專利名稱：由于睡眠剝奪和應(yīng)激引起的認知下降的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用本發(fā)明中化合物和藥物組合物預(yù)防和治療由于急性或慢性睡眠剝奪(sleep deprivation)引起的認知損害，包括增強大腦網(wǎng)絡(luò)中擔負較高級命令行為的突觸處的受體功能。本發(fā)明另一方面是如上所述活性劑在制備治療如上所述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明受NIH DARPA(ARO)43278-LS撥款資助。美國政府保有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
人類的睡眠剝奪是嚴重的社會問題。人體每天需要6-9小時的睡眠以維持最佳的認知功能。完全或部分睡眠剝奪損害了正確處理信息并作出適當決定的能力。睡眠剝奪的癥狀與長期應(yīng)激相似。睡眠剝奪影響計時工、新生兒的母親、長途駕駛員、工作時需要長期保持清醒的工作人員以及由于患疼痛、疾病、不眠癥、睡眠性呼吸暫停等而引起的慢性睡眠剝奪者。
睡眠和睡眠剝奪的電生理學睡眠的電生理學的特點主要在于人類EEG的頻率和功率。在覺醒期間，EEG活動在頻率和功率上廣泛地改變，但是主要是低功率、高頻率(＞20Hz)“α”活動。睡眠期間，0.5-4.0Hz的“δ”波段活動在初始的非-REM或慢波睡眠(SWS)階段占優(yōu)勢。在睡眠周期中，EEG頻率在REM活動簡短的間歇期周期性地增加，然后恢復(fù)低頻狀態(tài)。當受試者昏昏欲睡時，EEG的特征在于δ頻率的譜功率增強了，并且活動周期類似于SWS(Gaudreau等2001)。在EEG復(fù)雜性中的變化還反映在與事件相關(guān)的電勢諸如P300的變化，所述電勢的變化是由與任務(wù)有關(guān)的刺激所引發(fā)。在執(zhí)行任務(wù)的時候，P300的振幅與刺激出現(xiàn)的概率逆向相關(guān)。當受試者昏昏欲睡并入睡時存在相同的刺激時，P300降低，并由其它兩個誘發(fā)電位P220和P900替代。后面的電位表現(xiàn)出與P300相似的對刺激概率的逆相關(guān)，但是它們也與任務(wù)相關(guān)性逆相關(guān)，暗示了在昏昏欲睡狀態(tài)中缺乏任務(wù)-相關(guān)過程(Hull和Harsh，2001)。
睡眠剝奪使得EEG的活性提高0.5-4.0Hz和18-25Hz(Gaudreau等2001)，暗示了維持覺醒的困難。EEG的非線性分析還顯示睡眠剝奪期間高位(high-order)(即，復(fù)雜的)模式的減少，其被認為代表了在睡眠剝奪期間信息處理能力的改變(Jeong等2001)。在嚙齒類延長的覺醒狀態(tài)中還觀察到類似的低頻譜功率的增加和神經(jīng)活動復(fù)雜性的降低(Schwierin等1999)。同樣地，睡眠剝奪后存在提高的低頻活動以及SWS樣模式(Ocampo-Garces等2000；Huber等2000)。
當前關(guān)于睡眠和睡眠剝奪的研究很少針對非人類的靈長目動物進行；但是，對人和猴子的EEG而言已顯示了相似的模式。在警醒期間，EEG的特點在于高頻率、低振幅活動，而昏昏欲睡和睡眠狀態(tài)顯示同樣顯著的經(jīng)REM睡眠的陣發(fā)性回合分散d 0.5-4.0Hz活動(Reite等1970)。睡眠剝奪后，清醒的EEG由頻繁的δ周期(0.5-4.0Hz)和θ周期(8.0-12.0Hz)標記，似乎該猴子交替在睡眠和覺醒狀態(tài)之間(David等1975)。在“模擬宇宙飛船”中對猴進行樣本任務(wù)的延遲匹配時，EEG頻率研究證明正確行為的特點在于高頻率、復(fù)雜的EEG模式，而錯誤(具體是在昏昏欲睡期)的特點在于在記錄點間具有提高相干性的低頻率EEG(Berkhout等1969)。
睡眠剝奪的神經(jīng)解剖學底物雖然早已確定了睡眠剝奪妨礙各種任務(wù)的行為表現(xiàn)包括認知、運動、注意力和動力，但卻仍不清楚這些缺陷的神經(jīng)底物。解釋這些問題的一些最令人興奮的證據(jù)來自利用非侵襲性成像法對睡眠剝奪者的研究。已使用正電子發(fā)射層析成象(PET)研究了伴隨睡眠、睡眠剝奪以及藥物治療睡眠剝奪時大腦葡萄糖代謝作用的改變。這些方法非常有效的，使得我們可以直接在活的、有意識的、有行動的人中評價大腦功能的改變。但是，幾乎沒有學者使用這些手段研究睡眠剝奪的神經(jīng)解剖學基礎(chǔ)。
為了研究睡眠剝奪的影響，已經(jīng)在人群中進行了大量研究，主要是直接比較了正常睡眠后和睡眠剝奪后伴隨任務(wù)表現(xiàn)的大腦機能活動的模式。Wu等，(1991)使用正電子發(fā)射層析成象(PET)與[18f]-脫氧葡萄糖(FDG)測量在警醒任務(wù)期間大腦葡萄糖的利用速率。他們發(fā)現(xiàn)盡管大腦新陳代謝的總體速率不改變，睡眠剝奪引起局部大腦代謝活動的顯著重構(gòu)。與正常睡眠時間后相比，睡眠剝奪期間的掃描在丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和小腦中發(fā)現(xiàn)新陳代謝降低。此外，機能活動在顳葉中降低而在視皮質(zhì)中提高。作者總結(jié)到，睡眠剝奪衰減大腦覺醒的機理反映為基底神經(jīng)節(jié)和丘腦中降低的新陳代謝，而與任務(wù)相關(guān)的區(qū)域諸如視皮質(zhì)以及(vs.)聽覺系統(tǒng)存在提高代謝的需要。此外，任務(wù)表現(xiàn)與丘腦、尾部(caudate)、殼核以及扁桃體(amygdala)中的葡萄糖利用是特異性相關(guān)的。對任務(wù)差的表現(xiàn)與這些結(jié)構(gòu)中最低的葡萄糖利用速率相關(guān)。后來的數(shù)據(jù)暗示在睡眠剝奪影響測定中皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)具有重要作用。
其它研究已經(jīng)基本上證實睡眠剝奪后機能活動的重構(gòu)這些一般性的發(fā)現(xiàn)(Braun等人，1997)。在利用工作記憶任務(wù)(working memory task)的罕見研究中(Thomas等人，1993)，觀察到在睡眠剝奪執(zhí)行任務(wù)期間額葉前部皮質(zhì)，具體是眶額皮質(zhì)中大腦新陳代謝的大量降低。因此，這些降低與任務(wù)表現(xiàn)高度相關(guān)。由此，當必需工作記憶時，該額葉前部皮質(zhì)是網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的重要的要素，在所述網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中睡眠剝奪的影響是最明顯的。
另一重要方法是利用fMRI研究睡眠剝奪。這些研究的結(jié)果，雖然數(shù)目較少，仍證實了睡眠剝奪引起大腦機能活動重構(gòu)的觀念。比較了正常睡眠和睡眠剝奪后的任務(wù)表現(xiàn)，以確定不同狀態(tài)期間任務(wù)表現(xiàn)的底物。但是無法經(jīng)此策略解釋的一個要素是睡眠剝奪的一般性影響。fMRI研究結(jié)果僅與特定任務(wù)和任務(wù)表現(xiàn)明顯相關(guān)，無法解釋睡眠剝奪對其它類型的任務(wù)或更具體地對模式和作用的一般性影響或潛在影響。
fMRI研究所確定的關(guān)鍵因素是任務(wù)的性質(zhì)。不同的任務(wù)表現(xiàn)后似乎涉及了大腦結(jié)構(gòu)的獨特網(wǎng)絡(luò)。與正常睡眠后同樣的任務(wù)表現(xiàn)相比，在睡眠剝奪狀態(tài)下涉及口頭要素的工作記憶任務(wù)的表現(xiàn)表明在額葉前部皮質(zhì)內(nèi)增加的激活和在顳皮質(zhì)中激活的缺乏(Dmmmond等人，2000)。相比之下，計算任務(wù)行為期間，額葉前部皮質(zhì)在充足睡眠的標準情況下激活，而睡眠剝奪情況下沒有激活(Drummond等人，1999)。使用注意力任務(wù)的研究表明，與正常睡眠情況相比，睡眠剝奪情況期間激活的興奮叢結(jié)構(gòu)之間的差異集中于丘腦內(nèi)(Portas等人，1998)。換句話說，在正常狀態(tài)期間并不特異性地涉及任務(wù)表現(xiàn)的大腦區(qū)域，在睡眠剝奪期間被激活。這些研究的共有要素清楚地表明睡眠剝奪后神經(jīng)活動的重構(gòu)可歸因于維持任務(wù)表現(xiàn)的代償機理的需要。存在著通常不涉及特定行為的大腦區(qū)域的補充以彌補睡眠剝奪后覺醒狀態(tài)?？陬^的工作記憶任務(wù)與計算或注意力任務(wù)相比具有顯著高的認知負荷。工作記憶任務(wù)可能較其它任務(wù)需要對額葉前部皮質(zhì)要求由更大的補充程度，而且額葉前部皮質(zhì)的激活度可以隨著更高的工作記憶需要而增加。
睡眠剝奪對行為具有廣泛的影響?；仡櫾擃I(lǐng)域的研究可得出如下結(jié)論睡眠剝奪的影響引起反應(yīng)時間降低、警覺性差、知覺和認知扭曲的增加以及作用的改變(cfKrueger，1989)。近期研究使用meta-分析提供了睡眠剝奪影響的綜合分析(Pilcher和huffcutt，1996)。作者分析了19項研究并得出情緒較認知或者運動行為更易受睡眠剝奪的影響。這些發(fā)現(xiàn)與本領(lǐng)域其它人員的工作相一致(Johnson，1982；Koslowsky和Babkoff，1992)，其中顯然睡眠剝奪導(dǎo)致煩躁不安情緒的顯著增加。伴隨睡眠剝奪的情緒變化能夠?qū)Υ竽X機能活動引起非特異性的沮喪作用。對認知行為非特異性的影響需要從任務(wù)表現(xiàn)期間獲得的機能活動模式中“減除”。此外，正和反激動狀態(tài)已顯示與紋狀體中多巴胺水平密切相關(guān)(cf.volkow等人。1999)?？紤]到大多數(shù)促進警醒的化合物諸如安非他明和莫達非尼已顯示通過多巴胺能系統(tǒng)起作用這一事實(Koob，2000；Wisor等，2001)，這就具有特殊的意義。
