專利名稱：作為谷氨酸受體拮抗劑的咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有通式I的咪唑衍生物及其可藥用鹽， 其中R1表示鹵素或氰基；R2表示低級烷基；R3表示芳基或雜芳基，它任選被一個、兩個或三個選自鹵素、低級烷基、環(huán)烷基、低級烷基-鹵素、氰基、低級烷氧基、NR′R″的取代基取代，或者被1-嗎啉基取代，或者被任選被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，或者被任選被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，或者被1，1-二氧代-硫代嗎啉基取代，或者被任選被低級烷基或(CH2)0，1-環(huán)烷基取代的哌嗪基取代；R是氫、低級烷基或(CH2)0，1-環(huán)烷基；R′和R″彼此獨立地是氫、低級烷基、(CH2)0，1-環(huán)烷基或(CH2)nOR；n是1或2；R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-環(huán)烷基。
目前已經出人意料地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是代謝型谷氨酸受體拮抗劑。式I化合物因具有有價值的治療性質而顯得突出。它們可用于治療或預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂。
在中樞神經系統(tǒng)(CNS)中，刺激物的傳遞通過神經遞質(由神經元發(fā)出)與神經受體的相互作用而發(fā)生。
谷氨酸是腦中主要的興奮性神經遞質，它在多種中樞神經系統(tǒng)(CNS)功能中起獨一無二的作用。谷氨酸依賴性刺激物受體分為兩種主要的類型。第一種主要類型，即親離子受體，形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于第二種主要類型，此外，還屬于G-蛋白偶連受體家族。
目前，已知這些mGluR的八種不同成員，并且其中某些甚至有亞型。根據(jù)它們的序列同源性、信號傳導機制以及激動劑選擇性，這八種受體可細分為三個亞組mGluR1和mGluR5屬于I組，mGluR2和mGluR3屬于II組，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于III組。
屬于第一組的代謝型谷氨酸受體的配體可用于治療或預防急性和/或慢性神經紊亂如精神病、癲癇癥、精神分裂癥、阿耳茨海默氏病、認知障礙和記憶缺失以及慢性和急性疼痛。
在本文中其它可治療的適應癥是分流手術或移植物引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起的低氧、心臟停搏和低血糖。其它可治療的適應癥是缺血、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、AIDS引起的癡呆、眼外傷、視網膜病、特發(fā)性帕金森氏綜合征或由藥物引起的帕金森氏綜合征以及導致谷氨酸功能缺乏的病癥，例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、鴉片劑成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
完全或部分由mGluR5介導的紊亂例如是神經系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性變性過程如阿耳茨海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化癥和多發(fā)性硬化癥、精神病如精神分裂癥和焦慮、抑郁、疼痛和藥物依賴性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12)。
選擇性mGluR5拮抗劑尤其用于治療焦慮和疼痛。
本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽、作為藥物活性物質的上述化合物以及它們的生產。
本發(fā)明還涉及按照上文描述的式I化合物的通用方法制備通式I化合物的方法。
而且，本發(fā)明還涉及含有一種或多種本發(fā)明的化合物以及可藥用賦形劑的藥物，用于治療和預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂，例如急性和/或慢性神經障礙且尤其是焦慮以及慢性或急性疼痛。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽在制備用于治療和預防上述mGluR5受體介導的紊亂的藥物中的用途。
無論本說明書中所用的通用術語單獨出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，所討論的術語的下述定義均適用。本說明書所用的術語“低級烷基”指含1至6個碳原子、優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基等。
術語“低級烷氧基”指經氧原子連接的具有前述定義的低級烷基?！暗图壨檠趸钡膶嵗籽趸⒁已趸彤惐趸?。
術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
“芳基”表示由一個單獨的環(huán)或者一個或多個稠環(huán)組成的芳香碳環(huán)基團，其中至少一個環(huán)是芳香性的。優(yōu)選的芳基是苯基。
術語“雜芳基”指含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子的芳香5-或6-元環(huán)。優(yōu)選的是選自氮的那些雜芳基。該雜芳基的實例有吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。
術語“環(huán)烷基”指含有3-12個碳原子、優(yōu)選3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團。
術語“可藥用鹽”指衍生自無機或有機酸或堿的任何鹽。
囊括在式I化合物內的是通式IA化合物及其可藥用鹽， 其中R1表示鹵素；
R2表示低級烷基；R3表示芳基或雜芳基，它任選被一個、兩個或三個選自鹵素、低級烷基、低級烷基-鹵素、氰基、NR′R″的取代基取代，或者被1-嗎啉基取代，或者被任選被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，或者被任選被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，或者被1，1-二氧代-硫代嗎啉基取代，或者被任選被低級烷基或(CH2)0，1-環(huán)烷基取代的哌嗪基取代；R是氫、低級烷基或(CH2)0，1-環(huán)烷基；R′和R″彼此獨立地是氫、低級烷基、(CH2)0，1-環(huán)烷基或(CH2)nOR；n是1或2。
優(yōu)選的式I和IA化合物是其中R1是氯或氟的那些。
尤其優(yōu)選的是來自下組的化合物其中R3是未取代或取代的雜芳基，其中取代基選自氟、CF3和低級烷基，例如下述化合物2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶，2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪，2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶，3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶，4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-嘧啶，2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶，或2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶。
尤其優(yōu)選的還是下組化合物其中R3是被一個或多個鹵素取代的芳基，例如下述化合物2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，2-氟-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，或2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
