專利名稱：一種提高藥效的中藥骨科制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明本涉及一種提高藥效的中藥骨科制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
骨仙片是由熟地、女貞子、枸杞、黑豆、骨碎補(bǔ)、菟絲子、仙茅、防己、牛膝等組成，功能以補(bǔ)腎固本為主。藥理及臨床試驗(yàn)顯示，有明顯的消炎止痛和增加機(jī)體免疫功能的作用。該制劑主要治療頸椎病、腰椎肥大性脊椎炎、諸骨關(guān)節(jié)骨刺、足跟骨骨刺療效較佳，其次為膝骨關(guān)節(jié)骨刺、腰椎肥大性脊椎炎、頸椎病。對(duì)肩周炎、坐骨神經(jīng)痛，亦能使癥狀緩解，功能改善。市售骨仙片為糖衣片，崩解緩慢、起效慢、生物利用率低。糖衣片對(duì)忌糖患者不宜應(yīng)用。隨著環(huán)境的不斷變化和人類對(duì)于藥品的適應(yīng)性的變化，人們對(duì)于傳統(tǒng)中藥的生物利用度及藥效有了更高的要求。目前，尚無(wú)骨仙滴丸、分散片、軟膠囊有關(guān)生產(chǎn)方法、藥理藥效的有關(guān)公開技術(shù)，骨仙片現(xiàn)有技術(shù)中缺乏關(guān)于含量控制的方法，無(wú)法定量有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于基于傳統(tǒng)中藥的配方藥材提取物中加適量輔料，而提供一種提高藥效的中藥骨科制劑及制備方法，它具有溶解性好，人體生物利用度高的特點(diǎn)，能夠通過(guò)提高藥物在人體的吸收利用而提高療效。具體的說(shuō)本發(fā)明通過(guò)對(duì)藥材提取物的物理性狀的選擇，如稠膏相對(duì)密度、藥物干膏粉粉碎細(xì)度的確定，以及對(duì)滴丸輔料、滴丸輔料配比、滴丸滴制條件、滴丸包衣條件的選擇，確定骨仙滴丸的生產(chǎn)方法；通過(guò)對(duì)軟膠囊分散介質(zhì)、助懸劑、乳化劑、防腐劑等的種類、用量的選擇實(shí)現(xiàn)了骨仙軟膠囊的生產(chǎn)；通過(guò)對(duì)分散片輔料種類、用量、分散片制備工藝的確定，實(shí)現(xiàn)了骨仙分散片的生產(chǎn)。
本發(fā)明采取以下設(shè)計(jì)方案
本發(fā)明骨仙片制劑的組份重量配比所用藥材組份重量配比為骨碎補(bǔ)92～112 熟地黃207～227 黑 豆125～145女貞子92～112 牛 膝59～79 仙 茅59～79菟絲子125～235防 己92～112枸杞子59～79上述組份的提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)(組份重量配比)制成滴丸、分散片、軟膠囊；如與滴丸基質(zhì)150～750制成滴丸；或與分散介質(zhì)50～380、助懸劑10～30、乳化劑10～150和防腐劑0.2～2的一種或兩種以上制成軟膠囊；或填充劑60～320、崩解劑6～100、潤(rùn)滑劑0.5～3一種或兩種以上制成分散片。
所用藥材組份重量配比較佳為骨碎補(bǔ)102份 熟地黃217份 黑 豆135份女貞子102份 牛 膝69份 仙 茅69份菟絲子135份 防 己102份 枸杞子69份上述組份的提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)的較佳組份重量配比為滴丸基質(zhì)320份；軟膠囊分散介質(zhì)130份、助懸劑22份、乳化劑24份、防腐劑0.4份分散片填充劑100～250份、崩解劑12～45份、潤(rùn)滑劑1～2份。
本發(fā)明中的防己為防己科植物粉防己Stephania tetrandra S.Moore的干燥根。其他藥材均按中國(guó)藥典要求使用。
本發(fā)明制備方法含有制備過(guò)程方法和制劑成品的質(zhì)量控制方法；制備過(guò)程方法含有以下步驟
藥材提取物的制備按上述組份重量配比取九味藥材，菟絲子加60％～80％乙醇冷浸三次，第一次48小時(shí)，第二、三次各24小時(shí)，合并浸液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至適量，其余骨碎補(bǔ)等八味，加水6～15倍量，煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述提取液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.40(40～60℃)稠膏，即為藥材提取物，或濃縮成干膏粉，粉碎至80目以上的細(xì)粉，即為藥材提取物；滴丸的制備取組份重量配比為150～750份的滴丸基質(zhì)，在45℃～85℃下加熱融化，加入步驟1制得的藥材提取物，混合均勻，在50℃～90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；滴丸包衣液4份聚乙烯吡咯烷酮、2份聚乙二醇400、5份乙酰單甘油酯、75％乙醇89份，包衣所得滴丸光滑、細(xì)膩。如在上述包衣液中加入色淀，可制得所需顏色的包衣滴丸。
或軟膠囊的制備取上述步驟1的藥材提取物干膏粉，取助懸劑(20～40)份，或防腐劑(0.1～2)份，或表面活性劑(0.5～5)份的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)(30～280)份中混勻；加入上述藥材提取物細(xì)粉，攪拌均勻，加入剩余部分的分散介質(zhì)(20～100)份及其他輔料，研磨均勻，制成軟膠囊；或分散片的制備取上述步驟1制得的藥材提取物干膏粉，加入(60～320)份的填充劑及部分的崩解劑(0.5～35)份混合均勻，以粘合劑或潤(rùn)濕劑制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑(5.5～65)份和(0.5～3)份潤(rùn)滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，或再經(jīng)包衣工藝制成薄膜包衣分散片。
包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能滿足三分鐘內(nèi)崩解的要求。
包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液進(jìn)行配合使用。
一種較佳的適合仙靈骨葆薄膜包衣處方為
6％羥丙甲纖維素(HPMC)(50％)乙醇溶液 1650g滑石粉 60g二氧化鈦 25g聚山梨酯80 20g丙二醇 20g；其中薄膜包衣液處方中各組分的作用①羥丙甲纖維素為薄膜衣成膜材料②乙醇為溶媒③滑石粉為隱蔽劑④二氧化鈦為隱蔽劑⑤聚山梨酯80為增塑劑⑥丙二醇為增塑劑本發(fā)明的制劑成品的質(zhì)量控制方法，含有以下步驟；滴丸的質(zhì)量控制方法取滴丸30粒研碎；用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為供試品溶液。另取骨碎補(bǔ)對(duì)照藥材細(xì)粉，加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為對(duì)照品溶液，將供試品液與對(duì)照品液各5ul點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開，取出，噴以1％三氯化鐵醇溶液顯色，加熱使斑點(diǎn)清晰，在樣品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同的灰褐色斑點(diǎn)。
