化中，每個R和R2獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a，其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n，其中a和n獨立地在0和8之間(包括0和8)；且J1和J2獨立地為Br或I；且R2的Q含有游離羧酸基團，且每個R的Q獨立地選自氫、羧酸酯和酰胺，其中所述酯和酰胺選自含有至多18個碳原子的烷基和烷芳基的酯和酰胺及生物學(xué)和藥學(xué)上活性化合物的酯和酰胺。在式IV的其它優(yōu)選變化中，每個R2獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中R5a為含有至多18個碳原子和0至5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；且其中m為1至8的整數(shù)(包括1和8)；且R1為氫。在式IV的其它優(yōu)選變化中，每個R2獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)(包括1和8)，且R1為氫。優(yōu)選地，R的每個羧酸酯或酰胺為乙基或丁基酯或酰胺。在式IV的其它優(yōu)選變化中，A為-C(＝O)-基團。在式III的另一種優(yōu)選變化中，A為其中R3為C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷芳基。優(yōu)選地，選擇R3以便A成為自然存在的代謝產(chǎn)物二羧酸的部分。更優(yōu)選地，R3為選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z的部分，其中z為1至8的整數(shù)(包括1和8)。在式IV的其它優(yōu)選變化中，所有X基團都是鄰位定向的。優(yōu)選地，Y1和Y2獨立地為2或2以下，且Y1+Y2＝1、2、3或4。在式IV的其它優(yōu)選變化中，每個鹵素都是碘。在式IV的其它優(yōu)選變化中，f大于0.1至約0.3。優(yōu)選地，f大于0.2至約0.25。在式IV其它優(yōu)選的變化中，聚(C1-C4亞烷基二醇)重量份數(shù)少于約25wt％。在式IV的其它優(yōu)選變化中，g大于0.1至約0.35。更優(yōu)選地，g大于0.2至約0.3。在栓塞治療產(chǎn)物另一個優(yōu)選的實施方案中，聚合物可含有一個或多個式V描述的單位其中每個X獨立地為碘或溴；每個y獨立地在0和4之間(包括0和4)，其中被環(huán)取代的碘和溴的總數(shù)在1和8之間(包括1和8)；每個R4和R6獨立地為含有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基，且R4還包括側(cè)基羧酸基團；其中A為其中R3為飽和或不飽和的、取代或未取代的烷基、芳基或烷芳基，它們含有至多約18個碳原子和0至5個選自O(shè)和N的雜原子；P為重量份數(shù)少于約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)單位；f從大于0至小于1；g在0和1之間(包括0和1)；且f+g在0和1之間(包括0和1)。優(yōu)選地，P為聚(乙二醇)單位。在式V的優(yōu)選變化中，所述聚合物的每個R4和R6都含有側(cè)基-COOR1基，其中對于每個R6，每個亞基R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基，且對于每個R4，每個亞基R1都為氫原子。在式V的其它優(yōu)選變化中，所述聚合物的每個R4和R6為其中R5a為含有至多18個碳原子和0至5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；且其中m為1至8的整數(shù)(包括1和8)；且對于每個R6，每個亞基R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基，且對于每個R4，每個亞基R1都為氫原子。在式V的其它優(yōu)選變化中，所述聚合物的R6的每個R1亞基為乙基或丁基。在式V的其它優(yōu)選變化中，A為-C(＝O)-基團?；蛘?，A可以是其中R3為C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷芳基。在式V的其它優(yōu)選變化中，選擇R3以便A成為自然產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物二羧酸的部分。在式V的其它優(yōu)選變化中，R3為選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z的部分，其中z為1至8的整數(shù)(包括1和8)。在式V的其它優(yōu)選變化中，所有X基團都是鄰位定向的且y為2或3。在式V的其它優(yōu)選變化中，每個X基團都是碘。在式V的其它優(yōu)選變化中，f大于0.1至約0.3。在式V的其它優(yōu)選變化中，g大于0.1至約0.35。在本發(fā)明的栓塞治療產(chǎn)物的優(yōu)選實施方案中，可配制微粒制劑用于經(jīng)注射給藥。制劑含有的聚合物微粒可選自球形微粒、幾何學(xué)上不均一的微粒、多孔微粒、中空微粒、實心微粒和排除直徑(exc1udeddiameter)為從約10微米至約5，000微米的微粒及其混合物?；蛘撸苿┛珊芯酆衔锼z組合物。在栓塞治療產(chǎn)物的優(yōu)選實施方案中，聚合物還可含有有效量的至少一種治療劑。優(yōu)選地，所述至少一種治療劑選自化學(xué)治療劑、非甾體抗炎劑或甾體抗炎劑。在栓塞治療產(chǎn)物的另一個優(yōu)選實施方案中，聚合物還可含有有效量的磁共振增強劑。在栓塞治療產(chǎn)物的優(yōu)選實施方案中，聚合物還可含有有效量的不透射線劑，其選自碘、溴、鋇、鉍、金、鉑、鉭、鎢及其混合物。在栓塞治療產(chǎn)物的另一個優(yōu)選實施方案中，聚合物還可含有適合于促進(jìn)選擇生物學(xué)反應(yīng)的生物相容的、可生物重吸收的聚合物包衣。優(yōu)選地，生物學(xué)反應(yīng)選自血栓形成、細(xì)胞粘附、細(xì)胞增殖、吸引炎癥細(xì)胞和沉積基質(zhì)蛋白、抑制血栓形成、抑制細(xì)胞粘附、抑制細(xì)胞增殖、抑制炎癥細(xì)胞和抑制基質(zhì)蛋白的沉積或它們的組合。在栓塞治療產(chǎn)物的另一個優(yōu)選實施方案中，聚合物可含有式I其中X＝I或Br；Y1和Y2可獨立地＝0、1、2、3或4；其中f在0和小于1之間；g在0和1之間(包括0和1)；且f+g在0和1之間(包括0和1)；其中R和R2可獨立地選自其中，對于R2，R1為H，而對于R，R1為長鏈脂族烴；其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)(包括1和8)；其中Z獨立地為O或S；其中A選自其中R3為飽和或不飽和的、取代或未取代的烷基、芳基或烷芳基，它們含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子；且其中B為脂族線性或分支的二醇或聚(亞烷基二醇)單位。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案公開栓塞體腔的方法。該方法包括將有效量的栓塞治療產(chǎn)物引入體腔的步驟，栓塞治療產(chǎn)物包含含有生物相容的、可生物重吸收的聚合物的微粒制劑，其中所述聚合物含有足夠數(shù)量的鹵原子使栓塞治療產(chǎn)物為內(nèi)在不透射線的。優(yōu)選地，通過經(jīng)導(dǎo)管或注射器注射完成引入的步驟。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，公開治療曲張靜脈和/或蜘蛛靜脈的方法。該方法包括將有效量的栓塞治療產(chǎn)物給藥于所述曲張靜脈和/或蜘蛛靜脈內(nèi)，栓塞治療產(chǎn)物包含含有生物相容的、可生物重吸收的聚合物的微粒制劑，其中所述聚合物含有足夠數(shù)量的鹵原子使栓塞治療產(chǎn)物為內(nèi)在不透射線的。優(yōu)選地，通過導(dǎo)管或注射器注射完成給藥的步驟。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，還公開促進(jìn)治療劑局部釋放至組織的方法。該方法包括以下步驟將足夠減少所述組織血流的量的栓塞治療產(chǎn)物給藥于與組織有關(guān)的血管；單獨或與栓塞治療產(chǎn)物聯(lián)合將治療劑給藥于血管，以便增強治療劑的局部釋放；及在栓塞治療產(chǎn)物首次給藥已充分降解、所述血管允許再次給藥后重復(fù)給予栓塞治療產(chǎn)物和治療劑的步驟。用于這種方法的栓塞治療產(chǎn)物包含含有生物相容的、可生物重吸收的聚合物的微粒制劑，其中所述聚合物含有足夠數(shù)量的鹵原子使栓塞治療產(chǎn)物為內(nèi)在不透射線的。還公開再治療體腔的方法。該方法包括以下步驟；將足夠在一段時間內(nèi)減少組織血流的量的生物相容的、可生物重吸收的聚合栓塞治療產(chǎn)物給藥于與所述組織有關(guān)的血管區(qū)域；及在稍后時間將任何栓塞治療產(chǎn)物給予與所述組織有關(guān)血管的大致相同區(qū)域，以使所述組織接受再治療或其它形式的再介入。在本發(fā)明的栓塞治療產(chǎn)物的一個實施方案中，聚合物含有非自然產(chǎn)生的可生物重吸收的內(nèi)在不透射線聚合物。在另一種變化中，聚合物包括含有至少一種氨基酸的可生物重吸收的內(nèi)在不透射線聚合物。附圖簡述圖1A-1C顯示根據(jù)優(yōu)選的實施方案注射不透射線的聚合栓塞治療組合物的移植豬腎的x-射線圖。圖2顯示根據(jù)優(yōu)選的實施方案，在37℃下，化療藥物(紫杉醇酚(Paclitaxel))樣品在含有吐溫20的PBS中從聚-DTE-碳酸酯包衣(一種生物相容的聚合栓塞治療包衣)中的溶出度。圖3a-b顯示根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，不透射線的可生物重吸收的三碘化酪氨酸衍生的聚碳酸酯薄膜顯示的表現(xiàn)不透射線性的X射線比較。聚(I2DITE-co-20％PEG2k)碳酸酯薄膜的光密度相當(dāng)于人骨。實施本發(fā)明的最佳方式根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案公開可生物重吸收的、內(nèi)在不透射線的聚合栓塞治療產(chǎn)物。它們可用于，例如暫時限制或阻斷血供(在常規(guī)應(yīng)用時通常包括通過導(dǎo)管釋放)治療腫瘤和血管畸形，例如治療子宮肌瘤、腫瘤(即化療栓塞)、出血(例如伴出血的創(chuàng)傷時)和動靜脈畸形、瘺管和動脈瘤。這些栓塞劑還可通過其它方式釋放，例如通過注射器或其它非導(dǎo)管載體直接進(jìn)入機體以提供對出現(xiàn)在腿和臉上的蜘蛛靜脈(有礙美觀或不需要的小靜脈，接近皮膚表面，樹狀分支形或蜘蛛網(wǎng)狀，紅或藍(lán)色)或甚至曲張靜脈(腫脹且隆起于皮膚表面)的美容治療。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，栓塞治療產(chǎn)物可具有至少部分以下屬性(a)充分的不透射線性使常規(guī)X射線熒光透視可顯影；(b)充分的微?？蓧盒?、流動性和漂浮性便于栓塞治療藥物的傳遞和功能的發(fā)揮；(c)理想的表面特性或功能性可根據(jù)一系列應(yīng)用的需要(例如血液相容性或血栓形成)調(diào)整；(d)理想的生物降解和生物重吸收譜可根據(jù)一系列應(yīng)用的需要調(diào)整，包括阻塞體腔不同長短的時間段；(e)理想的在所述組織體腔內(nèi)停留時間以便稍后可將任何栓塞產(chǎn)物用于再治療大致相同區(qū)域的血管和所述組織或允許其它形式再治療例如手術(shù)；(f)足夠的治療量以促進(jìn)需要的生物和/或生理效應(yīng)和/或(g)充分生物相容的、可生物重吸收的包衣以促進(jìn)對栓塞體腔的需要的生物和/或生理效應(yīng)。本文用的體腔指定為含有機體循環(huán)系統(tǒng)的血管腔或血管(即任何大小的動脈和/或靜脈)。