上述所有研究已使用各種成像技術(shù)在人群中進行了研究。雖然他們具有直接應(yīng)用的優(yōu)勢，但是有時可能難以評價所處的不同環(huán)境、睡眠史、教育史和經(jīng)受的任務(wù)以及興奮劑諸如咖啡因和尼古丁的應(yīng)用、潛在的精神錯亂等的作用，所有這些均可影響到結(jié)果。在分離并確定睡眠剝奪對大腦機能活動的基礎(chǔ)影響中，動物模型是重要的工具。雖然已經(jīng)在嚙齒動物模型中進行了重要的研究，但是與人相比嚙齒類具有更受限制的行為技能和發(fā)育相對差的額葉前部皮質(zhì)。因此，關(guān)于它們與人的相關(guān)性，如此處所用的非人類靈長目動物是例外的模型。
睡眠剝奪和認知行為中應(yīng)激的作用公認長期應(yīng)激和/或糖皮質(zhì)激素(GCs)諸如皮質(zhì)酮或氫化可的松(CORT)，可以消極地影響依賴海馬的認識力。大量的研究具有表明長期應(yīng)激或CORT在動物模型或人中損害了學習和記憶(Lathe，2001；Porter等，2000；de Quervain等，1998；Lupien等，1998)。此外，研究已表明長期應(yīng)激和/或CORT在嚙齒類動物中可損害海馬電生理并加速年齡-相關(guān)的海馬解剖學改變(Porter等，2000；Porter，Landfield，1998)。在提高了CORT的靈長類動物(Sapolsky等，1990)和人(Cho，2001；Lupien等，1998；Starkman等，1992)的海馬中發(fā)現(xiàn)了相似的有害解剖學改變。因而，大量證據(jù)支持長期使用CORT加速了衰老時主要發(fā)生在海馬的電生理、解剖學和認知的改變(Landfield，Eldridge，1994；Porter，Landfield，1998；Porter等，2000)。這在本發(fā)明中具有特殊意義，因為長期睡眠剝奪(ESD)也是一種誘導(dǎo)應(yīng)激激素的慢性應(yīng)激(Spiegel等，1999；Suchecki等，1998)。此外，ESD以及特別是快速動眼睡眠剝奪(REM-SD)如長期應(yīng)激一樣破壞記憶鞏固(memoryconsolidation)并損害認知行為(Graves等，2001)。此外，外來的應(yīng)激子可以加重延長SD的影響(Suchecki等，1998)?？傊?，結(jié)論建議ESD可視為長期應(yīng)激的一種形式或由促進大腦老化的應(yīng)激激素所加重的過程。
睡眠剝奪對記憶的影響已顯示睡眠剝奪的影響包括損害受試者集中注意力、注意相關(guān)刺激并對刺激作出適當辨別—即進行復(fù)雜的記憶工作的能力，目前研究暗示了這取決于海馬。已顯示在慢波睡眠過程中，哺乳動物海馬出現(xiàn)以類似于神經(jīng)活性模式的方式再活化神經(jīng)元，該模式是在睡眠期之前動物積極地探究其環(huán)境時被記錄的(Pavlides & Winson，1989；Wilson & McNaughton 1994)。對于短期、依賴于海馬的記憶而言，必需多個睡眠期以鞏固長期記憶(Kim &Fanselow，1992)。同樣地，睡眠剝奪在避免學習(Bueno等，1994)、水迷宮(water maze)(Smith和Rose，1996)以及輻射迷宮(radial maze)的任務(wù)(Smith等，1998)的方面損害記憶表現(xiàn)，所述任務(wù)涉及用于學習的海馬并校正行為表現(xiàn)。睡眠剝奪引起血清素新陳代謝的提高(Youngblood等1999)、去甲腎上腺素的降低(Porkka-Heiskanen等1995)以及前列腺素(PGE2)合成的增加(Moussard等1994)。
海馬在記憶中的作用為了更加密切地模擬睡眠剝奪對受試人行為的影響需要要求好好學習的行為任務(wù)，其中在不考慮行為上進行該任務(wù)時降低的能力的條件下，可以評價刺激的認知過程(例如工作記憶)。哺乳動物海馬已與許多行為任務(wù)相牽連，其中受試者必須處理或編碼關(guān)于刺激的信息，在一段時間內(nèi)保持那些情報，并進行與“記憶的”刺激特征相稱的行為應(yīng)答。海馬在記憶中的作用已經(jīng)發(fā)展了許多年，報道表明中央顳葉和海馬損傷的人出現(xiàn)記憶缺陷(Scoville和Milner，1957；Zola-Morgan等，1986；Squire等，1988；Squire和Cave，1991)。盡管海馬功能的理論在不斷地改進，現(xiàn)在接受的是海馬及相關(guān)區(qū)域的損傷損害空間工作記憶(Angeli等，1993；Cho等，1993)以及空間任務(wù)中的非空間記憶(Hampson等1999a；Eichenbaum等，1992；Eichenbaum等，1994)。根據(jù)損害研究顯然海馬在表示位置以及刺激(特別是空間刺激)間的關(guān)系中是必需的，且海馬和后海馬區(qū)之間的投影(projection)對于這些表達的記憶存儲是必需的(Otto等，1991；Leonard等，1995；)，因此行為任務(wù)需要決定過程。
表現(xiàn)的海馬行為/電生理模式在短期、工作記憶任務(wù)期間哺乳動物海馬內(nèi)多種單一神經(jīng)元的紀錄已表明行為表現(xiàn)取決于海馬的神經(jīng)活性。在最近的研究中，已確定了在空間延遲非匹配樣本任務(wù)(spatial delayed-nonmatch-to sample task)中行為事件的不同神經(jīng)相關(guān)物(Deadwyler等1996)。這些“功能細胞類型”在行為事件的具體類型的應(yīng)答中顯示了不同激活(firing)，代表對任務(wù)關(guān)鍵特征的分等級的編碼(Hampson等1999b)。還顯示了這一編碼強度可在任務(wù)中出現(xiàn)行為錯誤之前用于預(yù)測它們的不同類型(Hampson & Deadwyler 1996；Hampson等1998a，b)。這一任務(wù)最近被發(fā)展用于如下所述的非人類哺乳動物(

圖1-3)。
本發(fā)明提供了在環(huán)境中克服睡眠剝奪影響的方法，其刺激從事復(fù)雜任務(wù)的人體內(nèi)的認知需求。所述發(fā)明將衰減或有效地緩解睡眠剝奪對從事需要基于短期記憶的精確運動應(yīng)答的非人和人類靈長動物的有害影響。本發(fā)明使用電生理記錄技術(shù)和非侵入性成像方法確定了相同的非人靈長類動物在長期睡眠剝奪過程中變化了的大腦區(qū)域。本發(fā)明這一獨特的特征將為下面的描述證明。
在本發(fā)明中應(yīng)用的靈長類動物測試組件(組件1)是由非人靈長類動物模型組成，所述模型應(yīng)用多種神經(jīng)元記錄技術(shù)評價睡眠剝奪期間在短期記憶和運動表現(xiàn)的神經(jīng)整體相關(guān)性上的確認的改變。在組件2中，利用正電子發(fā)射體層析攝影(PET)，在相同的非人靈長目動物中進行了睡眠剝奪后局部大腦代謝改變的平行評價和識別，提供了補充方法以確定睡眠剝奪期間易于改變的關(guān)鍵大腦區(qū)域。
本發(fā)明兩類組件分列于下面組件1非人靈長類動物中短期記憶和運動行為的行為/電生理模型。這一組件利用非人哺乳動物在延遲匹配樣本(DMS)短期記憶任務(wù)期間應(yīng)用目前使用的信息處理模型。根據(jù)常規(guī)設(shè)計的多種、單一細胞記錄在這一任務(wù)中獲得了幾種表現(xiàn)精確度的神經(jīng)相關(guān)性，其中所述的多種、單一細胞來源于海馬、紋狀體和軀體感覺皮質(zhì)的神經(jīng)元整體。睡眠剝奪是變化的并且在白天/夜間周期的不同階段測試動物。確定了海馬神經(jīng)激活的具體方式與任務(wù)表現(xiàn)的成功或失敗相關(guān)。采用眼睛和肢體運動以監(jiān)測對任務(wù)的注意力以及完成行為應(yīng)答需要的能力。
組件2非人哺乳動物中睡眠剝奪的成像相關(guān)性。利用了“微”正電子發(fā)射體層攝影(MicroPET)的用于非人靈長類動物的非侵入性神經(jīng)成像技術(shù)，被用于檢測在組件1中測驗的相同受試者的不同大腦區(qū)域。該方法的獨特性在于通過應(yīng)用于人體內(nèi)的相同代謝標記物經(jīng)一段時間可從相同動物獲得重復(fù)PET掃描圖。同時成像和電生理測量使得這些測量與由組件1中獲得的睡眠剝奪產(chǎn)生的表現(xiàn)變化直接相關(guān)。
本發(fā)明的I期中利用本領(lǐng)域現(xiàn)有的電生理記錄、成像和分析技術(shù)識別并錨定非人靈長類動物在長期睡眠剝奪過程中涉及表現(xiàn)的關(guān)鍵大腦區(qū)域。II期中，使用已知的AMPA受體陽性調(diào)節(jié)劑(增效劑，也稱為安帕金(ampakines))以改善睡眠剝奪導(dǎo)致的認知功能下降。
附圖簡介圖1公開了在延遲匹配樣本任務(wù)(DMTS)中1-(苯并呋喃-5-基羰基)嗎啉(BCM)對睡眠剝奪的非人靈長類動物認知行為的作用。更具體地，該DMTS任務(wù)揭示了睡眠剝奪引起認知行為的顯著下降，其通過給予0.5mg/kg的BCM完全逆轉(zhuǎn)。
圖2公開了如使用FDG的陽離子發(fā)射X射線斷層攝影所揭示的結(jié)果，1-(苯并呋喃-5-基羰基)嗎啉(BCM)對參與延遲匹配樣本(DMTS)任務(wù)的睡眠剝奪非人靈長類動物完全的、局部的代謝活性的作用。將在任務(wù)期間攝取FDG的睡眠剝奪受試者與基線之間的差別與使用BCM治療時的差別進行了比較。