分散片的質(zhì)量控制方法取分散片8片，研碎；用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為供試品溶液。另取骨碎補(bǔ)對(duì)照藥材細(xì)粉，加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為對(duì)照品溶液，將供試品液與對(duì)照品液各5ul點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開，取出，噴以1％三氯化鐵醇溶液顯色，加熱使斑點(diǎn)清晰，在樣品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同的灰褐色斑點(diǎn)。
軟膠囊的質(zhì)量控制方法取5粒軟膠囊內(nèi)容物，用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為供試品溶液。另取骨碎補(bǔ)對(duì)照藥材細(xì)粉，加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為對(duì)照品溶液，將供試品液與對(duì)照品液各5ul點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開，取出，噴以1％三氯化鐵醇溶液顯色，加熱使斑點(diǎn)清晰，在樣品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同的灰褐色斑點(diǎn)。
含量測(cè)定(1)對(duì)照品溶液的制備取柚皮甙對(duì)照品約1mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加80％甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，即得；(2)供試品溶液的制備滴丸取滴丸30粒研碎，精密稱定，用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40min，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；分散片取分散片8片，研碎，精密稱定，用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40min，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；軟膠囊取5粒軟膠囊內(nèi)容物，精密稱定，用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40min，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；(3)含量測(cè)定色譜條件十八烷基鍵合硅膠柱(6×150mm，5μm)，流動(dòng)相5％醋酸∶甲醇(0.72∶0.28)。檢測(cè)波長(zhǎng)283nm。柱溫室溫。紙速1mm/min。
進(jìn)樣量柚皮甙對(duì)照品、供試品溶液均為10μl，計(jì)算，即得。
滴丸滴丸是現(xiàn)代中藥新劑型，屬固體分散體系，具有比表面積大，溶出快，生物利用度高的特點(diǎn)。而且制造成本較低。滴丸劑型多為化學(xué)藥物使用，中藥滴丸的研制，需通過(guò)大量試驗(yàn)合理選擇基質(zhì)與制作流程。
本發(fā)明制備滴丸中的滴丸基質(zhì)為分子量為3000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯單硬脂酸，或硬脂酸鈉，或甘油明膠，或泊洛沙姆，或硬脂酸，或單硬脂酸甘油脂，或蟲臘等的一種或兩種以上，或最佳使用聚乙二醇6000；冷卻劑為二甲基硅油，或液體石蠟，或茶油，或菜油等的一種或兩種以上，或最佳為組份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。
如滴制時(shí)保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于80～90℃，冷卻柱有效柱長(zhǎng)90厘米，冷卻液10℃，滴速每份鐘60滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無(wú)脫尾，外觀光潔園整。
軟膠囊軟膠囊介紹也稱軟膠丸劑，它是將油類或?qū)γ髂z物無(wú)溶解作用的非水溶性的液體或混懸液等封閉與膠囊殼中而成的一種制劑，其形狀有圓形，橢圓形，魚形，管形等。軟膠囊是繼片劑，針劑之后發(fā)展起來(lái)的一種新劑型，其外殼是用明膠壓制而成，囊殼內(nèi)包液狀藥液。其特點(diǎn)是比針劑起效慢，但又比片劑，膠囊，顆粒劑起效快。生物利用度高，比口服液攜帶方便。
本發(fā)明的軟膠囊輔料選擇為軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯，或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。
制成軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等的一種或兩種以上；或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2。
其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑，如非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，或最佳使用組份重量配比液態(tài)卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。
其軟膠囊制備中可以加入防腐劑，如甘油、丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。
分散片是一種固體化的液體給藥劑型，在常溫下3分鐘內(nèi)完全崩解，便于患者服用。藥物有效成分溶出迅速。
本發(fā)明中分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉鈉，或低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，或最佳為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物；其所述的其分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上；或最佳為2～4％聚乙烯吡咯烷酮的70％乙醇溶液；其分散片中的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂或是微粉硅膠或滑石粉；填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預(yù)焦化淀粉等的一種或兩種以上，最佳為淀粉∶預(yù)焦化淀粉3∶2。
上述輔料可不含蔗糖，因而較市售糖衣片適用人群更廣。
本發(fā)明的效果本發(fā)明的骨仙滴丸輔料中沒(méi)有任何對(duì)人體血糖有不利影響的成份，可在口中含服，也可吞服；吸收迅速；分散片可達(dá)到三分鐘內(nèi)崩解的效果，既可液體服用，也可固體吞服；軟膠囊成份在胃腸道分散充分，吸收完全。
本發(fā)明的分散片可經(jīng)薄膜包衣制成包衣分散片，從而克服骨仙分散片原有易于吸潮，外觀較差的缺點(diǎn)；既可保證藥物在3分鐘內(nèi)崩解，同時(shí)片劑光潔、美觀、抗熱、防潮、穩(wěn)定。
市售糖衣片劑包衣中大量使用蔗糖、滑石粉，生產(chǎn)強(qiáng)度大，易受污染，滑石粉雖為合法藥用輔料，但也可因其使用而引進(jìn)重金屬。