本發(fā)明的式I或IA化合物可通過下述方法制備，該方法包括(a)使式II化合物 其中R1、R2和R4如上定義，與式III化合物反應，R3-Z (III)其中R3如上定義且Z為鹵素或B(OH)2；或者(b)使式IV化合物 其中R2、R3和R4如上定義，與式V化合物反應， 其中R1如上定義且X為鹵素；或者(c)使式VI化合物 其中R2、R3和R4如上定義且hal為鹵素，與式VII化合物反應，
其中R1如上定義且Y為三甲基甲硅烷基或氫。
如(a)中所述的反應可按照標準方法進行，例如通過采用芳香硼酸和銅催化劑在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中使式II化合物芳基化來進行[參見例如Colmann等人，Org.Lett.21233(2000)]，或者通過將式II化合物和其中Z為鹵素的式III化合物與堿如碳酸鉀或碳酸銫一起在溶劑如二甲基甲酰胺中加熱來進行，或者按照Buchwald條件進行Pd催化[參見例如實施例8；Buchwald等人，Tetrahedron Lett.402657(1999)]。如(b)中所述的反應可通過使式IV化合物與式V化合物在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N的存在下在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應來進行[Sonogashira等人，Synthesis 777(1977)]。在一個實施方案中，式V化合物中X的含義是溴或碘。如上述(c)中所述的反應可例如在CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N、n-Bu4F的存在下在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進行。
鹽形式可通過熟練技術人員已知的標準方法制備。
式II、IV、VI和VII化合物是新的，并且同樣是本發(fā)明的實施方案。
式III和V化合物可自商業(yè)獲得，或者它們的制備是熟練技術人員已知的。
式II化合物可如下制備使式VIII化合物 其中R2和R4如上定義且hal是鹵素，與上述式VII化合物反應。
式VIII化合物可按照例如Cliff和Pyne的[Synthesis 681-682(1994)]中所述來制備。
式IV化合物可如下制備使式IX化合物 其中R2、R3和R4如上定義，
與(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲基酯如Ohira [Synth.Comm.19561-564(1989)]中所述進行反應來制備。
式VI化合物可通過使上述式VIII化合物與式X化合物反應來制備，R3-Z (X)其中R3如上定義且Z為鹵素或B(OH)2。
反應可通過式VIII化合物的芳基化進行，所述芳基化或者通過采用芳香硼酸(式X化合物)和銅催化劑在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中于氧氣氛下[參見例如Colmann等人，Org.Lett.21233(2000)]進行，或者當Z為鹵素時通過與R3-Z和堿如碳酸鉀或碳酸銫在溶劑如二甲基甲酰胺中一起加熱進行，或者按照Buchwald條件進行Pd催化[參見例如實施例8；Buchwald等人，Tetrahedron Lett.402657(1999)]。
式VII化合物可通過使上述式V化合物與式XI化合物反應來制備 該反應通過在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N的存在下在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應來進行[Sonogashira等人，Synthesis 777(1977)]。
式IX化合物可按照熟練技術人員已知的方法通過使式XII化合物氧化來制備 式XII化合物可按照熟練技術人員已知的方法通過使式XIII化合物去保護來制備 式XIII化合物可按照熟練技術人員已知的方法通過用式XVa的烷化劑
R2-hal (XVa)使式XIV化合物烷基化來制備。
式XVa起始化合物可自商業(yè)購得。
式XIV化合物可按照熟練技術人員已知的方法通過用叔丁基二甲基甲硅烷基氯處理式XV化合物來制備 式XV化合物可按照熟練技術人員已知的方法通過用還原劑處理式XVI化合物來制備 式XVI化合物可按照熟練技術人員已知的方法通過使式XVII化合物水解來制備 式XVII化合物可按照熟練技術人員已知的方法通過用例如原甲酸三乙酯、硝基乙酸乙酯(ethylnitro acetate)、冰乙酸和鐵粉處理式XVIII化合物來制備R3-NH2(XVIII)。
式XVIII化合物可自商業(yè)購得。
通式IA、I化合物以及它們的可藥用鹽還可通過兩種通用方法制備，這兩種方法在下文針對其中R1是氯、R2是甲基且R3是4-三氟甲基-嘧啶-2-基的化合物的方案1(參見實施例3)和針對其中R1是氯、R2是甲基且R3是4-氟-苯基的化合物的方案2(參見實施例1)中概括出，但是這兩種方法可用于所有的式I和IA化合物，如下所述a)使式II化合物 與式III的R3Z化合物反應，其中R3如上定義且Z是鹵素或B(OH)2；得到式IA化合物 其中R1、R2和R3如上定義且hal優(yōu)選是氯或氟，或者b)使式IV化合物 與式V化合物反應， 得到式IA化合物
其中R1、R2和R3如上定義，且當R4不是氫時，如果期望的話，c)使式IA化合物與式VI化合物反應R4HalVI得到式I化合物 其中R1、R2、R3和R4如上定義，且如果期望的話，將所得化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。
方法1在方案1中概括出。
原料是已知化合物，或者可按照本領域已知的方法制備。
方案1
步驟1將2-氯-4-碘-吡啶溶于THF和三乙胺中。然后從溶液中除去氧氣。加入三苯膦和雙(三苯膦)氯化鈀(II)，反應混合物于室溫攪拌約1小時。加入碘化亞銅(I)和三甲基甲硅烷基乙炔。反應混合物于室溫攪拌過夜。進行常規(guī)處理后，獲得所需產物2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶。該物質未經進一步純化用于下一步驟。
步驟2溶液1將2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(合成M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶于THF和DMF中。然后從溶液中除去氧氣。
溶液2將三苯膦、雙(三苯膦)-氯化鈀(II)、碘化亞銅(I)和三乙胺溶于THF中。然后從溶液中除去氧氣。
將溶液2加熱至40℃，滴加溶液1。反應混合物加熱至約60℃，滴加四丁基氟化銨溶液。然后反應物于室溫攪拌過夜。進行常規(guī)處理后，獲得所需產物2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
步驟3將2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶溶于二甲基甲酰胺中。加入碳酸鉀和2-氯-4-三氟甲基-嘧啶，反應混合物于約80℃攪拌過夜。獲得2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶。
方法2在方案2中概括出。
方案2 步驟1于室溫將4-氟苯胺與原甲酸三乙酯、硝基乙酸乙酯和冰乙酸混和。反應混合物在機械攪拌下回流約2小時。再加入原甲酸三乙酯和冰乙酸。在約8小時時間內分3批加入鐵粉，同時維持反應混合物處于回流狀態(tài)。加入乙酸乙酯并繼續(xù)回流。1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯粗品未經進一步純化用于下一步驟。
步驟21-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯粗品溶于二噁烷和氫氧化鈉溶液中。反應混合物回流約2小時。加入活性炭并繼續(xù)回流。獲得所需化合物1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸。