圖3公開了在基線、睡眠剝奪和使用BCM治療睡眠剝奪的三種狀態(tài)下，被標準化為整個腦球代謝(global metabolism)的圖2的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)比較了睡眠剝奪對于攝取FDG的基線的效果和睡眠剝奪后給予BCM對攝取的效果。
發(fā)明的詳細說明定義
除非另有定義，此處所用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與該發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常的理解相同的含義。對本發(fā)明而言，下列術(shù)語定義如下。
此處的“受試者”或“患者”通常是哺乳動物(用于預(yù)期用途的狗以及人類)并且特別是人類受試者。受試者或患者可以是雄性的或雌性并可以處于任何發(fā)育階段，包括青年、成年、老年(老人)等，優(yōu)選成年受試者。
此處所用以及此處引用的任一專利/申請中所述的“AMPA受體調(diào)節(jié)劑”是藥理劑，其對于受試者或患者腦或CNS內(nèi)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞上谷氨酸鹽受體AMPA亞型起作用。陽性AMPA受體調(diào)節(jié)劑(同義地，“AMPA受體增效劑或上調(diào)劑”)改變AMPA受體的功能性質(zhì)，因此增強了神經(jīng)元間的谷氨酸能神經(jīng)傳遞并且當其發(fā)生于密切相關(guān)的大腦區(qū)域時由此促進了認知功能。已表明AMPA受體調(diào)節(jié)劑可在需要“短期記憶”和“工作記憶”的動物(嚙齒類和非人類的靈長目動物)任務(wù)中提高神經(jīng)活性并改善認知行為。
此處所用術(shù)語“治療”是指對忍受功能障礙的患者有利的任何類型的治療，其包括改善受試者的病情(例如，一種或多種癥狀)等。
如此處所用術(shù)語“急性”是指在受試者或患者體內(nèi)基本上不存在實質(zhì)上的生理適應(yīng)的短期病情?！凹毙浴辈∏槿Q于具體的情況，可以是持續(xù)小于1或2天的病情。
如此處所用術(shù)語“慢性”是指在受試者或患者體內(nèi)存在生理適應(yīng)的比較久的病情?！奥浴辈∏椴皇恰凹毙浴辈∏??！奥浴辈∏槿Q于具體的情況，可以持續(xù)多于2或3天。
此處所用短語“同時給藥”是指兩個活性化合物在相同時間點給藥(即，“同步給藥”)或給藥時間極為接近以至這兩個化合物一起在受試者或患者體內(nèi)實現(xiàn)綜合影響。
此處所用術(shù)語“有效的”是指一定量的試劑、化合物或藥物組合物，在其使用范圍內(nèi)產(chǎn)生預(yù)期效果。
上下文中的術(shù)語“預(yù)防”意指作為，單獨或與其它藥劑一起，給予或同時給予本發(fā)明的一種或多種化合物或基于本發(fā)明的組合物的后果“減少了可能性”或防止病情或疾病狀態(tài)發(fā)生的發(fā)生。
本發(fā)明涉及使用有效量AMPA受體增效劑化合物和藥物組合物在預(yù)防和治療由于急性或慢性睡眠剝奪引起的認知損害中的方法，其包括在應(yīng)答較高級行為的大腦網(wǎng)絡(luò)的突觸處增強受體功能。本發(fā)明另一方面是如上所述活性劑在用于制備治療如上所述疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防患者或受試者體內(nèi)由于急性或慢性睡眠剝奪引起的認知損害的藥物組合物，其包含有效量的AMPA受體增效劑與可藥用載體、輔料或賦形劑。
這些發(fā)明還涉及組合物在制備用于治療或預(yù)防患者或受試者體內(nèi)由于急性或慢性睡眠剝奪引起的認知損害的藥物中的應(yīng)用，所述組合物包含有效量的AMPA受體增效劑與可藥用載體、輔料或賦形劑。
增強AMPA型谷氨酸鹽受體功能的化合物促進LTP的誘導(dǎo)和如許多范例所測定的學習任務(wù)的獲得。參見例如，Granger等，Synapse 15326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91777-781(1994)；Arai等，Brain Res.638343-346(1994)；Staubli等，PNAS 9111158-11162(1994)；Shors等，Neurosci.Let.186153-156(1995)；Larson等，J.Neurosci.158023-8030(1995)；Granger等，Synapse 22332-337(1996)；Arai等，JPET 278627-638(1996)；Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.1113-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 14589-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146553-559(1997)；Hampson等，J.Neurosci.182748-2763(1998)；以及Lynch和Rogers，US 5,747,492。大量的證據(jù)顯示LPT是記憶的底物。例如阻礙LTP的化合物抑制了動物體內(nèi)記憶的形成，而且一些損害人類學習能力的藥物對抗了LTP的穩(wěn)定，正如del Cerro和Lynch，Neuroscience 491-6(1992)中所報道的。
適用于本發(fā)明實踐的合適AMPA受體上調(diào)劑/強化劑(安帕金)的例子包括但不限于公開于下列文獻中的化合物US 5,650,409授權(quán)于1997-07-22；US 5,736,543授權(quán)于1998-04-07；US 5,747,492授權(quán)于1998-05-05；US 5,783,587授權(quán)于1998-07-21；US 5,852,008授權(quán)于1998-12-22；US 5,891,871授權(quán)于1999-04-06；US 5,962,447授權(quán)于1999-10-05；US 5,985,871授權(quán)于1999-11-16；US 6,110,935授權(quán)于2000-08-29；
US 6,124,278授權(quán)于2000-09-26；US 6,274,600授權(quán)于2001-08-14；US 6,313,115授權(quán)于2001-11-06US 6,174,922授權(quán)于2001-01-16；US 6,303,816授權(quán)于2001-10-16；US 6,355,655授權(quán)于2002-03-12；US 6,358,981授權(quán)于2002-03-19；US 6,358,982授權(quán)于2002-03-19；US 6,362,230授權(quán)于2002-03-26；US 6,387,954授權(quán)于2002-05-14；US 6,500,865授權(quán)于2002-12-31；US 6,515,026授權(quán)于2003-02-04；US 6,521,605授權(quán)于2003-02-18；US 6,525,099授權(quán)于2003-02-25；US 6,552,086授權(quán)于2003-04-22；US 6,596,716授權(quán)于2003-07-22；US 6,617,351授權(quán)于2003-09-09；US 6,639,107授權(quán)于2003-10-08；WO 94/02475公開于1994-02-03；WO 96/38414公開于1996-12-05；WO 97/34878公開于1997-09-25；WO 97/36907公開于1997-10-09；WO 98/33496公開于1998-08-06；WO 98/12185公開于1998-03-26；WO 98/35950公開于1998-08-20；WO 99/33469公開于1999-07-08；WO 99/42456公開于1999-08-26；WO 99/43285公開于1999-09-02；WO 99/44612公開于1999-03-02；WO 99/51240公開于1999-10-14；WO 00/06083公開于2000-02-10；
WO 00/06148公開于2000-02-10；WO 00/06149公開于2000-02-10；WO 00/06156公開于2000-02-10；WO 00/06157公開于2000-02-10；WO 00/06158公開于2000-02-10；WO 00/06159公開于2000-02-10；WO 00/06176公開于2000-02-10；WO 00/06537公開于2000-02-10；WO 00/06539公開于2000-02-10；WO 00/66546公開于2000-11-09；WO 00/75123公開于2000-12-14；WO 01/42203公開于2001-06-14；WO 01/57045公開于2001-08-09；WO 01/68592公開于2001-09-20；WO 01/90056公開于2001-11-29；WO 01/90057公開于2001-11-29；WO 01/94306公開于2001-12-13；WO 01/96289公開于2001-12-20；WO 02/14275公開于2002-02-21；WO 02/14294公開于2002-02-21；WO 02/18329公開于2002-03-07；WO 02/32858公開于2002-04-25；WO 02/089734公開于2002-11-14；WO 02/098846公開于2002-12-12；WO 02/098847公開于2002-12-12；WO 03/045315公開于2003-06-05；這些公開在此全部引入作為參考。上述合適的AMPA受體增強劑可根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)制備，例如下面闡明的方法。
