專利名稱：與治療有關(guān)的微小泡沫的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括致硬化材料，尤其是致硬化液體的與治療有關(guān)的微小泡沫，該與治療有關(guān)的微小泡沫適宜在對(duì)各種各樣的包括血管，尤其是曲張靜脈的醫(yī)療情況和其它包括靜脈畸形的失調(diào)的治療中使用。本發(fā)明也涉及用于產(chǎn)生這樣的微小泡沫的方法和設(shè)備。
曲張靜脈的硬化是基于將液體致硬化物質(zhì)注射到靜脈內(nèi)，該液體致硬化物質(zhì)尤其通過引起局部炎癥反應(yīng)而有利于除去這些異常的靜脈。直到最近，對(duì)于通過手術(shù)治療那些直徑等于或大于7mm的小口徑和中口徑的曲張靜脈，硬化治療才是被選擇的技術(shù)。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展了適于與治療有關(guān)的用途的，尤其是適于較大的靜脈的用途的可注射的微小泡沫，并且在EP-A-0656203和US 5676962(通過參考在其中合并)中描述了可注射的微小泡沫。這些專利描述了由致硬化物質(zhì)生產(chǎn)的低密度微小泡沫，該致硬化物質(zhì)在注射到靜脈內(nèi)的時(shí)候，置換血液并且確保致硬化劑以已知的濃度和可控的時(shí)間接觸脈管內(nèi)皮，實(shí)現(xiàn)占據(jù)的全部片段的硬化。
可以用任何致硬化物質(zhì)，尤其是聚多卡醇的溶液進(jìn)行這樣的微小泡沫的制備。制備方法是使用接附到高速馬達(dá)的小刷子，以在1-2分鐘的時(shí)間內(nèi)，在包含生理上可接受的氣體混合物的氣氛下，將優(yōu)選的致硬化物質(zhì)的稀釋水溶液攪打到穩(wěn)定的似摩絲樣的稠度。然而，這種已知的方法需要由醫(yī)師、藥師或助手即將在給予患者之前臨時(shí)生產(chǎn)微小泡沫。這樣的步驟允許微小泡沫致硬化劑的變化，該變化有賴于制備它的人；對(duì)于要被治療的情況，微小泡沫的密度、氣體的組成、泡的尺寸和泡沫的穩(wěn)定性都需要注意。
在通過參考在其中合并的WO 00/72821-A1(BTG InternationalLimited)中，提供了這個(gè)問題的解決辦法，該WO 00/72821-A1提供了能夠生產(chǎn)統(tǒng)一的可注射的微小泡沫的方法和許多不同的裝置。在沒有揮發(fā)性的液體促進(jìn)劑或不需要操作者直接關(guān)注它的參數(shù)的控制的情況下，以消過毒的形式，用相對(duì)低濃度的可形成泡沫的致硬化劑和大量血液可分散的氣體制造這種微小泡沫。這個(gè)應(yīng)用也提出了大量的氮?dú)獠粦?yīng)該不必要地引入到患者內(nèi)的概念。如果使用空氣作為用于生產(chǎn)泡沫的氣體，那么在用泡沫填充大的脈管的地方，這尤其是問題。在WO 00/72821-A1中描述的氣體的優(yōu)選形式包括50％體積/體積或更多的氧氣，剩余部分是二氧化碳或以在空氣中發(fā)現(xiàn)的比例組成的二氧化碳、氮?dú)夂臀⒘繗怏w。優(yōu)選地，致硬化劑是聚多卡醇的溶液或在含水載體，例如水中的，尤其是在鹽水中的十四烷基硫酸鈉。
在WO 00/72821-A1中沒有提出各種各樣與長期存儲(chǔ)有關(guān)的問題。這些問題中的一個(gè)是潛在的與在氧氣存在的情況下存儲(chǔ)致硬化物質(zhì)流體，例如含水聚多卡醇有關(guān)的難題。通過在分開的容器內(nèi)存儲(chǔ)致硬化物質(zhì)液體和氧氣充足的生理上可接受的血液可分散的氣體直到即將使用之前，使用的時(shí)候?qū)⒀嚎煞稚⒌臍怏w注入到容納致硬化物質(zhì)液體的容器內(nèi)，通過參考在其中合并的WO 02/41872-A1(BTGInternational Limited)提供了這個(gè)潛在的難題的解決辦法。然后，釋放血液可分散的氣體和致硬化物質(zhì)液體的混合物，當(dāng)混合物釋放時(shí)，混合物的成分相互作用以形成致硬化泡沫。