本發(fā)明的三種劑型，提供了更充分的輔料選擇，避免市售糖衣片的缺點(diǎn)。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了新制劑的制備，并建立了制劑的質(zhì)量控制方法，如骨碎補(bǔ)的鑒別、柚皮甙含量控制，從而可以更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量。骨仙片現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有建立含量控制方法。
通過(guò)骨仙軟膠囊、分散片、滴丸治療骨貭增生腰腿痛的臨床療效驗(yàn)證試驗(yàn)，證明本發(fā)明的新制劑療效確切，優(yōu)于現(xiàn)市售片劑。
骨貭增生腰腿痛腰腿痛病是一常見病、多發(fā)病，臨床頗為多見，中藥多采用傳統(tǒng)湯劑治療。涉及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的骨貭增生及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的骨痹的部分部分病癥。
中醫(yī)的“痹癥”范疇，“痹”閉塞不通之意，不通則痛，通則不痛，中醫(yī)認(rèn)為本病與外傷、勞損、瘀血阻絡(luò)，感受風(fēng)寒邪濕、痰濕內(nèi)阻、肝腎虧虛有關(guān)。肝腎虧虛腎氣藏精，主骨生髓，若腎精足則體強(qiáng)健，可耐勞累及一般損傷，而肝主藏血，主筋利骨利關(guān)節(jié)，肝血充足則筋脈強(qiáng)勁，可保護(hù)諸骨，充養(yǎng)骨髓，動(dòng)則約束諸骨，免致過(guò)度活動(dòng)，防止脫落，若腎精虧虛，肝血不足，則骨骼發(fā)育異常，筋肉不足，榮養(yǎng)乏源，無(wú)力保護(hù)骨骼，充養(yǎng)骨髓。
藥效研究表明，骨仙片能改善由氫化可的松引起腎虛小鼠的體重增長(zhǎng)，表明骨仙片具有一定的壯腰健腎作用；骨仙片能抑制葡聚糖引起的大鼠血液瘀滯，具有改善血液瀝變性的作用反映了其舒筋活絡(luò)之功效；骨仙片能減輕角叉菜膠引起大鼠的足田腫脹，抑制大鼠肉芽組織的增生，表明本品具有一定的抗炎作用；另外，骨仙片能抑制醋酸所致的小鼠扭體次數(shù)，具有一定的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。
關(guān)于本發(fā)明效果的臨床療效觀察為客觀評(píng)價(jià)骨仙治療骨質(zhì)增生腰腿痛臨床療效及安全性，我院內(nèi)科門診2003年5以來(lái)采取隨機(jī)分組，對(duì)照的試驗(yàn)方法，軟膠囊組89例(男39例，女50例)、分散片組89例(男42例，女47例)、滴丸組90例(男38例，女52例)、對(duì)照組89例(男41例，女48例)。
1、病人概況病人來(lái)源自2002年以來(lái)，應(yīng)用自制的骨仙軟膠囊、骨仙分散片、骨仙滴丸治療骨痹病360例，取得了滿意療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。
入選標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1988年《新藥(中藥)臨床研究指導(dǎo)原則》之《新藥(中藥)治療腰腿痛的臨床研究指導(dǎo)原則》2、診斷依據(jù)癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)①年齡在50歲左右；②頸、腰、膝關(guān)節(jié)持續(xù)性隱痛，活動(dòng)時(shí)疼痛加重，不伴全身反應(yīng)，病史中慢性反復(fù)發(fā)作；③患部關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)內(nèi)摩擦感，伴“休息痛”，重者關(guān)節(jié)腫脹，積液增大，運(yùn)動(dòng)受限；④x線表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙窄，關(guān)節(jié)面硬化，關(guān)節(jié)邊緣變尖，骨贅形成等增生性變化。
證候診斷標(biāo)準(zhǔn)腎精虛損型患者腰膝痿軟，不能久立，伴有耳鳴、記憶力減退、性功能減退及舌體胖大有齒痕，脈芤或沉弱。
3、試驗(yàn)方法全部病例納入須符合癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)將患者分為四組，即骨仙軟膠囊組、骨仙分散片組、骨仙滴丸組、骨仙普通片組，4周為一療程，均服藥3個(gè)療程。
治療期間，患者避免服用六味地黃九、壯腰健腎九等補(bǔ)腎、強(qiáng)筋健骨類制劑。
服用方法治療組1(軟膠囊組)口服骨仙軟膠囊，一次2～3粒，一日3次。
治療組2(分散片組)口服骨仙分散片，一次4～6片(粒)，一日3次。
治療組3(滴丸組)口服骨仙滴丸，一次20～30粒。一日3次。
對(duì)照組(普通片劑組)口服骨仙片，一次4～6片，一日2～3次。
4、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與療效評(píng)定痊愈癥狀、體征消失，病位功能恢復(fù)，半年內(nèi)末復(fù)發(fā)者；顯效癥狀、體征基本消失，勞累時(shí)輕微不適，仍能堅(jiān)持工作；有效疼痛、功能障礙較前有不同程度改善；無(wú)效用藥前后無(wú)變化。
5、療效分析軟膠囊、分散片組各一例因失訪而脫落，對(duì)照組一例因服用其他壯骨強(qiáng)筋中藥故不納入總結(jié)，療效總結(jié)如下表表1 病例疾病療效比較總例痊愈 顯效 有效無(wú)效總顯效組別數(shù) 例數(shù) ％例數(shù) ％例數(shù) ％例數(shù) ％率(％)軟膠囊組 8939 48.827 30.318 20.255.62 74.2分散片組 8938 42.729 32.616 18.066.74 75.3滴丸組9038 42.227 30.020 22.255.672.2對(duì)照組8931 34.824 27.030 33.755.62 62.8結(jié)論經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，Ridit分析各組間總有效率無(wú)顯著性差異，但軟膠囊組、分散片組、滴丸組顯效率均高于對(duì)照組，(P＜0.05)，提示新劑型有更高的使用價(jià)值。