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供的栓塞治療產(chǎn)物是生物相容的、可生物重吸收的聚合物微粒制劑，其中所述聚合物具有足夠數(shù)量的鹵原子使栓塞治療產(chǎn)物在常規(guī)x射線熒光透視下顯影。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及通過引入生物相容的、可生物重吸收的微粒聚合材料栓塞或閉塞體腔(優(yōu)選血管)的組合物和方法。在更優(yōu)選的實施方案中聚合材料加入不透射線部分，優(yōu)選為鹵素，且最優(yōu)選為碘和/或溴。本文用的術(shù)語“可生物重吸收的”指定為進(jìn)行生物降解(通過水和/或酶的作用被化學(xué)降解)且至少一些降解產(chǎn)物可被機體排出和/或重吸收的聚合物。本文用的術(shù)語“不透射線”意指包括通過體內(nèi)成像的分析技術(shù)例如，但不限于例如x射線攝影、熒光透視、其它形式放射線、MRI、電磁能、結(jié)構(gòu)成像(例如計算機的或計算機化的斷層攝影)和功能成像(例如超聲波檢查法)的方法顯影的物體或包含所述物體的材料。此外，申請人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的鹵代聚合物表現(xiàn)出特別有利于栓塞治療用途的特性的唯一組合，包括不透射線性、生物相容性和可生物重吸收性。這些聚合物可包括例如在美國專利號6,475,477中描述的種類的實施方案(其全部通過引用結(jié)合到本文中)，且更特別是碘化的和/或溴化的生物相容的二酚和聚(亞烷基二醇)，其表現(xiàn)出特別有利于栓塞治療用途的特性的唯一組合。重要的是，雖然美國專利號6,475,477描述具有不同特性和特征組合的大量不同聚合物，但是目前申請人已發(fā)現(xiàn)某些聚合物表現(xiàn)的特性組合明顯且令人驚訝地優(yōu)于那些在美國專利號6,475,477中公開的聚合物。在本文中，“栓塞治療產(chǎn)物”是指適用于栓塞體腔(例如控制出血、預(yù)防失血和/或限制或阻斷血流)的任何聚合制劑。實例包括組合物例如可注射的聚合制劑、微粒、水凝膠等。通過常規(guī)設(shè)計制備根據(jù)優(yōu)選實施方案的栓塞治療產(chǎn)物，用公開的不透射線的、生物相容的、可生物重吸收的聚合物代替常規(guī)應(yīng)用的非治療結(jié)構(gòu)材料。這樣的產(chǎn)物是內(nèi)在有效的。通過常規(guī)方法將有效量的根據(jù)優(yōu)選實施方案的栓塞治療產(chǎn)物給藥于栓塞部位。申請人已發(fā)現(xiàn)生物相容的、可生物重吸收的、內(nèi)在不透射線的聚合物類可以由廣泛種類的生物相容的、可生物重吸收的含芳基聚合物制備。例如，在以下表1記錄的所有生物相容的、可生物重吸收的聚合物中，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易采用的眾所周知的方法，無需過多實驗，經(jīng)鹵化(特別是溴化和碘化)作用即可將不透射線<p>表E使用齊格勒催化劑E的聚合反應(yīng)本文用的術(shù)語“鄰位定向的”指相對于苯氧醇基的定向。本文用的術(shù)語“內(nèi)在不透射線”指由于鹵素類共價結(jié)合于聚合物而實質(zhì)上不透射線的聚合物。因此，該術(shù)語不包括與鹵代種類或其它不透射線劑例如金屬及其復(fù)合物簡單混合的聚合物。表1中聚合物鹵代組合的變化一般可通過下式表示。應(yīng)當(dāng)注意以下指出的組合范圍超過那些表1描述的范圍。應(yīng)理解不同聚合物結(jié)構(gòu)式表示的形式可包括均聚物和雜聚物，并且還包括它們的立體異構(gòu)體。本文所用的均聚物指包括所有相同類型單體的聚合物。本文所用的雜聚物指包括兩種或更多種不同類型單體的聚合物，也稱為共聚物。雜聚物或共聚物可能是已知的嵌段、無規(guī)和交替的類型。進(jìn)一步就不同聚合物結(jié)構(gòu)式的形式而言，根據(jù)本發(fā)明實施方案的栓塞治療產(chǎn)物可包括均聚物、雜聚物和/或這樣的聚合物的混合物。優(yōu)選的聚合物根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案公開栓塞治療產(chǎn)物，其含有內(nèi)在不透射線的、生物相容的、可生物重吸收的聚合物，包括同種聚合物、共聚物及其混合物，其中該聚合物含有一個或多個以下單位(式I)其中X＝I或Br；Y1和Y2可獨立地＝0、1、2、3或4；其中f和g的范圍可根據(jù)組合的/性能需要規(guī)定為從0至1，前提是f小于1且f+g在0和1之間(包括0和1)；R和R2可獨立地選自其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立地在0和8之間(包括0和8)；且J1和J2獨立地為Br或I；且對于每個R2，Q含有游離羧酸基團，且對于每個R，Q選自氫和羧酸酯和酰胺，其中所述酯和酰胺選自含有至多18個碳原子的烷基和烷芳基的酯和酰胺及生物學(xué)和藥學(xué)上活性化合物的酯和酰胺。在式I的更優(yōu)選的實施方案中，R和R2可獨立地選自其中每個R2的R1為H且每個R的R1獨立地為長鏈脂族烴，且在一些實施方案中，為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基；其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)(包括1和8)；其中Z獨立地為O或S；A為其中R1如前定義；其中R3為飽和或不飽和的、取代或未取代的含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基；且其中B為脂族線性或分支的二醇或聚(亞烷基二醇)單位。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供其中內(nèi)在不透射線的、生物相容的、可生物重吸收的聚合物含有一個或多個式II描述的單位的產(chǎn)物其中每個聚合物單位的X獨立地為Br或I，Y在1和4之間(包括1和4)，且R4為含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基。當(dāng)R4為烷基時，其優(yōu)選具有以下結(jié)構(gòu)其中每個單位的R9獨立地為含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基；且R5和R6各自獨立地選自氫和具有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基。每個R9優(yōu)選含有側(cè)基COOR1基團，其中亞基R1如前定義。在一個實施方案中，R9為其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立地在0和8之間(包括0和8)；且J1和J2獨立地為Br或I；且Q選自氫、游離羧酸基團和羧酸酯和酰胺，其中所述酯和酰胺選自含有至多18個碳原子的烷基和烷芳基的酯和酰胺及生物學(xué)和藥學(xué)上活性化合物的酯和酰胺。更優(yōu)選地，每個R9獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中R5a如前定義，且COOR1基團如本文定義；且其中m為1至8的整數(shù)(包括1和8)。在另一個優(yōu)選實施方案中，R9為其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)(包括1和8)，且COOR1基團如在對R9的描述。選擇含有R4芳基或烷芳基類的優(yōu)選聚合物實施方案，以使式II描述的單位為二酚。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，二酚聚合物可含有一個或多個式III描述的二酚單位其中X和R2與本文式I和式II的描述相同，Y1和Y2獨立地在0和4之間(包括0和4)，且Y1+Y2在1和8之間(包括1和8)。在該聚合物實施方案更優(yōu)選的方面，該二酚聚合物含有一個或多個式IV描述的單位其中每個X獨立地為I或Br，每個二酚單位的Y1和Y2獨立地在0和4之間(包括0和4)，且每個二酚單位的Y1+Y2在1和8之間(包括1和8)；每個R和R2獨立地為含有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基，其中R2還包括側(cè)基羧酸基團；A為其中R3為飽和或不飽和的、取代或未取代的含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基；P為聚(C1-C4亞烷基二醇)單位；f在0和小于1之間(包括0和1)；g在0和1之間(包括0和1)，f+g在0和1之間(包括0和1)；且聚(亞烷基二醇)的重量份數(shù)約為75％或更少。P優(yōu)選為聚(乙二醇)，其重量份數(shù)約為50％或更少，且更優(yōu)選約30％或更少。R和R2優(yōu)選各自含有側(cè)基COOR1基團，其中對于R，亞基R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基，且對于R2，亞基R1為氫原子。在一個優(yōu)選實施方案中，每個R和R2獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a；其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n；其中a和n獨立地在0和8之間(包括0和8)；且J1和J2獨立地為Br或I；且對于每個R2，Q含有游離羧酸基團，且對于每個R，Q獨立地選自氫、羧酸酯和酰胺，其中所述酯和酰胺選自含有至多18個碳原子的烷基和烷芳基的酯和酰胺及生物學(xué)和藥學(xué)上活性化合物的酯和酰胺。更優(yōu)選地，每個R和R2獨立地具有以下結(jié)構(gòu)其中R5a如先前對式II的定義，且COOR1基團如本文對R和R2的定義。在更優(yōu)選的實施方案中，R和R2類可選自其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)(包括1和8)，且COOR1基如對R和R2的定義。在聚合物的另一種變化中，R的每個R1亞基都是乙基或丁基。在另一個實施方案中，A為-C(＝O)-。在另一個實施方案中，A為其中R3為飽和或不飽和的、取代或未取代的含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基，且更優(yōu)選C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷芳基。在另一個優(yōu)選實施方案中，R3可選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z，其中z為從0至8的整數(shù)(包括0和8)。根據(jù)本發(fā)明的聚合物包括其中碘和溴都作為環(huán)取代基出現(xiàn)的實施方案。根據(jù)優(yōu)選實施方案的另一方面，提供由含有一個或多個式V描述的單位的環(huán)取代的聚合物形成的栓塞治療產(chǎn)物其中每個X獨立地為碘或溴；每個y獨立地為1或2；每個R4和R6獨立地為含有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基；且A、P、f和g與上文對式IV描述的相同。R4和R6優(yōu)選各自含有側(cè)基COOR1基團，其中對于R6，亞基R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)或N雜原子的從1至約18個碳原子的烷基，且對于R4，亞基R1為氫原子。更優(yōu)選地，每個R4和R6為其中R5a如先前對式II的定義，且COOR1基團如本文對R4和R6的定義。應(yīng)當(dāng)理解不同聚合物結(jié)構(gòu)式的形式只是示意圖并且表示的式IV和V聚合物結(jié)構(gòu)對P位而言是無規(guī)共聚物，因此在整個聚合主鏈上的無規(guī)序列中都可能出現(xiàn)不同亞單位。在多數(shù)情況，A與P或酚環(huán)連接。通常，P為分子量約為10,000或更小的聚(亞烷基二醇)單位，且更優(yōu)選約4000或更小。P優(yōu)選為分子量約為1000和2000之間的聚(乙二醇)單位。當(dāng)A為羰基(C＝O)時，優(yōu)選實施方案的式IV聚合物含有聚碳酸酯和式V聚合物含有聚(酰胺碳酸酯)。