本發(fā)明人確定了與在密封的筒內(nèi)在壓力下長期存儲(chǔ)生理上可接受的血液可分散的氣體有關(guān)的另一個(gè)問題，即需要確保使?jié)撛诘男孤┳钚』Ｋ麄円呀?jīng)確定，將氦氣引入到生理上可接受的血液可分散的氣體內(nèi)給出了相似地生理上可接受的混合物，通過適宜的傳感器能夠檢測(cè)到非常小量的該混合物。
雖然在水或血液中氦氣具有非常低的溶解性，但氦氣氣體分子是足夠小的，以容易地?cái)U(kuò)散穿越肺部氣體交換膜并且被呼出。很好地建立了在可呼吸的氣體混合物內(nèi)的氦氣的安全性并且廣泛地使用了該安全性(即包含達(dá)到70％氦氣的用于深海潛水員的氦氧混合氣混合物)。
在可呼吸的氣體混合物內(nèi)的氦氣的優(yōu)點(diǎn)源于它在水或血液中極低的溶解性，即使在高的周圍壓力下。也可以顯示氦氣非?？焖俚?cái)U(kuò)散穿越肺部氣體交換膜，由此展現(xiàn)了沒有肺部氣體栓塞的危險(xiǎn)。也可以使用氦氣作為氣泡到達(dá)肺部循環(huán)的有效的標(biāo)記物，該氣泡到達(dá)肺部循環(huán)是在微小泡沫破裂之后，該微小泡沫具有作為組成氣體的氦氣。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供包括生理上可接受的氣體的致硬化泡沫，該生理上可接受的氣體與含水致硬化物質(zhì)液體一起在血液內(nèi)是可容易地分散的，其特征在于，泡沫是還包括氦氣的微小泡沫，該氦氣的量是從氣體總體積的0.01％到40％。
可市場(chǎng)上得到的泄漏檢測(cè)器(或“檢漏器”)是由VacuumInstrument Corporation，Ronkonkoma，New York提供的VeecoTMMs-40便攜式自動(dòng)泄漏檢測(cè)器。據(jù)稱這個(gè)檢測(cè)器檢測(cè)以標(biāo)準(zhǔn)立方厘米/秒的單位表達(dá)的氦氣泄漏水平下至在標(biāo)準(zhǔn)溫度條件下的4×10-11，即4×10-11cm3s-1。
在典型的在WO 00/72821-A1中披露的類型的裝置內(nèi)，可以容忍在3年有效期內(nèi)從加壓的單筒微小泡沫產(chǎn)生器損失0.15巴的壓力，該產(chǎn)生器具有300ml的容積，初始在3.5巴絕對(duì)值并且包含18ml的致硬化液體。由此，通過下面的方程式中的V給出了在3年內(nèi)從筒損失的氣體體積V＝0.15/1.00×(300-18)＝42.3cm3這個(gè)在3年內(nèi)42.3cm3氣體的損失相當(dāng)于下面的平均泄漏率42.3/(60×60×24×365×3)＝1.34×10-6cm3s-1這樣，如果在氣體混合物內(nèi)合并3％的氦氣，那么不得不檢測(cè)的泄漏水平是這個(gè)數(shù)字的3％，即4×10-8cm3s-1。這個(gè)泄漏水平很好地在可市場(chǎng)上得到的像VeecoTMMS-40便攜式自動(dòng)泄漏檢測(cè)器那樣的泄漏檢測(cè)器的能力內(nèi)。
本發(fā)明的限制是，致硬化泡沫所包括的氦氣的量是從氣體總體積的0.01％到40％。與上面相似的計(jì)算顯示，不得不檢測(cè)的泄漏水平是從1×10-10cm3s-1到5×10-6cm3s-1，再次在可市場(chǎng)上得到的泄漏檢測(cè)器的能力內(nèi)。
優(yōu)選地，微小泡沫所包括的氦氣的量是從氣體總體積的0.01％到40％。更優(yōu)選地，微小泡沫所包括的氦氣的量是從氣體總體積的0.5％到20％。更優(yōu)選地，微小泡沫所包括的氦氣的量是從氣體總體積的1％到10％。更優(yōu)選地，微小泡沫所包括的氦氣的量是從氣體總體積的1％到5％。
