專利名稱：(－)－2－{[2－(4－羥基苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲基磺酰基)氧基]苯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽堿鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、賴氨酸鹽或金剛烷基胺鹽，其制備方法，其在治療臨床病癥包括伴有或不伴有胰島素抗性和其他代謝綜合征癥狀的脂代謝紊亂(異常脂血癥)中的用途，及含有其的藥用組合物。
背景技術(shù)：
包括II型糖尿病在內(nèi)的代謝綜合征是指一系列癥狀，包括伴有高胰島素血癥的胰島素抗性；可能的II型糖尿病；動(dòng)脈型高血壓；向心(內(nèi)臟)性肥胖；表現(xiàn)為以升高的VLDL(極低密度脂蛋白)、低密度LDL微粒和降低的HDL(高密度脂蛋白)濃度和降低的纖維蛋白溶解為典型特征的脂蛋白水平紊亂的異常脂血癥。
近來流行病學(xué)研究表明具胰島素抗性的個(gè)體心血管疾病發(fā)病率和死亡率的危險(xiǎn)性極高，特別是患心肌梗死和中風(fēng)。II型糖尿病中動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)病癥導(dǎo)致高達(dá)80％的總死亡率。
臨床醫(yī)學(xué)中，已經(jīng)意識(shí)到需要增加代謝綜合征病人的胰島素敏感性并因此糾正被認(rèn)為加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的異常脂血癥。然而，目前沒有被普遍接受的能清楚定義藥物治療適應(yīng)癥的診斷。
共同未決的PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB02/05743公開了式A的化合物
其中R1代表氯、氟或羥基，也代表其光學(xué)異構(gòu)體及其外消旋體，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物及其選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑的結(jié)晶形式(PPARs(過氧化物酶體增殖子活化受體)綜述，參見T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)。這些化合物在治療胰島素抗性相關(guān)的病癥有效。PCT/GB02/05743未公開特定的式A化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。此外，沒有提供涉及如何制備式A化合物的晶體形式，特別是其鹽的信息。其中R1代表羥基的化合物的(-)對(duì)映異構(gòu)體在本申請(qǐng)中作為游離酸制備。然而，該化合物為一種類似糖漿稠度的粘稠油狀物且因而不適于藥用制劑中使用。因此需要具有適于藥用制劑中使用的物理特性和化學(xué)特性的該化合物的固體形式。已經(jīng)試過許多鹽但大部分或不能形成固態(tài)或是具低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的無定形。具有適于藥用制劑特性的鹽至今還沒有被發(fā)現(xiàn)。
在藥物組合物的制劑中，成為可被方便處理和加工的形式對(duì)于藥物是重要的。不僅從獲得商業(yè)上可行的生產(chǎn)方法來說，而且從后續(xù)生產(chǎn)包含活性化合物的藥用組合物來說都非常重要。
進(jìn)一步的，在制造藥用組合物中，重要的是，對(duì)患者給藥后提供可靠的、可重復(fù)的和恒定的的血漿藥物濃度概況。
化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和活性成分的“儲(chǔ)存期限”也是非常重要的因素。藥物和含有其的組合物應(yīng)優(yōu)選在評(píng)價(jià)期間(appreciableperiod of time)能被有效儲(chǔ)存，活性成分的物理化學(xué)特征沒有顯出明顯的變化(例如其化學(xué)組合物、密度、吸水性和溶解性)。
此外，能夠提供盡可能化學(xué)純的藥物形式也是重要的。
技術(shù)人員將了解如果藥物可容易的以穩(wěn)定的形式例如穩(wěn)定的晶體形式獲得，就可以提供易于處理、易于制備適當(dāng)?shù)乃幱弥苿┖透煽咳芙舛雀艣r的藥物的典型優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽堿鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、賴氨酸鹽或金剛烷基胺鹽。
本發(fā)明尤其提供了(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽堿鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽。
將理解本發(fā)明包括一種上述鹽或超過一種上述鹽的任何組合。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物具可被制為結(jié)晶形式的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了大體上結(jié)晶形式的本發(fā)明化合物。
盡管我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過80％晶體形式的本發(fā)明化合物是可能生產(chǎn)的，但“大體上結(jié)晶”包括超過20％，優(yōu)選超過30％并更優(yōu)選超過40％(例如超過50％、60％、70％、80％或90％的任一個(gè))的晶體。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面也提供了部分晶體形式的本發(fā)明化合物。對(duì)于“部分晶體”，包括5％或5％-20％的晶體。
技術(shù)人員使用X射線粉末衍射(XRPD)可測(cè)定結(jié)晶度程度(％)。也可使用其他技術(shù)，例如固態(tài)NMR、FT-IR、拉曼光譜、差示掃描量熱法和微量熱法。
與PCT/GB02/05743中公開的化合物比較，本發(fā)明化合物尤其是本發(fā)明的晶體化合物可有提高的穩(wěn)定性。
本文中術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定性”包括化學(xué)穩(wěn)定性和固態(tài)穩(wěn)定性。
“化學(xué)穩(wěn)定性”包括在正常儲(chǔ)存條件下，本發(fā)明化合物可能以分離的形式，或者以與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑(例如，以口服劑型比如片劑，膠囊等)組成混合物而提供的制劑形式存在，且化學(xué)降解或者分解程度不顯著。
“固態(tài)穩(wěn)定性”包括在正常儲(chǔ)存條件下，本發(fā)明化合物可能以分離的形式，或者以與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑(例如，以口服劑型比如片劑，膠囊等)組成混合物而提供的制劑形式存在，且固態(tài)轉(zhuǎn)化(例如結(jié)晶、重結(jié)晶、固態(tài)相變、水合作用、脫水作用、溶劑化作用或者去溶劑化作用(solvatisation or desolvatisation)程度不顯著。
“正常貯存條件”的實(shí)例包括負(fù)80℃到正50℃的溫度(優(yōu)選0℃-40℃并更優(yōu)選室溫比如15℃-30℃)，0.1巴-2巴的壓力(優(yōu)選大氣壓)，相對(duì)濕度5％-95％(優(yōu)選10％-60％)，和/或暴露于460勒克斯紫外/可見光下，持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間段(即大于等于六個(gè)月)。在這種貯存條件下，可發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物少于15％，更優(yōu)選少于10％，并特別少于5％的化學(xué)降解/分解，或固態(tài)轉(zhuǎn)化。技術(shù)人員將了解上述提及的溫度、壓力和相對(duì)濕度的上限及下限代表正常貯存條件的極限，在通常儲(chǔ)存期間將不會(huì)經(jīng)歷這些極限條件的某些組合(例如50℃和0.1巴的壓力)。
在溶劑系統(tǒng)存在或不存在的情況下可能使式A化合物的鹽結(jié)晶(例如，在超臨界條件下，從熔化狀態(tài)下結(jié)晶或者升華得到)。然而，我們優(yōu)選的是從適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中結(jié)晶。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了一個(gè)制備本發(fā)明化合物結(jié)晶的方法，包括從適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中使本發(fā)明化合物結(jié)晶。
