專利名稱：一種治療胃痛的藥物組合物、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃痛的藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的治療胃痛的藥物組合物，以及本發(fā)明該藥物組合物的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
胃痛是常見(jiàn)病多發(fā)病癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一些疾病均有胃痛癥狀，如慢性淺表性胃炎及消化性潰瘍(胃潰瘍)等均有胃痛癥狀。其致病因素較多。總觀其病癥，中醫(yī)認(rèn)為胃痛是因?yàn)楦螝夥肝?，肝胃不和，氣滯血瘀，其治療?dāng)用疏肝解郁，理氣和胃，活血止痛之法。
從上述分析可以看出，胃痛是一種復(fù)雜的疾病，很難用單獨(dú)的一、兩味藥進(jìn)行治療，這也是鮮有根治胃痛的西藥的原因之一。一般西藥多用于緩解疼痛，但其產(chǎn)生的依賴性和副作用同樣不可忽視。
另外，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，競(jìng)爭(zhēng)意識(shí)的增強(qiáng)，飲食不規(guī)律，情志等因素已成為胃痛消化性潰瘍發(fā)病的最主要因素，臨床中發(fā)病率高達(dá)40％以上。在治療消化性潰瘍這個(gè)問(wèn)題上，無(wú)論國(guó)際國(guó)內(nèi)、合成藥或中成藥都面臨著一個(gè)具體問(wèn)題，那就是治愈率低，復(fù)發(fā)率高，所以提高消化性潰瘍的治愈率和減少其復(fù)發(fā)率是問(wèn)題的關(guān)鍵。
目前，已有研究報(bào)道證實(shí)幽門(mén)螺桿菌是慢性胃炎、胃潰瘍的致病菌，且與胃潰瘍和胃炎的發(fā)作有密切關(guān)系。使用抗生素是幽門(mén)螺桿菌感染的主要治療方法，而這種單一治療療效不佳，易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥有效率雖高，但副作用大，一些特殊病人不能使用。因此，探討中醫(yī)藥對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染治療方面的作用尤為重要，幽門(mén)螺旋桿菌感染屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“邪氣”侵襲范疇。
目前，在治療消化性潰瘍方面，尚無(wú)理想的治療藥物，目前無(wú)論國(guó)際或國(guó)內(nèi)，主要藥物有四大類*抗酸作用，增加胃粘膜屏障作用
*酸分泌阻滯劑*解痙藥*胃動(dòng)力藥因致病原因復(fù)雜不同，以上四類藥雖各有其有利的一面，但在消除癥狀、促進(jìn)愈合、降低復(fù)發(fā)方面均不理想。所以開(kāi)發(fā)一種可以抗炎、鎮(zhèn)痛、直接殺滅幽門(mén)螺旋桿菌，對(duì)胃痛的治愈率高、復(fù)發(fā)率低的中藥制劑，是眾望所歸。目前市場(chǎng)上銷售的治療胃痛的中藥主要有以下幾種配方1.三叉苦、九里香、黃芩、兩面針、木香、茯苓、白芍、地黃2.三椏苦、黃芩、九里香、兩面針、木香、茯苓、白芍、地黃；3.黨參，白術(shù)(炒)，附子(制)，肉桂，山藥，烏梅，砂仁，陳皮，補(bǔ)骨脂，山楂(炒)，黃芪，肉蓯蓉(制)；4.黨參，玄參，黃精(蒸)，白術(shù)(炒)，烏梅，菟絲子，陳皮，山藥，干姜，山楂，北沙參；5.木香，砂仁，白術(shù)，陳皮，茯苓，半夏(制)，香附(醋制)，枳實(shí)(炒)，豆蔻(去殼)，厚樸(姜制)，廣藿香，甘草；6.黃芪、田七、牛黃、珍珠層粉等；7.紅參、香茶菜、枳殼(炒)；8.炙黃芪、肉桂、吳茱萸、丹參、延胡索、片姜黃、三棱、莪術(shù)、黃連、木香、枳殼、烏藥等二十三味；9.猴頭菌培養(yǎng)物浸膏、海螵蛸、延胡索、白芍、香附、甘草。
這些中成藥均不能完全達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛、直接殺滅幽門(mén)螺桿菌，對(duì)胃痛治愈率高、復(fù)發(fā)率低的要求。
本發(fā)明的藥物組合物對(duì)因肝胃不和、瘀熱阻絡(luò)所致胃痛療效顯著，復(fù)發(fā)率低。
抗消化性潰瘍?cè)囼?yàn)結(jié)果說(shuō)明，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)應(yīng)激反應(yīng)性及幽門(mén)結(jié)扎型大鼠急性胃潰瘍有明顯的抑制作用即保護(hù)作用(P＜0.05～0.01)；對(duì)醋酸燒灼型大鼠慢性胃潰瘍有明顯的拮抗作用即治療作用(P＜0.01)；對(duì)利血平型及消炎痛型大鼠胃潰瘍和胃粘膜損傷均有明顯的抑制作用即保護(hù)作用(前者P＜0.01，后者P＜0.05)。
幽門(mén)螺旋菌試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋菌有明顯的抑菌作用。
臨床試驗(yàn)證明，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)胃痛的總有效率為98％，有效率及治愈率為74％。試驗(yàn)表明，本發(fā)明的藥物組合物在治療肝胃不和、瘀熱阻絡(luò)胃脘疼痛方面療效顯著，作用獨(dú)特，尤其是在治療胃潰瘍及殺滅胃幽門(mén)螺旋桿菌方面有較高治愈率和較低復(fù)發(fā)率。
本發(fā)明的藥物組合物作用機(jī)理獨(dú)到，即能抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，又能直接殺滅幽門(mén)螺旋桿菌，治愈率高，復(fù)發(fā)率低，無(wú)其他西藥制劑對(duì)肝、腎損害等副反應(yīng)，也無(wú)抗生素等的耐藥性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗炎、鎮(zhèn)痛、直接殺滅幽門(mén)螺旋桿菌，針對(duì)胃痛治愈率高、復(fù)發(fā)率低治療的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種該治療胃痛的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供該治療胃痛的藥物組合物在治療急性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、藥物誘發(fā)的胃潰瘍及胃粘膜損傷、抑制胃排空功能和胃液分泌功能的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的技術(shù)方案基于祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)胃脘痛機(jī)理的認(rèn)識(shí)，參考發(fā)明人多年的經(jīng)驗(yàn)，篩選出舒肝和胃、理氣活血、清熱止痛，用于肝胃不和， 瘀熱阻絡(luò)所致的胃脘疼痛、噯氣、吞酸、嘈雜、飲食不振，燥煩易怒、口干口苦等，以及胃潰瘍、慢性淺表性胃炎的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物的原料含有下列重量份的藥物柴胡4-27份、白芍4-24份、黃連2-18份、吳茱萸2-18份、香附6-36份、木香6-36份、川芎4-27份、大黃2-18份、延胡索9-54份、法落海13-72份、枳實(shí)8-45份、地黃8-45份、牡丹皮4-27份、薤白9-54份。
制備本發(fā)明的藥物組合物的配方的優(yōu)選重量份配比范圍是柴胡4-6份、白芍4-6份、黃連2-5份、吳茱萸2-4份、香附6-8份、木香6-8份、川芎4-6份、大黃2-4份、延胡索9-11份、法落海13-15份、枳實(shí)8-10份、地黃8-10份、牡丹皮4-6份、薤白9-10份本發(fā)明的藥物組合物的最佳重量份配比是柴胡5.4份、白芍5.4份、黃連3.6份、吳茱萸3.6份、香附7.2份、木香7.2份、川芎5.4份、大黃3.6份、延胡索10.8份、法落海14.4份、枳實(shí)9份、地黃9份、牡丹皮5.4份、薤白10.8份。
本發(fā)明的藥物組合物的原料還可以含有理氣類中藥。