表2、起效時(shí)間對(duì)照表平均顯效時(shí)間 平均治愈時(shí)間組別 總例數(shù)例數(shù)服藥天數(shù)例數(shù)服藥天數(shù)軟膠囊組8984 21.2 39 35.2分散片組8983 22.3 38 34.3滴丸組 9085 23.1 38 36.7對(duì)照組 8984 35.1 31 43.5結(jié)論經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析表明，軟膠囊組、分散片、滴丸組起效時(shí)間，平均治愈時(shí)間較對(duì)照組起效時(shí)間短，(p＜0.01)。軟膠囊、分散片、滴丸組之間，起效時(shí)間，治愈時(shí)間有顯著差異。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1藥材提取物的制備骨碎補(bǔ)92g 熟地黃207g 黑 豆125g女貞子92g 牛 膝59g仙 茅59g菟絲子125g防 己92g枸杞子59g按上述組份重量配比取上述藥材，菟絲子加60％乙醇冷浸三次，第一次48小時(shí)，第二、三次各24小時(shí)，合并浸液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至適量；取骨碎補(bǔ)、熟地黃、黑豆、女貞子、牛膝、仙茅、防己、枸杞子八味藥材，加水6倍量，煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述提取液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.25(40℃)稠膏，即為藥材提取物，或濃縮成干膏粉，粉碎至80目，即為藥材提取物；實(shí)施例2藥材提取物的制備骨碎補(bǔ)102g熟地黃217g黑 豆135g女貞子102g牛 膝69g 仙 茅69g菟絲子135g防 己102g枸杞子69g按上述組份重量配比取九味藥材，菟絲子加70％乙醇冷浸三次，第一次48小時(shí)，第二、三次各24小時(shí)，合并浸液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至適量；取骨碎補(bǔ)、熟地黃、黑豆、女貞子、牛膝、仙茅、防己、枸杞子八味藥材，加水9倍量，煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述提取液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.38(50℃)稠膏，即為藥材提取物，或濃縮成干膏粉，粉碎至120目，即為藥材提取物；實(shí)施例3藥材提取物的制備骨碎補(bǔ)112g熟地黃227g黑 豆145g女貞子112g牛 膝79g 仙 茅79g菟絲子235g防 己112g枸杞子79g按上述組份重量配比取九味藥材，菟絲子加80％乙醇冷浸三次，第一次48小時(shí)，第二、三次各24小時(shí)，合并浸液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至適量；取骨碎補(bǔ)、熟地黃、黑豆、女貞子、牛膝、仙茅、防己、枸杞子八味藥材，加水15倍量，煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述提取液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.40(60℃)稠膏，即為藥材提取物，或濃縮成干膏粉，粉碎至160目以上，即為藥材提取物；實(shí)施例4骨仙滴丸的制備
步驟1藥材提取物的制備取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取組份重量配比為150g的滴丸基質(zhì)，在45℃下加熱融化，加入步驟1制得的藥材提取物，混合均勻，在50℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；即得。
滴丸包衣液4份聚乙烯吡咯烷酮、2份聚乙二醇400、5份乙酰單甘油酯、75％乙醇89份，包衣所得滴丸光滑、細(xì)膩。如在上述包衣液中加入色淀，可制得所需顏色的包衣滴丸。
滴丸中的滴丸基質(zhì)為分子量為3000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯單硬脂酸，或硬脂酸鈉，或甘油明膠，或泊洛沙姆，或硬脂酸，或單硬脂酸甘油脂，或蟲臘等的一種或兩種以上，或最佳使用聚乙二醇6000；冷卻劑為二甲基硅油，或液體石蠟，或茶油，或菜油等的一種或兩種以上，或最佳為組份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。
實(shí)施例5骨仙滴丸的制備步驟1藥材提取物的制備取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取組份重量配比為320g的滴丸基質(zhì)，在65℃下加熱融化，加入步驟1制得的藥材提取物，混合均勻，在70℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；即得。
滴丸中的滴丸基質(zhì)同實(shí)施例4；冷卻劑為二甲基硅油，或液體石蠟，或茶油，或菜油等的一種或兩種以上，或最佳為組份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。
滴制成的滴丸經(jīng)除去冷卻劑，可以再經(jīng)包薄膜衣工藝，可以得到外觀更加美觀的包衣滴丸。包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液。
實(shí)施例6骨仙滴丸的制備步驟1藥材提取物的制備取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取組份重量配比為750g的滴丸基質(zhì)，在85℃下加熱融化，加入步驟1制得的藥材提取物，混合均勻，在90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；即得。
滴丸中的滴丸基質(zhì)同實(shí)施例4；冷卻劑為二甲基硅油，或液體石蠟，或茶油，或菜油等的一種或兩種以上，或最佳為組份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。
如滴制時(shí)保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于80～90℃，冷卻柱有效柱長(zhǎng)90厘米，冷卻液10℃，滴速每份鐘60滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無(wú)脫尾，外觀光潔園整。
滴制成的滴丸經(jīng)除去冷卻劑，可以再經(jīng)包薄膜衣工藝，可以得到外觀更加美觀的包衣滴丸。包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液。
實(shí)施例7骨仙軟膠囊的制備分散介質(zhì)橄欖油50g；助懸劑 單硬脂酸鋁10g；乳化劑 液態(tài)卵磷脂10g；防腐劑 對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.2g；步驟1藥材提取物的制備取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取上述步驟1的藥材提取物干膏粉，取助懸劑10g或防腐劑0.2g或表面活性劑0.5g的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)30g中混勻；加入上述藥材提取物細(xì)粉，攪拌均勻，加入剩余部分的20g分散介質(zhì)及其他輔料乳化劑液態(tài)卵磷脂10g，研磨均勻，制成1000粒骨仙軟膠囊。
軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯，或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。
制成軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等的一種或兩種以上；或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2。
其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑，如非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，或最佳使用組份重量配比液態(tài)卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。