結(jié)晶溫度和結(jié)晶時(shí)間依賴于將要用于結(jié)晶的鹽、溶液中鹽的濃度，和所用的溶劑系統(tǒng)。
也可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)起始和/或影響結(jié)晶作用，例如本發(fā)明結(jié)晶化合物的適當(dāng)?shù)木ХN存在或不存在下。
使用X射線粉末衍射(XRPD)法例如在下文所述的方法可容易的鑒定本發(fā)明化合物的不同晶形。
為了確保不存在其它晶形下制備特定的晶形，優(yōu)選在其它晶體形式的晶核和/或晶種大體上完全不存在下通過用所需晶體的晶核和/或晶種進(jìn)行結(jié)晶?？芍苽溥m當(dāng)?shù)幕衔锞ХN，例如通過從適當(dāng)鹽的部分溶液慢速蒸發(fā)溶劑。
本發(fā)明化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已熟知的技術(shù)例如傾析、過濾或者離心分離。
化合物可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)干燥。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)有效的進(jìn)一步純化本發(fā)明化合物。例如可通過從適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)重結(jié)晶去除雜質(zhì)。重結(jié)晶適當(dāng)?shù)臏囟群退钑r(shí)間依賴于溶液中鹽的濃度和所用的溶劑系統(tǒng)。
如果本發(fā)明化合物被結(jié)晶或重結(jié)晶，可以提高所得鹽的化學(xué)和/或固態(tài)穩(wěn)定性，正如前文所述。
與先前技術(shù)的已知化合物相比，本發(fā)明化合物具有更有效、毒性更低、作用時(shí)間更長(zhǎng)、活性范圍更廣、效能更強(qiáng)大、副作用更少、更易被吸收，和/或藥動(dòng)學(xué)特征更佳(比如口服生物利用度更高和/或清除率更低)的優(yōu)點(diǎn)，和/或具有其它有利的藥理學(xué)、物理學(xué)或者化學(xué)特征。本發(fā)明化合物的更進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是其比先前技術(shù)中已知化合物給藥頻率更低。
本發(fā)明化合物也具有可提供改善的易于處理的形式的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)一步的，本發(fā)明化合物具有可以以改善的化學(xué)和/或固態(tài)穩(wěn)定性的形式生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)(包括例如更低吸水性)。因此，本發(fā)明化合物可穩(wěn)定的儲(chǔ)存更長(zhǎng)期限。
本發(fā)明化合物也可具有高產(chǎn)率、高純度、快速、方便和低成本結(jié)晶的優(yōu)點(diǎn)。
這些鹽具有作為藥物的活性，具體說這些鹽是PPARα的選擇性激動(dòng)劑，即其對(duì)于PPARα的半數(shù)有效量至少比針對(duì)PPARγ的低十倍，其中半數(shù)有效量的測(cè)定和計(jì)算如本文后面的分析方法所述。這些化合物為有效的并具有選擇性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本說明書中出現(xiàn)的(-)表示當(dāng)使用實(shí)驗(yàn)部分所述的條件和濃度測(cè)量時(shí)酸有負(fù)旋光度。應(yīng)當(dāng)理解假如鹽的絕對(duì)構(gòu)型和(-)-母體酸的構(gòu)型相同，本發(fā)明的鹽可有(+)旋光度。
也將理解本發(fā)明化合物可以溶劑化形式例如水合形式存在，也可以未溶劑化的形式存在。不言而喻，本發(fā)明包括所有這種溶劑化形式和未溶劑化形式。
制備方法本發(fā)明化合物可以通過以下所述制備。然而，本發(fā)明不限于這些方法。
可以在惰性的溶劑比如乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯或其混合物或者是乙醇或甲醇或異丙醇和水的混合物中，溫度范圍0℃-100℃，通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸與適當(dāng)?shù)陌啡缡?丁基胺、哌嗪、膽堿、三(羥基甲基)甲基胺、賴氨酸或金剛烷基胺反應(yīng)制備鹽并分離固體鹽。鹽可通過冷卻反應(yīng)溶液并任選向溶液加入所需產(chǎn)物的晶種和/或濃縮溶液分離。任選通過向惰性溶劑中的產(chǎn)物溶液添加抗溶劑分離產(chǎn)物。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如過濾或離心收集固體?？扇鐚?shí)施例中所述制備(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸。
術(shù)語(yǔ)“惰性溶劑”指不與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以對(duì)所需產(chǎn)物的產(chǎn)率有不利影響的方式反應(yīng)的溶劑。
本發(fā)明的另一方面提供了在乙醇中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和叔-丁基胺反應(yīng)并分離產(chǎn)物獲得的化合物。尤其使用當(dāng)量的(equivalent)叔-丁基胺。
本發(fā)明的另一方面提供了在乙酸乙酯中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和哌嗪反應(yīng)并分離產(chǎn)物獲得的化合物。尤其使用當(dāng)量的哌嗪。
本發(fā)明的另一方面提供了在甲苯中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和哌嗪反應(yīng)并分離產(chǎn)物獲得的化合物。尤其使用當(dāng)量的哌嗪。
本發(fā)明的另一方面提供了在惰性溶劑中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和膽堿反應(yīng)并分離產(chǎn)物獲得的化合物。尤其使用當(dāng)量的膽堿。
本發(fā)明的另一方面提供了在惰性溶劑例如乙醇和/或丙酮中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和三(羥基甲基)甲基胺反應(yīng)并分離產(chǎn)物獲得的化合物。尤其使用當(dāng)量的三(羥基甲基)甲基胺。
本發(fā)明的另一方面提供了在惰性溶劑例如乙醇、甲醇和異丙酮或水或其混合物中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和賴氨酸反應(yīng)并分離產(chǎn)物獲得的化合物。尤其使用當(dāng)量的賴氨酸。
本發(fā)明的另一方面提供了在惰性溶劑中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和金剛烷基胺反應(yīng)并分離產(chǎn)物獲得的化合物。尤其使用當(dāng)量的金剛烷基胺。本發(fā)明也提供下列實(shí)施方案。
通過X射線粉末衍射模式鑒定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽，其特征為d值峰(peaks with d-values)為10.1、5.9、5.3.4.66和4.09。
(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽大體上具有如圖B公開的XRPD模式。
通過X射線粉末衍射模式鑒定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的哌嗪鹽，其特征為d值峰為12.2、5.2、4.67、4.23和3.99。
(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的哌嗪鹽大體上具有如圖A公開的XRPD模式。
通過X射線粉末衍射模式鑒定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的三(羥基甲基)甲基胺鹽，其特征為d值峰為14.7、7.4、4.8、4.3和3.7。
(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的三(羥基甲基)甲基胺鹽大體上具有如圖C公開的XRPD模式。
通過X射線粉末衍射模式鑒定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽，其特征為d值峰為5.4、5.0、4.5、4.3和4.0。
(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的賴氨酸鹽大體上具有如圖D公開的XRPD模式。