步驟3將1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸溶于THF中。滴加硼烷-四氫呋喃復合物的THF溶液。反應物回流2小時，于室溫攪拌過夜。然后將反應混合物冷卻至0℃，滴加甲醇。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于HCl中，回流2小時。然后將反應混合物冷卻至0℃，滴加氫氧化鈉溶液。獲得所需化合物[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇。
步驟4將[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇溶于DMF中。加入咪唑和叔丁基二甲基氯化甲硅烷。反應混合物于約45℃攪拌過夜。獲得所需化合物4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑。
步驟5將4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑溶于THF中，冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰的己烷溶液，反應混合物溫熱至-25℃，于-25℃保持10分鐘，然后再次冷卻至-78℃。滴加碘甲烷。反應混合物緩慢溫熱至室溫，于室溫攪拌過夜。獲得所需化合物4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑。
步驟6將4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑溶于THF中。加入四丁基氟化銨的THF溶液，反應混合物于室溫攪拌過夜。獲得所需化合物[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇。
步驟7將[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇溶于二氯甲烷中。加入氧化錳(IV)(mangan oxid)，反應混合物于室溫攪拌3天。經dicalite speed pluspad過濾混懸液，獲得所需化合物(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛。
步驟8將(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯溶于甲醇中。加入碳酸鉀。于室溫滴加1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛的甲醇溶液。反應混合物于室溫攪拌過夜。獲得所需化合物4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑。
步驟9將2-氯-4-碘吡啶溶于THF中。抽空該混合物并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。加入三苯膦和雙(三苯膦)氯化鈀(II)，反應混合物于室溫攪拌1小時。加入碘化亞銅(I)和4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑。反應混合物于室溫攪拌3天。獲得所需產物2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
式I化合物的可藥用鹽可按照本身已知的方法并考慮欲被轉化為鹽的化合物的性質來容易地制備。無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等適用于形成堿性式I化合物的可藥用鹽。含有堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣、鎂等)的化合物、堿性胺或堿性氨基酸適用于形成酸性化合物的可藥用鹽。
如上文已經提到的，式I化合物及其可藥用鹽是代謝型谷氨酸受體拮抗劑，可用于治療或預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂，例如急性和/或慢性神經紊亂、認知障礙和記憶缺失以及急性和慢性疼痛。可治療的神經紊亂例如是癲癇癥、精神分裂癥、焦慮、神經系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性或慢性變性過程如阿耳茨海默氏病、老年性癡呆、亨廷頓舞蹈病、ALS、多發(fā)性硬化癥、AIDS引起的癡呆、眼外傷、視網膜病、特發(fā)性帕金森氏綜合征或由藥物引起的帕金森氏綜合征以及導致谷氨酸缺乏功能的病癥，例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、酒精成癮、尼古丁成癮、精神病、鴉片劑成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。其它可治療的適應癥是分流手術或移植物引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起的低氧、心臟停搏和低血糖。
式I化合物及其可藥用鹽尤其可用作鎮(zhèn)痛藥?？芍委煹奶弁捶N類包括炎性痛如關節(jié)炎和類風濕病、脈管炎、神經性疼痛如三叉神經或皰疹性神經痛、糖尿病性神經病、灼痛、痛覺過敏、嚴重慢性痛、術后痛和與各種病癥如癌癥、心絞痛、腎絞痛或膽石絞痛(billiay colic)、月經、偏頭痛和痛風有關的疼痛。
該化合物的藥理活性采用下述方法測試對于結合試驗，采用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 151-13(1998)]將編碼人Glu5a受體的cDNA瞬時轉染至EBNA細胞中。細胞膜勻漿于-80℃儲存至分析當天，在分析當天使它們溶化并重新懸浮和polytronised在結合緩沖液(15mM Tris-HCl、120mMNaCl、100mM KCl、25mM CaCl2、25mM MgCl2，pH7.4)中，最終分析濃度為20pg蛋白質/孔。
于4℃向這些膜中加入12個濃度的[3H]MPEP(0.04-100nM)1小時后(終體積為200μl)，確定飽和等溫線。采用固定濃度的[3H]MPEP(2nM)進行競爭性試驗，采用11個濃度(0.3-10,000nM)評價測試化合物的IC50值。溫育于4℃進行1小時。
溫育結束后，將膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)過濾至unifilter(具有結合GF/C過濾器的96-孔白色微量培養(yǎng)板，在含有0.1％PEI的洗滌緩沖液中預處理1小時，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)洗滌3次。在10μM MPEP存在下測定非特異性結合。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，蘇黎士，瑞士)并振搖20分鐘后，淬滅校準，在Packard Top-count微量培養(yǎng)板閃爍計數(shù)器上計數(shù)濾器的放射性(3分鐘)。
對于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.12813-20(1999)]對HEK-293細胞中重組人Glu 5a受體進行[Ca2+]i測定。細胞采用Fluo 4-AM(由FLUKA獲得，0.2μM終濃度)加載染料。采用熒光成像板讀數(shù)計(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)進行[Ca2+]i測定。用測試化合物預溫育5分鐘并加入次于最大的激動劑加入后進行拮抗劑評價。
采用迭代非線性曲線擬合軟件(Xcelfit)，將抑制(拮抗劑)曲線擬合為四參數(shù)邏輯方程，得到IC50和Hill系數(shù)。
對于結合試驗，給出所測試化合物的Ki值。Ki值通過下式計算Ki＝IC50/[1+L/Kd]其中IC50值是引起競爭性放射配體([3H]MPEP)50％抑制的所測試化合物的濃度。L是結合試驗中所用的放射性配體的濃度，對于每批所制備的膜，經試驗測定放射性配體的Kd值。
本發(fā)明的化合物是mGluR 5a受體拮抗劑。在上述測試中所測定的式I化合物的活性的范圍為Ki＜70nM。
式I化合物及其可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑。然而，施用還可經直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射溶液的形式)進行。