表1中列出了合適的AMPA受體增強劑的具體例子。
表1.合適的AMPA受體增強劑

合適的AMPA受體上調(diào)劑的具體結(jié)構(gòu)舉例說明如下

1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)
阿尼西坦 吡拉西坦 PEPA；2-(2，6-二氟-4-{2-[(苯磺?；?氨基]乙硫基}苯氧基)乙酰胺 IDRA-21；7-氯-3-甲基-2H，3H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二唑全氫化-1，1-二酮 (S)-2，3-二氫-[3，4]環(huán)戊并-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1二氧化物(S18986-1)
N-[4-(1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)羧酰胺(carboxamide)N-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)羧酰胺(LY450108)N-[4-((1S)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基](3，5-二氟苯基)羧酰胺 (2-{4-[4-(1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}乙基)(甲磺?；?胺(2-{4-[4-((1R)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}乙基)苯基]苯基}乙基)(甲磺?；?胺(LY451395)(2-{4-[4-((1S)-1-甲基-2-{[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯基}乙基)(甲磺?；?胺 [(甲基乙基)磺?；鵠[2-(4-(3-噻吩基)苯基)丙基]胺(LY392098)
4-[4-(1-甲基-2-[(甲基乙基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]苯甲腈(LY404187) [2-氟-2-(4-{3-[(甲磺?；?氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺酰基]胺[(2S)-2-氟-2-(4-{3-[(甲磺?；?氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺(LY503430)[(2R)-2-氟-2-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}苯基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺。
圖示的系列化合物 其中Z是-CH2-或-O-，R和R′獨立是氫，烷基，取代烷基或一起形成環(huán)烷基環(huán)，或與氧、硫或氮一起形成雜環(huán)。
m是0、1或2，以及，n是1或2。
更優(yōu)選的化合物諸如
2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫化因并(oxazaperhydroino)[6′，5′-2，1]苯并[4，5-e]1，4-二噁烯(dioxin)-10-酮(CX614)，或 2H，7H，8H，5aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫化因并[6′，5′-4，5]苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-9-酮(CX554)，或 2H，3H，8H，9H，6aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫化因并[6′，5′-4，5]苯并[e]1，4-二噁烯-10-酮。
系列化合物由下圖表示 其中X＝氧或硫；R1選自-N＝、-CR＝或-CX＝；R2選自-(CRR’)n-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CR＝CX-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-，以及R3選自-(CRR’)m-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-；R4是R或X；X和X′獨立選自-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NRR′、-C(O)R、-CO2R或-CONRR′，其中位于單個X基上的或兩個相鄰X基上的兩個基團R或R′可一起形成環(huán)；以及R和R′獨立選自(i)氫，(ii)C1-C6支鏈或直鏈烷基，其可以是未取代的或由一個或多個選自鹵素、硝基、烷氧基、羥基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能團所取代的，并且其中在單個碳原子上或相鄰碳原子上的兩個這樣的烷基可以一起形成環(huán)，以及(iii)芳基，其可以是未取代的或由一個或多個選自鹵素、硝基、烷氧基、羥基、芳氧基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能團所取代的；m和p是獨立的0或1；以及n是0、1或2。
優(yōu)選化合物是下列化合物 1-(苯并呋喃-5-基羰基)哌啶 1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-羥基哌啶 1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-氰基哌啶 1-(苯并呋喃-5-基羰基)嗎啉(BCM) 1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4，4-二氟哌啶。
由下圖表示的系列化合物
其中Q和Q′是獨立的氫、-CH2-、-O-、-S-、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-、-CO-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2O-、-CRR′-或-CONR-，Y是氫或-OR3，或作為單鍵、＝N-或-NR-將芳環(huán)連接于A，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基使得所連接的氧與A相連，或為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-連接芳環(huán)與A以形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或者可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
該系列化合物的優(yōu)選例子是，其中Q、Q′和R2是-CH2-，X、X′和R1是氫，Y是氫或-OR3，其中R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基使得所連接的氧與A相連，或連接芳環(huán)與A以形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)的取代的低級亞烷基諸如-CRR′-，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
其它優(yōu)選的例子中Q和Q′獨立是氫、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2不存在，Y是氫或-OR3，或作為單鍵、＝N-或-NR-連接芳環(huán)與A，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基使得所連接的氧與A相連，或連接芳環(huán)與A以形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)的取代的低級亞烷基諸如-CRR′-，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
在另一個優(yōu)選例子中，其中Q和Q′獨立是氫、烷基、或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基，或連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)的取代的低級亞烷基諸如-CRR′-，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
這一系列化合物中尤其優(yōu)選的例子為Q和Q′獨立是氫、烷基、或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基，或連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)的取代的低級亞烷基諸如-CRR′-，A是-NRR′，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