可以認(rèn)為氣體混合物由三種成分組成生理上可接受的氣體或多種氣體；氦氣；和可選擇地其它惰性氣體或多種氣體。
適宜的其它惰性氣體包括氖氣、氬氣和氮?dú)?。?yōu)選地，氣體混合物包括少于10％體積/體積的氮?dú)狻?br> 優(yōu)選地，氣體混合物包括至少50％的生理上可接受的氣體，即氧氣和/或二氧化碳，更優(yōu)選地是75％或更多的氧氣和/或二氧化碳并且最優(yōu)選地是至少99％的氧氣或二氧化碳。優(yōu)選地，氧氣或二氧化碳是醫(yī)用級(jí)的。
本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供用于生產(chǎn)適于在血管硬化治療中使用的微小泡沫的方法，該方法包括以下步驟將生理上可接受的血液可分散的氣體引入到容納含水致硬化物質(zhì)液體的容器內(nèi)，釋放血液可分散的氣體和致硬化物質(zhì)液體的混合物，由此當(dāng)混合物釋放時(shí)，混合物的成分相互作用以形成微小泡沫，其特征在于，在氦氣存在的情況下存儲(chǔ)生理上可接受的血液可分散的氣體，該氦氣的量是從氣體總體積的0.01％到40％。如果長期穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示在氣體混合物和含水致硬化物質(zhì)液體之間沒有降解反應(yīng)，那么可以在和含水致硬化物質(zhì)液體一樣的容器內(nèi)，長期地存儲(chǔ)加壓的氣體混合物。
可選擇地，將最終氣體混合物的氧氣成分存儲(chǔ)在與含水致硬化物質(zhì)液體分開的容器內(nèi)，并且在即將使用之前將最終氣體混合物的氧氣成分引入。由此，將氣體的氧氣成分存儲(chǔ)在配備了接合工具容器內(nèi)，該接合工具用于容納含水致硬化物質(zhì)液體的容器。在WO 02/41872-A1中披露了這樣的接合工具。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是提供用于生產(chǎn)適于在血管硬化治療中使用的微小泡沫的裝置，該裝置包括殼，包含在生理上可接受的溶劑內(nèi)的致硬化劑的溶液的可加壓的腔處在該殼內(nèi)；帶有一個(gè)或多個(gè)出口孔的路徑，通過該路徑，溶液可以經(jīng)由所述的一個(gè)或多個(gè)出口孔從可加壓的腔流通到裝置的外部；以及機(jī)構(gòu)，通過該機(jī)構(gòu)，可以開放或關(guān)閉從腔到外部的路徑，從而當(dāng)給容器加壓并且使路徑開放的時(shí)候，將迫使流體沿著路徑并且通過一個(gè)或多個(gè)出口孔；所述的殼包括用于接納在血液內(nèi)可分散的生理上可接受的氣體的加壓的源的入口；當(dāng)激活機(jī)構(gòu)時(shí)，氣體與溶液接觸，從而生產(chǎn)氣體-溶液混合物；所述的到殼的外部的路徑包括一個(gè)或多個(gè)形成泡沫的元件；其特征在于，用在氦氣存在的情況下存儲(chǔ)的血液可分散的氣體裝填殼，該氦氣的量是從氣體總體積的0.01％到40％。
本發(fā)明的第四個(gè)方面是提供治療需要血管硬化治療的患者的方法，該方法包括，像上面描述的那樣給予微小泡沫。還提供了在制造用于硬化治療的藥物時(shí)這樣的微小泡沫的使用。
J.Garcia Mingo已經(jīng)確定了在泡沫硬化治療技術(shù)中使用氦氣的適宜性。查閱他的由Jean-Paul Henriet編輯的“FoamSclerotherapyState of the Art”(Editions PhlebologiquesFrancaises)的投稿，45-50頁。
