專利名稱：杯芳烴類貧鈾促排劑、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型貧鈾促排劑，更具體涉及一種以杯[6]芳烴為藥動團、以羧酸基為藥效團的新型可口服貧鈾促排劑。本發(fā)明還涉及所述貧鈾促排劑的制備方法和用途。
背景技術：
海灣戰(zhàn)爭中，貧鈾穿甲彈和貧鈾坦克裝甲首次在戰(zhàn)場上亮相，引起了廣泛關注。高密度的金屬貧鈾是從天然鈾中富集供生產核武器和核反應堆用鈾(235U)后剩余下的副產物。經(jīng)富集后，天然鈾中40％的放射性被去除，剩下的鈾稱為貧鈾(DU)。
DU是低水平放射性重金屬，它的化學毒性與所有形式的鈾相同，也與其他一些重金屬相似。而它的低水平輻射特性帶來了人們對在戰(zhàn)爭和非戰(zhàn)爭條件下使用DU的潛在健康危害的關注。DU具有與鉛、鎢等其它一些重金屬相似的性質。在某些情況下，作戰(zhàn)人員通過吸入或食入DU灰塵，和/或被DU彈片致傷，可能導致體內DU攝入水平高于規(guī)定的安全標準水平。雖然貧鈾的放射性比環(huán)境中其他許多來自天然源和人工源的放射性物質要低，但是由于輻射致癌的隨機性，貧鈾的照射具有潛在的致癌危險。貧鈾的重金屬(化學)毒性可導致腎損傷。與放射效應相比，DU的化學毒性對健康的影響更為重要。
據(jù)報道，在伊拉克南部地區(qū)已觀察到癌癥發(fā)生率顯著增高，包括高比率的兒童白血病和淋巴瘤，與戰(zhàn)前水平相比，生育障礙也增高。許多美國海灣戰(zhàn)爭退伍軍人從1991年后感到身體衰弱，患上被統(tǒng)稱為“海灣戰(zhàn)爭綜合癥”的疾病，多種毒性物質，包括DU的毒性作用是導致這些退伍軍人發(fā)病的主要原因。對可能存在較嚴重DU損傷的數(shù)百名退伍軍人進行醫(yī)學健康隨訪調查表明，雖不能明確其健康問題與他們在戰(zhàn)場上受DU的影響有直接關系，但內分泌失衡與神經(jīng)功能失調與其攝入的DU劑量間存在一定程度的相關性。
目前，已有的可用于體內促排鈾的藥物主要有碳酸氫鈉、促排靈(二乙烯三胺五乙酸三鈉鈣)、氨烷基次膦酸型絡合劑、喹胺酸、Tiron[鈦鐵試劑]、海藻酸鈉、金屬硫蛋白等，但是效果都不是很理想，在臨床上用于人的資料還不多見。因此尋找符合1、毒性低，安全范圍寬；2、在體內生理pH條件下，能夠與鈾化合物形成高穩(wěn)定性絡合物，并且易溶、易擴散和可透過生物膜，以利于鈾類化合物排出體外；3、不影響體內物質正常代謝，或發(fā)生其他有害于身體的化學反應；4、在體內保持有效濃度的時間較長等條件的新型促排劑具有重大的現(xiàn)實意義。

發(fā)明內容
鑒于上述現(xiàn)有技術狀況，本發(fā)明的發(fā)明人在貧鈾促排劑領域進行了廣泛深入的研究，以期開發(fā)一種滿足上述條件的新型促排劑，結果發(fā)現(xiàn)通過對現(xiàn)有的杯[6]芳烴進行羧酸官能化，可以得到全新的貧鈾促排劑，該類促排劑能夠高效絡合鈾，毒性低且可以口服。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種以杯[6]芳烴為藥動團、以羧酸基為藥效團的新型可口服貧鈾促排劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備上述新型貧鈾促排劑的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供上述新型貧鈾促排劑的用途。
本發(fā)明一方面提供了一種下式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物 其中基團R代表氫、直鏈或支化的C1-C6烷基或直鏈或支化的C1-C6烷氧基，和R1代表氫或下式所示的基團-(CH2)n-COOH其中n代表0-6的整數(shù)，條件是R1中至少一個不為氫。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備式(I)的杯[6]芳烴衍生物的方法，包括如下步驟a)使杯[6]芳烴與下式(II)所示的化合物在堿性條件下在溶劑中反應Hal-(CH2)n-COOR’(II)其中Hal代表鹵素原子，n代表0-6的整數(shù)且R’代表C1-C6烷基；和b)在堿性催化條件下對步驟a)所得產物進行水解。