本發(fā)明的藥物組合物中的理氣類中藥可以是9-45重量份川楝子。
上述藥物組合物可以進(jìn)一步含有藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療急性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、藥物誘發(fā)的胃潰瘍及胃粘膜損傷、抑制胃排空功能和胃液分泌功能的藥物中。
本發(fā)明的藥物組合物的制備方法是取香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2-3次、濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為60％-80％，攪拌后靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用60％-80％乙醇加熱回流2次，第一次1.5-3小時(shí)，第二次0.5-1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮，與上述醇沉后濃縮藥液合并，減壓真空干燥得干膏；干膏粉碎成細(xì)粉，與上述揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及剩余延胡索細(xì)粉混勻，用乙醇制成顆粒，干燥，整粒。
本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選制備方法是取香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加相當(dāng)生藥6.4倍量水，煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05～1.10(50℃)，加乙醇使含醇量為70％，攪拌后靜置12小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.38(50℃)，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.38(50℃)，與上述醇沉后濃縮藥液合并，80℃以下減壓真空干燥得干膏；干膏粉碎成細(xì)粉，與上述揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及剩余延胡索細(xì)粉混勻，用乙醇制成顆粒，70℃以下干燥，整粒。
其中所述的柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.的干燥根。主產(chǎn)于遼寧、河北、河南等地，以北柴胡為佳。
黃連為毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch，三角葉黃連Coptis deltoidea C.V.Cheng et Hsiao的干燥根莖。主產(chǎn)于四川等地，以雞爪連為佳。
香附為莎草科植物莎草Cyperus rotundus L.的干燥根莖。主產(chǎn)于山東、浙江、湖南、河南等地，以醋香附為佳。
白芍為毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。主產(chǎn)于浙江、安徽、四川等地。
法落海為傘形科當(dāng)歸屬植物阿壩當(dāng)歸Angelica apaensis Shanet yuan的干燥根及根莖。主產(chǎn)于云南、四川等地。
枳實(shí)為蕓香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培變種或甜橙Citrus sinensis Osbeck的干燥幼果。主產(chǎn)于福建、陜西、廣西等地，以麩炒枳實(shí)為佳。
大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheum palamatum L.、唐古特大黃Rheumtanguticum Maxim ex Balf或藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根及根莖。主產(chǎn)于青海、甘肅等地。
延胡索為罌粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.的干燥塊莖。主產(chǎn)于浙江等地，以醋延胡索為佳。
川芎為傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort的干燥根莖。主產(chǎn)于四川等地。
地黃為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch.的新鮮或干燥塊莖。主產(chǎn)于河南、河北。
牡丹皮為毛茛科植物牡丹皮Peaonia suffruticosa Andr.的干燥根皮。主產(chǎn)于河南。
吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth、石虎Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth.var.officinalis(Dode)Huang或疏毛吳茱萸Evodia rutaecarpa、(Juss.)Benth.var.bodinieri(Dode)Huang的干燥將近成熟果實(shí)。主產(chǎn)于陜西、河北，以制吳茱萸為佳。
薤白為百合科植物小根蒜Allium macrostemon Bge.的干燥鱗莖。主產(chǎn)于遼寧、河北。
木香為菊科植物木香Aucklandia lappa Kecne.的干燥根。主產(chǎn)于云南、廣西、四川等地。
本發(fā)明的配方中柴胡、白芍為君。柴胡，白芍苦、辛、微寒，入肝膽經(jīng)。疏肝解郁清熱?！侗窘?jīng)》云柴胡“主心腹，去腸中結(jié)氣?！倍欣須庵τ谩！端幮哉摗吩撇窈?清)“熱氣……下氣消食?！薄侗静菡x》云“肝膽木郁，橫逆為患，乃以柴胡之升騰疏泄者治之?！薄侗静萁?jīng)百路錄》指出“柴胡，腸胃之藥也，觀《經(jīng)》中所言治效，皆主腸胃，以其氣味輕清，能于頑土中疏理滯氣，故其功如此?！薄侗静菡吩啤安窈?，用此者用其涼散，平肝之熱?！比桓闻K體陰用陽(yáng)、用柴胡，還需陰藥白芍共用。白芍苦酸微寒，養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛?！兜崮媳静荨氛f(shuō)白芍“瀉脾熱，止腹痛……收肝逆痛?！薄侗静菡贰鞍咨帧瓰a肝火之實(shí)，退虛熱?！辈窈c白芍同用，體用兼顧，調(diào)肝疏之力更強(qiáng)。肝平則諸癥可解。故二藥共為君藥。
香附辛、甘、苦、平，入肝經(jīng)，理氣解郁止痛，主治肝胃不和，氣郁不舒，胸腹痞滿，脅肋脹痛等?！兜崮媳静荨吩破洹罢{(diào)血中之氣，開(kāi)郁氣而調(diào)諸氣。寬中消食，止嘔吐，和中養(yǎng)胃，進(jìn)食?！薄侗静輩R言》云香附“善主心腹之痛，積聚郁結(jié)，痞滿”。《醫(yī)林篆要.藥性》指出香附“補(bǔ)肝破郁，宜達(dá)氣血，肝家之主藥?！惫识幨韪卫須?，和胃止痛為臣藥。木香入脾、胃、肝經(jīng)、行氣止痛，調(diào)中導(dǎo)滯，主治胸脅痞滿，脘腹疼痛?！对氯A子》說(shuō)它“治心腹一切氣”、“健脾消食”。《本草衍義補(bǔ)遺》說(shuō)木香“行肝經(jīng)氣。”朱丹溪說(shuō)“氣郁不達(dá)者，宜之”故可助柴胡、木香理氣止痛，且又和胃為臣藥。川芎，味辛入肝經(jīng)，活血祛瘀，行氣開(kāi)郁止痛。李時(shí)珍說(shuō)“芎窮，血中之氣藥，肝苦急以辛補(bǔ)之……辛以散之，故氣郁者宜之?！贝ㄜ褐委熜馗雇?。因其解郁而助君藥疏肝理氣。川芎活血化瘀，故可治因氣滯引起的血瘀之癥更加合適。故亦為臣藥。因肝胃郁熱，故用黃連、吳茱萸(左金丸之義)疏肝清熱?！端貑?wèn).至真要大論》說(shuō)“諸逆沖上，皆屬于火，諸嘔吐酸，皆屬于熱。”故用黃連苦寒、清熱，降逆止嘔，但又不是用左金丸，用吳茱萸開(kāi)郁散結(jié)，又溫胃下氣降逆，而治痞滿。以助柴胡疏肝之功。故五味藥為臣藥。
枳實(shí)破氣消積，一般不單用。若與柴胡同用可加強(qiáng)其疏肝理氣之功能。《綱目》云枳實(shí)“大抵其功能利氣……氣行則痞脹消，氣通則痛則止”。薤白亦入胃經(jīng)，理氣、寬胸、散結(jié)止痛，治胸脘痞悶，脘腹疼痛，助柴胡、香附、木香理氣止痛之力，故為佐藥。