尤其優(yōu)選的例子是 或 3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫化因-6，12-二酮，本發(fā)明中有一些新穎的方面，首先，使用了非刺激物對抗睡眠剝奪的影響。目前采納的提高任務(wù)注意力和覺醒狀態(tài)的手段包括咖啡因和安非他明。這兩種是對全身具有影響的興奮藥，而不是僅作用于腦中。此外，使用興奮藥存在上癮和濫用的可能。由此，需要沒有興奮藥固有的副作用傾向的改善治療。其次，這是陽性AMPA受體調(diào)節(jié)劑的新穎應(yīng)用。本發(fā)明建議陽性AMPA受體調(diào)節(jié)劑用于對抗由于睡眠剝奪引起的認知下降?？稍谒邉儕Z狀態(tài)期間的任何時候給予AMPA受體調(diào)節(jié)劑以改善認知行為。
盡管下列不是意在以任何方式進行限制，但可被認為將受益于本發(fā)明實踐是1.晝夜節(jié)律紊亂(circadian rhythm disruption)的人或其它哺乳動物諸如，但不限于a)必須將其活動從白天改變?yōu)橐雇淼牡拱喙せ蚍粗嗳?，并且由于睡眠周期破壞而因此遭遇睡眠剝奪，b)工作任務(wù)延時的人諸如領(lǐng)航員、護理人員或服務(wù)動物(service animal)，他們的任務(wù)或他們的人身安全使得他們必需持續(xù)警覺(并因此睡眠剝奪)，或c)快速行進通過多個時區(qū)且在他們完全適應(yīng)該新時區(qū)前必須從事認知任務(wù)的人(噴氣機綜合癥)。
2.新生兒/殘廢者/重癥病人的護理者，其必需經(jīng)常在夜間保持清醒以照顧其它人。
3.患者處于睡眠紊亂諸如不眠癥(insomnia)、睡眠呼吸暫停(sleepapnea)、慢性疼痛(chronic pain)等的疾病狀態(tài)的患者。
4.自愿地將他們的清醒期延長至超過正常限制導(dǎo)致睡眠剝奪并因此引起認知下降的人。
I.生物學活性幾種方法可用于確定具體化合物是否具有加強AMPA受體功能的能力。
A.在分離的神經(jīng)元中使用全部細胞碎片箝位技術(shù)(Whole-CellPatch-Clamp Technology)增強AMPA受體功能由18-19天的胚胎Sprague-Dawley大鼠制備皮層/海馬細胞并于培養(yǎng)3/4至7/8天后進行記錄。使用下列溶液細胞外溶液/鹽水(mM)NaCl(145)、KCl(5.4)、HEPES(10)、MgCl2(0.8)、CaCl2(1.8)、葡萄糖(10)、蔗糖(30)，pH7.4。為了阻滯電壓控制的(voltage-gated)鈉流，向記錄溶液中加入40nMTTX。細胞內(nèi)溶液(mM)葡萄糖酸鉀(140)、HEPES(20)、EGTA(1.1)、磷酸肌酸(5)、MgATP(3)、GTP(0.3)、MgCl2(5)和CaCl2(0.1)，pH7.2。
使用碎片箝位增強器(Axopatch 200B)測量全細胞流，于2kHz過濾，于5kHz計數(shù)并在具有pClamp 8軟件的計算機上記錄。細胞在80mV處被電壓箝位(voltage-clamped)。所有化合物或鹽水均應(yīng)用DAD-12系統(tǒng)(ALAScientific Instruments，NewYork)。
藥物應(yīng)用的方法10s鹽水/或藥物，1s 500tM谷氨酸鹽/或500μM谷氨酸鹽+藥物；10s鹽水計算了應(yīng)用谷氨酸鹽/或谷氨酸鹽+藥物后600ms至900的坪流均值并作為測量化合物作用的參數(shù)。
B.急性海馬切片中AMPA受體功能的增強區(qū)域EPSP(興奮性突觸后電位)已知由AMPA受體介導(dǎo)，其存在于突觸中(Kessler等，Brain Res.560337-341(1991))，所述區(qū)域EPSP是刺激CA3軸突后記錄于區(qū)域CA1中的。選擇性阻滯受體的藥物選擇性地阻滯區(qū)域EPSP(Muller等，Science，supra)。茴拉西坦(Aniracetam)，已顯示其提高AMPA受體通道的平均開放時間、提高突觸電流的振幅并延長其持續(xù)時間(Tang等，Science，supra)。這些作用反映在區(qū)域EPSP中(例如參見，Staubli等，Psychobiology，supra；Xiao等，Hippocampus，supra；Staubli等，Hippocampus 24958(1992))。先前公開的阿尼西坦的穩(wěn)定苯甲酰胺類似物報道了相似的結(jié)論(Lynch和Rogers，PCT Pubn.No.WO 94/02475)。
將海馬切片維持在連續(xù)使用人造腦脊髓液(ACSF)灌注的記錄室中。在15-30分鐘間歇期間，將灌流介質(zhì)換為包含測試化合物各種濃度的液體(one)。為了計算EPSP振幅提高的百分比，在藥物灌注之前以及結(jié)束時疊加所收集的應(yīng)答。
為了測量測試化合物的作用，將雙極鎳鉻合金刺激電極放置在接近于亞區(qū)域CA3邊緣的海馬亞區(qū)域CA1的樹狀層(輻射層)中，如實施例64所述。通過刺激電極的電流脈沖(0.1毫秒)激活一群Schaffer-連合(SC)纖維，其由亞組CA3中的神經(jīng)元引起并結(jié)束于CA1神經(jīng)元樹突的突觸。這些突觸的活化引起它們釋放遞質(zhì)谷氨酸鹽。谷氨酸鹽與后突觸AMPA受體結(jié)合，然后其短暫地開啟一種締合離子通道并允許鈉流進入該突觸后細胞。這些電流在細胞間隙引起電壓(區(qū)域EPSP)，其通過置于CA1輻射層當中的高阻抗引導(dǎo)電極位置記錄。
調(diào)節(jié)刺激電流的強度以形成半數(shù)-最大EPSPs(通常約1.5-2.0毫伏)。每40秒給予200毫秒脈沖間隔時間的成對刺激脈沖。
如上所述的方法并不是指被包含在內(nèi)的。例如，還可以間接地測量AMPA受體功能的增強，所述測量通過受體在分離神經(jīng)元或經(jīng)允許表達AMPA受體亞單位的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)染的非神經(jīng)元源細胞中對于細胞內(nèi)鈣濃度的間接效應(yīng)。由于這些間接法存在某些限制，優(yōu)選如上所述兩種方法。
II.非人類靈長目動物模型用于測試睡眠剝奪對延遲匹配樣本任務(wù)(DMTS)的影響。
這些任務(wù)由一種“機智的”展示組成，其中猴子通過其手的運動與電腦視頻顯示器相互作用。刺激經(jīng)LCD電腦投影儀顯示于52英寸正面投影屏上。通過懸吊式攝影機追蹤猴子手背上的熒光斑點，手位坐標相應(yīng)地被轉(zhuǎn)換為視頻顯示器上光標的運動。通過將光標置于圖像內(nèi)，該動物應(yīng)答了單次樣品相位圖象，經(jīng)一段延遲(顯示器空白期間)后該動物必須通過將光標置于與樣品相同的圖像內(nèi)部而選擇適當?shù)钠ヅ鋱D像(從2-6個不同圖像)。應(yīng)答正確時，根據(jù)延遲時間和試驗的復(fù)雜性(匹配圖像的數(shù)目)為動物行為評分。最新的發(fā)現(xiàn)表明靈長目動物海馬神經(jīng)元編碼任務(wù)和刺激的特定特征，并且編碼的強度與行為的成功相關(guān)聯(lián)。海馬神經(jīng)活動的記錄和在線分析允許在各種實驗條件下追蹤動物的認知行為。伴隨在海馬、殼核和運動皮質(zhì)中運動敏感神經(jīng)元的記錄的兩種其它測量(眼睛和肢體運動追蹤)提供了對注意力和進行定向運動移動能力的評價。由此，可以從由對任務(wù)信息不恰當?shù)恼J知處理所引起的行為誤差中區(qū)別出由于疏忽或緩慢運動引起的行為誤差。
在實踐中，在DMTS任務(wù)中訓(xùn)練動物使得其每天表現(xiàn)的變異相對固定。以次作為基線表現(xiàn)。一旦確立穩(wěn)定的基線，就剝奪受試者可變周期的睡眠從而確立睡眠剝奪對表現(xiàn)的影響。用來改善在DMTS任務(wù)中表現(xiàn)下降的AMPA受體調(diào)節(jié)劑的能力是通過在睡眠剝奪后在測試之前或期間給予測試化合物而進行評價的。如果在試驗階段開始之前給予測試化合物，則將藥物作用與測試之前或測試隨后幾天的睡眠剝奪后表現(xiàn)相比較。這些方案體允許同時給予一種代謝性追蹤劑(諸如氟-18標記的氟去氧葡萄糖；FDG)以便可使用正電子發(fā)射層析成象(PET)評價區(qū)域的大腦活動。或者，將測試化合物的靜脈注射給藥在中途加入DMTS階段以允許在期間內(nèi)評價藥效。雖然這些方案不允許使用代謝性追蹤劑諸如FDG，但是它提供了對于測試化合物在表現(xiàn)變化上的作用的更加敏感的評價。
使用AMPA受體調(diào)節(jié)劑1-(苯并呋喃-5-基羰基)嗎啉(BCM)作為上述方案測試化合物的結(jié)果示于表2和圖1中。
表2.延遲匹配樣本任務(wù)的表現(xiàn)

單一夜間的睡眠剝奪使兩受試者的分數(shù)降低了約15個百分點因此與基線表現(xiàn)相比它們產(chǎn)生了兩倍的錯誤。以0.8mg/kg(iv)給予測試化合物BCM，徹底地逆轉(zhuǎn)了表現(xiàn)缺陷，并且對于受試者1而言，與基線相比事實上增強了表現(xiàn)。在圖1中顯然可見以下事實，睡眠剝奪對應(yīng)答任務(wù)的集中環(huán)和樣本期的潛伏期產(chǎn)生了顯著的增加。匹配期中應(yīng)答的潛伏期不受藥物給藥的影響這一觀察結(jié)果支持了這不是一般的興奮作用。CX516也被證明在改善這一任務(wù)的表現(xiàn)中起效。