其軟膠囊制備中可以加入防腐劑，如甘油、丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。
實(shí)施例8骨仙軟膠囊的制備組份重量配比分散介質(zhì)聚乙二醇400 130g；助懸劑 單硬脂酸鋁 22g；乳化劑 液態(tài)卵磷脂 24g；防腐劑 丙二醇 0.4g；步驟1取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取上述步驟1的藥材提取物干膏粉，取助懸劑22g或防腐劑0.4g或表面活性劑3g的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)80g中混勻；加入上述藥材提取物細(xì)粉，攪拌均勻，加入剩余部分的50g分散介質(zhì)及其他輔料乳化劑液態(tài)卵磷脂24g，研磨均勻，制成1000粒骨仙軟膠囊。
軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯，或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或純化乙酰化的單甘油酯，或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。
制成軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等的一種或兩種以上；或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2。
其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑，如非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，或最佳使用組份重量配比液態(tài)卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。
其軟膠囊制備中可以加入防腐劑，如甘油、丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。
實(shí)施例9骨仙軟膠囊的制備組份重量配比分散介質(zhì)椰子油∶油酸甘油酯(9∶1) 380g；助懸劑 單硬脂酸鋁30g；乳化劑 液態(tài)卵磷脂150g；防腐劑 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 2g；步驟1藥材提取物的制備取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取上述步驟1的藥材提取物干膏粉，取助懸劑30g或防腐劑2g或表面活性劑5g的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)280g中混勻；加入上述藥材提取物細(xì)粉，攪拌均勻，加入剩余部分的100g分散介質(zhì)及其他輔料乳化劑液態(tài)卵磷脂150g，研磨均勻，制成1000粒骨仙軟膠囊。
軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯，或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或純化乙酰化的單甘油酯，或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。
制成軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等的一種或兩種以上；或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2。
其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑，如非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，或最佳使用組份重量配比液態(tài)卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。其軟膠囊制備中可以加入防腐劑，如甘油、丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。
實(shí)施例10骨仙分散片的制備組份重量配比填充劑淀粉∶預(yù)焦化淀粉(3∶2) 60g；
崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 6g；潤(rùn)滑劑微粉硅膠0.5g；粘合劑2％聚乙烯吡咯烷酮的40％乙醇溶液步驟1藥材提取物的制備取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取藥材提取物細(xì)粉，加入60g的填充劑及部分的崩解劑0.5g混合均勻，以粘合劑潤(rùn)濕制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑5.5g和0.5g潤(rùn)滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，或再經(jīng)包衣工藝制成薄膜包衣分散片，制成1000片分散片。
分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉鈉，或低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，或最佳為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物；分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上；或最佳為2～4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液；其分散片中的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂或是微粉硅膠或滑石粉；填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預(yù)焦化淀粉等的一種或兩種以上，最佳為淀粉∶預(yù)焦化淀粉3∶2。
該分散片可再經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能滿足三分鐘內(nèi)崩解的要求。
包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液進(jìn)行配合使用。
一種較佳的適合仙靈骨葆薄膜包衣處方為6％羥丙甲纖維素(HPMC)(50％)乙醇溶液1650g；滑石粉 60g；二氧化鈦 25g；聚山梨酯80 20g；
丙二醇 20g；其中薄膜包衣液處方中各組分的作用①羥丙甲纖維素為薄膜衣成膜材料②乙醇為溶媒③滑石粉為隱蔽劑④二氧化鈦為隱蔽劑⑤聚山梨酯80為增塑劑⑥丙二醇為增塑劑實(shí)施例11骨仙分散片的制備組份重量配比填充劑淀粉∶預(yù)焦化淀粉(3∶2) 100g；崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 12g；潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂1g；粘合劑3％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇溶液；步驟1藥材提取物的制備取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取藥材提取物細(xì)粉，加入100g的填充劑及部分的崩解劑7g混合均勻，以粘合劑潤(rùn)濕制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑5g和1g潤(rùn)滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，或再經(jīng)包衣工藝制成薄膜包衣分散片，制成1000片分散片。