此方中，雖柴胡用量較枳實(shí)，法落海、薤白量稍小，但在此方中之功能，除活血之外，柴胡功能較多、較全面，而其它藥功能作用較單一，故用之為君。方中有七味寒涼之品，六位是溫性藥。寒溫藥并用，既治療寒熱錯(cuò)雜之癥，又相互佐制，避免再傷胃氣。故此方配伍得當(dāng)，諸藥共湊疏肝解郁，理氣和胃，活血止痛之功效。
為了更好的理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將用本發(fā)明的藥物組合物的藥理藥效毒理的動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床藥理實(shí)驗(yàn)及結(jié)果來(lái)說(shuō)明其在治療胃痛方面的優(yōu)異效果。
取柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實(shí)9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然后將香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌后靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮，與上述醇沉后的濃縮藥液合并，減壓真空干燥，制得干膏。所述干膏粉碎成細(xì)粉，與上述揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及剩余延胡索細(xì)粉混和均勻，用乙醇制成顆粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成1000粒備用。
根據(jù)該藥的臨床應(yīng)用，按照“中藥新藥藥理學(xué)研究指南”中“治療胃脘痛中藥的藥效學(xué)研究”的要求，并參照“治療消化性潰瘍中藥的藥效學(xué)研究”的要求，對(duì)該藥的主要藥效學(xué)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，觀察了該藥對(duì)急性胃潰瘍的影響、對(duì)慢性胃潰瘍的影響，對(duì)藥物誘發(fā)胃潰瘍或胃粘膜損傷的影響、對(duì)胃功能影響(包括胃排空功能及胃液分泌功能)的影響及對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的影響和對(duì)鎮(zhèn)痛作用的影響。
試驗(yàn)材料(一)藥品1.受試藥物本發(fā)明的藥物組合物，北京華爾孚制藥公司提供。實(shí)驗(yàn)用藥粉每克含10.18g生藥，臨用時(shí)用蒸餾水配制成所需濃度。
2.陽(yáng)性對(duì)照藥其它藥物及試劑氣滯胃痛沖劑，遼寧省本溪第三制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)961106。
醋酸，北京化工廠產(chǎn)品，批號(hào)為840913。
利血平注射液，北京第四制藥廠產(chǎn)品，批號(hào)為930612。
消炎痛粉劑，北京富強(qiáng)制藥廠產(chǎn)品，批號(hào)為960214。
酚紅，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院出品，批號(hào)為901203。
甲基硫酸新斯的明注射液，中國(guó)信宜藥廠產(chǎn)品，批號(hào)為960124。
幽門(mén)螺旋菌菌種，幽門(mén)螺旋菌NCTC11639標(biāo)準(zhǔn)株，中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院流行病學(xué)微生物學(xué)研究所提供；幽門(mén)螺旋菌990409臨床分離株，由中國(guó)人民解放軍空軍航空醫(yī)學(xué)研究所分離鑒定。
戊巴比妥鈉，中國(guó)醫(yī)藥公司北京采購(gòu)供應(yīng)站分裝，批號(hào)為861209。
(二)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物1.小鼠，昆明種，一級(jí)，雌雄各半，體重18-22g，合格證為京動(dòng)管字第01-3064。中國(guó)中醫(yī)研究院動(dòng)物中心提供。
2.大鼠，Wistar種，一級(jí)，雌雄各半，體重150-220g，合格證為醫(yī)動(dòng)字第013084。首都醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供。
(三)儀器721分光光度計(jì)，上海第三分析儀器廠出品，UV-754分光光度計(jì)，上海第三分析儀器廠出品。
方法與結(jié)果(一)抗消化型潰瘍?cè)囼?yàn)一、抗急性胃潰瘍?cè)囼?yàn)1.本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠應(yīng)激性胃潰瘍的影響表1 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠應(yīng)激性胃潰瘍的影響(X±SD)組別 劑量 動(dòng)物數(shù)潰瘍指數(shù)抑制率(g生藥/Kg) (只) (mm)(％)對(duì)照組 8 11.88±3.52本發(fā)明的藥6.3(相當(dāng)于臨床人用量的5倍) 8 7.63±2.45*35.79物組合物本發(fā)明的藥3.2(相當(dāng)于臨床人用量的2.5倍) 108.10±1.20**31.79物組合物本發(fā)明的藥1.6(相當(dāng)于臨床人用量的1.25倍)108.70±3.56*26.74物組合物與對(duì)照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物各劑量組的潰瘍指數(shù)即潰瘍長(zhǎng)度總和的毫米數(shù)，均明顯低于生理鹽水對(duì)照組(P＜0.05～P＜0.01)，抑制百分率也呈相應(yīng)變化。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠水浸應(yīng)激性胃潰瘍有明顯的抑制作用，亦即本發(fā)明的藥物組合物對(duì)水浸應(yīng)激反應(yīng)法所致大鼠胃潰瘍的形成具有保護(hù)作用。
2.本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠幽門(mén)結(jié)扎型胃潰瘍的影響表2 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠幽門(mén)結(jié)扎型胃潰瘍的影響(X±SD)組別 劑量 動(dòng)物數(shù) 潰瘍指數(shù)抑制率(g生藥/Kg)(只) (mm)(％)對(duì)照組 10 11.66±4.64本發(fā)明的 6.3(相當(dāng)于臨床人用量的5倍)10 4.44±4.52*61.96藥物組合物氣滯胃痛沖劑 6.8(相當(dāng)于臨床人用量的5倍)10 5.46±3.76*53.20與對(duì)照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物劑量組潰瘍面積均小于生理鹽水對(duì)照組，與氣滯胃痛沖劑組相似，且還稍低于氣滯胃痛沖劑組；抑制百分率也呈相應(yīng)變化，本發(fā)明的藥物組合物劑量組也稍高于氣滯胃痛沖劑組。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠幽門(mén)結(jié)扎所致大鼠胃潰瘍的形成有較好的保護(hù)作用，并有一定的量效關(guān)系，其中本發(fā)明的藥物組合物劑量組作用稍優(yōu)于氣滯胃痛沖劑。
二、抗慢性胃潰瘍?cè)囼?yàn)3、本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠醋酸燒灼型胃潰瘍的影響表3 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠醋酸燒灼型胃潰瘍的影響(X±SD)