當(dāng)A為優(yōu)選實施方案的式IV聚合物含有多芳基化合物和式V聚合物含有聚(酯酰胺)。在其中式IV定義為多芳基化合物和式V定義為聚(酯酰胺)的實施方案中，R3為飽和或不飽和的、取代或未取代的含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基。在優(yōu)選實施方案中，R3為含有約2至約12個碳原子的烷基。在一些優(yōu)選實施方案中，R3為直鏈或支鏈烷基。在更優(yōu)選的實施方案中，R3基團為-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。R3基團可被任何合適的官能團取代，該官能團優(yōu)選不會或不易于在聚合作用時與其它單體化合物交叉反應(yīng)，否則將嚴(yán)重影響通過以下描述的聚合作用形成本發(fā)明的聚合物。在可能發(fā)生交叉反應(yīng)的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可運用方法(例如用保護基團或本領(lǐng)域已知的其它方法)獲得優(yōu)選的化合物。在某些優(yōu)選實施方案中，選擇R3以使式IV和V的A部分衍生自自然產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物二羧酸或有高度生物相容性的化合物。例如，在一些實施方案中，選擇R3以便式III的多芳基化合物A部分衍生自已知是細(xì)胞呼吸途徑的Krebs循環(huán)的中間體二羧酸。這樣的二羧酸包括癸二酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、戊二酸、庚二酸、辛二酸和壬二酸。因此，R3更優(yōu)選為選自-CH＝CH-和(-CH2-)z的部分，其中z為0至8的整數(shù)，且優(yōu)選為4至8(包括4和8)。在某些實施方案中，式IV和V的X優(yōu)選為碘。在某些實施方案中，當(dāng)式IV和V出現(xiàn)P時，則P優(yōu)選為聚(乙二醇)單位。在式IV和V中，當(dāng)f出現(xiàn)時，優(yōu)選F從大于0.1至約0.3(包括0.1和0.3)，且更優(yōu)選從大于0.2至約0.25。如在式IV和V中所述，除非另外指明，否則都是根據(jù)式IV和V的聚合單位中二羧酸或-C(＝O)-單位、羧酸酯單體單位、游離羧酸單位和聚(亞烷基二醇)單位的總摩爾量報道摩爾份數(shù)。申請人已認(rèn)識到可調(diào)整在優(yōu)選實施方案的聚合物中游離羧酸單位(例如脫氨基酪氨酰-酪氨酸(DT)單位)的摩爾份數(shù)同樣也可調(diào)整本發(fā)明的栓塞治療組合物的降解/重吸收性(resorbability)。例如，申請人已認(rèn)識到含有約35％游離羧酸單位(摩爾份數(shù)約為0.35)的聚合物在約15天內(nèi)重吸收約90％，這可能是對栓塞治療劑的臨床需要。另一種方式說明，羧酸單位的摩爾份數(shù)越高，該栓塞治療劑在機體內(nèi)的壽命越短。在某些實施方案中需要栓塞治療劑的壽命為幾周至幾個月，就需要“g”值從約0.2至約0.3的聚合物。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，式IV和V中衍生自羧酸單位的重復(fù)單位的摩爾份數(shù)，g的范圍從大于約0.1至約0.3(包括0.1和0.3)，優(yōu)選從大于約0.2至約0.3。但是，本發(fā)明還包括用其中g(shù)＝0的聚合物制備緩慢重吸收的組合物及裝置。在栓塞治療劑的某些優(yōu)選實施方案中，所用共聚物的重均分子量(Mw)從約20,000至約200,000，優(yōu)選從約50,000至約150,000，且更優(yōu)選從約75,000至約100,000。共聚物的多分散性(Pd)值的范圍從約1.5至約2.5且通常約為2。可如上所述計算用于栓塞治療劑的共聚物的相應(yīng)的數(shù)均分子量(Mn)，其值為約10,000至約100,000，更優(yōu)選約25,000至約75,000，且甚至更優(yōu)選約37,500至約50,000。通過凝膠滲透色譜法(GPC)測量相對于聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)的分子量，無需進(jìn)一步校正。制備方法可通過任何一種方法制備式IV的栓塞治療聚合物。如上文指出的，式IV描述的聚合物任選包括環(huán)取代的二酚聚碳酸酯或多芳基化合物，其含有限定相對量的側(cè)基COOR1基團的二酚酸酯單位、側(cè)基COOH基團的二酚單位和聚(亞烷基二醇)單位。因此，制備游離羧酸基團聚合物的方法包括使理想比例的聚(亞烷基二醇)和一種或多種環(huán)取代的二酚單體化合物(包括一定量的具有側(cè)基COOR1基團的單體化合物，其中亞基R1為保護基團，優(yōu)選叔丁酯基，該化學(xué)計算的量相當(dāng)于所需的側(cè)基COOH基團的摩爾份數(shù))聚合，接著通過脫保護反應(yīng)除去叔丁酯保護基團，形成側(cè)基COOH基團。同樣地用理想比例的聚(亞烷基二醇)和具有側(cè)基COOR1基團的環(huán)取代的脂族-芳族二羥酸酯單位(包括一定量的具有側(cè)基COOR1基團的單體化合物，其中亞基R1為保護基團，優(yōu)選叔丁酯基，該化學(xué)計算的量相當(dāng)于所需的側(cè)基-COOH基團的摩爾份數(shù))聚合，然后脫保護制備式V聚(酰胺碳酸酯)和聚(酯酰胺)。在美國專利號5,099,060、5,587,507、5,658,995、5,670,602、6,120,491和6,475,477中公開了適用于制備優(yōu)選實施方案的聚碳酸酯或多芳基化合物聚合物方法的實施例，這些公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。其它合適的方法、有關(guān)的催化劑和溶劑已為本領(lǐng)域所知并在Schnell，ChemistryandPhysicsofPolycarbonates(聚碳酸酯的化學(xué)和物理)，(Interscience，NewYork1964)中講述，其講述的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。還可用在由JoachimB.Kohn、DurgadasBolikal、AaronF.Pesnell、JoanZeltinger、DonaldK.Brandom和EricSchmid在2004年8月13日提交，但尚在同時待審的、共同擁有的(commonlyowned)美國專利申請(代理號(AttomeyDocketNo)P27,286USA)中公開的新聚合方法制備聚碳酸酯，該申請題目為“RadiopaquePolymericMedicalDevices(不透射線的聚合醫(yī)療裝置)”，其公開的內(nèi)容全部通過引用結(jié)合到本文中。簡要地說，該方法包括使二酚單體和聚乙二醇溶于含有0.1M吡啶或三乙胺的二氯甲烷。然后以恒定速率加入光氣的甲苯溶液，接著猝滅，并對聚合物進(jìn)行后處理。然后通過攪拌強酸形樹脂(例如AMBERLYSTTM15)的四氫呋喃(THF)聚合物溶液除去殘留的吡啶(如果使用吡啶的話)。該方法可廣泛應(yīng)用于式II的任何聚碳酸酯。在例如美國專利號5,587,507和5,670,602中公開了制備用于制備本發(fā)明聚合物的二酚單體的方法。尤其是，這樣的文獻(xiàn)公開了制備非酯脫氨基酪氨酰-酪氨酸游離羧酸(DT)以及脫氨基酪氨酰-酪氨酸酯，包括乙基酯(DTE)、丁基酯(DTB)、己基酯(DTH)、辛基酯(DTO)、芐基酯(DTBn)和其它酯的方法?？芍苽涞?和溴-取代的二酚單體，例如，經(jīng)本文公開的任何方法將其中一個或兩個酚環(huán)被碘或溴取代的兩個酚化合物偶聯(lián)一起，或經(jīng)任何合適的碘化或溴化方法通過偶聯(lián)形成碘化或溴化的二酚。在美國專利號6,284,862中描述了制備式V聚(酯酰胺)和聚(酰胺碳酸酯)及它們從其中聚合的脂族-芳族二羥基單體(包括環(huán)碘化的或溴化的單體)的方法，其公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。公開的聚(酰胺碳酸酯)聚合方法適用于上文討論的方法，其中光氣的甲苯溶液代替整個單體溶液中起泡的氣態(tài)光氣。雖然上述任何方法都適用于本文，但在優(yōu)選的實施方案中，在由具有游離羧酸基的單體(例如DT單體)制備具有側(cè)基游離羧酸基團的聚碳酸酯、多芳基化合物、聚(酯酰胺)和聚(酰胺碳酸酯)時，可能發(fā)生單體羧酸基團與共聚單體的交叉反應(yīng)。因此，在某些優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選實施方案的聚合物通過使碘或溴環(huán)取代的烷基酯單體與聚(亞烷基二醇)和暫時保護的游離酸單體(其中游離酸的官能團被暫時性保護基團掩蔽的單體)聚合制備，其也可具有碘或溴環(huán)取代基，以形成聚碳酸酯、多芳基化合物、聚(酯酰胺)或聚(酰胺碳酸酯)聚合單位，從中選擇性除去暫時性保護基團，以產(chǎn)生相應(yīng)的游離羧酸基團。該方法可廣泛應(yīng)用于預(yù)期產(chǎn)生側(cè)基游離羧酸基團的式II的任何聚合物。任何一種合適的保護/脫保護方法都適用于制備優(yōu)選實施方案的聚合裝置，包括例如在美國專利6,120,491中描述的將DTBn部分轉(zhuǎn)化為DT部分的方法，其通過引用結(jié)合到本文中。在上文提及的美國專利號6,284,862中描述了類似方法，其中通過氫解相應(yīng)的芐基酯共聚物制備具有游離羧酸基團的聚(酯酰胺)和聚(酰胺碳酸酯)。換言之，美國專利號6,120,491的方法可擴展至期望具有側(cè)基游離羧酸基團的式II的任何聚合物。在優(yōu)選實施方案中，用共同擁有的美國專利申請?zhí)?0/601,743的脫保護新方法制備優(yōu)選實施方案的聚合物，該申請由JoachimB.Kohn、DurgadasBolikal、AaronF.Pesnell、JoanZeltinger、DonaldK.Brandom和EricSchmid在2004年8月13日提交，題目為“RadiopaquePolymericMedicalDevices(不透射線的聚合醫(yī)療裝置)”。選擇性除去水解不穩(wěn)定的聚合物上的叔丁酯保護基團，提供以游離羧酸基代替叔丁酯基的新聚合物。通過將聚合物溶于含有有效量的酸的合適溶劑使聚合物與酸接觸。被脫保護的聚合物可溶解于其中的任何合適惰性溶劑都可用于本方法前一步驟中的反應(yīng)混合物。合適溶劑的實例包括但不限于氯仿、二氯甲烷、THF、二甲基甲酰胺等。在某些優(yōu)選實施方案中，溶劑含有二氯甲烷。根據(jù)本方法可使用任何合適的弱酸，所述弱酸通過酸解能促進(jìn)選擇性除去提供聚合物的羧酸基團上的叔丁基保護基團。某些合適弱酸的實例包括pKa從約0至約4的酸，包括甲酸、三氟乙酸、氯乙酸等。在某些優(yōu)選實施方案中，該弱酸為三氟乙酸。所用弱酸的量應(yīng)為加入溶劑后不影響聚合物溶解度的最大量。其中弱酸可作為溶解聚合物的溶劑。在本實施方案中，優(yōu)選的酸為甲酸。接觸步驟，或其部分，可在通過酸解有效地選擇性除去叔丁基保護基團的任何合適條件下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實驗即可很容易采取任何酸解方法用于優(yōu)選實施方案的接觸步驟以選擇性除去叔丁基。例如，在某些優(yōu)選實施方案中，接觸步驟在約25℃和約1atm下進(jìn)行。根據(jù)本文的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易地由含有叔丁基保護的游離羧酸重復(fù)單位的相應(yīng)聚合物制備多種帶游離羧酸基團的水解不穩(wěn)定的聚合物，且特別是優(yōu)選實施方案的聚合物，例如用于多種醫(yī)療裝置。聚合及脫保護后，通過任何已知的方法可實現(xiàn)對優(yōu)選實施方案的聚合物的適當(dāng)后處理，以制備用于優(yōu)選實施方案的方法的栓塞治療組合物和裝置。例如，在某些優(yōu)選實施方案中，聚合物成形為適用于組合物的微粒，用于栓塞或閉塞體腔(優(yōu)選血管)。優(yōu)選微粒的實例包括但不限于，球形微粒、幾何學(xué)上不均一的微粒、多孔微粒、實心微粒、中空微粒，以及排除直徑為約10至約3000微米，且更優(yōu)選約40至約2,400微米的微粒。