在本發(fā)明中使用的致硬化物質(zhì)液體可以是在WO 00/72821-A1和WO 02/41872-A1中討論的那些中的任何一種。優(yōu)選地，致硬化物質(zhì)液體是聚多卡醇的溶液或在含水載體，例如水中的，尤其是在鹽水中的十四烷基硫酸鈉。更優(yōu)選地，溶液是從0.25到5％體積/體積的聚多卡醇，該聚多卡醇優(yōu)選地在消過毒的水或生理上可接受的鹽水內(nèi)，例如，在0.5到2％體積/體積的鹽水內(nèi)。還更優(yōu)選地，在液體中，聚多卡醇的濃度是從0.5到5％體積/體積，優(yōu)選地是0.5到3％體積/體積的聚多卡醇并且在液體中最優(yōu)選地是1％體積/體積。對(duì)于某些像Klippel-Trenaunay綜合征那樣的異常，將有利地增加在溶液中的致硬化物質(zhì)的濃度。
致硬化物質(zhì)也可以包含像穩(wěn)定劑那樣的附加的成分，例如像甘油那樣的泡沫穩(wěn)定劑。其它成分可以包括像乙醇那樣的醇類。即使這可能減小泡沫穩(wěn)定性，也認(rèn)為包含百分之幾的乙醇有助于使聚多卡醇的低分子量的低聚物溶解并且也避免了聚多卡醇的降解。
水或鹽水也可以包含2-5％體積/體積的生理上可接受的醇，例如乙醇。優(yōu)選地用磷酸鹽緩沖聚多卡醇溶液。
將甘油添加到上述的致硬化物質(zhì)給予得到的泡沫以更長的半衰期。
為了這個(gè)應(yīng)用的目的，術(shù)語具有下面的定義。生理上可接受的血液可分散的氣體是能夠大體上完全溶解在血液中或被血液吸收的氣體。致硬化物質(zhì)液體是在注射到脈管內(nèi)腔內(nèi)的時(shí)候能夠使血管硬化的液體。硬化療法或硬化治療涉及血管的治療，該血管的治療是通過注射致硬化劑以除去它們。噴霧是液體在氣體內(nèi)的分散。微小泡沫的半衰期是在重力的影響下并且在限定的溫度下，在微小泡沫內(nèi)的液體的一半恢復(fù)成非泡沫的液相所花費(fèi)的時(shí)間。
優(yōu)選地，將血液可分散的氣體和致硬化物質(zhì)液體的混合物加壓到預(yù)定的水平。優(yōu)選壓力是在800毫巴到4.5巴規(guī)格(1.8巴到5.5巴絕對(duì)值)的范圍內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在1巴到2.5巴規(guī)格的范圍內(nèi)的壓力是尤其有效的-超過這個(gè)范圍的壓力，當(dāng)筒空了的時(shí)候，得到的泡沫的密度或半衰期幾乎沒有變化。
優(yōu)選地，微小泡沫是使得少于20％的泡是直徑小于30μm的，多于75％的泡是直徑在30和280μm之間的，少于5％的泡是直徑在281和500μm之間的，大體上沒有直徑大于500μm的泡。
優(yōu)選地，控制在混合物內(nèi)的氣體/液體的比例，從而使微小泡沫的密度是0.07克/毫升到0.19克/毫升，更優(yōu)選地是0.10克/毫升到0.15克/毫升。
優(yōu)選地，微小泡沫具有至少2分鐘的半衰期，更優(yōu)選地是至少2.5分鐘。半衰期可以是像1或2小時(shí)那樣高或更高，但優(yōu)選地是小于60分鐘，更優(yōu)選地是小于15分鐘并且最優(yōu)選地是小于10分鐘。
現(xiàn)在，利用僅通過參考下面的附圖和實(shí)例的說明，描述本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員，根據(jù)這些，將明白其它在本發(fā)明的范圍內(nèi)的實(shí)施例。


圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的用于產(chǎn)生與治療有關(guān)的微小泡沫的預(yù)先加壓的容器的截面圖，像在WO 00/72821-A1中披露的那樣并且像在下面的實(shí)例1中進(jìn)一步描述的那樣。
圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的包括配備了接合工具和網(wǎng)狀物堆疊滑閥的容器的裝置的截面圖，像在WO 02/41872-A1中披露的那樣并且像在下面的實(shí)例2中進(jìn)一步描述的那樣。