組別劑量 動(dòng)物數(shù)潰瘍指數(shù) 抑制率(g生藥/Kg) (只) (mm) (％)對(duì)照組 8 77.00±10.43本發(fā)明的6.3(相當(dāng)于臨床人用量的5倍) 7 53.43±14.00**30.61藥物組合物本發(fā)明的3.2(相當(dāng)于臨床人用量的2.5倍) 8 43.00±23.45**44.16藥物組合物本發(fā)明的1.6(相當(dāng)于臨床人用量的1.25倍) 8 40.88±15.98**46.92藥物組合物與對(duì)照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物各劑量組的潰瘍指數(shù)即潰瘍的最長(zhǎng)徑和最短徑的均值均低于生理鹽水對(duì)照組(P＜0.01)；潰瘍愈合百分率也呈相應(yīng)的變化。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠醋酸燒灼型胃潰瘍有明顯的拮抗作用，亦即本發(fā)明的藥物組合物對(duì)醋酸燒灼所致大鼠胃潰瘍具有治療作用，。
三、抗藥物誘發(fā)胃潰瘍和胃粘膜損傷試驗(yàn)4.本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠利血平型胃潰瘍和粘膜損傷的影響表4 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠利血平型胃潰瘍和粘膜損傷的影響(X±SD)組別 劑量 動(dòng)物數(shù)潰瘍指數(shù)抑制率(g生藥/Kg)(只) (mm)(％)對(duì)照組 102.57±0.74本發(fā)明的藥物組合物6.3(相當(dāng)于臨床人用量的5倍)9 0.81±0.47**ΔΔ 30.61本發(fā)明的藥物組合物3.2(相當(dāng)于臨床人用量的2.5倍) 9 43.00±23.45**ΔΔ## 44.16本發(fā)明的藥物組合物1.6(相當(dāng)于臨床人用量的1.25倍) 1040.88±15.98**ΔΔ46.92氣滯胃痛沖劑 6.8(相當(dāng)于臨床人用量的5倍)9 39.71±24.21**48.42與對(duì)照組比較**P＜0.01，與氣滯胃痛沖劑比較ΔΔP＜0.01本發(fā)明的藥物組合物各劑量組比較##P＜0.01由表可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物各劑量組潰瘍指數(shù)即病變面積的總和均明顯低于生理鹽水對(duì)照組(P＜0.01)，其中中劑量組最為明顯，優(yōu)于小劑量組(P＜0.01)，上述作用與氣滯胃痛沖劑組相似，但本發(fā)明的藥物組合物各劑量組強(qiáng)度均明顯高于氣滯胃痛沖劑(P＜0.01)；抑制百分率也呈相應(yīng)變化。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠利血平型胃潰瘍和胃粘膜損傷有明顯的抑制作用，亦即對(duì)利血平所致大鼠胃潰瘍的形成和胃粘膜損傷有明顯的保護(hù)作用，其作用強(qiáng)度與藥物劑量有一定的關(guān)系，且均強(qiáng)于氣滯胃痛沖劑。
5、本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠消炎痛型胃潰瘍和胃粘膜損傷的影響表5 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠消炎痛型胃潰瘍和胃粘膜損傷的影響(X±SD)組別 劑量動(dòng)物數(shù) 病變程度 抑制率(g生藥/Kg) (只) (分) (％)對(duì)照組 10 3.10±2.18本發(fā)明的藥 6.3(相當(dāng)于臨床人用量的5倍) 10 1.30±0.95*58.06物組合物本發(fā)明的藥 3.2(相當(dāng)于臨床人用量的2.5倍)91.11±1.05*64.06物組合物本發(fā)明的藥物組合物 1.6(相當(dāng)于臨床人用量的1.25倍) 10 1.30±1.06*58.06與對(duì)照組比較*P＜0.05由表可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物各劑量組病變程度均明顯低于生理鹽水對(duì)照組(P＜0.05)；抑制百分率也呈相應(yīng)變化。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠消炎痛型胃潰瘍和胃粘膜損傷有明顯的抑制作用，亦即本發(fā)明的藥物組合物對(duì)消炎痛所致大鼠胃潰瘍的形成和胃粘膜損傷有明顯的保護(hù)作用。
小結(jié)抗消化性潰瘍?cè)囼?yàn)1、2、3、4、5實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果說(shuō)明，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)應(yīng)激性反應(yīng)法、幽門(mén)結(jié)扎法所致大鼠急性胃潰瘍的形成具有明顯的抑制作用即保護(hù)作用；對(duì)醋酸燒灼法所致大鼠慢性胃潰瘍具有明顯的拮抗作用即治療作用，促進(jìn)潰瘍愈合；對(duì)利血平、消炎痛藥物誘發(fā)法所致大鼠胃潰瘍的形成和胃粘膜損傷也具有明顯的抑制作用亦即保護(hù)作用。從而證實(shí)了本發(fā)明的藥物組合物治療胃脘痛(胃潰瘍、胃炎)肝郁化熱、橫逆犯胃證的作用，并說(shuō)明了其作用的部分機(jī)理。
(二)胃功能試驗(yàn)一、胃排空試驗(yàn)6、本發(fā)明的藥物組合物對(duì)正常小鼠胃排空功能的影響表6 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)正常小鼠胃排空功能的影響(X±SD)組別 劑量 鼠數(shù) 酚紅殘留量(g生藥/Kg) (只) (mm)對(duì)照組8 31.5±16.0*本發(fā)明的藥物組合物 9.1 1054.2±23.0*本發(fā)明的藥物組合物 4.6 1053.1±17.0*本發(fā)明的藥物組合物 2.3 9 48.7±23.0與對(duì)照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物各劑量組酚紅殘留量均大于生理鹽水對(duì)照組，其中大、中劑量組有顯著性差異(P＜0.05)。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物可使正常小鼠胃排空速度減慢，即對(duì)胃排空功能具有一定的抑制作用。
7、本發(fā)明的藥物組合物對(duì)胃排空功能亢進(jìn)小鼠胃排空功能的影響表7 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)胃排空功能亢進(jìn)小鼠胃排空功能的影響(X±SD)組別 劑量 鼠數(shù)酚紅殘留量(g生藥/Kg) (只)(mm)正常對(duì)照組 10 44.5±10.0模型對(duì)照組 9 27.1±11.0*本發(fā)明的藥物組合物 9.1 10 47.5±15.0ΔΔ本發(fā)明的藥物組合物 4.6 10 44.1±14.0ΔΔ本發(fā)明的藥物組合物 2.3 8 35.7±28.0氣滯胃痛沖劑 9.8 8 44.8±15.0Δ與正常對(duì)照組比較*P＜0.05與模型對(duì)照組比較ΔΔP＜0.01由表可見(jiàn)，與生理鹽水對(duì)照組比較，僅模型對(duì)照組有顯著性差異(P＜0.05)，說(shuō)明造模成功。與模型對(duì)照組比較，本發(fā)明的藥物組合物各劑量組小鼠胃內(nèi)酚紅殘留均大于模型對(duì)照組，其中大、中劑量組有顯著性差異(P＜0.01)，其作用與氣滯胃痛沖劑相似，且作用強(qiáng)度還強(qiáng)于氣滯胃痛沖劑。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)新斯的明所致小鼠胃功能亢進(jìn)有明顯的抑制作用，即可明顯減慢胃排空功能亢進(jìn)小鼠的胃排空速度。