在其它栓塞治療產(chǎn)物中，聚合物可形成水凝膠用于栓塞或閉塞體腔?？刹捎萌魏沃苽渚酆衔镂⒘！⑺z等的常規(guī)方法用于優(yōu)選實施方案。根據(jù)本文的公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實驗即可很容易制備優(yōu)選實施方案的栓塞治療產(chǎn)物。例如，聚合物微粒通常是通過用精細(xì)計量針將聚合物在用于聚合物的溶劑(例如二甲基亞砜(DMSO))中的稀釋液(約5wt％)加入到含有適當(dāng)表面活性劑的水中來制備的。所選的計量針將決定聚合物粒徑。沉淀的聚合物球通過滴液漏斗經(jīng)過濾分離并風(fēng)干，接著低溫研磨并選擇在提高的溫度(約50℃)在真空下干燥以防止形成附聚物。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實驗即可使優(yōu)選實施方案中用的聚合物適用于制備栓塞治療聚合物微粒的已知方法。粒徑范圍的不同將取決于栓塞治療適應(yīng)癥。通常聚合物粒徑的范圍為約10至3000微米，且更通常分為以下簇約45至約90微米(μm)、約90至約190μm、約190至約300μm、約300至約500μm、約500至約710μm、約710至約1,000μm、約1,000至約1,400μm、約1,400至約2,000μm、約2,000至約2,400μm和約2,400至約3,000μm。已發(fā)現(xiàn)用于優(yōu)選實施方案的含PEG的聚合物具有非常適于通過精細(xì)計量針形成微米大小微粒的表面特性。聚合物制劑在上文描述的產(chǎn)物和方法的另一個優(yōu)選實施方案中，將聚合物與有效量的至少一種磁共振增強劑配制。在上文描述的產(chǎn)物和方法的又一個優(yōu)選實施方案中，將聚合物與有效量的至少一種治療劑和至少一種磁共振增強劑配制。在上文描述的產(chǎn)物和方法的再一個優(yōu)選實施方案中，將聚合物與不透射線劑配制，例如但不限于碘、溴、鋇、鉍、金、鉑、鉭、鎢及其混合物。在優(yōu)選方面，內(nèi)在不透射線的、生物相容的、可生物重吸收的聚合物可制備成球形微粒形式?；蛘?，聚合物可制備成幾何學(xué)上不均一的微粒形式。球形或幾何學(xué)上不均一的微粒可具有水凝膠的特征，其中該微粒是多孔、實心或中空的。微?？删哂械呐懦睆椒秶鸀榧s10至約5000微米，優(yōu)選約40至3000微米且更優(yōu)選約45至2,400微米。微?？杉尤胍环N或多種上文公開的治療劑、磁共振增強劑和不透射線劑。優(yōu)選磁共振增強劑的實例包括但不限于釓鹽例如碳酸釓、氧化釓、氯化釓及其混合物等。在含有磁共振增強劑的組合物和裝置中，使用了足夠量的放射學(xué)成像的磁共振增強劑，這也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無需過多實驗即可確定的。在某些實施方案中，優(yōu)選實施方案的栓塞治療組合物和裝置還含有不透射線劑。在某些實施方案中，栓塞治療組合物和裝置還含有用其中已加入不透射線劑的式II聚合物的非碘化和非溴化類似物形成的組合物和裝置。優(yōu)選的實施方案可包括式II聚合物作為這樣的化合物類似物。不透射線劑可加入式II聚合物中，以增強它們的不透射線性。優(yōu)選的不透射線劑的實例包括但不限于碘金屬、有機碘化合物、溴、硫酸鋇、氧化鉍、金、鉑、鉭、鎢及其混合物等。栓塞治療方法根據(jù)優(yōu)選實施方案的另一方面，公開了通過將有效量的由本文公開的內(nèi)在不透射線的、生物相容的、可生物重吸收的聚合物制備的栓塞治療產(chǎn)物引入體腔，從而栓塞體腔的方法。在上文描述產(chǎn)物的另一個優(yōu)選實施方案中，可配制生物相容的栓塞微粒的重吸收內(nèi)在不透射線組合物用于癌性腫瘤的特殊治療和再治療。重吸收制劑可用于多重化學(xué)療法的治療。而且，優(yōu)選栓塞治療產(chǎn)物靈活的化學(xué)作用允許調(diào)整重吸收譜，以便如下詳述通過改變聚合物結(jié)構(gòu)很容易改變在血管內(nèi)的停留時間。例如，為限制化學(xué)治療劑應(yīng)用于癌性組織，化學(xué)上配制為重吸收的本發(fā)明的栓塞微?？膳c化學(xué)治療劑聯(lián)合植入。例如在肝癌的情況下，特別需要對癌細(xì)胞這樣的集中攻擊?；瘜W(xué)治療劑可在微粒上、在微粒內(nèi)和/或結(jié)合于微粒聚合物和/或在釋放溶液中通過聚合物引入。在這種形式下，制劑可具有其療效。隨著栓塞劑的重吸收和血管的再通，接著可重復(fù)該方法。內(nèi)在不透射線的微粒使所述微粒和治療劑的釋放控制得更好，并允許經(jīng)多種治療途徑，這在目前是不可能的并表示重要的治療需要沒有得到滿足。因此，根據(jù)優(yōu)選實施方案的另一方面，公開增強治療劑對組織的局部釋放的方法，包括(1)將足夠減少組織血流的量的由本文公開的內(nèi)在不透射線的、生物相容的、可生物重吸收的聚合物制備的栓塞治療產(chǎn)物給藥于與組織有關(guān)的血管；(2)單獨或與栓塞治療產(chǎn)物聯(lián)合將治療劑給藥于血管，以便增強治療劑的局部釋放；和(3)在首次給藥的栓塞治療產(chǎn)物已充分降解允許再次給予所述血管后，重復(fù)栓塞治療產(chǎn)物和治療劑的給藥步驟。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案，公開栓塞體腔的方法。該方法包括將有效量的組合物引入體腔，該組合物含有生物相容的、可生物重吸收的聚合物，其中該聚合物含有選自碘、溴、鋇、鉍、金、鉑、鉭、鎢及其混合物的不透射線部分。更優(yōu)選地，該方法包括將栓塞治療微粒引入血管的步驟，該微粒含有生物相容的、可生物重吸收的聚合物，該聚合物含有足夠的鹵原子，以使微粒不透射線。在某些實施方案中，當(dāng)栓塞腫瘤、血管畸形，例如子宮肌瘤、腫瘤(即化療栓塞)、出血(例如伴出血的創(chuàng)傷時)和動靜脈畸形、瘺管和動脈瘤時，這些可生物重吸收的、內(nèi)在不透射線的栓塞劑可通過常規(guī)釋放系統(tǒng)例如引導(dǎo)導(dǎo)管釋放。在另一個實施方案中，這些可生物重吸收的、內(nèi)在不透射線的栓塞劑可通過非常規(guī)釋放系統(tǒng)釋放，例如通過注射器或其它非導(dǎo)管系統(tǒng)直接注射入體腔，提供對蜘蛛靜脈和/或曲張靜脈的美容治療。事實上，在直接注射入表面靜脈處，聚合栓塞治療產(chǎn)物可不需要不透射線。因此，對于例如美容治療蜘蛛靜脈和/或曲張靜脈的應(yīng)用，用根據(jù)本發(fā)明某些實施方案的非鹵代聚合物即可有效。添加治療劑和/或以聚合物為基礎(chǔ)釋放治療劑也可有助于這樣的美容臨床適應(yīng)癥。優(yōu)選實施方案還提供栓塞體腔的方法，包括將由式II聚合物制備的栓塞組合物引入體腔。根據(jù)某些優(yōu)選實施方案，使用有效量的含有以下一種或多種物質(zhì)的組合物球形微粒、幾何學(xué)上不均一的微粒、多孔微粒、實心微粒、中空微粒、具有排除直徑范圍為約10至約3000微米且更優(yōu)選從約40至約2,400微米的微粒、水凝膠及其任何組合。將栓塞治療組合物引入體腔以栓塞體腔的任何合適的常規(guī)方法都可用于優(yōu)選的實施方案。例如，可用將PVA栓子引入體腔的傳統(tǒng)方法，但用優(yōu)選的實施方案的組合物代替PVA栓子。治療劑根據(jù)上文描述的栓塞治療產(chǎn)物和方法的優(yōu)選實施方案，所述聚合物可與足夠發(fā)揮選擇性療效的有效量的至少一種治療劑(例如藥物和/或生物制劑)配制。本文用的術(shù)語“藥物”包括預(yù)期能減輕、治療或預(yù)防疾病的物質(zhì)，所述物質(zhì)刺激特殊生理(代謝)反應(yīng)。本文用的術(shù)語“生物制劑″包括在生物系統(tǒng)中具有結(jié)構(gòu)和/或功能活性的任何物質(zhì)，包括但不限于器官、組織或以細(xì)胞為基礎(chǔ)的衍生物、細(xì)胞、病毒、載體、起源于天然和重組體和合成的及任何序列和大小的核酸(動物、植物、微生物和病毒的)、抗體、聚核苷酸、寡核苷酸、cDNA′s、腫瘤基因、蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、脂蛋白、糖蛋白、脂、碳水化合物、多糖、脂質(zhì)、脂質(zhì)體或其它細(xì)胞成分或細(xì)胞器例如受體和配體。本文用的術(shù)語“生物制劑”還包括用于預(yù)防、治療或治愈人類疾病或損傷的病毒、血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、變應(yīng)原產(chǎn)物或類似產(chǎn)物、或胂凡納明或其衍生物(或任何三價有機含砷化合物)(按照PublicHealthServiceAct(公共衛(wèi)生署法案)(42U.S.C.262(a))351(a)章節(jié))。本文用的術(shù)語“生物制劑”還可包括1)“生物分子”，包括由天然存在或重組的有機體、抗體、組織或細(xì)胞系產(chǎn)生及純化的生物活性肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物、維生素、脂質(zhì)或核酸或這樣的分子的合成類似物；2)如在此使用的“遺傳物質(zhì)”，包括核酸(脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA))、遺傳成分、基因、因子、等位基因、操縱子、結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因、操縱基因、基因補體、基因組、遺傳密碼、密碼子、反密碼子、信使RNA(mRNA)、轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)、核糖體的染色體外的遺傳成分、細(xì)胞質(zhì)基因、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、基因突變、基因序列、外顯子、內(nèi)含子；和3)如在此使用的“處理的生物制劑”，例如經(jīng)過處理的細(xì)胞、組織或器官。治療劑也可包括維生素或礦物質(zhì)或其它天然元素。治療劑的量優(yōu)選足夠作為(但不限于)化療劑、非甾體類抗炎劑和/或甾體類抗炎劑促進(jìn)需要的生物和/或生理反應(yīng)或影響栓塞組織的一些其它狀態(tài)，例如吸引愈合細(xì)胞或那些產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞幫助栓塞體腔的愈合?？杉尤胫委焺┲了ㄈ委煯a(chǎn)物表面上至少一個區(qū)域，或有時加入產(chǎn)物內(nèi)，從而提供這樣的制劑的局部釋放。在一些優(yōu)選實施方案中，從聚合物微粒表面上的薄聚合物包衣釋放治療劑。在另一種優(yōu)選的變化中，通過聚合物包衣釋放治療劑。在栓塞治療產(chǎn)物的其它優(yōu)選實施方案中，從栓塞治療產(chǎn)物的至少一個區(qū)域或一個表面釋放治療劑。在栓塞治療產(chǎn)物的其它優(yōu)選實施方案中，因為治療劑與聚合物摻和或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法混合，所以治療劑包含在栓塞治療產(chǎn)物內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面的治療劑可依據(jù)它們在宿主內(nèi)的作用部位分類，例如它們可在細(xì)胞外或在特異性膜受體部位、在質(zhì)膜、在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)和在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮其作用。治療劑可以是極性的或具有凈負(fù)性或正性或中性電荷；它們可以是疏水的、親水的或兩性離子的或與水有高度親和力。通過控制釋放機制、彌散、與通過靜脈內(nèi)注射、霧化或口服釋放的其它制劑相互作用完成釋放。也可通過應(yīng)用磁場、電場或用超聲完成釋放。合適的治療劑的實例包括但不限于化療劑、非甾體類抗炎劑、甾體類抗炎劑。優(yōu)選化療劑的實例包括但不限于紫杉烷類、紫杉寧、紫杉醇、紫杉醇酚、二氧柔比星、順鉑、阿霉素、博萊霉素等。