圖3顯示了用于在然后的氦氣檢測(cè)技術(shù)中使用的設(shè)備，像在下面的實(shí)例3中進(jìn)一步描述的那樣。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例1-預(yù)先加壓的容器在圖1中顯示了根據(jù)本發(fā)明的典型的用于產(chǎn)生與治療有關(guān)的微小泡沫的設(shè)備，像在WO 00/72821-A1中披露的那樣。
筒具有鋁壁(1)，用環(huán)氧樹脂覆蓋該鋁壁(1)的內(nèi)側(cè)表面。筒的底部(2)向內(nèi)成穹頂狀。筒的內(nèi)部腔(4)用100％的氧氣預(yù)先凈化1分鐘，像在下面的表1中給出的成分那樣，該筒的內(nèi)部腔(4)包含15毫升的1％體積/體積的聚多卡醇/20毫摩爾的磷酸鹽緩沖的鹽水溶液/4％的乙醇，然后，以2.7巴規(guī)格(超過大氣壓1.7巴)，用氧氣-氦氣的混合物填充筒的內(nèi)部腔(4)。這通過引入作為裝料的氦氣然后用1.7巴的氧氣過度加壓聚多卡醇部分填充的罐來提供。
作為最終的在大約3.5巴絕對(duì)值的氣體混合物，典型的氣體混合物是3％的氦氣，25和35％的二氧化碳，余下的是氧氣。
在消過毒的部分與溶液填充之后，將標(biāo)準(zhǔn)的1英寸直徑的EcosolTM噴霧閥門(5)(Precision Valve，Peterborough，UK)壓接到筒的頂部內(nèi)，并且可以通過下壓致動(dòng)器帽(6)而使噴霧閥門(5)激活，以通過出口噴嘴(13)釋放內(nèi)容物，確定該出口噴嘴(13)的尺寸以接合注射器的Luer裝置或接合多路連接器(未顯示)。另一個(gè)連接器(7)定位在標(biāo)準(zhǔn)閥門的底部上，并且安裝了四個(gè)尼龍66網(wǎng)狀物，該四個(gè)尼龍66網(wǎng)狀物容納在高密度聚乙烯(HDPE)環(huán)(8)內(nèi)，所有東西都在端部開放的聚丙烯包裝內(nèi)。這些網(wǎng)狀物具有6毫米的直徑，并且具有14％的由20μm的小孔隙組成的開口面積，網(wǎng)狀物以3.5毫米間隔開來。
另一個(gè)連接器(9)定位在容納網(wǎng)狀物的連接器的底部上，并且接收殼(10)，該殼(10)安裝了浸管(12)并且包括氣體接收洞(11a、11b)，該氣體接收洞(11a、11b)允許氣體從腔(4)進(jìn)入到液體流內(nèi)，這使浸管在操作致動(dòng)器(6)時(shí)升起來。通過由Precision Valve，Peterborough，UK提供的配備了插入物的EcosolTM裝置，方便地限定了這些。洞(11a、11b)具有這樣的截面積，使得控制其與在閥門殼的底部(在浸管的頂部)處的液體控制孔的截面積的總比例，以提供需要的氣體/液體的比例。
實(shí)例2-帶有接合工具和網(wǎng)狀物堆疊滑閥的容器在圖2中顯示了根據(jù)本發(fā)明的包括配備了接合工具和網(wǎng)狀物堆疊滑閥的容器的裝置，像在WO 02/41872-A1中披露的那樣。裝置包括用于含水致硬化物質(zhì)液體和非反應(yīng)性的氣氛的低壓容器(1)、用于生理上可接受的血液可分散的氣體的容器(2)和包括連接器(3)的接合工具。
以5.8巴的絕對(duì)壓力，用包含3％的氦氣的氧氣-氦氣的混合物裝填用于生理上可接受的血液可分散的氣體的容器(2)，然而，用包含3％的氦氣的二氧化碳-氦氣的混合物裝填容器(1)。在使用時(shí)，使用容器(2)以將容器(1)加壓到大約3.5巴絕對(duì)值，然后，就在需要微小泡沫之前，拋棄容器(2)。在下文中，將兩個(gè)容器稱為PD[聚多卡醇]罐(1)和氧氣罐(2)。