分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉鈉，或低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，或最佳為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物；分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上；或最佳為2～4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液；其分散片中的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂或是微粉硅膠或滑石粉；填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預(yù)焦化淀粉等的一種或兩種以上，最佳為淀粉∶預(yù)焦化淀粉3∶2。
該分散片可再經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣液同實(shí)施例10。
實(shí)施例12骨仙分散片的制備組份重量配比填充劑淀粉∶預(yù)焦化淀粉(3∶2) 320g；崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 100g；潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂3g；粘合劑2％聚乙烯吡咯烷酮的70％乙醇溶液；步驟1藥材提取物的制備取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取藥材提取物細(xì)粉，加入320g的填充劑及部分的崩解劑35g混合均勻，以粘合劑潤(rùn)濕制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑65g和3g潤(rùn)滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，或再經(jīng)包衣工藝制成薄膜包衣分散片，制成1000片分散片。
分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉鈉，或低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，或最佳為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物；分散片中的粘合劑(或稱潤(rùn)濕劑)是40％乙醇～95％乙醇溶液，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上；或最佳為2％聚乙烯吡咯烷酮的55％醇溶液。
其分散片中的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂或是微粉硅膠或滑石粉；填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預(yù)焦化淀粉等的一種或兩種以上，最佳為淀粉∶預(yù)焦化淀粉3∶2。
該分散片可再經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣液同實(shí)施例10。
實(shí)施例13骨仙分散片的制備
組份重量配比填充劑淀粉∶預(yù)焦化淀粉(3∶2) 250g；崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 45g；潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂 2g；粘合劑2％聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液；步驟1藥材提取物的制備取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制得的藥材提取物，步驟2取藥材提取物細(xì)粉，加入250g的填充劑及部分的崩解劑35g混合均勻，以粘合劑潤(rùn)濕制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑10g和2g潤(rùn)滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，或再經(jīng)包衣工藝制成薄膜包衣分散片，制成1000片分散片。
分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉鈉，或低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，或最佳為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物；分散片中的粘合劑(或稱潤(rùn)濕劑)是40％乙醇～95％乙醇溶液，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上；或最佳為2％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液。
其分散片中的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂或是微粉硅膠或滑石粉；填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預(yù)焦化淀粉等的一種或兩種以上，最佳為淀粉∶預(yù)焦化淀粉3∶2。
該分散片可再經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣液同實(shí)施例10。
實(shí)施例14 本發(fā)明制劑中骨碎補(bǔ)藥材的薄層鑒別取實(shí)施例10或11或12制得的骨仙分散片8片，研碎；用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為供試品溶液。另取骨碎補(bǔ)對(duì)照藥材細(xì)粉，加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為對(duì)照品溶液，將供試品液與對(duì)照品液各5ul點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開，取出，噴以1％三氯化鐵醇溶液顯色，加熱是斑點(diǎn)清晰，在樣品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同的灰褐色斑點(diǎn)；實(shí)施例15、本發(fā)明制劑中分散片中柚皮甙的含量測(cè)定(1)對(duì)照品溶液的制備取柚皮甙對(duì)照品約1mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加80％甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，即得；(2)供試品溶液的制備取分散片8片，研碎，精密稱定；或取滴丸30粒研碎，精密稱定；用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40分鐘，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；或取5粒軟膠囊內(nèi)容物用，精密稱定，40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40分鐘，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；(3)含量測(cè)定色譜條件十八烷基鍵合硅膠柱(6×150mm，5μm)，流動(dòng)相ODS碳十八柱，6×150mm，5μm。流動(dòng)相5％醋酸∶甲醇(0.72∶0.28)。檢測(cè)波長(zhǎng)283nm。柱溫室溫。紙速1mm/min。進(jìn)樣量柚皮甙對(duì)照品、供試品溶液均為10μl，計(jì)算，即得。