III.DMTS任務(wù)期間在非人類靈長目動物大腦中局部的葡萄糖利用率通過將測量攝入細胞內(nèi)的18F-標記的氟去氧葡萄糖(FDG)作為代謝活動的測量標準，將正電子發(fā)射層析成象(PET)用于檢查睡眠剝奪對不同大腦區(qū)域影響的程度。通過這一方法，觀察到與正?；€測試日相比，睡眠剝奪后測試日在所有大腦區(qū)域的新陳代謝中存在普遍的提高(圖2)。圖2顯示在絕對攝取FDG時的百分比改變。在睡眠剝奪后給予BCM的測試日中，與賦形劑給藥相比全部大腦區(qū)域的新陳代謝降低了且對于若干區(qū)域而言靠近正常水平(圖2)。
圖2顯示的絕對值如可以通過下列方程式被標準化為全部的大腦新陳代謝(圖3)(ROISD/GSD-ROIBL/GBL)/GBL其中ROI意指研究區(qū)，SD意指在睡眠剝奪條件下，G意指全部的并且BL意指在基線表現(xiàn)的條件下。通過這種分析方法，顯然給予的BCM已導(dǎo)致受試者大腦進行DMTS任務(wù)時需要的能量降低了。
上面的描述不是意在限制關(guān)于睡眠剝奪誘發(fā)認知缺乏的有用動物模型。其它可以訓(xùn)練進行記憶任務(wù)或其行為可用于揭示相關(guān)記憶的哺乳動物和非哺乳動物受試者也可有效地包括在本發(fā)明內(nèi)。使用水或旋臂迷津(radialarm mazes)的嚙齒動物模型是優(yōu)選的。將最優(yōu)選靈長目動物模型。
化合物鹽如上所述，在此公開的活性化合物可制備成其可藥用鹽的形式?？伤幱名}是那些保持母體化合物所需的生物學活性且沒有給予不希望的毒性影響的鹽。這些鹽的例子是(a)與無機酸形成的酸加成鹽例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；和與有機酸形成的鹽諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；Pr(b)來源于堿的鹽諸如銨鹽、堿金屬鹽諸如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽諸如鈣和鎂鹽，以及有機堿的鹽諸如二環(huán)己基胺和N-甲基-D-葡糖胺。
藥物制劑如上所述的活性化合物可根據(jù)已知工藝在藥物載體中配制給藥。例如參見Remington，The Science And Practice of Phamacy(第9版1995)。在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的制備中，活性化合物(包括其生理上可接受的鹽)通常與可接受的載體等混合。這些載體當然必須是可接受的，其含義是與該制劑中任何其它成分相兼容，并必須不得對患者有害。該載體可以是固體或液體或兩者，并且優(yōu)選與化合物配制為單位劑量制劑，例如片劑，其可以包含以重量計從0.01或0.5％到95％或99％的該活性化合物。一種或多種活性化合物可加入本發(fā)明制劑中，其可以按照公知的基本上由混合組分組成的藥學工藝而制備，任選包括一種或多種助劑。
雖然為了方便起見在測試中使用了靜脈注射給藥，雖然任何已知情況中最合適的途徑將取決于具體的病情的性質(zhì)和嚴重程度以及所使用的具體的活性化合物的性質(zhì)，本發(fā)明的制劑包括適于口服、直腸、局部的、含服(例如舌下)、陰道、腸胃外的(例如，皮下注射、肌肉注射或靜脈注射)、局部的(即，皮膚和粘膜的表面，包括氣道表面)和透皮給藥的制劑。最優(yōu)選的途徑將是口服。
適于口服給藥的制劑可以是以離散的單位存在，諸如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，各自包含預(yù)定量的該活性化合物；諸如粉劑或顆粒劑；諸如水或非水液體中的溶液或懸浮液；或諸如水包油型或油包水型乳液。這些制劑可以通過任何合適的藥學方法制備，其包括使得該活性化合物與合適載體相結(jié)合的步驟(其可能包含一種或多種如上所述的助劑)。通常，本發(fā)明的制劑通過均勻緊密地混合該活性化合物與液體和/或精細粉碎的固體載體而制備，然后，如果必要的話，成形所得的混合物。例如，片劑可以通過壓縮或模制包含該活性化合物的粉末或顆粒任選地與一種或多種助劑而制備。可通過在合適機器中將自由流動形式如粉末或顆粒的化合物，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合壓縮制備壓制片?？赏ㄟ^在合適機器中模制經(jīng)惰性液體粘合劑潤濕的粉末化合物而制備模制片。
適于含服(舌下)給藥的制劑包括將該活性化合物包含在芳香基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠中的活性化合物；以及將該化合物包含在惰性基質(zhì)諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中的錠劑。
適于腸胃外給藥的本發(fā)明制劑包括無菌含水和無水的注射劑溶液，該制劑優(yōu)選與指定受者血液等滲。這些制劑可以包含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和使得該制劑與指定受者血液等滲的溶質(zhì)。含水和無水無菌懸浮液可以包括懸浮劑和增稠劑。這些制劑可以是存在于單位/劑量或多劑量容器例如密封安瓿和小瓶中，并可以貯存于冷凍干燥(凍干)情況下，僅需要在使用之前加入無菌液體載體例如注射用鹽水或水。臨時的注射劑溶液和懸浮液可以從先前所述類型的無菌粉劑、粒劑和片劑制備?；衔锘螓}以凍干形式提供，其能夠與合適的可藥用載體重新組合形成適于注射入受試者的液體組合物。該單位劑型通常包含從約2到900mg的該化合物或鹽。當該化合物或鹽基本上是水不溶性時，可將生理學上可接受的乳化劑按照足夠量用于乳化含水載體中的該化合物或鹽。一種這樣有效的乳化劑是磷脂酰膽堿。
適于直腸給藥的制劑優(yōu)選是單位劑量的栓劑?？赏ㄟ^混合該活性化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂，并且其后形成得到的混合物而制備。
適于局部施用于皮膚的制劑優(yōu)選采取軟膏、乳劑、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油的形式?？捎玫妮d體包括石油膏、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促進劑，以及其兩種或更多種的組合。
適于透皮給藥的制劑可以是適于保持與受者表皮密切接觸一段延長時間的離散貼片。適于透皮給藥的制劑還可通過離子電滲療法(例如參見，Pharmaceutical Research 3(6)318(1986))給藥并通常采取該活性化合物任選的緩沖水溶液的形式。合適的制劑包含檸檬酸鹽或二/tris緩沖液(pH6)或乙醇/水并包含從0.1到0.2M的活性成分。
此外，該本發(fā)明提供此處公開化合物及其鹽的脂質(zhì)體制劑。本領(lǐng)域公知形成脂質(zhì)體懸浮液的工藝。當該化合物或其鹽是水可溶性鹽時，使用常規(guī)的脂質(zhì)體工藝，同樣可以并入脂小泡中。在這樣的情況下，由于該化合物或鹽的水溶性，該化合物或鹽基本上將被拖入該脂質(zhì)體的親水性中心和核心。所應(yīng)用的該脂質(zhì)層可以是任何常規(guī)的組合物并可以包含膽固醇或可以不含膽固醇。當所述化合物或鹽是水不溶性時，還應(yīng)用常規(guī)的脂質(zhì)體生成工藝，該鹽可基本上被拖入形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的疏水性脂雙分子層。在任一情況下，所制備的脂質(zhì)體可通過使用標準的超聲處理和均化工藝而降低大小。當然，包含這里公開的化合物或其鹽的制劑可以經(jīng)冷凍干燥生成凍干物，其可以與可藥用載體諸如水重新組合再生成脂質(zhì)體懸浮液。
其它藥物組合物可以由在此公開的水不溶性化合物或其鹽制備，諸如含水乳劑。此時，該組合物將包含足夠量的可藥用乳化劑以乳化所需量的化合物或其鹽。特別有用的乳化劑包括磷脂酰膽堿和卵磷脂。
除上面公開的化合物或其鹽之外，該藥物組合物可以包含其它添加劑，諸如pH值調(diào)節(jié)添加劑。特別地，有用的pH值調(diào)節(jié)劑包括酸如鹽酸、堿或緩沖液，諸如乳酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或葡糖酸鈉。此外，該組合物可以包含微生物的防腐劑。有用的微生物防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和芐醇。當制劑置于設(shè)計為多劑量使用的小瓶中時，通常使用微生物防腐劑。當然，如上所述，本發(fā)明的藥物組合物可以使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進行冷凍干燥。
劑量如上所述，本發(fā)明提供了存在于可藥用載體中包含活性化合物(包括其可藥用鹽)的藥物制劑，其用于口服、直腸、局部、含服、腸胃外、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi)以及透皮給藥。
任一活性劑的治療有效的劑量、其在本發(fā)明范圍內(nèi)的應(yīng)用，將根據(jù)化合物、患者的不同而有某些改變，并將取決于諸如患者的年齡和病情以及給藥途徑的因素。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)藥理學方法可以確定這些劑量。