為罐(1)和罐(2)中的每個(gè)都配備了搭扣配合的裝備(4、5)。這些可以制造為同樣的模制物。搭扣配合的裝備(4、5)以高的摩擦力接合每個(gè)罐(1、2)的壓接上的安裝杯(6、7)。將連接器制造成兩個(gè)半部(8、9)，并且高的摩擦力允許使用者緊握兩個(gè)連接的罐(1、2)并且在連接器(3)和罐之間不滑動(dòng)的情況下，相對(duì)于彼此轉(zhuǎn)動(dòng)連接器的半部(8、9)。這些罐裝備(6、7)的每個(gè)都具有用于接合匹配的尖頭(12、13)的搭扣配合的洞(10、11)，該匹配的尖頭(12、13)在連接器的兩個(gè)半部(8、9)的適當(dāng)?shù)谋砻嫔稀?br> 連接器(3)是包括許多注射模制物的組件。連接器的兩個(gè)半部(8、9)是以凸輪軌道套管為形式的，將該凸輪軌道套管裝配在一起成兩個(gè)同中心的管。通過在一個(gè)半部上的突出的銷(14)聯(lián)接這些管，該突出的銷(14)接合在另一個(gè)半部上的凹陷的凸輪軌道(15)。凸輪軌道具有三個(gè)制動(dòng)的停止位置。這些制動(dòng)位置的第一個(gè)是用于存儲(chǔ)的停止位置。通過將可拆卸的環(huán)管(16)布置在一個(gè)套管的端部和另一個(gè)套管的端部之間的間隙內(nèi)，給出了在這個(gè)制動(dòng)位置上的額外的安全性。不可能轉(zhuǎn)動(dòng)套管越過第一制動(dòng)位置，直到將這個(gè)環(huán)管(16)拆卸下來。這確保不會(huì)意外開動(dòng)連接器。
凸輪軌道套管(8、9)是由ABS注模為獨(dú)立的零件，并且隨后組裝，從而使它們?cè)谥苿?dòng)的凸輪軌道的第一停止處彼此接合。通過四個(gè)定位尖頭，組裝的套管作為一個(gè)單元搭扣配合到氧氣罐(2)安裝板(5)上。此時(shí)添加安全性環(huán)管，以制造氧氣罐分組件。
連接器(3)包括在它內(nèi)部的一系列形成泡沫的元件，該元件包括在連接器半部(8)上的鄰近PD罐(1)的網(wǎng)狀物堆疊滑閥(17)。網(wǎng)狀物堆疊滑閥(17)由四個(gè)注模的盤狀過濾器和兩個(gè)端部裝置組成，該過濾器帶有20μm的網(wǎng)狀物洞尺寸和大約14％的開口區(qū)域，該兩個(gè)端部裝置適于無泄漏地連接兩個(gè)筒。預(yù)先組裝這些元件并且使用這些元件作為在進(jìn)一步注模操作中的插入物，該操作將它們包裹在過度模制物(18)中，該過度模制物(18)在網(wǎng)狀物周圍提供了氣密的密封，并且限定了網(wǎng)狀物堆疊滑閥的外部表面。將堆疊(17)的端部裝置設(shè)計(jì)成給出靠著兩個(gè)罐(1、2)的桿閥門(19、20)的氣密的面和/或緣密封，以確保在兩個(gè)罐之間傳送的氣體的無菌狀態(tài)。
通過在無菌的環(huán)境中將部件推動(dòng)配合到一起，將網(wǎng)狀物堆疊滑閥(17)組裝到PD罐閥門(19)上。
將PD罐(1)和接附的滑閥(17)提供給連接器(3)和接附的氧氣罐(2)，并且制造滑動(dòng)配合以允許在連接器(3)的PD罐側(cè)上的四個(gè)定位尖頭(12)搭扣到在PD罐(1)上的安裝板(4)中的匹配的洞(10)中。這完成了系統(tǒng)的組裝。在這種情形下，在氧氣罐(2)的桿閥門(20)和形成靠著來自堆疊的凹的Luer出口上的密封物的點(diǎn)之間有大約2毫米的間隙。
當(dāng)將安全性環(huán)管(16)拆卸下來的時(shí)候，可以抓住兩個(gè)罐(1、2)并且逆著另一個(gè)半部轉(zhuǎn)動(dòng)連接器(3)的一個(gè)半部，以接合氧氣罐閥門(20)并且使氧氣罐閥門(20)開放。
當(dāng)連接器(3)的轉(zhuǎn)動(dòng)延續(xù)到它的第二制動(dòng)位置的時(shí)候，PD罐閥門(19)完全開放。通過在桿閥門(20)內(nèi)的小的出口洞(21)，限制了來自氧氣罐(2)的氣體流。在第二制動(dòng)位置，花費(fèi)大約45秒，用于在兩個(gè)罐之間使氣體壓力(幾乎)平衡到3.45巴±0.15巴的水平。