式I化合物及其可藥用鹽可以用藥物惰性的無機或有機載體進行加工來生產藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如用于片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；這取決于活性物質的性質，然而當為軟明膠膠囊時通常不需要載體。適于生產溶液和糖漿的載體例如是水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。輔劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性鹽的含水注射液，但是通常不是必需的。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價值的物質。
如前面已經提及的，含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的賦形劑的藥物同樣是本發(fā)明的目的，制備該藥物的方法亦如此，所述方法包含將一種或多種式I化合物或其可藥用鹽以及酌情的一種或多種其它有治療價值的物質用一種或多種治療惰性載體制成蓋侖劑型。
劑量可以在寬范圍內變化，當然可在每個具體病例中適合個體的需求。對所有所述的適應癥而言，口服或胃腸道外施用的有效劑量通常為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。體重70千克成人的日劑量相應地為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7至700mg/天。
下述實施例用于進一步解釋本發(fā)明實施例12-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶將2-氯-4-碘吡啶(1.39g，5.8mmol)溶于50mL無水THF中。抽空該混合物并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。加入三苯膦(39mg，0.15mmol)和雙(三苯膦)氯化鈀(II)(170mg，0.24mmol)，反應混合物于室溫攪拌1小時。加入碘化亞銅(I)(28mg，0.15mmol)和4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑(970mg，4.84mmol)。反應混合物于室溫攪拌3天。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于100mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。所合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠快速色譜法純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯/三乙胺1∶0∶0-＞10∶10∶1梯度)，在庚烷和乙酸乙酯中重結晶。獲得所需產品，為白色固體(545mg，36％)，MSm/e＝312.1(M+H+)。
實施例22-氟-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照實施例1的通用方法，由4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑和2-氟-4-碘吡啶制備標題化合物，MSm/e＝296.1(M+H+)。
實施例32-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶將2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(150mg，0.69mmol)溶于5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸鉀(190mg，1.37mmol)和2-氯-4-三氟甲基-嘧啶(189mg，0.66mmol)，反應混合物于80℃攪拌過夜。將反應混合物倒入70mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。所合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品從乙醚中重結晶，獲得所需化合物，為白色固體(190mg，76％)，MSm/e＝364.1(M+H+)。
實施例42-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯吡嗪制備標題化合物，MSm/e＝296.1(M+H+)。
實施例52-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氟-6-(三氟甲基)吡啶制備標題化合物，MSm/e＝363.1.1(M+H+)。
實施例63-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3，5-二氟-吡啶制備標題化合物，MSm/e＝313.1(M+H+)。
實施例72-氯-4-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶將2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(150mg，0.69mmol)溶于30mL二氯甲烷中。加入粉末化分子篩(3A，200mg)、4-氯苯硼酸(216mg，1.38mmol)和[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(113mg，0.24mmol)。向反應混合物中通入氧氣5分鐘，于室溫繼續(xù)攪拌過夜。反應混合物經dicalite speed plus pad過濾，用50mL二氯甲烷洗滌。濾液用50ml水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞3∶2梯度)和從二異丙醚中重結晶純化。獲得所需化合物，為白色固體(42mg，19％)，MSm/e＝329.2(M+H+)。
實施例82-氯-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3，4-二氯苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝363.7(M+H+)。
實施例92-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-異丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶富馬酸鹽步驟11-(4-氟-苯基)-4-碘-2-異丙基-1H-咪唑根據(jù)實施例7的通用方法，由5-碘-2-異丙基-1H-咪唑和4-氟苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝331.1(M+H+)。
步驟22-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-異丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶富馬酸鹽根據(jù)實施例B步驟2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和1-(4-氟-苯基)-4-碘-2-異丙基-1H-咪唑并從甲醇和1.05當量富馬酸中重結晶，制備標題化合物，MSm/e＝340.1(M+H+)。
實施例104-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈根據(jù)實施例7的通用方法，由4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈和4-氟苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝303.1(M+H+)。