作為一般性的建議，從約0.02到約15mg/kg的劑量將具有治療效能，所有重量是基于活性化合物的重量而計的，包括應(yīng)用鹽的情況。在高水平時的毒性考慮可以將靜脈注射劑量限制在較低的水平諸如最高約5mg/kg，所有的重量是按照活性堿(active base)重量計的，其包括應(yīng)用鹽的情況。從約0.1mg/kg到約10mg/kg的劑量可用于口服給藥。通常，從約0.5mg/kg到5mg/kg的劑量可以用于肌肉注射。治療的頻率和持續(xù)時間通常是根據(jù)需要每天一或兩次。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防由急性或慢性睡眠剝奪引起的認知損害的方法，其包括向受試者或患者給予有效量的AMPA受體增效劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中AMPA受體增效劑是以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中X＝氧或硫；R1選自-N＝、-CR＝或-CX＝；R2選自-(CRR’)n-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CR＝CX-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-，以及R3選自-(CRR’)m-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-；R4是R或X；X和X′獨立選自-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NRR′、-C(O)R、-CO2R或-CONRR′，其中位于單個X基上的或兩個相鄰X基上的兩個基團R或R′可一起形成環(huán)；以及R和R′獨立選自(i)氫，(ii)C1-C6支鏈或直鏈烷基，其可以是未取代的或由一個或多個選自鹵素、硝基、烷氧基、羥基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能團所取代的，并且其在單個碳原子上或相鄰碳原子上的兩個這樣的烷基可以一起形成環(huán)，以及(iii)芳基，其可以是未取代的或由一個或多個選自鹵素、硝基、烷氧基、羥基、芳氧基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能團所取代的；m和p獨立是0或1；以及n是0、1或2。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述AMPA受體增效劑是1-(苯并呋喃-5-基羰基)哌啶1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-羥基哌啶1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-氰基哌啶1-(苯并呋喃-5-基羰基)嗎啉(BCM)；或1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4，4-二氟哌啶。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述AMPA受體增效劑是1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述AMPA受體增效劑是以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中Z是-CH2-或-O-，R和R′獨立是氫，烷基，取代的烷基或一起形成環(huán)烷基環(huán)，或與氧、硫或氮一起形成雜環(huán)，m是0、1或2，以及，n是1或2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4的方法，其中所述AMPA受體增效劑是以下化學結(jié)構(gòu)的化合物 2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫化因并[6′，5′-2，1]苯并[4，5-e]1，4-二噁烯-10-酮(CX614)，下列化學結(jié)構(gòu)的化合物 2H，7H，8H，5aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫化因并[6′，5′-4，5]苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-9-酮(CX554)，或下列化學結(jié)構(gòu)的化合物 2H，3H，8H，9H，6aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫化因并[6′，5′-4，5]苯并[e]1，4-二噁烯-10-酮。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述AMPA受體增效劑是下列結(jié)構(gòu)的化合物 其中Q和Q′獨立是氫、-CH2-、-O-、-S-、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-、-CO-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2O-、-CRR′-或-CONR-，Y是氫或-OR3，或作為單鍵、＝N-或-NR-將芳環(huán)連接于A，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基使得所連接的氧與A相連，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
7.權(quán)利要求6的方法，其中Q、Q′和R2是-CH2-，X、X′和R1是氫，Y是氫或-OR3，其中R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基使得所連接的氧與A相連，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
8.權(quán)利要求6的方法，其中Q和Q′獨立是氫、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2不存在，Y是氫或-OR3，或作為單鍵、＝N-或-NR-將芳環(huán)連接于A，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基使得所連接的氧與A相連，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
9.權(quán)利要求6的方法，其中Q和Q′獨立是氫、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
10.權(quán)利要求6的方法，其中Q和Q′獨立是氫、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，A是-NRR′，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，并且，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物是
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物是 3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫化因-6，12-二酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述AMPA受體增效劑是1-(苯并呋喃-5-基羰基)嗎啉(BCM)；1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)；2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]-1，3-噁嗪并[6′，5′-5，4]苯并[e]1，4-二噁烷-10-酮(CX614)；3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫化因-6，12-二酮；阿尼西坦；IDRA-21；S18986；PEPA；[2-氟-2-(4-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺?；鵠胺；N-2-(4-(3-噻吩基)苯基)丙基甲磺酰胺；LY392098；LY404187；LY450108；或LY451398。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的方法，其中認知損害是急性睡眠剝奪的結(jié)果。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的方法，其中認知損害是慢性睡眠剝奪的結(jié)果。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項的方法，其中所述受試者是由其工作方式引起睡眠周期的正常順序或持續(xù)時間中斷的工作者。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的方法，其中所述受試者是患有晝夜節(jié)律紊亂的人。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項的方法，其中所述受試者是患有由疾病癥狀而導(dǎo)致睡眠紊亂的人。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項的方法，其中所述受試者是其表現(xiàn)受睡眠剝奪損害的服務(wù)動物。