在第二制動(dòng)位置等待45秒之后，使用者進(jìn)一步將連接器(3)轉(zhuǎn)動(dòng)到第三制動(dòng)位置。在這個(gè)位置，將兩個(gè)罐(1、2)分開，使PD罐(1)帶有連接器的半部(8)和束縛在連接器和PD罐之間的滑閥組件(17)。在這時(shí)，拋棄氧氣罐(2)。
在消毒劑與溶液裝填之前或之后，將標(biāo)準(zhǔn)的1英寸直徑的噴霧閥門(19)(Precision Valve，Peterborough，UK)壓接到PD罐(1)的頂部內(nèi)，并且可以通過下壓網(wǎng)狀物堆疊滑閥(17)而使噴霧閥門(19)激活，以通過出口噴嘴(22)釋放內(nèi)容物，該網(wǎng)狀物堆疊滑閥(17)的功能是作為噴霧閥門致動(dòng)器機(jī)構(gòu)，確定該出口噴嘴(22)的尺寸以接合注射器的Luer裝置或接合多路連接器(未顯示)。
實(shí)例3-氦氣檢測(cè)技術(shù)在圖3中顯示了包括根據(jù)本發(fā)明的用于產(chǎn)生與治療有關(guān)的微小泡沫的設(shè)備的泄漏檢測(cè)器。裝置使用可市場(chǎng)得到的泄漏檢測(cè)器，即由Vacuum Instrument Corporation，Ronkonkoma，New York提供的VeecoTMMS-40便攜式自動(dòng)泄漏檢測(cè)器。
泄漏檢測(cè)器使用大容量內(nèi)在機(jī)械泵和質(zhì)譜儀，該質(zhì)譜儀包括帶有內(nèi)置的高真空離子測(cè)量器的180度偏轉(zhuǎn)雙重磁部分質(zhì)譜儀管。質(zhì)譜儀對(duì)質(zhì)量為3或4的氦是敏感的，并且是操作者可選擇的。
將像在實(shí)例1或2中描述的那樣的根據(jù)本發(fā)明的用于產(chǎn)生與治療有關(guān)的微小泡沫的設(shè)備放置在密封的腔內(nèi)。然后，使用內(nèi)在機(jī)械泵，使在產(chǎn)生器和密封的腔之間的空間抽空，并且使用質(zhì)譜儀，對(duì)從產(chǎn)生器散發(fā)到密封的圍繞該產(chǎn)生器的抽空的空間中的氦氣水平進(jìn)行檢測(cè)。
表1-1％的聚多卡醇溶液的成分

權(quán)利要求
1.一種致硬化泡沫，其包括可容易地與含水致硬化物質(zhì)液體一起在血液中分散的生理上可接受的的氣體，其特征在于，泡沫是還包括氦氣的微小泡沫，該氦氣的量是從氣體總體積的0.01％到40％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的致硬化泡沫，其特征在于，微小泡沫包括氦氣的量是從氣體總體積的0.1％到40％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的致硬化泡沫，其特征在于，微小泡沫包括氦氣的量是從氣體總體積的0.5％到20％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的致硬化泡沫，其特征在于，微小泡沫包括氦氣的量是從氣體總體積的1％到10％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的致硬化泡沫，其特征在于，微小泡沫包括氦氣的量是從氣體總體積的1％到5％。
6.根據(jù)以上任何權(quán)利要求所述的致硬化泡沫，其特征在于，由包括少于10％體積/體積的氮?dú)獾臍怏w混合物制造泡沫。
7.根據(jù)以上任何權(quán)利要求所述的致硬化泡沫，其特征在于，由包括至少50％的生理上可接受的氣體，即氧氣和/或二氧化碳的氣體混合物制造泡沫。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的致硬化泡沫，其特征在于，氣體混合物包括至少75％的氧氣和/或二氧化碳。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的致硬化泡沫，其特征在于，氣體混合物包括至少99％的氧氣或二氧化碳。