二、胃液分析8、本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠胃液分泌功能的影響表8 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠胃液分泌功能的影響(X±SD)組別劑量 鼠數(shù)胃液量 總酸度 總酸排出量 胃蛋白酶活性(g生藥/Kg) (只)(ml) (mmol/L) (umol/L) (u/ml)對(duì)照組 12 6.25±2.17 126.24±20.56 397.55±175.85 1.46±0.17本發(fā)明的6.3 8 4.30±1.75*ΔΔ106.84±12.73*Δ 231.75±86.64*ΔΔ 1.02±0.36**藥物組合物本發(fā)明的3.2 9 4.77±2.55ΔΔ 115.73±16.14Δ 305.50±146.44ΔΔ 1.15±0.33*藥物組合物本發(fā)明的1.6 10 4.90±1.86ΔΔ 118.9±15.67ΔΔ297.38±127.35ΔΔ 1.39±0.37ΔΔ藥物組合物與對(duì)照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物各劑量組胃液量、總酸度、總酶排出量均低于生理鹽水對(duì)照組，其中大劑量組有顯著性差異(P＜0.05)；胃蛋白酶活性也均低于生理鹽水對(duì)照組，其中大、中劑量組有顯著性差異(P＜0.01 P＜0.05)。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠的胃液分泌功能(包括胃液、胃酸、胃蛋白酶等)有一定的抑制作用。
小結(jié)胃功能試驗(yàn)6、7實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果說(shuō)明，本發(fā)明的藥物組合物可使正常小鼠的胃排空速度減慢，即對(duì)正常小鼠的胃排空功能有一定的抑制作用，而對(duì)胃排空功能亢進(jìn)小鼠的胃排空速度的減慢作用更為明顯，即對(duì)胃排空功能亢進(jìn)小鼠的胃排空功能具更為有明顯的抑制作用；且本發(fā)明的藥物組合物能減少大鼠胃液量、總酸度及總酸排出量，降低胃蛋白酶活性，即對(duì)大鼠的胃分泌功能有一定的抑制作用。從而，又說(shuō)明了本發(fā)明的藥物組合物治療胃脘痛(胃潰瘍、胃炎)肝郁化熱、橫逆犯胃證的部分作用及其機(jī)理。
(三)其他試驗(yàn)一、幽門(mén)螺旋菌試驗(yàn)9、本發(fā)明的藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋菌的抑菌作用的觀察①瓊脂稀釋法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表9 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)株幽門(mén)螺旋菌的抑制作用抑制效果藥物 5025 12.56.253.121.56(mg/ml)本發(fā)明的藥物組合物13/13 13/136/130/130/130/13氣滯胃痛沖劑 0/13 0/13 0/130/130/130/13注分母為實(shí)驗(yàn)次數(shù)，分子為完全抑制次數(shù)表10 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)臨床分離株幽門(mén)螺旋菌的抑制作用抑制效果藥物 5025 12.56.253.121.56(mg/ml)本發(fā)明的藥物組合物13/13 13/136/130/130/130/13氣滯胃痛沖劑 0/13 0/13 0/130/130/130/13注分母為實(shí)驗(yàn)次數(shù)，分子為完全抑制次數(shù)從表9、表10可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)株和臨床分離株幽門(mén)螺旋均有明顯的抑制作用。13次實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的藥物組合物濃度在25mg/ml以上時(shí)，能穩(wěn)定的完全抑制幽門(mén)螺旋菌，濃度為12.5mg/ml時(shí)，13次有6次能完全一直，但有7次不能完全抑制，故在本實(shí)驗(yàn)條件下，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋菌的最小抑菌濃度應(yīng)為25mg/ml。氣滯胃痛沖劑，在濃度為1.56-50mg/ml范圍內(nèi)未見(jiàn)對(duì)幽門(mén)螺旋菌有明顯抑制作用。
②試管法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表11 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)株幽門(mén)螺旋菌的抑制作用抑制效果藥物 50 25 12.5 6.253.12 1.56(mg/ml)本發(fā)明的藥物組合物 3/33/31/3 0/3 0/3 0/3氣滯胃痛沖劑 0/30/30/3 0/3 0/3 0/3注分母為實(shí)驗(yàn)次數(shù)，分子為完全抑制次數(shù)表12 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)臨床分離幽門(mén)螺旋菌的抑制作用抑制效果藥物 50 25 12.5 6.253.12 1.56(mg/ml)本發(fā)明的藥物組合物 3/33/32/3 0/3 0/3 0/3氣滯胃痛沖劑 0/30/30/3 0/3 0/3 0/3注分母為實(shí)驗(yàn)次數(shù)，分子為完全抑制次數(shù)從表11、表12可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)株和臨床分離株幽門(mén)螺旋菌均有明顯的抑制作用。本發(fā)明的藥物組合物濃度在25mg/ml以上時(shí)，三次重復(fù)實(shí)驗(yàn)均完全抑制幽門(mén)螺旋菌，濃度為12.5mg/ml時(shí)亦有一定抑制作用，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋菌的最小抑菌濃度(MIC)為25mg/ml。氣滯胃痛沖劑在與本發(fā)明的藥物組合物同樣條件下，未見(jiàn)對(duì)幽門(mén)螺旋菌有明顯抑制作用。
小結(jié)本實(shí)驗(yàn)用瓊脂稀釋法和試管法對(duì)本發(fā)明的藥物組合物和氣滯胃痛沖劑對(duì)幽門(mén)螺旋菌的抑制作用進(jìn)行了比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋菌的標(biāo)準(zhǔn)株NCTC11639和臨床分離株990409均有明顯抑制作用，在本實(shí)驗(yàn)條件下，本發(fā)明的藥物組合物最小抑菌濃度為25mg/ml，而氣滯胃痛沖劑濃度在1.56-50mg/ml范圍內(nèi)，對(duì)幽門(mén)螺旋菌標(biāo)準(zhǔn)株NCTC11639和臨床分離株990409均未見(jiàn)明顯抑制作用。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋菌的抑制作用明顯強(qiáng)于氣滯胃痛沖劑。
二、鎮(zhèn)痛試驗(yàn)10、本發(fā)明的藥物組合物對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛作用的影響表13 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛作用的影響組別劑量 鼠數(shù) 扭體次數(shù)減少率(g生藥/Kg)(只) (次)(％)對(duì)照組1017.70±9.21本發(fā)明的藥物組合物 9.1 105.60±4.72**68.36本發(fā)明的藥物組合物 4.6 107.10±5.11**59.89本發(fā)明的藥物組合物 2.3 1011.30±6.17 28.44與對(duì)照組比較**P＜0.01
由表可見(jiàn)，本發(fā)明的藥物組合物各劑量組小鼠扭體次數(shù)均低于對(duì)照組，其中大、中劑量組有顯著性差異(P＜0.01)；小鼠扭體次數(shù)減少率也呈相應(yīng)關(guān)系。說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)醋酸刺激引起的小鼠疼痛—扭體反應(yīng)有明顯的抑制作用，亦即本發(fā)明的藥物組合物對(duì)小鼠有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