本發(fā)明的制劑成品的質(zhì)量控制方法包括，實(shí)施例16，滴丸的質(zhì)量控制方法，含有以下步驟；取滴丸30粒研碎；用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為供試品溶液。另取骨碎補(bǔ)對(duì)照藥材細(xì)粉，加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為對(duì)照品溶液，將供試品液與對(duì)照品液各5ul點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開，取出，噴以1％三氯化鐵醇溶液顯色，加熱使斑點(diǎn)清晰，在樣品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同的灰褐色斑點(diǎn)。
實(shí)施例17，分散片的質(zhì)量控制方法含有以下步驟；取分散片8片，研碎；用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為供試品溶液。另取骨碎補(bǔ)對(duì)照藥材細(xì)粉，加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為對(duì)照品溶液，將供試品液與對(duì)照品液各5ul點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開，取出，噴以1％三氯化鐵醇溶液顯色，加熱使斑點(diǎn)清晰，在樣品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同的灰褐色斑點(diǎn)。
實(shí)施例18，軟膠囊的質(zhì)量控制方法含有以下步驟；取5粒軟膠囊內(nèi)容物，用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為供試品溶液。另取骨碎補(bǔ)對(duì)照藥材細(xì)粉，加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為對(duì)照品溶液，將供試品液與對(duì)照品液各5ul點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開，取出，噴以1％三氯化鐵醇溶液顯色，加熱使斑點(diǎn)清晰，在樣品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同的灰褐色斑點(diǎn)。
實(shí)施例19，含量測(cè)定(1)對(duì)照品溶液的制備取柚皮甙對(duì)照品約1mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加80％甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，即得；(2)供試品溶液的制備滴丸取滴丸30粒研碎，精密稱定，用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40min，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；分散片取分散片8片，研碎，精密稱定，用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40min，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；軟膠囊取5粒軟膠囊內(nèi)容物，精密稱定，用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40min，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；(3)含量測(cè)定色譜條件十八烷基鍵合硅膠柱(6×150mm，5μm)，流動(dòng)相5％醋酸∶甲醇(0.72∶0.28)。檢測(cè)波長(zhǎng)283nm。柱溫室溫。紙速1mm/min。進(jìn)樣量柚皮甙對(duì)照品、供試品溶液均為10μl，計(jì)算，即得結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種提高藥效的中藥骨科制劑，其特征在于所用藥材組份重量配比為骨碎補(bǔ)92～112熟地黃207～227 黑豆125～145女貞子92～112牛膝59～79 仙茅59～79菟絲子125～235防己92～112枸杞子59～79上述組份的提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)(組份重量配比)制成滴丸、分散片、軟膠囊；如與滴丸基質(zhì)150～750制成滴丸；或與分散介質(zhì)50～380、助懸劑10～30、乳化劑10～150和防腐劑0.2～2的一種或兩種以上制成軟膠囊；或與填充劑60～320、崩解劑6～100、潤(rùn)滑劑0.5～3的一種或兩種以上制成分散片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑，其特征在于所用藥材組份重量配比為骨碎補(bǔ)102份熟地黃217份黑豆135份女貞子102份牛膝69份 仙茅69份菟絲子135份防己102份 枸杞子69份上述組份的提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)的較佳組份重量配比為滴丸基質(zhì)320份；軟膠囊分散介質(zhì)130份、助懸劑22份、乳化劑24份、防腐劑0.4份分散片填充劑100～250份、崩解劑12～45份、潤(rùn)滑劑1～2份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑，其特征在于制備滴丸中的滴丸基質(zhì)為分子量為3000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯單硬脂酸，或硬脂酸鈉，或甘油明膠，或泊洛沙姆，或硬脂酸，或單硬脂酸甘油脂，或蟲臘的一種或兩種以上，或最佳使用聚乙二醇6000；冷卻劑為二甲基硅油，或液體石蠟，或茶油，或菜油等的一種或兩種以上，或最佳為甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑，其特征在于軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯，或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯(9∶1)；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400或聚乙二醇500，或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