4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈將三苯膦(126mg，0.48mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(1.01g，1.44mmol)和三乙胺(3.65g，101.2mmol)溶于40ml無水THF中。抽空該混合物并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。加入4-碘-2-甲基-1H-咪唑[TetrahedronLetters 30(11)，1409(1989)](5.0g，20.8mmol)、4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲腈(4.43g，22.1mmol)和碘化亞銅(I)(46mg，0.24mmol)，混合物溫熱至60℃。在30分鐘內滴加1M四丁基氟化銨溶液(24ml，24.0mmol)。加入完成后，反應混合物于60℃另外攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于200mL水中，用200ml乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠快速色譜法純化(甲醇/二氯甲烷5∶95)。獲得所需產品，為淺黃色固體(1.06g，21％)。MSm/e＝208.9(M+)。
4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-甲腈將4-溴-2-吡啶甲腈[Cesko-Slovenska Farmacie 25(5)，181(1976)](0.73g，4.0mmol)溶于18mL無水THF中。抽空該混合物并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。加入三苯膦(31mg，0.12mmol)和雙(三苯膦)氯化鈀(II)(141mg，0.20mmol)，反應混合物于室溫攪拌1小時。加入碘化亞銅(I)(23mg，0.12mmol)和三甲基甲硅烷基-乙炔(590mg，6.0mmol)。反應混合物于室溫攪拌3天。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于100mL水中，用100ml乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠快速色譜法純化(庚烷/二氯甲烷1∶2)。獲得所需產品，為黃色油狀物(329mg，41％)，MSm/e＝201.3(M+H+)。
實施例112-氯-4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2，4-二氟苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝330.4(M+H+)。
實施例122-氯-4-[1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3，4-二氟苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝330.4(M+H+)。
實施例134-[1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈根據(jù)實施例7的通用方法，由4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈和3，4-氟苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝321.5(M+H+)。
實施例142-氯-4-[1-(3-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-氟苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝312.5(M+H+)。
實施例152-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3，5-二氟苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝330.3(M+H+)。
實施例164-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈根據(jù)實施例7的通用方法，由4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈和3，5-氟苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝321.4(M+H+)。
實施例172-氯-4-[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-氟-4-甲基-苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝326.4(M+H+)。
實施例182-氯-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-氟-3-甲基-苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝326.4(M+H+)。
實施例192-氯-4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-氯-4-氟-苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝347.2(M+H+)。
實施例202-氯-4-[1-(4-甲基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-甲基-苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝308.8(M+H+)。
實施例212-氯-4-[1-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-甲氧基-苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝324.8(M+H+)。
實施例222-氯-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-甲氧基-苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝324.8(M+H+)。
實施例233-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-芐腈根據(jù)實施例7的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和3-氰基-苯硼酸制備標題化合物，MSm/e＝319.8(M+H+)。
實施例242-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-嘧啶根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-嘧啶制備標題化合物，MSm/e＝296.5(M+H+)。
實施例252-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲基-嘧啶根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-4-甲基-嘧啶制備標題化合物，MSm/e＝310.4(M+H+)。
實施例262-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲氧基-嘧啶根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-4-甲氧基-嘧啶制備標題化合物，MSm/e＝326.5(M+H+)。
實施例272-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-嘧啶根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氯-5-氟-嘧啶制備標題化合物，MSm/e＝314.5(M+H+)。
實施例284-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-嘧啶根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和4-氯-2-三氟甲基-嘧啶制備標題化合物，MSm/e＝364.5(M+H+)。