小結(jié)幽門(mén)螺旋菌試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)幽門(mén)螺旋菌有明顯的抑制作用即抑菌作用，而胃潰瘍、胃炎與幽門(mén)螺旋菌感染有關(guān)，因此，本發(fā)明的藥物組合物的此項(xiàng)作用能進(jìn)一步證實(shí)該藥能夠治愈胃脘痛(胃潰瘍、胃炎)肝郁化熱、橫逆犯胃證。
III期臨床實(shí)驗(yàn)(多中心、隨機(jī)、單盲、對(duì)照試驗(yàn)分析)研究者臨床研究負(fù)責(zé)醫(yī)院廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床研究主要醫(yī)院遼寧中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院試驗(yàn)起始日期2002年11月～2003年10月主要療效指標(biāo)胃潰瘍胃潰瘍大小、分期、胃脘疼痛程度、次數(shù)、時(shí)間、胃脘部壓痛程度慢性淺表性胃炎急性炎癥、慢性炎癥、胃脘疼痛程度、次數(shù)、時(shí)間、胃脘部壓痛程度次要療效指標(biāo)暖氣、吞酸、嘈雜、飲食不振、惡心嘔吐、煩躁易怒試驗(yàn)人群符合入選標(biāo)準(zhǔn)的胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)屬于肝胃不和、瘀熱阻絡(luò)證候患者共411例。治療組310例，其中胃潰瘍108例、慢性淺表性胃炎202例(2例中途退出)；對(duì)照組101例，其中胃潰瘍36例、慢性淺表性胃炎65例(1例中途退出)。
給藥方案治療組本發(fā)明的藥物組合物膠囊，口服，每次4粒(0.29g粒)，每日3次對(duì)照組猴頭健胃靈膠囊(50粒瓶，生產(chǎn)批號(hào)020901)，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字Z14020754，霸王藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，口服，每次4粒(0.34g粒)，每日3次療程六周試驗(yàn)期間均不得使用對(duì)胃潰瘍、慢性淺表性胃炎有治療作用的藥物治療。
單盲的實(shí)驗(yàn)對(duì)照藥猴頭健胃靈膠囊與本發(fā)明的藥物組合物均為0號(hào)膠囊，其外觀、形狀、顏色、重量等均極為相似，兩藥的用法、用量也均為每次4粒，每日3次。將兩藥換用相同的外包裝后，適宜于進(jìn)行單盲臨床試驗(yàn)。由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥品臨床研究基地研究人員對(duì)本發(fā)明的藥物組合物、猴頭健胃靈膠囊進(jìn)行編碼，將其命名為本發(fā)明的藥物組合物膠囊I號(hào)、本發(fā)明的藥物組合物膠囊II號(hào)，并負(fù)責(zé)貼標(biāo)簽。
評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)參照《中藥新藥治療消化性潰瘍的臨床研究指導(dǎo)原則》、《中藥新藥治療慢性淺表性胃炎的臨床研究指導(dǎo)原則》。
(一)、中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)1.臨床痊愈臨床癥狀、體征全部消失，治療后療效指數(shù)≥95％2.顯效臨床癥狀、體征明顯改善，75％≤療效指數(shù)＜95％3.有效臨床癥狀、體征改善，30％≤療效指數(shù)＜75％4.無(wú)效臨床癥狀、體征無(wú)改善、療效指數(shù)＜30％注 (二)胃潰瘍胃鏡療效判斷標(biāo)準(zhǔn)
1.臨床痊愈胃潰瘍完全消失(處于S1或S2期)，局部輕度發(fā)紅，無(wú)明顯水腫。
2.顯效胃潰瘍基本消失(處于H2期)，仍有明顯炎癥。
3.有效胃潰瘍面縮小50％以上(處于H1期)。
4.無(wú)效胃潰瘍面縮小不及50％。
(三)、慢性淺表性胃炎療效判斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床痊愈臨床癥狀、體征完全消失，胃鏡及病理檢查急性炎癥消失，慢性炎癥達(dá)輕度(有膽汁反流者，治療后須消失)。(即，中醫(yī)證候療效指數(shù)≥95％，急性炎癥消失，慢性炎癥達(dá)輕度中有1項(xiàng)未達(dá)到者，療效判定降低1個(gè)等級(jí))2.顯效臨床癥狀、體征明顯改善(降低2個(gè)等級(jí))，胃鏡及病理檢查急性炎癥基本消失，慢性炎癥減輕I。(有膽汁反流者，治療后明顯減輕)。(即，75％≤中醫(yī)證候療效指數(shù)＜95％，急性炎癥基本消失，慢性炎癥減輕I。中有1項(xiàng)未達(dá)到者，療效判定降低1個(gè)等級(jí))3.有效臨床癥狀、體征改善(降低1個(gè)等級(jí))，胃鏡及病理檢查粘膜病變范圍縮小12以上，急性炎癥、慢性炎癥減輕I。(有膽汁反流者，治療后須減輕)。(即，30％≤中醫(yī)證候療效指數(shù)＜75％，胃鏡及病理檢查粘膜病變范圍縮小12以上，急性炎癥、慢性炎癥減輕I。
4.無(wú)效治療后癥狀雖有改善，但胃鏡及病理檢查與治療前變化不大，達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。
安全性指標(biāo)血、尿、便常規(guī)、心、肝、腎功能臨床癥狀觀察身性不良反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析方法根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的性質(zhì)(計(jì)量資料、分類資料和等級(jí)資料)，選擇合適的統(tǒng)計(jì)分析方法。分類資料用X2檢驗(yàn)或精確概率法；計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，滿足要求者兩樣本均數(shù)比較用t檢驗(yàn)、自身前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；未滿足要求者兩樣本均數(shù)比較用Wilcoxon和檢驗(yàn)，自身前后比較用Wilcoxon配對(duì)和檢驗(yàn)；等級(jí)資料用兩樣本比較的Wilcoxon和檢驗(yàn)(校正)或多組比較的Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。
受試者入組情況共有419例受試者進(jìn)行隨機(jī)分組，治療組316例，對(duì)照組103組。治療組完成整個(gè)療程308例，治療過(guò)程中有2例中途退出；對(duì)照組完成整個(gè)療程100例，治療過(guò)程中有1例中途退出。完成治療后治療組有6例，對(duì)照組有2例不符合受試者入選標(biāo)準(zhǔn)，作為剔除病例(剔除原因見(jiàn)表49)。
療效結(jié)果1.總療效比較1.1兩組中醫(yī)證候療效比較(PP分析)

兩組比較，差異有顯著性意義。
1.2兩組胃潰瘍胃鏡療效比較(PP分析，胃潰瘍患者無(wú)中途退出病例)

兩組比較，差異有顯著性意義。
1.3兩組慢性淺表性胃炎療效比較(PP分析)

兩組比較，差異有顯著性意義。
1.4兩組慢性淺表性胃炎療效比較(ITT分析)

兩組比較，差異有顯著性意義。
上述結(jié)果提示治療組治療胃潰瘍、慢性淺表性胃炎的臨床總療效優(yōu)于對(duì)照組。
2.臨床癥狀、體征、胃鏡檢查療效比較臨床癥狀、體征、胃鏡檢查改善程度比較治療組治療后胃脘疼痛次數(shù)明顯減少、疼痛時(shí)間明顯縮短、胃脘疼痛程度明顯減輕，飲食不振、吞酸、煩躁易怒癥狀明顯改善，胃潰瘍患者潰瘍大小及潰瘍數(shù)量明顯減少，慢性淺表性胃炎患者病理檢查HP組織學(xué)分級(jí)明顯減輕，與對(duì)照組比較，差異均有顯著性意義。兩組治療后胃脘壓痛、暖氣、嘈雜癥狀改善及慢性淺表性胃炎病理檢查活動(dòng)性、慢性炎癥組織學(xué)分級(jí)改善程度比較，差異無(wú)顯著性意義。
臨床癥狀、體征、胃鏡檢查消失率比較治療組治療后潰瘍、胃脘疼痛、胃脘壓痛、飲食不振、暖氣、吞酸、嘈雜、煩躁易怒、口干、口苦等消失率以及慢性淺表性胃炎病理檢查活動(dòng)性組織學(xué)分級(jí)復(fù)常率均高于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，差異有顯著性意義。而兩組慢性淺表性胃炎病理檢查HP、慢性炎癥組織學(xué)分級(jí)分級(jí)復(fù)常率比較，差異無(wú)顯著性意義。