通過X射線粉末衍射模式鑒定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的賴氨酸鹽，其特征為d值峰為21.3、12.9、7.7、7.1和4.7。
((-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽大體上具有如圖E公開的XRPD模式。
藥物制劑本發(fā)明化合物通常以藥學(xué)上接受的劑型以藥物制劑形式通過口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或者以其他的可注射的方式、口腔、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻道、和/或經(jīng)吸入的方式給藥。根據(jù)病癥和需治療的患者及給藥途徑，組合物可以不同的劑量給藥。
本發(fā)明化合物在人的藥物治療中適當(dāng)?shù)拿咳談┝看蠹s是0.0001-100mg/kg體重，優(yōu)選0.001-10mg/kg體重。
特別優(yōu)選的口服制劑為可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備的片劑或膠囊，提供活性化合物的劑量范圍為0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了包括藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體的混合物中本發(fā)明化合物的藥物制劑。
藥理學(xué)性質(zhì)本發(fā)明化合物適用于預(yù)防和/或治療與先天或誘導(dǎo)產(chǎn)生的對(duì)胰島素敏感性降低(胰島素抗性)和聯(lián)合代謝紊亂(也稱為代謝綜合征)有關(guān)的臨床病癥。這些臨床病癥包括但不限于，全身性肥胖、腹部肥胖、動(dòng)脈型高血壓、高胰島素血癥、高血糖癥、II型糖尿病和特征性出現(xiàn)胰島素抗性的異常脂血癥(dyslipidaemia)。異常脂血癥也稱為致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白癥，特征為中度升高的非酯化的脂肪酸、升高的極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯豐富的微粒、高載脂蛋白B水平、伴隨有低載脂蛋白AI微粒水平的低高密度脂蛋白(HDL)水平，及在小的、致密的、低密度脂蛋白(LDL)微粒、表型B存在下的高的載脂蛋白B水平。
本發(fā)明化合物預(yù)期適用于治療患有并發(fā)或混合異常脂血癥或者各種程度的高甘油三酯血癥，和伴有或不伴有其它的代謝綜合征的指征的飯后異常脂血癥患者。
由于其具有抗異常脂血癥和抗炎的特性，使用本化合物治療預(yù)期能降低伴有動(dòng)脈粥樣硬化的心血管病的發(fā)病率和死亡率。心血管病病癥包括導(dǎo)致心肌梗死、充血性心力衰竭、腦血管疾病和下肢的外周動(dòng)脈供血不足的各種內(nèi)臟大血管病變。因?yàn)槠涫挂葝u素敏感的作用，該化合物也預(yù)期能阻止或延遲代謝綜合征引起的II型糖尿病和妊娠糖尿病的發(fā)展。因此，可預(yù)期延遲糖尿病中伴發(fā)有慢性異常脂血癥的長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)展，比如預(yù)期可延遲導(dǎo)致腎臟病、視網(wǎng)膜損害和下肢外周血管病的大血管病變。此外，該化合物適用于治療心血管系統(tǒng)以外的伴有或不伴有胰島素抗性的多種病癥，比如多囊卵巢綜合征、肥胖、腫瘤和包括神經(jīng)變性疾病比如輕微的認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥的炎癥性疾病狀態(tài)。
本發(fā)明化合物預(yù)期適用于控制患有II型糖尿病患者的血糖水平。
本發(fā)明提供了治療或預(yù)防異常脂血癥、胰島素抗性綜合征和/或代謝性疾病(如上述定義)的方法，包括給予需要的哺乳動(dòng)物(尤其是人類)的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防II糖尿病的方法，包括使用有效劑量的本發(fā)明化合物治療需要其的哺乳動(dòng)物(尤其是人類)本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了本發(fā)明化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面提供了本發(fā)明化合物在制造用于治療胰島素抗性和/或代謝障礙的藥物上的用途。
聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可聯(lián)合另一種適用于治療伴有動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和進(jìn)展的紊亂諸如高血壓、高脂血癥征、異常脂血癥、糖尿病和肥胖等的治療藥物。本發(fā)明化合物可與另一降低LDL∶HDL比率的治療藥物聯(lián)用，或者與引起循環(huán)中LDL膽固醇的水平降低的藥物聯(lián)用。對(duì)糖尿病患者，本發(fā)明化合物也可與治療與大血管病變有關(guān)的并發(fā)癥的治療藥物聯(lián)用。
本發(fā)明化合物可以與其它治療方法一起用于代謝性綜合征或II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，包括雙胍類藥物，例如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二雙胍，胰島素(合成胰島素類似物、糊精)和口服抗高血糖藥(分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-糖苷酶抑制劑)。α-糖苷酶抑制劑的實(shí)例為阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑的實(shí)例為瑞格列奈或那格列奈。
本發(fā)明的另一方面，式I的化合物或者其藥學(xué)上可以接受的鹽可以和PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。本領(lǐng)域已熟知適當(dāng)?shù)腜PARα和/或γ激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。這些包括公開于以下的化合物WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO01/40170、WO 04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO03/051822、WO 03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO02/085844、WO 01/040172、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinionon Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是在專利申請(qǐng)634頁(yè)的所列出的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，其通過引用結(jié)合到本文中。特別是PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑指的是muraglitazar(BMS298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593，NN-2344)、氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特、吡格列酮、羅格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929,641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。特別是PPARα和/或γ和/或δ激動(dòng)劑指的是tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺?；?羥苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