實施例292-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-吡啶根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氟-6-甲基-吡啶制備標題化合物，MSm/e＝309.5(M+H+)。
實施例30
2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶根據(jù)實施例3的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-氟-5-甲基-吡啶制備標題化合物，MSm/e＝309.5(M+H+)，。
實施例314-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶-2-甲腈根據(jù)實施例7的通用方法，由4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-甲腈和6-氯-3-吡啶基-硼酸制備標題化合物，MSm/e＝320.0，322.1(M+H+)。
實施例322-氯-4-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-異丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶步驟12-氯-5-(4-碘-2-異丙基-咪唑-1-基)-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由5-碘-2-異丙基-1H-咪唑和4-氯吡啶-5-硼酸制備標題化合物，MSm/e＝348.4(M+H+)。
步驟22-氯-4-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-異丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基吡啶根據(jù)實施例B步驟2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和2-氯-5-(4-碘-2-異丙基-咪唑-1-基)-吡啶制備標題化合物，MSm/e＝358.1(M+H+)。
實施例335-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-環(huán)丙基-吡啶步驟12-氯-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶根據(jù)實施例7的通用方法，由4-碘-2-甲基-1H-咪唑和4-氯吡啶-5-硼酸制備標題化合物，MSm/e＝320.2(M+H+)。
步驟22-氯-5-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶根據(jù)實施例B步驟1的通用方法，由2-氯-5-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-吡啶和三甲基甲硅烷基乙炔制備標題化合物，MSm/e＝290.6(M+H+)。
步驟32-環(huán)丙基-5-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶將2-氯-5-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶(425mg，1.47mmol)溶于0.4M環(huán)丙基氯化鋅的THF溶液(7.33mL，0.4M THF溶液)中，加入四(三苯膦)鈀(34mg，0.03mmol)。反應混合物回流16小時，倒入50mL飽和碳酸氫鈉溶液中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪?每次50mL)。所合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠快速色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞1∶1梯度)，獲得所需產品，為淺黃色固體(395mg，91％)，MSm/e＝296.2(M+H+)。
步驟42-氯-4-[1-(6-環(huán)丙基-吡啶-3-基)-2-異丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例B步驟2的通用方法，由2-環(huán)丙基-5-(2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-咪唑-1-基)-吡啶和2-氯-4-碘-吡啶制備標題化合物，MSm/e＝335.6(M+H+)。
實施例342-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶將2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(200mg，0.607mmol)溶于10mL THF中，冷卻至-75℃。
加入二異丙基氨基鋰(0.45ml，0.91mmol)，混合物于-75℃攪拌15分鐘。加入碘甲烷(0.05ml，0.85mmol)，于-75℃繼續(xù)攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅，用水和乙酸乙酯萃取。所合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯90∶10-＞20∶80梯度)和在乙酸乙酯中重結晶純化。獲得所需化合物，為白色固體(40mg，19％)，MSm/e＝344.5(M+H+)。
實施例352-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶根據(jù)實施例34的通用方法，由2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶制備標題化合物，MSm/e＝326.5(M+H+)。
實施例362-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶步驟12-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶根據(jù)實施例3的通用方法，由5-碘-2-甲基-1H-咪唑和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)-吡啶制備標題化合物，MSm/e＝368.0(M+H+)。
步驟22-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶根據(jù)實施例B步驟2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶制備標題化合物，MSm/e＝377.2(M+H+)，。
中間體的合成實施例A4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑 步驟11-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯于室溫將4-氟苯胺(20.0g，175mmol)與原甲酸三乙酯(135.4g，233mmol)、硝基乙酸乙酯(28.5g，210mmol)和4mL冰乙酸混合。反應混合物在機械攪拌下回流2小時。再加入原甲酸三乙酯(200mL)和冰乙酸(200mL)。在8小時內分3批加入鐵粉(100g，1.79mol)，同時于回流攪拌反應混合物。加入乙酸乙酯(700mL)，繼續(xù)另外回流2小時。經dicalite speedplus pad過濾反應混合物，用500mL乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)溶劑，粗品未經進一步純化用于下一步驟。
步驟21-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸將1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯粗品(175mmol)溶于450mL二噁烷和450mL 2N氫氧化鈉溶液中。反應混合物回流2小時。加入活性炭(1g，Norit SA II)，繼續(xù)另外回流20分鐘。趁熱過濾混合物，用50mL 2N氫氧化鈉溶液洗滌。濾液用550mL 2N HCl處理，于室溫攪拌過夜。濾出固體物質，在50℃和15mbar下干燥。獲得所需化合物，為灰白色固體(28g，78％)，MSm/e＝205.1(M-H)。