優(yōu)選非甾體類抗炎化合物的實例包括但不限于阿司匹林、地塞米松、布洛芬、萘普生、Cox-2抑制劑(例如羅非考昔、塞來考昔和伐地考昔)等。優(yōu)選甾體類抗炎化合物的實例包括但不限于地塞米松、倍氯米松、氫化可的松、強的松等?？捎萌魏魏线m量的一種或多種治療劑。優(yōu)選地，用有效量的具有局部療效的治療劑，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無需過多實驗即可容易地確定該量。具有表面包衣的栓塞治療產(chǎn)物栓塞治療產(chǎn)物除可釋放治療劑，例如釋放產(chǎn)物上的生物聚合物例如血栓形成膠原或纖維結(jié)合素或消腫的磷酰膽堿外，由于某些臨床效果的需要，栓塞治療產(chǎn)物還可以用預(yù)先確定的促進(jìn)栓塞體腔中的生物學(xué)反應(yīng)的可生物重吸收的聚合物釋放或包衣。包衣還可用于掩蔽用于包含栓塞治療微粒的聚合物的表面特性。包衣可選自任何非鹵代或鹵代的、生物相容的、可生物重吸收的聚合物，其可含有或不含有任何聚(亞烷基二醇)。這些聚合物可包括組成的變化，包括均聚物和雜聚物、立體異構(gòu)體和/或這樣的聚合物的混合物。這些聚合物可包括例如但不限于聚碳酸酯、多芳基化合物、聚(酯酰胺)、聚(酰胺碳酸酯)、環(huán)丙烷碳酸酯、聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)己烷、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚乙醇酸交酯(polyglycolides)、聚交酯及其立體異構(gòu)體和共聚物，例如乙醇酸交酯/交酯共聚物。在優(yōu)選實施方案中，栓塞治療產(chǎn)物用對纖維蛋白原或血漿蛋白有高度吸收親和力的聚合物包衣以促進(jìn)血塊形成，例如在出血時。例如聚(DTE碳酸酯)和聚(I2DTE碳酸酯)促進(jìn)纖維蛋白原高水平吸附；包衣還可含有帶正電荷的聚合物，其吸引紅細(xì)胞外膜的負(fù)電荷，從而誘發(fā)機體的正常凝固過程。在另一個優(yōu)選實施方案中，栓塞治療產(chǎn)物用對細(xì)胞(例如間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和實質(zhì)細(xì)胞)有親和力的聚合物包衣，以促進(jìn)愈合和組織重吸收和栓塞組織的重塑，例如在治療子宮肌瘤時。在又一個優(yōu)選實施方案中，栓塞治療產(chǎn)物用排斥特殊細(xì)胞(例如已知血管化為腫瘤的微血管內(nèi)皮細(xì)胞)附著和/或增殖的聚合物包衣，在這種情況下，栓塞產(chǎn)物上的聚合物包衣可減慢或抑制被栓塞腫瘤的進(jìn)一步血管化。在另一個優(yōu)選實施方案中，栓塞治療產(chǎn)物用吸引細(xì)胞和/或促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分子增殖和/或沉積的聚合物包衣，所述分子有助于形成修復(fù)組織(例如肉芽組織)。這可包括吸引炎癥細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致成功愈合和/或形成纖維結(jié)締組織。在優(yōu)選實施方案中，栓塞治療產(chǎn)物用促進(jìn)組織沉積的聚合物包衣，如在動靜脈畸形和動脈瘤的情況時。接著列舉的以下非限制性實施例說明本發(fā)明的某些方面。這些實施例并非為了限制其范圍，而是為了舉例說明優(yōu)選實施方案。除非另外說明，所有份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均按重量計并且所有溫度都是攝氏度。實施例采用的命名法和縮寫以下縮寫用于識別不同碘化化合物。TE代表酪氨酸乙酯，DAT代表脫氨基酪氨酸和DTE代表脫氨基酪氨酰酪氨酸乙酯。聚(DTE碳酸酯)表示DTE的光氣化(phosgenation)獲得的聚合物?？s寫前的“I”表示一碘化(mono-iodination)(例如ITE代表一碘化的TE)和縮寫前的I2表示二碘化(例如I2DAT代表二碘化的DAT)。在DTE中，如果“I”在D之前，是指碘在DAT上而如果“I”在D之后，是指碘在酪氨酸環(huán)上(例如DI2TE代表酪氨酸環(huán)上有2個碘原子的DTE)。下圖進(jìn)一步說明這種命名法。碘化的DTE單體的通用結(jié)構(gòu)R1＝I，R2，R3，R4＝H；IDTER1，R2＝I，R3，R4＝H；I2DTER1，R2＝H，R3，R4＝I；DI2TER1，R3＝I，R2，R4＝H；IDITE重吸收測試用Abramson等描述的材料和方法在體內(nèi)和體外測量聚合物降解率，“Smallchangesinpolymerstructurecandramaticallyincreasedegradationratestheeffectoffreecarboxylategroupsonthepropertiesoftyrosine-derivedpolycarbonates(聚合物結(jié)構(gòu)的小變化可明顯增加降解率游離碳酸酯基對酪氨酸衍生的聚碳酸酯特性的影響)，”第六屆世界生物材料會議報告，生物材料協(xié)會第26屆年會，摘要1164(2000)，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。實施例1制備聚(60％I2DTE-co-20％I2DT-co-20％PEG2K碳酸酯)將18.3g(0.03mol)I2DTE、6.38g(0.01mol)I2DTtBu、20g(0.01mol)PEG2000和300ml二氯甲烷加入三頸圓底燒瓶內(nèi)，燒瓶裝備有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和橡膠隔片。通過攪拌獲得澄清淡黃色溶液。加入15.1ml(0.15mol)吡啶。將30ml光氣的20％甲苯溶液(0.0576mol)置于不漏氣的塑料注射器內(nèi)，經(jīng)3小時，用注射器泵將其加入反應(yīng)燒瓶。通過GPC分析反應(yīng)混合物的等分試樣確定分子量。需要額外的光氣溶液(至多10％)以達(dá)到需要的分子量。用110mlTHF和10ml水猝滅反應(yīng)混合物。通過將反應(yīng)混合物加入在高速Waring混合器內(nèi)的1.5L冷的2-丙醇使聚合物沉淀。用兩份0.5L的2-丙醇研磨生成的膠質(zhì)聚合物。經(jīng)過濾分離精細(xì)的顆粒狀聚合物微粒并在真空干燥箱中干燥。為除去叔丁基保護基團，使聚合物溶于三氟乙酸以獲得20％溶液。在室溫攪拌溶液4小時后，加入2-丙醇使聚合物沉淀，然后用2-丙醇進(jìn)一步研磨以除去過多的TFA。經(jīng)過濾分離產(chǎn)物，用IPA沖洗并在真空干燥箱中干燥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可通過在起始原料中用溴代替碘同樣制備不透射線的溴取代的聚合物。實施例2制備聚(I2DTE-co-2.5mole％PEG2K碳酸酯)如下制備含有97.5％摩爾百分率的I2DTE和2.5％聚(乙二醇)的分子量2000的聚合物(聚(97.5％I2DTE-co-2.5％PEG2K碳酸酯))。將29.7g(0.0488mol)I2DTE、2.5g(0.00125mol)PEG2000和215ml二氯甲烷加入三頸圓底燒瓶，燒瓶裝備有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和橡膠隔片。通過攪拌獲得澄清淡黃色溶液。向其中加入15.1ml(0.15mol)吡啶。將30ml光氣的20％甲苯溶液(0.0576mol)置于不漏氣的塑料注射器內(nèi)，經(jīng)3小時用注射器泵將其加入反應(yīng)燒瓶。通過GPC分析反應(yīng)混合物的等分試樣確定分子量。加入額外的光氣溶液(至多10％)以達(dá)到需要的分子量。用110ml四氫呋喃和10ml水猝滅反應(yīng)混合物。通過將反應(yīng)混合物加入在高速Waring攪切器內(nèi)的1.5L冷的2-丙醇使聚合物沉淀。用兩份0.5L的2-丙醇研磨生成的聚合物。經(jīng)過濾分離精細(xì)的顆粒狀聚合物微粒并在真空干燥箱中干燥。實施例3形成栓塞治療微粒通過使0.650g聚合物溶于12.35gDMSO中制備實施例2的聚合物的5％w/wDMSO溶液。通過將3ml的ALCONOX表面活性劑的10vol％水溶液(來自濃縮液)加入300ml水中制備沉淀溶液。將沉淀溶液置于600ml容器中并緩慢攪拌(＜100RPM)。通過26-計量針用注射器以滴加的方式將DMSO聚合物溶液加入沉淀溶液使聚合物球沉淀。26-計量針研磨至一點使硅酮包衣脫落(buffooff)。這降低了表面張力，使配藥時形成更小滴的聚合物。通過過濾的滴液漏斗分離沉淀的聚合物球并風(fēng)干。然后以約20,000RPM在咖啡研磨機中將球與加入的CO2低溫研磨。接著將研磨的微粒在50℃真空干燥箱中，在動態(tài)真空下干燥過夜。然后用手將干燥球過篩為以下微粒范圍90-180微米直徑180-300微米直徑300-500微米直徑500-710微米直徑實施例4體內(nèi)評估或微粒不透射線性通過將實施例3的栓塞治療微粒注射入豬的腎動脈床評估其明顯的不透射線性。微粒通過插入腎動脈床末梢的導(dǎo)管注射。用超過0.035”的絲的5F導(dǎo)管達(dá)到腎動脈床。外形細(xì)小的導(dǎo)管進(jìn)入血管床末梢，以提供較次級的選擇性(sub-selective)的注射。在電影上拍攝基準(zhǔn)血管造影片。在燒杯中以約每300mg栓塞治療微粒與5cc鹽水混合并吸入3cc注射器。填滿的3cc注射器和1cc空注射器連接于三通活塞。通過使懸浮液在兩注射器間來回移動以防止微粒沉降?；钊b置連接于放置的5-Fr(0.038”ID)多用途導(dǎo)管。快速強勁地注射注射器內(nèi)容物。重復(fù)裝填和注射操作直至靶區(qū)域的血流停止。通過注射造影劑確認(rèn)血流停止。注射器內(nèi)容物含有以下微粒質(zhì)量*90-180um110mg180-300um221mg300-500um233mg*500-710um122mg**由于導(dǎo)管堵塞所以沒有注射的這些大小范圍的每個未確定量。沒有加入造影劑注射時在熒光透視下微粒全部顯影。它們出現(xiàn)在熒光透視顯示屏上就像黑色背景下白色的短時間閃光，與造影劑將出現(xiàn)的方式類似，盡管注射溶液中并沒有造影劑。隨后的注射造影劑顯示有效栓塞了血管床。移出腎并在體外做x射線檢查(圖1A和1B)。在圖1A中，可見腎動脈的大分支(約第四級)(直徑接近2至3毫米)填滿栓塞治療材料(箭頭)。用市場上購買的聚合物球填充的相同動脈沒有在x射線顯影。在圖1B中，還可見小腎動脈(箭頭)填滿100-300微米微粒。這些圖說明優(yōu)選實施方案的內(nèi)在不透射線微粒在x射線上產(chǎn)生可見的管型，其基本上均勻地分布在腎動脈的不同分支。栓塞操作相當(dāng)危險并必需近乎完美地控制微粒釋放。x射線上顯影的微粒比不顯影微粒更好控制，因為可實時監(jiān)控它們的展開，從而更精確地確定釋放終點。對微粒分布的即時反饋還有助于校準(zhǔn)粒度分布，以實現(xiàn)更精確的釋放。優(yōu)選實施方案的微粒還有助于通過x射線監(jiān)測栓塞組織和后來的聚合物重吸收，代替了活檢方法和目前應(yīng)用的間接評估操作。上述證明優(yōu)選實施方案的聚合物極有希望成為內(nèi)在不透射線的、非永久的生物相容栓塞治療劑。雖然用少于標(biāo)準(zhǔn)的量，但用動態(tài)熒光透視顯影仍可確認(rèn)有效栓塞，然后用x射線清楚地識別血管床內(nèi)有內(nèi)在不透射線的微粒塊。應(yīng)當(dāng)注意，因為造影劑只是在栓塞之前和之后注射，所以微粒的不透射線性是聚合物內(nèi)在特征的結(jié)果。實施例5體外藥物洗脫動力學(xué)這是為了確定某些聚合物的藥物釋放，以37℃在“sink(下沉)”的條件下生理化學(xué)特征和溶劑提取需要為基礎(chǔ)，并攪拌以保證溶液均勻。可在聚合物薄膜表面的表面對聚合物(見下表)中的治療物質(zhì)(例如藥物)包衣，并且其可在壓膜之前植入聚合物或與聚合物混合，在這些測試中其效仿治療栓塞產(chǎn)物。調(diào)整薄膜大小以適應(yīng)藥物負(fù)荷和定量的檢出限。典型的操作可包括化合物提取或沉淀，接著用高效液相色譜法(HPLC)定量。使用適當(dāng)?shù)娜芙饨橘|(zhì)例如3％牛血清白蛋白(BSA)或35％Tween20的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)?？