本發(fā)明再一方面提供了式(I)的杯[6]芳烴衍生物在制備貧鈾促排藥品或保健品中的用途。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物中，基團R代表氫、直鏈或支化的C1-C6烷基或直鏈或支化的C1-C6烷氧基，優(yōu)選直鏈或支化的C1-C6烷基或直鏈或支化的C1-C6烷氧基，尤其優(yōu)選直鏈或支化的C1-C6烷基，非常優(yōu)選正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，最優(yōu)選叔丁基。
在本發(fā)明的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物中，基團R1優(yōu)選代表下式所示的基團-(CH2)n-COOH其中n代表0-6的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選為2、3或4，最優(yōu)選為3。
在本發(fā)明的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物中，基團R1中至少一個不為氫，優(yōu)選至少兩個不為氫。
在本發(fā)明式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物中，最優(yōu)選下式(Ia)所示化合物 其化學命名為5，11，17，23，29，35-六叔丁基-37，40-二(乙酸基)丙氧基-38，39，41，42-四羥基杯[6]芳烴。
在本發(fā)明的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物的制備方法中，在步驟a)中用作起始化合物的杯[6]芳烴可以市購或按照已知方法合成，為此例如參見如下文獻Gutsche，C.D.，Dhawan，B.，No，K.H.，Muthukrishnan，R.J.Am.Chem.Soc.(美國化學會志)1981，103，3782；Gutsche，C.D.，Pagoria，P.F.，J.Org.Chem.(有機化學雜志)1985，50，5795；Dhawan，B.，Chen，S.I.，Gutsche，C.D.Macromol.Chem.(大分子化學)1987，188，921；Munch，J.H.，Gutsche，C.D.Org.Synth.(有機合成)1990，68，243。
在本發(fā)明方法的步驟a)中，使用式(II)化合物將杯[6]芳烴羧酸官能化。在所述式(II)化合物中，Hal為鹵素原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子；n代表0-6的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選2、3或4，最優(yōu)選為3；以及R’為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基或乙基。
在本發(fā)明方法的步驟a)中，所用溶劑可以是丙酮或者乙腈，優(yōu)選丙酮。所述溶劑的用量通常為10-100ml/mmol杯[6]芳烴，優(yōu)選20-80ml/mmol杯[6]芳烴。
本發(fā)明方法的步驟a)優(yōu)選在回流下進行1-100小時，優(yōu)選10-60小時，最優(yōu)選20-50小時。
在本發(fā)明方法的步驟a)中，原料杯[6]芳烴與式(II)化合物通常以1∶1-1∶20，優(yōu)選1∶2-1∶18，更優(yōu)選1∶2-1∶15的摩爾比使用。
在本發(fā)明方法的步驟a)的反應在堿，例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽等，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，優(yōu)選碳酸鉀存在下進行。所述堿的用量為5-20mol/mol杯[6]芳烴，優(yōu)選5-15mol/mol杯[6]芳烴。
在本發(fā)明方法中，必須確保步驟a)的反應在無水條件下進行。
在本發(fā)明方法的步驟b)中，水解通常在強堿催化下進行。可以使用的強堿例如是堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物或堿金屬氨化物，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