20.一種用于治療或預(yù)防患者或受試者中由急性或慢性睡眠剝奪引起的認知損害的藥物組合物，其包含有效量AMPA受體增效劑與聯(lián)用的可藥用載體、輔料或賦形劑。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述AMPA受體增效劑是下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中X＝氧或硫；R1選自-N＝、-CR＝或-CX＝；R2選自-(CRR’)n-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CR＝CX-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-，以及R3選自-(CRR’)m-、-C(O)-、-CR＝CR′-、-CRX-、-CXX′-、-S-和-O-；R4是R或X；X和X′獨立選自-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NRR′、-C(O)R、-CO2R或-CONRR′，其中位于單個X基上的或兩個相鄰X基上的兩個基團R或R′可一起形成環(huán)；以及R和R′獨立選自(i)氫，(ii)C1-C6支鏈或直鏈烷基，其可以是未取代的或由一個或多個選自鹵素、硝基、烷氧基、羥基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能團所取代的，并且其中位于單個碳原子上或相鄰碳原子上的兩個這樣的烷基可以一起形成環(huán)，以及(iii)芳基，其可以是未取代的或由一個或多個選自鹵素、硝基、烷氧基、羥基、烷硫基、氨基、酮、醛、羧酸、羧酸酯或羧酰胺的官能團所取代的；m和p獨立是0或1；以及n是0、1或2。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的組合物，其中所述AMPA受體增效劑是1-(苯并呋喃-5-基羰基)哌啶；1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-羥基哌啶；1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4-氰基哌啶；1-(苯并呋喃-5-基羰基)嗎啉(BCM)；或1-(苯并呋喃-5-基羰基)-4，4-二氟哌啶。
23.權(quán)利要求20的組合物，其中所述AMPA受體增效劑是1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)。
24-權(quán)利要求20的組合物，其中所述AMPA受體增效劑是下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中Z是-CH2-或-O-，R和R′獨立是氫，烷基，取代的烷基或一起形成環(huán)烷基環(huán)，或與氧、硫或氮一起形成雜環(huán)，m是0、1或2，以及，n是1或2。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或24的組合物，其中所述AMPA受體增效劑是下式化學結(jié)構(gòu)的化合物 2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫化因并[6′，5′-2，1]苯并[4，5-e]1，4-二噁烯-10-酮(CX614)，下列化學結(jié)構(gòu)的化合物 2H，7H，8H，5aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫化因并[6′，5′-4，5]苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-9-酮(CX554)，或下列化學結(jié)構(gòu)的化合物 2H，3H，8H，9H，6aH-1，3-噁唑烷并[2″，3″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫化因并[6′，5′-4，5]苯并[e]1，4-二噁烯-10-酮。
26.權(quán)利要求20的組合物，其中所述AMPA受體增效劑是下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中Q和Q′獨立是氫、-CH2-、-O-、-S-、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-、-CO-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2O-、-CRR′-或-CONR-，Y是氫或-OR3，或作為單鍵、＝N-或-NR-將芳環(huán)連接于A，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基使得所連接的氧與A相連，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中Q、Q′和R2是-CH2-，X、X′和R1是氫，Y是氫或-OR3，其中R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基使得所連接的氧與A相連，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
28.權(quán)利要求26的組合物，其中Q和Q′獨立是氫、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2不存在，Y是氫或-OR3，或作為單鍵、＝N-或-NR-將芳環(huán)連接于A，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基使得所連接的氧與A相連，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
29.權(quán)利要求26的組合物，其中Q和Q′獨立是氫、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，或為連接氧與A的鍵以形成5或6元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
30.權(quán)利要求26的組合物，其中Q和Q′獨立是氫、烷基或取代的烷基，R1是氫或烷基，R2不存在，Y是-OR3，R3是低級亞烷基諸如亞甲基或亞乙基，或作為取代的低級亞烷基諸如-CRR′-以連接芳環(huán)與A形成取代或未取代的6、7或8元環(huán)，A是-NRR′，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，包含一個或兩個雜原子諸如氧、氮或硫的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，R′不存在或是氫、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4至8元環(huán)，R′可被X取代并可與Y相連形成6元環(huán)并且其可任選包含一個或多個雜原子諸如氧、氮或硫，X和X′獨立是R、鹵素、-CO2R、-CN、-NRR′、-NRCOR′、-NO2、-N3或-OR。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的組合物，其中所述化合物是
32.根據(jù)權(quán)利要求30的組合物，其中所述化合物是 3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫化因-6，12-二酮。
33.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中所述AMPA受體增效劑是1-(苯并呋喃-5-基羰基)嗎啉(BCM)；1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516)；2H，3H，6aH-吡咯烷并[2”，1”-3’，2’]-1，3-噁嗪并[6’，5’-5，4]苯并[e]1，4-二噁烷-10-酮(CX614)；3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2”，1”-2’，3’](1，3-噁嗪并)[5’，6’-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫化因-6，12-二酮；阿尼西坦；IDRA-21；S18986；PEPA；[2-氟-2-(4-{3-[(甲磺?；?氨基]苯基}丙基)[(甲基乙基)磺?；鵠胺；N-2-(4-(3-噻吩基)苯基)丙基甲磺酰胺；LY392098；LY404187；LY450108；或LY451398。
34.組合物在制備治療或預(yù)防患者或受試者中由急性或慢性睡眠剝奪引起的認知損害的藥物中的用途，所述組合物包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求20-33任一項的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用AMPA受體增效劑化合物和藥物組合物預(yù)防和治療由急性或慢性睡眠剝奪引起的認知損害的方法，其包括增強在大腦網(wǎng)絡(luò)中應(yīng)答較高級行為的突觸處起作用的受體的功能。本發(fā)明進一步的方面是如上所述的活性劑在制備治療如上所述疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/498GK1764460SQ200480002173
公開日2006年4月26日 申請日期2004年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月13日
發(fā)明者薩姆·A·迪德懷勒, 羅伯特·E·漢普森, 琳達·J·波里諾, 加里·A·羅杰斯, 加里·S·林奇 申請人:科泰克斯藥品公司, 沃克·福里斯特大學健康科學院, 加利福尼亞大學董事會