此外，本發(fā)明化合物可以聯(lián)合磺酰脲藥物使用，例如格列美脲、格列本脲(glyburide)、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、chloropropamide、甲苯磺丁脲、醋酰己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列環(huán)脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。優(yōu)選的磺酰脲為格列美脲或格列本脲(glyburide)。更優(yōu)選的磺酰脲為格列美脲。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物與一種、兩種或多種聯(lián)合部分所述現(xiàn)存的治療聯(lián)合給藥。本領(lǐng)域已知治療II型糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的其它現(xiàn)存治療劑量，并被管理部門例如FDA批準(zhǔn)使用及可在FDA出版的Orange Book找到。由于聯(lián)用的益處，可使用可選擇的更低劑量。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與降低膽固醇藥物的聯(lián)用。本申請(qǐng)中降低膽固醇藥物指包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)的抑制劑。適當(dāng)?shù)腍MG-CoA還原酶抑制劑為他汀類，選自阿托伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、達(dá)伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐它汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、普伐他汀和辛伐他汀，或其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其鈉鹽或鈣鹽、或溶劑化物、或這類鹽的溶劑化物。特別的他汀類為阿托伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。更特別的他汀類是阿托伐他汀鈣鹽。然而，特別優(yōu)選的他汀類為以下化學(xué)名的化合物，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，[也稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N(甲基磺?；?-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，或這類鹽的溶劑化物。歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)EP-A-0521471和Bioorganic andMedicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444公開了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸及其鈣鹽與其鈉鹽。這一新近的他汀類目前按其屬名稱為羅蘇伐他汀。
在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“降膽固醇藥”(“cholesterol-lowering agent”)也包括HMG-CoA還原酶的抑制劑的化學(xué)修飾物，例如酯、前體藥物和活性或無活性的代謝物。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與膽汁酸螯合劑的聯(lián)用，例如考來替泊、考來烯胺、考來膠。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與回腸的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的抑制劑(IBAT inhibitor)的聯(lián)用。
已經(jīng)描述了具有IBAT抑制活性的適當(dāng)?shù)幕衔?，已描述的化合物的?shí)例參見WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO02/50051、EP 864 582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596，且這些專利申請(qǐng)的內(nèi)容已通過引用而結(jié)合到本文中。
進(jìn)一步的，具有IBAT抑制活性的適當(dāng)?shù)幕衔锩枋鲇赪O94/24087、WO 98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 01/68637、WO02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 869 121、EP 1 070 703和EP 597 107，且這些專利申請(qǐng)的內(nèi)容已通過引用而結(jié)合到本文中。
本發(fā)明中使用的適當(dāng)?shù)腎BAT抑制劑的特別種類為苯并硫雜(benzothiepines)類，WO 00/01687、WO 96/08484和WO 97/33882的權(quán)利要求，特別權(quán)利要求1中描述的化合物通過引用而結(jié)合到本文中。其它IBAT抑制劑適當(dāng)?shù)姆N類為1，2-苯并硫雜氮雜(benzothiazepines)類，1，4-苯并硫雜氮雜類和1，5-苯并硫雜氮雜類。IBAT抑制劑更適當(dāng)?shù)姆N類為1，2，5-苯并硫雜二氮雜(benzothiadiazepines)類。
特別適當(dāng)?shù)木哂蠭BAT抑制活性的化合物為(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧橋(dioxido)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜氮雜-8-基β-D-吡喃葡萄糖苷糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(EP 864 582)。其它適當(dāng)?shù)腎BAT抑制劑包括下面之一1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；
2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-2-氟芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?2)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠-2-羥基乙基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；16)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜??；17)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷?；鵠乙基}氨基甲?；?芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?9)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲?；?-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺酰-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜；22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫雜氮雜?。?3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；24)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；25)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；26)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；27)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；28)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；29)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；
30)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；31)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；33)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；34)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；35)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?6)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；37)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；和38)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{[(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