蓮?4小時至28天測定溶解度。溶解后，分析薄膜和/或培養(yǎng)基的藥物含量。用HPLC測定法測定的質(zhì)量平衡計算每種藥物的溶解率。用在所有溶解譜的每個時間點測量的量計算溶解的百分?jǐn)?shù)。表2酪氨酸衍生的聚碳酸酯包衣的測試概要1在包衣的薄膜和藥物植入的薄膜中測試藥物洗脫2僅在藥物植入的薄膜中測試藥物洗脫包衣在聚合物表面或植入聚合物并壓入薄膜的不同聚合物(表2)的藥物洗脫已證明藥物的洗脫。圖2顯示栓塞治療劑從聚-DTE-碳酸酯中的洗脫。其它生物相容的可生物重吸收的聚合物可用于此目的。在聚碳酸酯的實例中，可通過在DAT環(huán)上用碘修飾聚合物或?qū)EG加入聚合物的主鏈剪裁(tailored)藥物洗脫。實施例6制備聚(I2DTE-co-2.5mole％PEG2k己二酸酯)將二酚I2DTE(2.97g，4.87mmol)、PEG2000(0.250g，0.125mmol)和己二酸(0.731g，5.04mmol)和0.4g的DPTS(二甲基單吡啶基-對甲苯磺酸鹽，催化劑)稱重并加入帶Teflon蓋的100ml棕色瓶中。將40ml二氯甲烷也加入瓶內(nèi)，并確保蓋子蓋緊。搖動瓶子10-15分鐘，然后加入2.5ml(2.02g，16mmol)二異丙基碳化二亞胺并繼續(xù)搖動2小時。取出樣品的等分試樣并適當(dāng)處理后用GPC分析。需要的Mw約為100,000。一旦達(dá)到需要的Mw，邊攪拌邊將200ml的2-丙醇加入反應(yīng)混合物中。收集沉淀物并在氮氣流中干燥。然后使沉淀物溶于20ml二氯甲烷并用200ml甲醇沉淀。然后在氮氣下干燥聚合物，接著在真空干燥箱中干燥。實施例7聚(60％I2DTE-co-20％I2DT-co-20％PEG2k己二酸酯)的聚合將二醇(diolic)成分(1.83g，3.00mmolI2DTE、0.638g，1.00mmolI2DTtB和2.000g1.00mmolPEG2000)和二酸(0.731g，5mmol己二酸)和0.4gDPTS稱重并加入帶Teflon蓋的100ml棕色瓶內(nèi)。將40ml二氯甲烷也加入瓶內(nèi)，并確保蓋子蓋緊。搖動瓶子10-15分鐘，然后加入2.5ml(2.02g，16mmol)二異丙基碳化二亞胺并繼續(xù)搖動2小時。取出樣品的等分試樣并適當(dāng)處理后用GPC分析。需要的Mw約為100，000。一旦達(dá)到需要的Mw，邊攪拌邊將200ml的2-丙醇加入反應(yīng)混合物中。收集沉淀物并在氮氣流中干燥。然后使沉淀物溶于20ml二氯甲烷并用200ml甲醇沉淀。然后在氮氣下干燥聚合物，接著在真空干燥箱中干燥。脫保護使生成的聚合物溶于三氟乙酸(10％w/v)并攪拌過夜。第二天，用混合的攪拌器使聚合物在異丙醇中沉淀。然后用新鮮的異丙醇研磨聚合物兩次，沖洗之間用玻璃料的濾器過濾。然后在氮氣下干燥聚合物，接著在真空干燥箱中干燥。實施例8制備聚(I2DTE-co-2.5mole％PEG2k癸二酸酯)將二酚I2DTE(2.98g，4.89mmol)、PEG2000(0.250g，0.125mmol)和癸二酸(1.01g，5.00mmol)和0.4g的DPTS稱重并加入帶Teflon蓋的100ml棕色瓶內(nèi)。將40ml二氯甲烷也加入瓶內(nèi)，并確保蓋子蓋緊。搖動瓶子10-15分鐘，然后加入2.5ml(2.02g，16mmol)二異丙基碳化二亞胺并繼續(xù)搖動2小時。取出樣品的等分試樣并適當(dāng)處理后用GPC分析。需要的Mw約為100,000。一旦達(dá)到需要的Mw，邊攪拌邊將200ml的2-丙醇加入反應(yīng)混合物中。收集沉淀物并在氮氣流中干燥。然后使沉淀物溶于20ml二氯甲烷并用200ml甲醇沉淀。然后在氮氣下干燥聚合物，接著在真空干燥箱中干燥。實施例9制備三碘化DTE(I2DITE)通過用I2DAT代替DAT和ITE代替TE，采用那些在文獻(xiàn)中公開的操作制備三碘化單體(I2DITE)。典型的操作為，在1升圓底燒瓶中，將85.8g(0.255mol)3-碘酪氨酸乙酯(ITE)、104g(0.250mol)I2DAT和3g(0.025mol)1-羥基苯并三唑與500ml四氫呋喃一起攪拌。在冰水浴中冷卻燒瓶至10-18℃，加入50g(0.255mol)EDCI并在15-22℃攪拌1小時。接著在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物5小時。將反應(yīng)混合物濃縮至250m，1然后用1L水和1L乙酸乙酯攪拌。分離下層的水層并用分液漏斗排出。先后用0.4MHCl、5％碳酸氫鈉溶液和20％氯化鈉溶液各500ml沖洗有機層。經(jīng)硫酸鈉干燥后，有機層濃縮為漿狀物并用己烷攪拌研磨。獲得灰白色固體。用HPLC和1HNMR表征產(chǎn)物。實施例10制備四碘DTE(I2DI2TE)使DTE(16.4g，0.046mol)溶于300ml的95％乙醇。邊攪拌邊將46g(0.19mol)PyICl加入溶液中。攪拌溶液2小時，在此期間固體緩慢溶解產(chǎn)生淡黃色溶液。經(jīng)30分鐘邊攪拌邊將其加入含有10g硫代硫酸鈉的1升水中。分離灰白色固體并經(jīng)過濾分離并用幾份去離子水沖洗。使?jié)駡F塊(大約150g)與1.5L乙醇一起加熱直至其溶解，然后冷卻至室溫。經(jīng)過濾分離形成的白色結(jié)晶固體并用95％乙醇沖洗并干燥。獲得32g(81％)干燥產(chǎn)物。用HPLC和1HNMR表征產(chǎn)物。實施例11含有聚(乙二醇)的三碘化聚合物如下制備含有80％摩爾百分?jǐn)?shù)I2DITE和20％聚(乙二醇)的分子量2000的聚合物(聚(80％I2DITE-co-20％PEG2K碳酸酯))。將6.0g(8.1mmol)I2DITE和4.1g(2.05mmol)PEG2000和66ml二氯甲烷和3.1ml(39mmol)吡啶加入三頸圓底燒瓶內(nèi)，燒瓶裝備有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和橡膠隔片。通過攪拌獲得澄清幾乎無色的溶液。將6.5ml光氣的20％甲苯溶液(12.5mmol)置于不漏氣的塑料注射器內(nèi)，然后用3小時通過注射器泵將其加入反應(yīng)燒瓶。通過用GPC分析反應(yīng)混合物的等分試樣確定分子量。獲得分子量相當(dāng)于200,000的聚苯乙烯。用55ml四氫呋喃和5ml水猝滅反應(yīng)混合物。通過將反應(yīng)混合物加入在高速Waring混合器中的1L冷的2-丙醇中使聚合物沉淀。用兩份0.5L的2-丙醇研磨生成的膠質(zhì)聚合物。經(jīng)過濾分離精細(xì)的顆粒狀聚合物微粒并在真空干燥箱中干燥。實施例12含有聚(乙二醇)的四碘化聚合物如下制備含有80％摩爾百分?jǐn)?shù)I2DI2TE和20％聚(乙二醇)的分子量2000的聚合物(聚(80％I2DI2TE-co-20％PEG2K碳酸酯))。將1.55g(1.80mmol)I2DI2TE和0.9g(0.45mmol)PEG2000和20ml二氯甲烷和0.68ml(8.6mmol)吡啶加入三頸圓底燒瓶內(nèi)，燒瓶裝備有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和橡膠隔片。通過攪拌獲得澄清幾乎無色的溶液。將1.4ml光氣的20％甲苯溶液(2.7mmol)置于不漏氣的塑料注射器內(nèi)，然后用3小時通過注射器泵將其加入反應(yīng)燒瓶。通過用GPC分析反應(yīng)混合物的等分試樣確定分子量。獲得分子量相當(dāng)于25,000的聚苯乙烯。用18ml四氫呋喃和2ml水猝滅反應(yīng)混合物。用磁力攪拌器通過將反應(yīng)混合物加入在燒杯中的200ml冷的2-丙醇中使聚合物沉淀。用200ml的2-丙醇研磨生成的膠質(zhì)聚合物。獲得的聚合物仍為膠質(zhì)，這可能是由于分子量低和聚(乙二醇)含量高的緣故。圖3a-b顯示不透射線的可生物重吸收的二碘化和三碘化酪氨酸衍生的聚碳酸酯薄膜的x射線比較。聚(I2DITE-co-20％PEG2k)碳酸酯114微米薄膜的光密度相當(dāng)于人骨。聚(80％I2DTE-co-20％PEG2k)碳酸酯的光密度較低。實施例13纖維蛋白原對聚合表面的吸附用帶逸散監(jiān)控的石英晶體微量天平(QCM-D，Q-SenseAB，型號D300，Goeteborg，Sweden)測量人纖維蛋白原對測試聚合物表面吸附的時間過程。QCM-D為比重測定技術(shù)可用于即時測量粘附于表面的液態(tài)材料的質(zhì)量。結(jié)合于石英表面重量的增加導(dǎo)致晶體的振蕩頻率降低。而且，這種裝置可測量由表面吸附的質(zhì)量誘發(fā)的逸散變化。用聚合物溶液(1％聚合物在二氯甲烷中)使石英晶體(Q-Sense，Cat#QSX-301)自旋包衣。包括市場上可購買的用薄層不銹鋼包衣的石英晶體(Q-Sense，Cat#QSX-304)用作比較。為開始有代表性的實驗，將晶體插入QCM-D儀器中并在37℃下在磷酸緩沖鹽水(PBS)中溫育。達(dá)到穩(wěn)定基線后，注射纖維蛋白原溶液并即時記錄由吸附質(zhì)量誘發(fā)的頻率和逸散變化。溫育纖維蛋白原溶液直至達(dá)到結(jié)合飽和(表現(xiàn)為頻率和逸散值沒有進(jìn)一步的明顯變化)。所有沖洗步驟都用不含纖維蛋白原的PBS除去吸附過程后傳感器表面未結(jié)合的纖維蛋白原。人纖維蛋白原購自Calbiochem(Cat#341576)并在PBS中稀釋至終濃度3mg/ml。所有實驗都進(jìn)行三份，標(biāo)準(zhǔn)差小于12％(標(biāo)準(zhǔn)誤均值)。通過以下清洗方法石英晶體可再使用至多10次用由H2O2(30％)、NH4OH和超純水以1∶1∶5比例組成的清潔液處理石英晶體(80℃，15min)。其后，用超純水充分沖洗晶體并用氮氣吹干。最后，晶體暴露于UV和臭氧15分鐘(UVO清潔器，JelightCompany，Irvine，CA，USA)。表3概述不同移植片固定模聚合物制劑關(guān)于體外纖維蛋白原吸附的對比評估。纖維蛋白原是主要的血液蛋白。在與血液接觸的人造表面上纖維蛋白原的吸附程度普遍被看作所述表面是否趨向血液相容的可靠指標(biāo)。作為生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的一般規(guī)律，纖維蛋白原吸附于材料的水平越低，該材料的血液相容性越高。表3通過石英微量天平(Q-sense)的頻移體外測量纖維蛋白原在測試表面吸附的相對水平參照表3，項目1(不銹鋼)表示臨床用材料，已知其血栓形成水平低并具有好的血液相容性。不銹鋼作為對照并具有可接受的纖維蛋白原吸附水平。表3中的項目2是Dacron，一種已知的血栓形成材料，其臨床用途僅限于血管應(yīng)用。Dacron在所有測試材料中纖維蛋白原吸附水平最高。項目3是聚(DTE碳酸酯)，式I表示的聚合物中的基礎(chǔ)材料。其纖維蛋白原吸附水平高提示該聚合物并不是用于接觸血液的醫(yī)療裝置的有希望的候選材料。單獨加入碘(項目4)或單獨加入DT單位(項目5)有助于降低纖維蛋白原吸附水平。上述證明，在仍能滿足提供機械強度的聚合物需要的PEG水平下，同時加入碘、DT和PEG導(dǎo)致纖維蛋白原吸附明顯下降。在這個一般規(guī)律下，現(xiàn)在申請人還提供另一個意外發(fā)現(xiàn)對比項目6和7顯示聚合物組合物內(nèi)PEG量的極微小的增加對蛋白質(zhì)吸附可有不明顯和不可預(yù)測的影響。雖然纖維蛋白原對聚合物組合物6的吸附足夠低，使該組合物成為有希望的候選材料用于血栓形成較少的應(yīng)用，但是添加少至0.9mol％PEG后的聚合物組合物7提供的聚合物組合物根據(jù)其血液相容性看起來比臨床用的不銹鋼更好。表3中的聚合物組合物7說明由申請人首次確認(rèn)的另一項重要設(shè)計原則當(dāng)?shù)夂蚉EG伴隨加入式I覆蓋的聚合物組合物時，極低摩爾比值的PEG就足以明顯降低纖維蛋白原表面吸附水平。結(jié)合先前描述的碘和PEG對聚合物組合物機械特性的影響，申請人已發(fā)現(xiàn)同時優(yōu)化聚合物的機械和生物學(xué)特性的方法。因此，可通過改變碘和百分比PEG、DT和DTE的相對水平將血栓形成水平(即血細(xì)胞和蛋白質(zhì)和其它與血栓形成有關(guān)分子的增高和降低的親和力)設(shè)計入栓塞治療產(chǎn)物。此外栓塞治療產(chǎn)物可用其它生物相容的可生物重吸收的聚合物釋放或包衣，這些聚合物被預(yù)定來促進(jìn)某些臨床效果所需的栓塞體腔中的生物學(xué)反應(yīng)。