步驟3[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇將1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(18g，87mmol)溶于90mL無水THF中。滴加硼烷四氫呋喃復合物(174mL，1M THF溶液，174mmol)。反應物回流2小時，在室溫下攪拌過夜。反應混合物冷卻至0℃，滴加100mL甲醇。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于100mL 2N HCl中，回流2小時。然后將反應混合物冷卻至0℃，滴加120mL 2N氫氧化鈉溶液。濾出固體物質，在50℃和15mbar下干燥。獲得所需化合物，為白色固體(13g，78％)，MSm/e＝193.2(M+H)+。
步驟44-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑將[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(13g，67.5mmol)溶于65mL DMF中。加入咪唑(11g，162mmol)和叔丁基二甲基氯化甲硅烷(12.2g，81mmol)。反應混合物于45℃攪拌過夜，倒入500mL水中。水相用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。所合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷/甲醇98∶2)，獲得所需化合物，為淺褐色油狀物(20g，96％)，MSm/e＝291.2(M-CH3)，m/e＝249.1(M-叔丁基)。
步驟54-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑將4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑(18.2g，59.2mmol)溶于600mL無水THF中，冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(55.5mL，1.6M己烷溶液，88.8mmol)。反應混合物溫熱至-25℃，于-25℃保持10分鐘，然后再次冷卻至-78℃。滴加碘甲烷(7.4mL，11.8mmol)。反應混合物緩慢溫熱至室溫，于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于300mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠柱色譜法純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯50∶50-＞20∶80梯度)，獲得所需化合物，為橙色油狀物(14.7g，77％)，MSm/e＝321.1(M+H+)。
步驟6[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇將4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑(14.7g，45.7mmol)溶于200mL THF中。加入四丁基氟化銨(91mL，1M THF溶液，91mmol)，反應混合物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于200mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。所合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品懸浮在150mL乙酸乙酯中，過濾并干燥。獲得所需化合物，為白色固體(7.16g，76％)，MSm/e＝207.1(M+H+)。
步驟71-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛將[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇(7.16g，34.7mmol)溶于2.3升二氯甲烷中。加入氧化錳(IV)(26.8g，278mmol)，反應混合物于室溫攪拌3天。經dicalite speed plus pad過濾混懸液，用1升二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)溶劑，獲得所需化合物，為白色固體(5.87g，83％)，MSm/e＝205.1(M+H+)。
步驟84-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑將(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(6.51g，33.9mmol)溶于100mL甲醇中。加入碳酸鉀(7.81g，56.5mmol)。于室溫滴加1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(5.77g，45mmol)在100mmol甲醇中的溶液。反應混合物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于150mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。所合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠快速色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞0∶100梯度)，獲得所需化合物，為白色固體(3.81g，67％)，MSm/e＝200.1(M+)。
實施例B2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶 步驟12-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶將2-氯-4-碘-吡啶(10.0g，41.8mmol)溶于200mL無水THF和17.5mL三乙胺中。抽空該混合物并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。加入三苯膦(329mg，1.25mmol)和雙(三苯膦)氯化鈀(II)(1.47g，2.09mmol)，反應混合物于室溫攪拌1小時。加入碘化亞銅(I)(239mg，1.25mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(6.28g，6.39mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于500mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次500mL)。所合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠色譜法純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯80∶20)。獲得所需產品，為淺褐色半固體(10g，＞100％)。該材料未經任何進一步純化用于下一步驟。
步驟22-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶溶液1將2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(8.9g，純度＜100％，如步驟1中指出的)和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(13.24g，64mmol，合成M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶于75mL無水THF和20mL無水DMF中。抽空該混合物并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。
溶液2將三苯膦(223mg，0.85mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(1.79g，2.55mmol)、碘化亞銅(I)(81mg，0.43mmol)和三乙胺(8.87mL，64mmol)溶于75mL無水THF中。同樣抽空該混合物并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。