本發(fā)明的另外的進(jìn)一步方面提供了聯(lián)合治療，其包含與有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的本發(fā)明化合物，同時(shí)、依次或單獨(dú)給予一種或多種選自下列的藥物CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如WO 00/38725第7頁(yè)22行-第10頁(yè)17行中引用和描述的抑制劑，其通過引用而結(jié)合到本文中；膽固醇吸收拮抗劑例如β-丙內(nèi)酰胺類(azetidinones)如SCH 58235和US 5,767,115中描述的，其通過引用而結(jié)合到本文中；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑例如Science，282，751-54，1998描述的抑制劑，其通過引用而結(jié)合到本文中。
煙酸衍生物包括緩慢釋放和結(jié)合產(chǎn)物，例如煙酸(尼克酸)、氧甲吡嗪和戊四煙酯；植物甾醇化合物例如stanols；丙丁酚；ω-3脂肪酸例如復(fù)方ω-3不飽和脂肪酸(OmacorTM)；抗肥胖癥化合物例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能(andrenergic)阻滯劑、α-腎上腺素能阻滯劑、β-腎上腺素能阻滯劑例如美托洛爾、混合的α/β-腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻滯劑、AT-1阻滯劑、促尿食鹽排泄藥(saluretic)、利尿劑或血管擴(kuò)張劑；CB1拮抗劑或反向激動(dòng)劑例如WO 01/70700和EP 65635所述；阿斯匹林；黑色素濃縮激素(melanin concentrating hormone)(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體調(diào)節(jié)劑例如LXR、FXR、RXR和RORα；
或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物，任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體共同給予溫血?jiǎng)游?，例如需要這種藥物治療的人。
可與本發(fā)明化合物聯(lián)用的特別的ACE抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物包括活性代謝物，包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、莫維普利鈣、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制肽、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、氯化苯甲酰、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西羅普利、西扎普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-阿達(dá)林(delapril-diacid)、依那普利、依那普利拉、enapril、表卡托普利(epicaptopril)、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、fosinoprilicacid、glycopril、血衍嗎啡-4、伊屈普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muracein B、muraceinC、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril hydrochloride、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎比普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本發(fā)明使用的優(yōu)選的ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。更優(yōu)選使用的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦。特別優(yōu)選的本發(fā)明使用的血管緊張素II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在本發(fā)明另外的特征中，提供了用于治療溫血?jiǎng)游锉热缧枰@種治療的人的II型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，包括給予所述動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物并同時(shí)、依次或者單獨(dú)給予有效量的聯(lián)用部分描述的一種其它化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
因此在本發(fā)明另外的特征中，提供了用于治療溫血?jiǎng)游锉热缧枰@種治療的人的高脂血癥情況的方法，包括給予所述動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物并同時(shí)、依次或者單獨(dú)給予有效量的聯(lián)用部分描述的一種其它化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供了一種藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的本發(fā)明化合物和一種聯(lián)用部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供了一種藥盒，其包含本發(fā)明化合物和一種聯(lián)用部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供的藥盒包含a)第一單位劑量(first unit dosage)形式的本發(fā)明化合物；b)一種聯(lián)用部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物；第二單位劑量(second unitdosage)形式；和c)意指含有上述第一和第二劑量形式的包裝物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供的藥盒包含a)第一單位劑量形式的本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)一種聯(lián)用部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物；第二單位劑量形式；和c)意指含有上述第一和第二劑量形式的包裝物。
本發(fā)明另外的特征提供了本發(fā)明的本發(fā)明化合物和一種聯(lián)用部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物在制造用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说拇x綜合征或者II型糖尿病及其并發(fā)癥的藥物上的用途。
本發(fā)明另外的特征提供了本發(fā)明化合物和一種聯(lián)用部分描述的其它化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物在制造用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说母咧Y情況的藥物上的用途。
本發(fā)明更進(jìn)一步的方面提供了一種聯(lián)合治療，包括給予溫血?jiǎng)游锢缧枰@種治療的人的有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的本發(fā)明化合物，并同時(shí)、依次或者單獨(dú)給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的聯(lián)用部分描述的一種其它化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
實(shí)驗(yàn)在Varian Mercury 300或Varian UNITYplus 400、500或600分光計(jì)上進(jìn)行1H NMR和13C NMR測(cè)定，各自在1H的300、400、500和600MHz頻率與各自在13C的75、100、125和150MHz頻率下操作。測(cè)定根據(jù)δ刻度(δ)做出。
除非另有說明，用溶劑作為內(nèi)標(biāo)以ppm為單位給出化學(xué)位移。