包衣可選自任何生物相容的可生物重吸收的聚合物，所述聚合物可包括以下材料的任何一種或其組合酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的多芳基化合物、聚酯酰胺、聚酰胺碳酸酯、環(huán)丙烷碳酸酯、聚己內(nèi)酯、聚二氧雜環(huán)己烷、聚羥基丁酸酯和聚羥基戊酸酯、聚乙醇酸交酯、聚交酯及其立體異構(gòu)體和用于任何生物相容的可生物重吸收的聚合物的共聚物，例如乙醇酸交酯/交酯共聚物。包衣可引起和/或抑制生物學(xué)反應(yīng)。在一個實施例中，大多數(shù)栓塞治療產(chǎn)物(在該實施例中為微粒)可在碘化聚碳酸酯組合物中含有高百分比PEG，以獲得需要的微粒可壓性和彈性以便通過導(dǎo)管局部釋放。微粒還可含有纖維蛋白原吸收的包衣例如殼聚糖或聚(DTE碳酸酯)用于需要的血栓形成。這樣的微?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法和技術(shù)制備，例如用于制藥工業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)粉末包衣方法、用于醫(yī)療器械工業(yè)的頂端包衣方法(其可用藥物干燥器和噴霧包衣器和浸泡包衣等)。這樣的方法和技術(shù)的實例公開于Ravina等，“ArterialEmbolizationtoTreatUterineMyomata(動脈栓塞治療子宮肌瘤)，”Lancet，346，671-672(Sep.9，1995)；Hilal等，“Therapeuticpercutaneousembolizationforextra-axialvascularlesionsofthehead，neck，andspine(經(jīng)皮栓塞治療頭、頸和脊柱的軸外血管病變)，”J.Neurosurg43(3)，275-287(1975)；Solomon等，“Chemoembolizationofhepatocellularcarcinomawithcisplatin，doxorubicin，mitomycin-C，ethiodol，andpolyvinylalcoholprospectiveevaluationofresponseandsurvivalinaU.S.population(用順鉑、多柔比星、絲裂霉素-C、乙碘油和聚乙烯醇化療栓塞肝細(xì)胞癌前瞻性評估美國人群的反應(yīng)和存活率)，”JVascIntervRadiol.，1O(6)，793-8June1999)；Tseng等，“Angiographicembolizationforepistaxisareviewof114cases(鼻衄的血管造影栓塞114例回顧)?！盠aryngoscope，108(4Ptl)，615-9(April1998)；Kerber等，“Flow-controlledtherapeuticembolizationaphysiologicandsafetechnique(流量控制的治療栓塞生理學(xué)和安全的方法)，”Am.J.Roentgenol.，134(3)，557-61(March1980)；Latchaw等，“PolyvinylFoamEmbolizationofVascularandNeoplasticLesionsoftheHead，NeckandSpine(頭、頸和脊柱血管和腫瘤病變的聚乙烯泡沫栓塞)，”Radiology，131，669-679(1978)；和Tadavarthy等，“PolyvinylAlcohol(Ivalon)ANewEmbolicMaterial(聚乙烯醇(Ivalon)一種新的栓塞材料)，”Am.J.Roentgenol.RadiumTherapyandNuclearMedicine，125，609-616(1975)。雖然已詳細(xì)描述本發(fā)明的許多優(yōu)選實施方案及其變化，但本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然也將很清楚其它修改和使用方法。因此，應(yīng)當(dāng)理解，可以作出不同應(yīng)用、修改和取代的等同替代而不背離本發(fā)明主題或權(quán)利要求范圍。引用的文獻(xiàn)1)6,475,477不透射線的聚合物生物材料2)6,358,228包括許多不對稱纖維的血管閉塞裝置3)6,337,198用于組織工程的多孔聚合物支架4)6,319,492酪氨酸基的多芳基化合物和聚(烯化氧)的共聚物5)6,284,862衍生自羥酸的單體及用其制備的聚合物6)RE37,160合成酪氨酸衍生的二酚單體7)6,120,491衍生自氨基酸L-酪氨酸的可生物降解的陰離子聚合物8)6,117,157螺旋狀的栓塞圈9)6,103,255用于組織工程的多孔聚合物支架10)6,048,521酪氨酸基的多芳基化合物和聚(烯化氧)的共聚物11)5,877,224聚合的藥物制劑12)5,851,508用于栓塞血管的組合物13)5,670,602合成酪氨酸衍生的二酚單體14)5,658,995酪氨酸基的聚碳酸酯和聚(烯化氧)的共聚物15)5,587,507合成酪氨酸衍生的二酚單體16)5,317,077含有天然氨基酸1-酪氨酸衍生物的多芳基化合物17)5,216,115含有天然氨基酸L-酪氨酸衍生物的多芳基化合物18)5,198,507合成氨基酸衍生的可生物吸收的聚合物19)5,099,060合成氨基酸衍生的可生物吸收的聚合物20)4,819,637人工血管栓塞系統(tǒng)及其使用裝置21)4,441,495可分開的氣囊導(dǎo)管裝置及使用方法其它出版物1)InterventionalRadiology(介入放射學(xué))，Dandlinger等，ed.，Thieme，N.Y.，1990295-313.2)“PolyvinylAlcoholFoamParticleSizesandConcentrationsInjectablethroughMicrocatheters(可通過微導(dǎo)管注射的聚乙烯醇泡沫粒徑和濃度)”，JVIR1998；9113-1153)“PolyvinylAlcoholParticleSizeandSuspensionCharacteristics(聚乙烯醇粒徑和懸浮液特征)”，AmericanJournalofNeuroradiologyJune1995；161335-1343.4)Ravina等，ArterialEmbolizationtoTreatUterineMyomata(動脈栓塞治療子宮肌瘤)，Lancet，Sep.9，1995；vol.346，pp.671-672.5)“Therapeuticpercutaneousembolizationforextra-axialvascularlesionsofthehead，neck，andspine(經(jīng)皮栓塞治療頭、頸和脊柱的軸外血管病變)”，Hilal等，J.Neurosurg.43(3)，275-287(1975).6)“Chemoembolizationofhepatocellularcarcinomawithcisplatin，doxorubicin，mitomycin-C，ethiodol，andpolyvinylalcoholprospectiveevaluationofresponseandsurvivalinaU.S.population(用順鉑、多柔比星、絲裂霉素-C、乙碘油和聚乙烯醇化療栓塞肝細(xì)胞癌前瞻性評估美國人群的反應(yīng)和存活率)?！盝VascIntervRadiol.1999Jun；10(6)793-8.SolomonB，SoulenMC，BaumRA，HaskalZJ，Shlansky-GoldbergRD，CopeC.7)“Hydrogelembolicagents.Theoryandpracticeofaddingradio-opacity(水凝膠栓塞劑。增加不透射線性的原理和實踐)?！盠inkDP，MourtadaFA，JacksonJ，BlashkaK，SamphilipoMA.InvestRadiol.1994Aug；29(8)746-51.8)“Angiographicembolizationforepistaxisareviewof114cases(鼻衄的血管造影栓塞114例回顧)?！盩sengEY，NarducciCA，W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H-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a，其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n，其中a和n獨立地在0和8之間，包括0和8；且J1和J2獨立地為Br或I；且Q選自氫、游離羧酸基團，及羧酸酯和酰胺，其中所述酯和酰胺選自含有至多18個碳原子的烷基和烷芳基的酯和酰胺及生物學(xué)和藥學(xué)上活性化合物的酯和酰胺。24.權(quán)利要求19的栓塞治療產(chǎn)物，其中每個R2獨立地具有下面的結(jié)構(gòu)其中R5a為含有至多18個碳原子和0至5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；且其中m為1至8的整數(shù)，包括1和8；且R1獨立地為氫或含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。25.權(quán)利要求19的栓塞治療產(chǎn)物，其中每個R2獨立地具有下面的結(jié)構(gòu)或其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)，包括1和8，且R1獨立地為氫或含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。26.權(quán)利要求19的栓塞治療產(chǎn)物，其中約0.01至約0.99％的所述聚合物單位含有側(cè)基-COOH基團。27.權(quán)利要求19的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物與至多75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)共聚合。28.權(quán)利要求27的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚(C1-C4亞烷基二醇)為聚(乙二醇)。29.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物含有一個或多個由式IV描述的單位其中每個X獨立地為I或Br，每個二酚單位的Y1和Y2獨立地在0和4之間，包括0和4，且每個二酚單位的Y1+Y2在1和8之間，包括1和8；每個R和R2獨立地為含有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基，其中R2還含有側(cè)基羧酸基團；其中A為或其中R3為含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和的、取代或未取代的烷基、芳基或烷芳基；P為具有重量份數(shù)約75％或更小的聚(C1-C4亞烷基二醇)單位；f在0和小于1之間；g在0和1之間，包括0和1；且f+g在0和1之間，包括0和1。30.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中P為聚(乙二醇)，其以約50％或更少的重量份數(shù)存在。31.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中P為聚(乙二醇)，其以約30％或更少的重量份數(shù)存在。32.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中R和R2都含有側(cè)基COOR1基團；其中對于R，亞基R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基；且其中對于R2，亞基R1為氫原子。33.