將溶液2加熱至40℃，滴加溶液1。將反應混合物加熱至60℃，在45分鐘內滴加四丁基氟化銨溶液(1M THF溶液，55mL，55mmol)。然后將反應物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于200mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。所合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇95∶5)，在二氯甲烷與乙酸乙酯的混合物中重結晶。獲得所需產品，為淺褐色固體(2.89g，31％)實施例C4-氯-2-三氟甲基-嘧啶 按照S.Inoue，A.J.Saggiomo，E.A.Nodiff，J.Org.Chem.1961，26，4504中所述制備該化合物。
藥物組合物的制備實施例I按照常規(guī)方法生產下述組合物的片劑mg/片活性成分 100粉狀乳糖 95
白色玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基纖維素鈉 10硬脂酸鎂 2片重250實施例II按照常規(guī)方法生產下述組合物的片劑mg/片活性成分 200粉狀乳糖 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基纖維素鈉 20硬脂酸鎂 4片重400實施例III生產下述組合物的膠囊劑mg/粒膠囊活性成分 50結晶乳糖 60微晶纖維素 34滑石粉 5硬脂酸鎂 1膠囊填充重量150將具有適宜粒徑的活性成分、結晶乳糖和微晶纖維素相互均勻混合，過篩，之后混入滑石粉和硬脂酸鎂。將最終混合物填充入適宜大小的硬明膠膠囊中。
權利要求
1.通式I化合物及其可藥用鹽， 其中R1表示鹵素或氰基；R2表示低級烷基；R3表示芳基或雜芳基，它任選被一個、兩個或三個選自鹵素、低級烷基、環(huán)烷基、低級烷基-鹵素、氰基、低級烷氧基、NR′R″的取代基取代，或者被1-嗎啉基取代，或者被任選被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，或者被任選被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，或者被1，1-二氧代-硫代嗎啉基取代，或者被任選被低級烷基或(CH2)0，1-環(huán)烷基取代的哌嗪基取代；R是氫、低級烷基或(CH2)0，1-環(huán)烷基；R′和R″彼此獨立地是氫、低級烷基、(CH2)0，1-環(huán)烷基或(CH2)nOR；n是1或2；R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6-烷基或C3-C12-環(huán)烷基。
2.權利要求1的化合物及其可藥用鹽，具有通式IA結構， 其中R1表示鹵素；R2表示低級烷基；R3表示芳基或雜芳基，它任選被一個、兩個或三個選自鹵素、低級烷基、低級烷基-鹵紊、氰基、NR′R″的取代基取代，或者被1-嗎啉基取代，或者被任選被(CH2)0，1OR取代的1-吡咯烷基取代，或者被任選被(CH2)0，1OR取代的哌啶基取代，或者被1，1-二氧代-硫代嗎啉基取代，或者被任選被低級烷基或(CH2)0，1-環(huán)烷基取代的哌嗪基取代；R是氫、低級烷基或(CH2)0，1-環(huán)烷基；R′和R″彼此獨立地是氫、低級烷基、(CH2)0，1-環(huán)烷基或(CH2)nOR；n是1或2。
3.權利要求1的式I化合物，其中R1是氯或氟。
4.權利要求3的式I化合物，其中R3是未取代或取代的雜芳基，其中取代基選自氟、CF3和低級烷基。
5.權利要求4的式I化合物，其中所述的化合物是2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶，2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡嗪，2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶，3-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-氟-吡啶，4-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-三氟甲基-嘧啶，2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶，或2-[4-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-2-甲基-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶。
6.權利要求3的式I化合物，其中R3是被一個或多個鹵素取代的芳基。
7.權利要求6的式I化合物，其中所述的化合物是2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，2-氟-4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，2-氯-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，或2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
8.制備如權利要求1至7中定義的式I化合物的方法，該方法包括(a)使式II化合物 其中R1、R2和R4如權利要求1中定義，與式III化合物反應，R3-Z (III)其中R3如權利要求1中定義且Z為鹵素或B(OH)2；或者(b)使式IV化合物 其中R2、R3和R4如權利要求1中定義，與式V化合物反應， 其中R1如權利要求1中定義且X為鹵素；或者(c)使式VI化合物 其中R2、R3和R4如權利要求1中定義且hal為鹵素，與式VII化合物反應， 其中R1如權利要求1中定義且Y為三甲基甲硅烷基或氫；并且如果希望的話，將所得化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。
9.制備如權利要求1至7中定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物 與式III的R3Z化合物反應，其中R3如上定義且Z是鹵素或B(OH)2；得到式IA化合物 其中R1、R2和R3如上定義且hal優(yōu)選是氯或氟，或者b)使式IV化合物 與式V化合物反應， 得到式IA化合物 其中R1、R2和R3如上定義，且當R4不是氫時，如果期望的話，c)使式IA化合物與式VI化合物反應R4Hal VI得到式I化合物 其中R1、R2、R3和R4如上定義，且如果期望的話，將所得化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。
10.用于治療和預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂的藥物，含有一種或多種如權利要求1至7中任一項所要求的化合物以及可藥用賦形劑。
11.權利要求10的藥物，用于治療和預防急性和/或慢性神經紊亂，特別是焦慮，或者用于治療慢性和急性疼痛。
12.權利要求1至7中任一項的化合物及其可藥用鹽，用于治療或預防疾病。
13.權利要求1至7中任一項的化合物及其可藥用鹽在制備用于治療和預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂的藥物中的用途。
14.權利要求12的用途，制備用于治療和預防急性和/或慢性神經紊亂，特別是焦慮，或者用于治療慢性和急性疼痛的藥物。
15.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及咪唑衍生物、其制備方法以及其可藥用鹽，它是mGluR5受體，以通式(I)表示R
文檔編號A61K31/444GK1802367SQ200480015666
公開日2006年7月12日 申請日期2004年6月1日 優(yōu)先權日2003年6月5日
發(fā)明者B·布特爾曼, S·M·切卡雷利, G·杰什科, R·H·P·波特, E·維埃拉, S·科茨威斯基 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司