不使用任何內(nèi)標(biāo)，對(duì)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備的樣品使用各種狹縫進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析。使用的標(biāo)準(zhǔn)方法實(shí)例在下列文獻(xiàn)中描述過Giacovazzo，C.等(1995)，F(xiàn)undamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley和Sons，NewYork；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Cfystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-ray DiffractionProcedures，John Wiley和Sons，New York。使用Cu-射線在SiemensD5000衍射計(jì)或Philips X′Pert MPD進(jìn)行X射線分析。下圖中X軸是2-θ而Y軸是強(qiáng)度。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法例如Hohne，G.W.H.等(1996)，Differential ScanningCalorimetry，Springer，Berlin中描述的實(shí)例，使用Mettler DSC820、Mettler DSC820E或Perkin Elmer DSC 7儀器進(jìn)行差示掃描量熱法(DSC)。
使用Mettler Toledo TGA850、Mettler Toledo TG851或者PerkinElmer TGA 7儀器進(jìn)行熱重量分析(TGA)。所用的斜率(ramp rate)是10℃/min。
技術(shù)人員將了解通過本文描述和/或根據(jù)下列實(shí)施例的類似方法可制備本發(fā)明化合物的晶體形式，并可顯示與本文公開的大體上相同的XRPD衍射模式和/或DSC和/或TGA熱分析圖。通過“大體上相同”XRPD衍射模式和/或DSC和/或TGA熱分析圖，我們包括自相關(guān)模式和/或熱分析圖(允許試驗(yàn)誤差)確定形成的大體上相同晶形的例子。提供時(shí)，DSC起始溫度可在±5℃(例如±2℃)范圍內(nèi)變化，而XRPD距離值在最后小數(shù)位上可在±2范圍內(nèi)變化。技術(shù)人員將了解因?yàn)楦鞣N原因包括例如優(yōu)選的定向測(cè)定大體上相同的晶形時(shí)XRPD強(qiáng)度可以變化。
在Varian Mercury 300或Varian UNITYplus 400、500或600分光計(jì)進(jìn)行1H NMR和13C NMR測(cè)定，各自在1H的300、400、500和600MHz頻率及13C的75、100、125和150MHz頻率。測(cè)定根據(jù)δ刻度(δ)做出。
除非另有說明，用溶劑作為內(nèi)標(biāo)以ppm為單位給出化學(xué)位移。
縮寫IPA丙-2-醇DMSO 二甲基亞砜
EtOAc 乙酸乙酯DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃MeCN 乙腈MeOH 乙醇TFA三氟乙酸NH4OAc醋酸銨NMR縮寫t 三重峰s 單峰d 雙峰q 四重峰m 多重峰bs 寬單峰XRPD縮寫XRPD X射線粉末衍射d-value 晶格中連續(xù)的平行hkl位面的間距
TGA 熱重量分析DSC 差示掃描量熱法實(shí)施例原材料制備2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(i)2-氯-3-[4-(2-羥基乙基)苯基]丙酸甲酯2-(4-氨基苯基)乙醇(11g，81mmol)和32ml濃HCl溶解在丙酮中并冷卻到0℃。逐滴加入亞硝酸鈉(5.6g，81mmol)的水溶液(20ml)。保持溫度在0℃以下。一小時(shí)后，(＜0℃)下加入丙烯酸甲酯(70g，808mmol)和CuI(1.6g，8mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌過夜。
蒸發(fā)溶劑并加入水。用乙酸乙酯抽提水相三次，合并有機(jī)相并用水洗滌三次，在減壓下干燥(MgSO4)并蒸干。使用比例為65∶35的乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液通過快速層析純化粗品。通過制備型HPLC(使用梯度的CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4OAc的水相作為洗脫液)進(jìn)一步純化得到9.7g油狀的產(chǎn)物(產(chǎn)率49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.84(t，3H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.84(t，3H)，4.43(t，1H)，7.17(d，4H)(ii)3-(4-{2-[4-(芐基氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯在氮?dú)庀?，?-氯-3-[4-(2-羥基乙基)苯基]丙酸甲酯(2.1g，8.5mmol)和4-(芐基氧基)酚(1.7g，8mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入三苯基膦(2.4g，9mmol)。溶液加熱到55℃并加入偶氮二甲酸二異丙基酯(1.8g，9mmol)。反應(yīng)混合物55℃下攪拌過夜。
使混合物冷卻并減壓下蒸發(fā)溶劑。使用比例為80∶20的庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液通過快速層析純化粗品得到2.28g無色晶體所需產(chǎn)物(產(chǎn)率61％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.05(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.12(t，2H)，4.45(t，1H)，5.01(s，2H)，6.82(m，2H)，6.90(m，2H)，7.13-7.27(m，4H)，7.29-7.47(m，5H).
iii)2-氯-3-{4-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯3-(4-{2-[4-(芐基氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯(1.0g，2.4mmol)和二甲基硫醚(0.9g，14mmol)溶解在60ml CH2Cl2中。向攪拌的溶液逐滴加入三氟化硼合乙醚(2.0g，14mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌兩天。加入另一當(dāng)量的(0.4g，2.87mmol)三氟化硼合乙醚并繼續(xù)攪拌過夜。
加水。分離各相并用CH2Cl2抽提水相兩次。合并有機(jī)相，洗滌(水、鹽水)，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過制備型HPLC使用梯度的CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4OAc的水相進(jìn)一步純化得到0.55g油狀的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.04(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.10(t，2H)，4.40(t，1H)，6.75(m，4H)，7.12-7.29(m，4H).
(iv)2-氯-3-[4-(2-{4-[甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯2-氯-3-{4-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(334mg，1.0mmol)和三乙基胺(303mg，3.0mmol)溶解在20ml二氯甲烷中并在氮?dú)庀吕鋮s到-20℃。逐滴加入甲磺酰氯(114mg，1.0mmol)。使混合物冷卻到室溫。2小時(shí)后加入二氯甲烷，洗滌混合物(水、鹽水)，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)得到394mg純產(chǎn)物(產(chǎn)率96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.02-3.11(m，5H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.74(s，3H)，4.14(t，2H)，4.44(t，1H)，5.29(s，2H)，6.88(d，2H)，7.14-7.25(m，6H).