本發(fā)明方法的水解步驟b)在回流條件下進行。水解時間通常沒有特別限制，例如可以為1-40小時，優(yōu)選5-30小時。
根據(jù)本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案，式(Ia)所示的杯[6]芳烴衍生物按如下方式得到 本發(fā)明的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物的結構特點是在對杯[6]芳烴的基礎上引入羧酸基團，從而提供了一種可以高效絡合鈾的結構。與現(xiàn)有的貧鈾促排劑比較，它具有可口服，促排能力強，低毒性等特點。
本發(fā)明的杯[6]芳烴衍生物的動物實驗結果表明本發(fā)明的杯[6]芳烴衍生物經(jīng)過口服給藥可明顯減少貧鈾在大鼠心、肝、脾、肺、腦、肌肉、血清中的含量，而腎中鈾含量明顯增加。這與在治療期間，動物尿鈾含量明顯增高的結果是一致的。說明在促排治療過程中本發(fā)明的化合物有利于加速體內鈾通過腎從尿中排出。
本發(fā)明的杯[6]芳烴衍生物可用于制備促排貧鈾的藥品和保健品。
實施例下面通過實施例來對本發(fā)明作進一步說明，應當指出，這些實施例僅僅是本發(fā)明的例證，不應該理解為對本發(fā)明的限制。
實施例1式(Ia)化合物的合成將1.946g(2mmol)對叔丁基杯[6]芳烴(根據(jù)如下文獻自制Munch，J.H.，Gutsche，C.D.Org.Synth.(有機合成)1990，68，243)溶入100mL干燥丙酮中，然后加入2.76g(20mmol)無水K2CO3并在室溫攪拌0.5小時。然后再加入3mL(20mmol)溴丁酸乙酯。將所得混合物加熱回流36小時，然后冷卻，過濾并將濾液減壓旋蒸至近干，剩余物用乙醇重結晶。得到產物(I’a)。
產率85％；m.p.119.3～120.6℃；IR(KBr，v，cm-1)3384.6(-OH)，1735.3(-CO-)；1H NMR(CDCl3，500MHz，δ，ppm)1.08(s，18H，But)，1.28(s，36H，But)，1.38(t，6H，-OCH2CH3)，2.13(m，4H，R-CH2-R)，2.66(t，4H，-OCOCH2-)，3.75(t，4H，-O-CH2-)，3.9(t，4H，-O-CH2CH3)，4.16(s，12H，Ar-CH2-Ar)，6.80～7.2(s，12H，Ar-H)，7.4～8.1(s，4H，-OH)。
將上述產物(I’a)加入含有1g NaOH的60mL乙醇-水[乙醇∶水＝2∶1(v∶v)]的混合液中。加熱回流24小時。加酸鹽酸中和，有大量白色固體析出。過濾，水洗，得到化合物(Ia)。
產率90％；m.p.185.5～186.8℃；IR(KBr，v，cm-1)3405.8(-OH)，1710.8(-CO-)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz，δ，ppm)1.02(s，18H，But)，1.15(s，36H，But)，2.09(m，4H，R-CH2-R)，2.64(t，4H，HOCOCH2-)，3.34(t，4H，Ar-O-CH2--)，4.10(s，12H，Ar-CH2-Ar)，6.64～7.28(s，12H，Ar-H)，7.5～8.6(s，4H，-OH)，12.12(s，2H，-COOH)。
實施例2化合物(Ia)對大鼠貧鈾急性中毒的促排實驗取雄性Wistar大鼠28只，體重200±20g，隨機分為4組，每組7只。每只大鼠分別腹腔注射1mg/mL的貧鈾溶液1mL急性染毒，染毒后除對照組外，其余3組分別用去離子水配制化合物(Ia)的不同濃度的懸濁液灌胃低劑量組(10mg/mL)、中劑量組(20mg/mL)、高劑量組(40mg/mL)。每天1mL，連續(xù)灌胃5天。最后一次給藥24小時后將動物處死。取其腦、心、肺、肝、脾、腎、肌肉、血清。
以上生物樣品經(jīng)下述過程處理取臟器放入20mL的錐形瓶中，剪碎，放到電爐烤至不冒煙為止。然后放到馬福爐中并控溫在400℃灼燒。取出后放在電爐上用硝酸和過氧化氫處理，向烤好的樣品中加入過硫酸銨，加水溶解，轉入到10mL的容量瓶中，用NaOH調節(jié)pH值在3～5之間，然后加水至刻度線。搖勻，用MUA型微量鈾分析儀(北京羽綸科技有限責任公司)測其含鈾量。結果見表1。