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中每個R和R2獨立地具有下面的結(jié)構(gòu)其中R7選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)a，其中R8選自-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-和(-CH2-)n，其中a和n獨立地在0和8之間，包括0和8；且J1和J2獨立地為Br或I；且其中對于每個R2，Q都含有游離羧酸基團，且對于每個R，Q獨立選自氫和羧酸酯和酰胺，其中所述酯和酰胺選自含有至多18個碳原子的烷基和烷芳基的酯和酰胺及生物學(xué)和藥學(xué)上活性化合物的酯和酰胺。34.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中每個R2獨立地具有下面的結(jié)構(gòu)其中R5a為含有至多18個碳原子和0至5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；其中m為1至8的整數(shù)，包括1和8；且其中對于每個R2，R1為氫，且對于每個R，R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。35.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中每個R2獨立地具有下面的結(jié)構(gòu)或其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)，包括1和8，且其中對于每個R2，R1為氫，且對于每個R，R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。36.權(quán)利要求34或35的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物的R的每個R1亞基為乙基或丁基。37.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物的A為-C(＝O)-基團。38.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物的A為其中R3為C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷芳基。39.權(quán)利要求38的栓塞治療產(chǎn)物，其中選擇的R3使得A為自然產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物二羧酸的部分。40.權(quán)利要求38的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物的R3為選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z的部分，其中z為1至8的整數(shù)，包括1和8。41.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中所有X基團都是鄰位定向的。42.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中Y1和Y2獨立地為2或2以下，且Y1+Y2＝1、2、3或4。43.權(quán)利要求42的栓塞治療產(chǎn)物，其中所有X基團都是碘。44.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中f大于0.1至約0.3。45.權(quán)利要求44的栓塞治療產(chǎn)物，其中f大于0.2至約0.25。46.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚(C1-C4亞烷基二醇)重量份數(shù)小于約25wt％。47.權(quán)利要求29的栓塞治療產(chǎn)物，其中g(shù)大于約0.1至約0.35。48.權(quán)利要求47的栓塞治療產(chǎn)物，其中g(shù)大于約0.2至約0.3。49.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物含有一個或多個式V單位其中每個X獨立地為碘或溴；每個y獨立地在0和4之間，包括0和4，其中環(huán)取代的碘和溴的總數(shù)在1和8之間，包括1和8；每個R4和R6獨立地為含有至多18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的烷基、芳基或烷芳基，且R4還包括側(cè)基羧酸基團；其中A為或其中R3為含有至多約18個碳原子和0至5個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和、取代或未取代的烷基、芳基或烷芳基，；P為重量份數(shù)小于約75wt％的聚(C1-C4亞烷基二醇)單位；f在0和小于1之間；g在0和1之間，包括0和1；且f+g在0和1之間，包括0和1。50.權(quán)利要求49的栓塞治療產(chǎn)物，其中P為聚(乙二醇)單位。51.權(quán)利要求49的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物的每個R4和R6含有側(cè)基-COOR1基團，其中對于每個R6，每個亞基R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基，且對于每個R4，每個亞基R1為氫原子。52.權(quán)利要求49的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物的每個R4和R6為其中R5a為含有至多18個碳原子和0至5個選自O(shè)和N的雜原子的烷基；且其中m為1至8的整數(shù)，包括1和8；且其中對于每個R4，每個亞基R1為氫，且對于每個R6，每個亞基R1獨立地為含有0至5個選自O(shè)和N的雜原子的從1至約18個碳原子的烷基。53.權(quán)利要求52的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物的R4的每個R1亞基為乙基或丁基。54.權(quán)利要求49的栓塞治療產(chǎn)物，其中A為-C(＝O)-基團。55.權(quán)利要求49的栓塞治療產(chǎn)物，其中A為其中R3為C4-C12烷基、C8-C14芳基或C8-C14烷芳基。56.權(quán)利要求49的栓塞治療產(chǎn)物，其中選擇的R3使得A為自然產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物二羧酸的部分。57.權(quán)利要求56的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物的R3為選自-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-和(-CH2-)z的部分，其中z為1至8的整數(shù)，包括1和8。58.權(quán)利要求49的栓塞治療產(chǎn)物，其中所有X基團都是鄰位定向的且y為2或3。59.權(quán)利要求58的栓塞治療產(chǎn)物，其中每個X基團都是碘。60.權(quán)利要求49的栓塞治療產(chǎn)物，其中f大于約0.1至約0.3。61.權(quán)利要求49的栓塞治療產(chǎn)物，其中g(shù)大于約0.1至約0.35。62.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述微粒制劑被配制用于經(jīng)注射給藥。63.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述制劑含有聚合物微粒，所述聚合物微粒選自球形微粒、幾何學(xué)上不均一的微粒、多孔微粒、中空微粒、實心微粒，以及具有排除直徑約10微米至約5,000微米的微粒，及它們的組合。64.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述制劑含有聚合物水凝膠組合物。65.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述聚合物還含有有效量的至少一種治療劑。66.權(quán)利要求65的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述至少一種治療劑選自化學(xué)治療劑、非甾體類抗炎劑或甾體類抗炎劑。67.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述微粒制劑還含有有效量的磁共振增強劑。68.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述微粒制劑還含有有效量的選自碘、溴、鋇、鉍、金、鉑、鉭、鎢及其混合物的不透射線劑。69.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述微粒制劑還含有適用于促進(jìn)選擇生物學(xué)反應(yīng)的生物相容的、可生物重吸收的聚合物包衣。70.權(quán)利要求69的栓塞治療產(chǎn)物，其中所述生物學(xué)反應(yīng)選自血栓形成、細(xì)胞粘附、細(xì)胞增殖、吸引炎癥細(xì)胞和沉積基質(zhì)蛋白、抑制血栓形成、抑制細(xì)胞粘附、抑制細(xì)胞增殖、抑制炎癥細(xì)胞和抑制基質(zhì)蛋白沉積或它們的組合。71.一種栓塞治療產(chǎn)物，它包含含有式I的微粒制劑其中X＝I或Br；Y1和Y2可獨立地＝0、1、2、3或4；其中f和g可從0至1；其中R和R2可獨立地選自或或其中對于每個R2，每個亞基R1為H，且對于每個R，每個亞基R1獨立地為長鏈脂族烴；其中j和m獨立地為1至8的整數(shù)，包括1和8；其中Z獨立地為O或S；其中A選自其中R3為含有至多約18個碳原子和0至8個選自O(shè)和N的雜原子的飽和或不飽和、取代或未取代的烷基、芳基或烷芳基；且其中B為脂族線性或分支的二醇或聚(亞烷基二醇)單位。72.一種栓塞體腔的方法，它包括將有效量的權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物引入體腔。73.權(quán)利要求72的方法，其中所述引入通過導(dǎo)管或注射器注射完成。74.一種治療靜脈曲張和/或蜘蛛靜脈的方法，它包括將有效量的權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物給藥于所述曲張的靜脈和/或蜘蛛靜脈內(nèi)。75.權(quán)利要求74的方法，其中所述給藥通過導(dǎo)管或注射器注射完成。76.一種增強治療劑向組織局部釋放的方法，它包括以下步驟將足夠減少所述組織血流的量的權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物給藥于與所述組織有關(guān)的血管；將治療劑單獨或與栓塞治療產(chǎn)物聯(lián)合給藥于所述血管，以便增強治療劑的局部釋放；和在首次給藥的栓塞治療產(chǎn)物已充分降解，允許再次給予所述血管后，重復(fù)所述栓塞治療產(chǎn)物和治療劑的所述給藥步驟。77.一種再治療體腔的方法，它包括以下步驟將足夠在一段時間內(nèi)減少所述組織血流的量的權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物給藥于與所述組織有關(guān)的血管區(qū)域；和在稍后的時間內(nèi)將任何栓塞治療產(chǎn)物給藥于與所述組織有關(guān)的血管的大致相同區(qū)域，以便所述組織可以接受再治療或允許其它形式的再介入。78.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，它中所述聚合物含有不是自然產(chǎn)生的可生物重吸收的內(nèi)在不透射線聚合物。79.權(quán)利要求1的栓塞治療產(chǎn)物，它中所述聚合物包含含有至少一種氨基酸的可生物重吸收的內(nèi)在不透射線聚合物。全文摘要優(yōu)選的實施方案涉及內(nèi)在不透射線的、生物相容的、可生物重吸收的聚合物微粒的組合物和用它們栓塞體腔的方法。文檔編號A61M36/00GK1856329SQ200480027269公開日2006年11月1日申請日期2004年9月27日優(yōu)先權(quán)日2003年9月25日發(fā)明者D·K·布蘭多姆,E·施米德,J·策爾廷格,J·B·科恩,D·博利卡爾申請人:拉特格斯州立大學(xué)