(v)2-({2-[4-(芐基氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯2-[4-(芐基氧基)苯基]乙硫醇(334mg，1.4mmol)、2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(394mg，0.95mmol)和碳酸鉀(189mg，1.4mmol)溶解在14ml無水DMF，在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢柽^夜。
在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于甲苯。洗滌有機(jī)相(水、鹽水)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過制備型HPLC使用梯度的CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4Oac的水相進(jìn)一步純化得到477mg所需產(chǎn)物(產(chǎn)率75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.76-2.89(m，4H)，2.95(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.20(dd，1H)，3.53(m，1H)，3.70(s，3H)，4.15(t，2H)，5.06(s，2H)，6.91(m，4H)，7.07-7.24(m，8H)，7.31-7.48(m，5H).
(vi)2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯向2-({2-[4-(芐基氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(477mg，0.8mmol)和15ml二氯甲烷的溶液中加入二甲基硫醚(239mg，3.8mol)和三氟化硼合乙醚(545mg，3.8mmol)。攪拌18小時(shí)后加水到反應(yīng)中。分離各相并用二氯甲烷抽提水相兩次。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)并在減壓下蒸發(fā)。得到油狀274mg的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率67％)。
1MR(400MHz，CDCl3)2.70-2.85(m，4H)，2.91(dd，1H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.49(m，1H)，3.68(s，3H)，4.13(t，2H)，6.72(d，2H)，6.87(d，2H)，6.99(d，2H)，7.10-7.22(m，6H)(vii)2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}-乙基)苯基]丙酸甲酯(105mg，0.2mmol)溶于6.5ml比例為7∶1的THF和水的混合物并冰浴冷卻。加入氫氧化鋰(9.4mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌24小時(shí)后加水到反應(yīng)混合物中。在減壓下蒸發(fā)THF且殘余物用1M的鹽酸酸化。用乙酸乙酯抽提水相(×3)，合并有機(jī)相，洗滌(水、鹽水)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。粗品使用制備型HPLC(洗脫液CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4Oac的水相)純化得到74mg油狀的所需產(chǎn)物(產(chǎn)率97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.68-2.95(m，5H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.47(m，1H)，4.12(t，2H)，6.70(d，2H)，6.86(d，2H)，6.97(d，2H)，7.12-7.21(m，6H).
13CNMR(100MHz，CDCl3)33.8，35.1，35.5，37.2，37.3，48.1，69.3，115.6，115.8，123.3，129.3，129.4，129.9，132.3，136.2，136.9，142.8，154.4，158.0，177.2.
(viii)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸使用手性色譜將(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的外消旋體分成其對(duì)映異構(gòu)體。Chiralpak AD JDB01+AS003(336×100mm i.d.)和乙醇/甲酸100/0.01％作為流動(dòng)相。外消旋體(9g)溶于乙醇并注入柱中。收集首個(gè)洗脫峰并紫外檢測(cè)。得到產(chǎn)物(4.1g)的對(duì)映異構(gòu)體的純度大于99％。將旋光對(duì)映異構(gòu)體溶于甲醇使?jié)舛葹?.64g/100ml，發(fā)現(xiàn)旋光度為[α]20D＝-33°。在20℃使用589nm的鈉譜線(sodium line)測(cè)定旋光度。
1H NMR(500MHz，CD3OD)7.17-7.22(6H，m)，6.99(2H，d)，6.94(2H，d)，6.69(2H，d)，4.17(2H，t)，3.46(1H，t)，3.16(3H，s)，3.13(1H，dd)，3.05(2H，t)，2.69-2.88(5H，m).
實(shí)施例1(-)-2-{{2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽室溫下(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(125mg)溶于乙醇(0.5ml)。加入叔-丁基胺(1eq.，26μl)。大約40-50分鐘后結(jié)晶開始。漿狀物放置過夜。然后，加入較多的乙醇(0.5ml)并放置30分鐘。最后過濾出晶體并用乙醇(0.2ml)洗滌，并在空氣中干燥1小時(shí)。產(chǎn)物是白色無水結(jié)晶粉末(98mg)，其相應(yīng)的產(chǎn)率大約68％。
實(shí)施例2(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽室溫下(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(125mg)溶于乙酸乙酯(0.5ml)。緩慢加入哌嗪(1摩爾當(dāng)量)的乙酸乙酯溶液。過濾收集產(chǎn)物得到(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽。
實(shí)施例3(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽重復(fù)實(shí)施例2但是使用甲苯作為溶劑得到(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽。
實(shí)施例425℃下，邊攪拌邊向(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸(1.96g，1.0當(dāng)量)的乙醇溶液(20ml)逐滴加入三(羥基甲基)甲基胺(459.6mg)的乙醇(40ml)溶液。溶液攪拌過夜然后蒸發(fā)24小時(shí)。白色固體結(jié)晶。這種白色固體在丙酮中漿化24小時(shí)然后溶劑蒸發(fā)至干。所得結(jié)晶白色固體是單多晶型的(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸三(羥基甲基)甲基胺，1.0∶1.0鹽。
實(shí)施例525℃下，邊攪拌邊向(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(1.82g，1.0當(dāng)量)的乙醇溶液(20ml)逐滴加入無水(L)-賴氨酸(515.0mg)的乙醇/甲醇(60ml，40∶20)溶液。溶液攪拌過夜然后蒸發(fā)24小時(shí)。白色固體結(jié)晶。即為定名為為形態(tài)1(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸，1.0∶1.0鹽。
形態(tài)1(40mg)在25℃IPA/水(1.17ml IPA，0.18ml水)漿化三天然后過濾出色固體并風(fēng)干。這種白色固體定名為形態(tài)2(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸，1.0∶1.0鹽。