10.根據(jù)以上任何權(quán)利要求所述的致硬化泡沫，其特征在于，致硬化物質(zhì)液體是聚多卡醇的溶液或在含水載體中的十四烷基硫酸鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的致硬化泡沫，其特征在于，致硬化物質(zhì)液體是0.25到5％體積/體積的聚多卡醇的溶液。
12.根據(jù)以上任何權(quán)利要求所述的致硬化泡沫，其特征在于，微小泡沫為使得少于20％的包括微小泡沫的泡是直徑小于30μm的，多于75％的泡是直徑在30和280μm之間的，少于5％的泡是直徑在281和500μm之間的，并且大體上沒有直徑大于500μm的泡。
13.根據(jù)以上任何權(quán)利要求所述的致硬化泡沫，其特征在于，控制在混合物內(nèi)的氣體/液體的比例，從而使微小泡沫的密度是0.07克/毫升到0.19克/毫升。
14.根據(jù)以上任何權(quán)利要求所述的致硬化泡沫，其特征在于，微小泡沫具有至少2分鐘的半衰期。
15.一種用于生產(chǎn)適于在血管硬化治療中使用的微小泡沫的方法，該方法包括以下步驟將生理上可接受的血液可分散的氣體引入到容納含水致硬化物質(zhì)液體的容器內(nèi)，釋放血液可分散的氣體和致硬化物質(zhì)液體的混合物，由此當(dāng)混合物釋放時(shí)，混合物的成分相互作用以形成微小泡沫，其特征在于，在氦氣存在的情況下存儲(chǔ)生理上可接受的血液可分散的氣體，該氦氣的量是從氣體總體積的0.01％到40％。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，將最終氣體混合物的氧氣成分存儲(chǔ)在與含水致硬化物質(zhì)液體分開的容器內(nèi)，并且在即將使用之前將最終氣體混合物的氧氣成分引入。
17.一種用于生產(chǎn)適于在血管硬化治療中使用的微小泡沫的裝置，該裝置包括殼，包含在生理上可接受的溶劑內(nèi)的致硬化劑的溶液的可加壓的腔處在該殼內(nèi)；帶有一個(gè)或多個(gè)出口孔的路徑，通過該路徑，溶液可以經(jīng)由所述的一個(gè)或多個(gè)出口孔從可加壓的腔流通到裝置的外部；以及機(jī)構(gòu)，通過該機(jī)構(gòu)，可以開放或關(guān)閉從腔到外部的路徑，從而當(dāng)給容器加壓并且使路徑開放的時(shí)候，將迫使流體沿著路徑并且通過一個(gè)或多個(gè)出口孔；所述的殼包括用于接納在血液內(nèi)可分散的生理上可接受的氣體的加壓的源的入口；當(dāng)激活機(jī)構(gòu)時(shí)，氣體與溶液接觸，從而生產(chǎn)氣體-溶液混合物；所述的到殼的外部的路徑包括一個(gè)或多個(gè)形成泡沫的元件；其特征在于，用在氦氣存在的情況下存儲(chǔ)的血液可分散的氣體裝填殼，該氦氣的量是從氣體總體積的0.01％到40％。
18.一種治療需要血管硬化治療的患者的方法，其包括給予根據(jù)權(quán)利要求1到14中的任意一項(xiàng)所述的致硬化泡沫。
19.在制造用于硬化治療的藥物中，使用根據(jù)權(quán)利要求1到14中的任意一項(xiàng)所述的致硬化泡沫。
全文摘要
包括生理上可接受的氣體的致硬化泡沫是還包括氦氣的微小泡沫，該生理上可接受的氣體與含水致硬化物質(zhì)液體一起在血液內(nèi)是可容易地分散的，該氦氣的量是從氣體總體積的0.01％到40％。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1735544SQ200480002042
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2004年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月10日
發(fā)明者A·D·哈曼, D·D·I·賴特 申請(qǐng)人:英國技術(shù)集團(tuán)國際有限公司