上述結(jié)果提示治療組臨床癥狀、體征、胃鏡檢查的療效優(yōu)于對(duì)照組。
3.多中心效應(yīng)分析為消除不同醫(yī)院的中心效應(yīng)混雜因素對(duì)兩組總療效比較的影響，通過(guò)SAS軟件進(jìn)行Cochran-Mantel-Haenszel統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)中心效應(yīng)進(jìn)行校正。治療胃潰瘍中心效應(yīng)分析結(jié)果表明，QCMH＝6.7465，P＝0.0094，差異有顯著性意義。這于2家醫(yī)院數(shù)據(jù)合并后進(jìn)行兩組療效比較的結(jié)果(P＝0.01)一致。治療慢性淺表性胃炎中心效應(yīng)分析結(jié)果表明，QCMH＝11.3044，P＝0.0008，差異有顯著性意義。這于6家醫(yī)院數(shù)據(jù)合并后進(jìn)行兩組療效比較的結(jié)果(P＝0.001)一致。結(jié)果提示本發(fā)明的藥物組合物III期臨床試驗(yàn)治療胃潰瘍、慢性淺表性胃炎患者療效優(yōu)于對(duì)照藥。
十四、結(jié)論隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物治療胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)患者有較好的臨床療效，能明顯改善胃潰瘍、慢性淺表性胃炎患者的臨床癥狀、體征及胃鏡檢查結(jié)果，優(yōu)于對(duì)照組。可用于肝胃不和、瘀熱阻絡(luò)所致胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)患者的治療。治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)其對(duì)心、肝、腎功能及血液系統(tǒng)有明顯損害，臨床應(yīng)用安全。
討論與結(jié)論本研究采用隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)，共收到病例報(bào)告表411份，其中合格受試者411例(有3例中途退出病例)。治療組310例(其中胃潰瘍108例，慢性淺表性胃炎202例)，對(duì)照組101例(其中胃潰瘍36例，慢性淺表性胃炎65例)；門(mén)診病人405例(治療組306例，對(duì)照組99例)，住院病人6例(治療組4例，對(duì)照組2例)；中醫(yī)辨證均為肝胃不和、瘀熱阻絡(luò)證。
可比性檢測(cè)表明，兩組年齡、性別、病程、胃脘疼痛性質(zhì)、次數(shù)、時(shí)間、壓痛等臨床癥狀、舌象、脈象比較，差異均無(wú)顯著性意義。兩組胃潰瘍患者治療前胃鏡檢查潰瘍個(gè)數(shù)、大小、潰瘍分期情況比較，差異均無(wú)顯著性意義。兩組慢性淺表性胃炎患者治療前病理診斷HP分級(jí)、活動(dòng)性分級(jí)、慢性炎癥分級(jí)情況比較，差異無(wú)顯著性意義。提示影響兩組預(yù)后的主要因素具有均衡性。
臨床癥狀、體征、胃鏡檢查療效比較臨床癥狀、體征、胃鏡檢查改善程度比較治療組治療后胃脘疼痛次數(shù)明顯減少、疼痛時(shí)間明顯縮短、胃脘疼痛程度明顯減輕，飲食不振、吞酸、煩躁易怒癥狀明顯改善，胃潰瘍患者潰瘍大小及潰瘍數(shù)量明顯減少，慢性淺表性胃炎患者病理檢查HP組織學(xué)分級(jí)明顯減輕，與對(duì)照組比較，差異均有顯著性意義。兩組治療后胃脘壓痛、暖氣、嘈雜癥狀改善及慢性淺表性胃炎病理檢查活動(dòng)性、慢性炎癥組織學(xué)分級(jí)改善程度比較，差異無(wú)顯著性意義。
臨床癥狀、體征、胃鏡檢查消失率比較治療組治療后潰瘍、胃脘疼痛、胃脘壓痛、飲食不振、暖氣、吞酸、嘈雜、煩躁易怒、口干、口苦等消失率以及慢性淺表性胃炎病理檢查活動(dòng)性組織學(xué)分級(jí)復(fù)常率均高于對(duì)照組，與對(duì)照組比較，差異有顯著性意義。而兩組慢性淺表性胃炎病理檢查HP、慢性炎癥組織學(xué)分級(jí)分級(jí)復(fù)常率比較，差異無(wú)顯著性意義。
上述結(jié)果提示治療組臨床癥狀、體征、胃鏡檢查的療效優(yōu)于對(duì)照組。
中心效應(yīng)分析結(jié)果表明，盡管幾家醫(yī)院的臨床療效不盡一致，可能存在中心效應(yīng)混雜因素的影響。為消除不同醫(yī)院的中心效應(yīng)混雜因素對(duì)兩組總療效比較的影響，通過(guò)SAS軟件進(jìn)行Cochran-Mantel-Haenszel統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)中心效應(yīng)進(jìn)行校正。治療胃潰瘍中心效應(yīng)分析結(jié)果表明，QCMH＝6.7465，P＝0.0094，差異有顯著性意義。這于2家醫(yī)院數(shù)據(jù)合并后進(jìn)行兩組療效比較的結(jié)果(P＝0.01)一致。治療慢性淺表性胃炎中心效應(yīng)分析結(jié)果表明，QCMH＝11.3044，P＝0.0008，差異有顯著性意義。這于6家醫(yī)院數(shù)據(jù)合并后進(jìn)行兩組療效比較的結(jié)果(P＝0.001)一致。
上述中心效應(yīng)分析結(jié)果提示本發(fā)明的藥物組合物III期臨床試驗(yàn)治療胃潰瘍、慢性淺表性胃炎療效優(yōu)于對(duì)照藥。
綜上所述，本研究411例隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物治療胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)患者有較好的臨床療效，能明顯改善胃潰瘍、慢性淺表性胃炎患者的臨床癥狀、體征及胃鏡檢查結(jié)果，優(yōu)于對(duì)照組?？捎糜诟挝覆缓?、瘀熱阻絡(luò)所致胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)患者的治療。治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)其對(duì)心、肝、腎功能及血液系統(tǒng)有明顯損害，臨床應(yīng)用安全。
具體實(shí)施例方式
下面將描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。
實(shí)施例1取柴胡柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實(shí)9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然后將香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌后靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮，與上述醇沉后濃縮藥液合并，減壓真空干燥，得干膏。干膏粉碎成細(xì)粉，與上述揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及剩余延胡索細(xì)粉混勻，用乙醇制成顆粒，干燥，整粒，裝入膠囊，制成1000粒。
實(shí)施例2取柴胡柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實(shí)9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然后將香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌后靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮，與上述醇沉后濃縮藥液合并，減壓真空干燥，得干膏，干膏粉碎成細(xì)粉，與上述揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及剩余延胡索細(xì)粉、淀粉、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉混勻，用乙醇制成顆粒，軟材用14目尼龍篩制粒，干燥20分鐘，整粒、總混20分鐘，壓成1000片，制成片劑。