實(shí)施例6在圓底燒瓶中，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(0.42g，0.81mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)。金剛烷基胺(0.123g，0.81mmol)溶于少量的二氯甲烷(2ml)且溶液加到圓底燒瓶中。
在室溫下緩慢蒸發(fā)溶劑直至剩余四分之一的溶劑。通過過濾分離結(jié)晶并在真空下干燥得到0.25g，產(chǎn)率46％的(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸金剛烷基胺鹽。
性質(zhì)1)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽性質(zhì)的實(shí)施例DSC顯示吸熱作用的外推始點(diǎn)溫度約是105℃。TGA顯示24-95℃間重量損耗約0.4％w/w。用更純樣品重復(fù)DSC分析得到更高熔點(diǎn)。用XRPD分析(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽的晶體(通過上面實(shí)施例和/或其他方法得到)，結(jié)果如下表和圖A所示。
圖A，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽的XRPD模式
2)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽性質(zhì)的實(shí)施例DSC顯示吸熱作用的外推始點(diǎn)溫度約123℃。TGA顯示25-80℃間重量損耗約0.5％w/w及80-125℃間重量損耗約2.5％w/w。用更純樣品重復(fù)DSC分析得到更高熔點(diǎn)。用XRPD分析(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽的晶體(通過上面實(shí)施例和/或其他方法得到)，結(jié)果如下表和圖B所示。
圖B，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽的XRPD模式
圖C、D和E的標(biāo)準(zhǔn)XRD測(cè)定條件于30rpm旋轉(zhuǎn)樣品以提高計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)。通過“長(zhǎng)精細(xì)聚焦銅管(copperlong-fine focus tube)”在40kV和40mA、X射線波長(zhǎng)-1.5418下操作產(chǎn)生X射線。使用標(biāo)準(zhǔn)閃爍檢測(cè)器獲得各個(gè)樣品的數(shù)據(jù)。準(zhǔn)直X射線源通過設(shè)置在V20(20mm路徑長(zhǎng)度)自動(dòng)變量輻射狹縫(Automatic Variable Divergence Slit)且反射線直接通過2mm的防散射狹縫和0.2mm的檢測(cè)狹縫。在θ-θ模式中，在2°-40°2θ范圍內(nèi)，各個(gè)樣品暴露4秒/0.02°2θ增量(連續(xù)掃描模式)。各個(gè)樣品的N.B.運(yùn)行時(shí)間為2小時(shí)6分鐘40秒。注意二級(jí)索勒縫隙(the secondary sollerslit)放置在適當(dāng)?shù)奈恢谩?br> 3)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸三(羥基甲基)甲基胺鹽性質(zhì)的實(shí)施例DSC
DSC吸熱作用始點(diǎn)溫度＝115℃TGA重量損耗25-100℃＝0.1％w/w重量損耗100-165℃＝0.2-％w/w 圖C，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸三(羥基甲基)甲基胺鹽的XRPD模式d值 強(qiáng)度(埃)(rel)14.7vs7.4 vs6.0 vs5.8 s5.0 vs
4.8vs4.4s4.3vs4.0s3.9s3.7vs4)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽性質(zhì)的實(shí)施例形態(tài)1DSCDSC吸熱作用始點(diǎn)溫度＝155℃TGA重量損耗25-100℃＝0.6％w/w重量損耗100-165℃＝＜0.1％w/w 圖D，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽形態(tài)1的XRPD模式d值強(qiáng)度(埃) (rel)5.4vs5.0vs4.5vs4.3vs4.1vs4.0vs3.7vs3.6vs形態(tài)2DSCDSC吸熱作用始點(diǎn)溫度＝159℃TGA重量損耗25-100℃＝0.5％w/w重量損耗100-165℃＝0.2％w/w
圖E，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽形態(tài)2的XRPD模式d值 強(qiáng)度(埃)(rel)21.3vs12.9vs7.7 vs7.1 vs4.7 vs42 vs生物活性WO03/051821中描述的試驗(yàn)證明了本發(fā)明化合物的活性。
權(quán)利要求
1.一種(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽堿鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、賴氨酸鹽或金剛烷基胺鹽。
2.權(quán)利要求1的鹽，該鹽選自(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺?；?氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽堿鹽或三(羥基甲基)甲基胺鹽。
3.權(quán)利要求1的鹽，該鹽為叔-丁基胺鹽。
4.權(quán)利要求1的鹽，該鹽為哌嗪鹽。
5.權(quán)利要求1的鹽，該鹽為膽堿鹽。
6.權(quán)利要求1的鹽，該鹽為三(羥基甲基)甲基胺鹽。
7.權(quán)利要求1的鹽，該鹽為賴氨酸鹽。
8.權(quán)利要求1的鹽，該鹽為金剛烷基胺鹽。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的鹽，該鹽可為溶劑化物、水合物、溶劑化物/水合物的混合物、去溶劑化物或脫水化物。
10.一種藥用制劑，該制劑包含與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體混合的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
11.一種治療或預(yù)防伴有或不伴有胰島素抗性的脂質(zhì)紊亂即異常脂血癥的方法，該方法包括給予需要其的哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在制造治療伴有或不伴有胰島素抗性的脂質(zhì)紊亂即異常脂血癥的藥物上的用途。
13.一種治療或預(yù)防II型糖尿病的方法，該方法包括給予需要其的哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物。
14.一種藥用組合物，該藥用組合物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物和與其聯(lián)用的適用于治療伴有動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和進(jìn)展的紊亂例如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖癥的另一種治療藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及(－)－2－{[2－(4－羥基苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲基磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔－丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽堿鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、賴氨酸鹽或金剛烷基胺鹽，其制備方法，其在治療臨床病癥中的用途包括伴有或不伴有胰島素抗性和其他代謝綜合征指征的脂質(zhì)紊亂(異常脂血癥)，及含有其的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1835919SQ200480023146
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者M·阿奎維斯特, M·U·J·達(dá)爾斯特羅姆, B·奧斯森, R·A·斯托雷, N·P·塔洛爾, R·伍德斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司