表1大鼠臟器鈾含量

表1(續(xù))

權利要求
1.一種下式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物 其中基團R代表氫、直鏈或支化的C1-C6烷基或直鏈或支化的C1-C6烷氧基，優(yōu)選直鏈或支化的C1-C6烷基或直鏈或支化的C1-C6烷氧基；和R1代表氫或下式所示的基團-(CH2)n-COOH其中n為0-6的整數(shù)，條件是R1中至少一個不為氫，優(yōu)選至少兩個不為氫。
2.如權利要求1所要求的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物，其中基團R代表直鏈或支化的C1-C6烷基，優(yōu)選正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，更優(yōu)選叔丁基。
3.如權利要求1所要求的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物，其中基團R1代表下式所示的基團-(CH2)n-COOH其中n代表0-6的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選為2、3或4，最優(yōu)選為3。
4.如權利要求1所要求的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物，為下式(Ia)所示化合物
5.一種制備如權利要求1所要求的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物的方法，包括如下步驟a)使杯[6]芳烴與下式(II)所示的化合物在堿性條件下在溶劑中反應Hal-(CH2)n-COOR’(II)其中Hal代表鹵素原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子，n代表0-6的整數(shù)，優(yōu)選2-5的整數(shù)，更優(yōu)選2、3或4，最優(yōu)選為3，且R’代表C1-C6烷基；和b)在堿性催化條件下對步驟a)所得產物進行水解。
6.如權利要求5所要求的方法，其中式(II)所示的化合物為溴丁酸乙酯。
7.如權利要求5所要求的方法，其中所用溶劑為丙酮或乙腈，優(yōu)選丙酮。
8.如權利要求5所要求的方法，其中原料杯[6]芳烴與式(II)化合物以1∶1-1∶20，優(yōu)選1∶2-1∶18，更優(yōu)選1∶2-1∶15的摩爾比使用。
9.如權利要求5所要求的方法，其中步驟a)的反應在無水條件下在堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，更優(yōu)選碳酸鉀存在下進行，且所述堿的用量為5-20mol/mol杯[6]芳烴，優(yōu)選5-15mol/mol杯[6]芳烴。
10.如權利要求5所要求的方法，其中步驟b)在堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物或堿金屬氨化物，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下進行。
11.如權利要求5所要求的方法，其中步驟a)和b)均在回流下進行。
12.如權利要求1所要求的式(I)所示的杯[6]芳烴衍生物在制備貧鈾促排藥品或保健品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型貧鈾促排劑、其制備方法和用途。本發(fā)明的貧鈾促排劑為羧酸官能化的杯[6]芳烴衍生物，通過以杯[6]芳烴為母體，在堿的作用下與鹵代羧酸酯反應，然后在堿性條件下水解而得到。本發(fā)明的杯[6]芳烴衍生物具有杯[6]芳烴的獨特孔穴結構，而羧酸基團的引入使得可與金屬鈾形成穩(wěn)定的配合物，從而有利于鈾的排出。因此，本發(fā)明的杯[6]芳烴衍生物可用于促排貧鈾，其優(yōu)點在于可口服、促排能力強和毒性低。
文檔編號A61P39/00GK1785949SQ20041009677
公開日2006年6月14日 申請日期2004年12月8日 優(yōu)先權日2004年12月8日
發(fā)明者延璽, 鄭澤寶, 朱茂祥, 楊陟華 申請人:北京師范大學