實(shí)施例3取柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實(shí)9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然后將香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌后靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮，與上述醇沉后濃縮藥液合并，減壓真空干燥，得干膏。干膏粉碎成細(xì)粉，與上述揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及剩余延胡索細(xì)粉混勻，用乙醇制成顆粒，軟材用14目尼龍篩制粒，干燥20分鐘，整粒、總混20分鐘，裝入鋁箔袋，250袋，制成顆粒劑。
實(shí)施例4取柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實(shí)9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然后將香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌后靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮，混合脂肪酸甘油酯熔化，溫度控制在50℃(范圍40-60℃)，加入粉碎后的提取物，循環(huán)攪拌40分鐘(范圍30-60分鐘)，水浴保溫約至45℃(40-50℃)，灌裝，溫度保持在37-39℃，冷凍成型。制成栓劑。
實(shí)施例5取柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實(shí)9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然后將香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌后靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮，與上述醇沉后濃縮藥液合并，減壓真空干燥，得干膏。干膏粉碎成細(xì)粉，與上述揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及剩余延胡索細(xì)粉混勻，與羧甲基纖維素鈉膠漿研勻，加檸檬香精混勻制成混懸液，即得口服液。
權(quán)利要求
1.一種治療胃痛的藥物組合物，其特征在于其原料含有下列重量份的藥物柴胡4-27份、白芍4-24份、黃連2-18份、吳茱萸2-18份、香附6-36份、木香6-36份、川芎4-27份、大黃2-18份、延胡索9-54份、法落海13-72份、枳實(shí)8-45份、地黃8-45份、牡丹皮4-27份、薤白9-54份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其原料含有下列重量份的藥物柴胡4-6份、白芍4-6份、黃連2-5份、吳茱萸2-4份、香附6-8份、木香6-8份、川芎4-6份、大黃2-4份、延胡索9-11份、法落海13-15份、枳實(shí)8-10份、地黃8-10份、牡丹皮4-6份、薤白9-10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其其原料含有下列重量份的藥物柴胡5.4份、白芍5.4份、黃連3.6份、制吳茱萸3.6份、醋香附7.2份、木香7.2份、川芎5.4份、大黃3.6份、醋延胡索10.8份、法落海14.4份、麩炒枳實(shí)9份、地黃9份、牡丹皮5.4份、薤白10.8份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述原料含有理氣類中藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述理氣類中藥是9-45重量份川楝子。
6.一種含有權(quán)利要求1-5所述的藥物組合物，其特征在于含有藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑。
8.權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物在治療急性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、藥物誘發(fā)的胃潰瘍及胃粘膜損傷、抑制胃排空功能和胃液分泌功能、舒肝和胃、理氣活血、清熱止痛，胃脘疼痛、胃潰瘍、慢性淺表性胃炎的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于取香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2-3次、濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為60％-80％，攪拌后靜置，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用60％-80％乙醇加熱回流2次，第一次1.5-3小時(shí)，第二次0.5-1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮，與上述醇沉后濃縮藥液合并，減壓真空干燥得干膏；干膏粉碎成細(xì)粉，與上述揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及剩余延胡索細(xì)粉混勻，用乙醇制成顆粒，干燥，整粒。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述方法是取香附、川芎、枳實(shí)、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，而蒸餾后的藥液保留備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合；提取揮發(fā)油后的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加相當(dāng)生藥6.4倍量水，煎煮2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)、合并濾液，與上述提揮發(fā)油后的藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05～1.10(50℃)，加乙醇使含醇量為70％，攪拌后靜置12小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.38(50℃)，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收乙醇，并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.38(50℃)，與上述醇沉后濃縮藥液合并，80℃以下減壓真空干燥得干膏；干膏粉碎成細(xì)粉，與上述揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物及剩余延胡索細(xì)粉混勻，用乙醇制成顆粒，70℃以下干燥，整粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療胃痛的藥物組合物，它是以柴胡、白芍、黃連、吳茱萸、香附、木香、川芎、大黃、延胡索、法落海、枳實(shí)、地黃、牡丹皮、薤白為原料制成的。本發(fā)明的藥物組合物舒肝和胃、理氣活血、清熱止痛，用于肝胃不和，瘀熱阻絡(luò)所致的胃脘疼痛、噯氣、吞酸、嘈雜、飲食不振，燥煩易怒、口干口苦等，以及胃潰瘍、慢性淺表性胃炎見(jiàn)上述證候者，可以抗炎、鎮(zhèn)痛、直接殺滅幽門(mén)螺旋桿菌、治愈率高、復(fù)發(fā)率低，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1634503SQ20041009702
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日
發(fā)明者宋美如 申請(qǐng)人:北京華爾孚制藥公司