400；制成軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等的一種或兩種以上；或最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素(8∶2)；其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑，有非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等的一種或兩種以上，或最佳使用組份重量配比液態(tài)卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1；其軟膠囊制備中可以加入防腐劑，如甘油、丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑，其特征在于其分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉鈉，或低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或兩種以上種，或最佳為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物；其所述的其分散片或膠囊中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上；或最佳為2～4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液；其分散片中的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、或微粉硅膠、或滑石粉；其分散片中填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預(yù)焦化淀粉等的一種或兩種以上，最佳為淀粉∶預(yù)焦化淀粉(3∶2)。
6.一種提高藥效的中藥骨科制劑制備方法，所用藥材組份重量配比為骨碎補(bǔ)102份熟地黃217份黑豆135份女貞子102份牛膝69份 仙茅69份菟絲子135份防己102份 枸杞子69份其特征在于通過(guò)以下步驟制備成滴丸、或軟膠囊、或分散片；步驟1藥材提取物的制備；按上述組份重量配比取九味藥材，菟絲子加60％～80％乙醇冷浸三次，第一次48小時(shí)，第二、三次各24小時(shí)，合并浸液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至適量，其余骨碎補(bǔ)等八味，加水6～15倍量，煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述提取液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.40(40～60℃)稠膏，即為藥材提取物，或干燥成干膏粉，粉碎至80目以上的細(xì)粉，即為藥材提取物細(xì)粉；步驟2滴丸、或軟膠囊、或分散片的制備滴丸的制備取組份重量配比為150～750份的滴丸基質(zhì)，在45℃～85℃下加熱融化，加入步驟1制得的藥材提取物，混合均勻，在50℃～90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；軟膠囊的制備取助懸劑(20～40份)，或防腐劑(0.1～2份)或表面活性劑(0.5～5份)的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)(30～280份)中混勻；加入上述步驟1藥材提取物細(xì)粉，攪拌均勻，加入剩余部分的分散介質(zhì)(20～100份)及其他輔料，研磨均勻，制成軟膠囊；分散片的制備取上述步驟1制得的藥材提取物干膏粉，加入(60～320份)的填充劑及部分的崩解劑(0.5～35份)混合均勻，以粘合劑或潤(rùn)濕劑制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑(5.5～65份)和(0.5～3份)潤(rùn)滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，或再經(jīng)包衣工藝制成薄膜包衣分散片。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑鑒別方法，其特征通過(guò)以下步驟鑒別含有骨碎補(bǔ)取分散片8片，研碎；或取滴丸30粒研碎；或取5粒軟膠囊內(nèi)容物用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為供試品溶液。另取骨碎補(bǔ)對(duì)照藥材細(xì)粉，加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾，即為對(duì)照品溶液，分別取上述供試品溶液與對(duì)照品液各5ul點(diǎn)于硅膠G薄層板上，以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開，取出，噴以1％三氯化鐵醇溶液顯色，加熱至斑點(diǎn)清晰，在樣品色譜中，與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上顯相同的灰褐色斑點(diǎn)；含量測(cè)定(1)對(duì)照品溶液的制備取柚皮甙對(duì)照品約1mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加80％甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，即得；(2)供試品溶液的制備取分散片8片，研碎，精密稱定；或取滴丸30粒研碎，精密稱定；用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40分鐘，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；或取5粒軟膠囊內(nèi)容物用，精密稱定，40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘，過(guò)濾；精密量取濾液10ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，超聲處理40分鐘，取出，冷卻至室溫，加甲醇稀釋至刻度，密塞，搖勻，濾過(guò)，收集續(xù)濾液作為供試品溶液；(3)含量測(cè)定色譜條件十八烷基鍵合硅膠(ODS碳十八)柱(6×150mm，5μm)，流動(dòng)相5％醋酸∶甲醇(0.72∶0.28)，檢測(cè)波長(zhǎng)283nm，柱溫室溫，紙速1mm/min，進(jìn)樣量柚皮甙對(duì)照品、供試品溶液均為10μl，計(jì)算，即得結(jié)果。
全文摘要
一種提高藥效的中藥骨科制劑及制備方法，它具有溶解性好，人體生物利用度高的特點(diǎn)，能夠通過(guò)提高藥物在人體的吸收利用而提高療效。所用藥材組份重量配比為骨碎補(bǔ)92～112 、熟地黃207～227 、黑豆125～135、女貞子92～112、牛膝59～79、仙茅 59～79、菟絲子125～235、防己92～112、枸杞子59～79。上述組配合藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)滴丸基質(zhì)150～750制成滴丸；或分散介質(zhì)50～380、助懸劑10～40和乳化劑10～150、助乳化劑10～150制成軟膠囊；或填充劑60～320、崩解劑6～100、潤(rùn)滑劑0.5～3制成分散片。骨仙軟膠囊、骨仙分散片、骨仙滴丸對(duì)藥腿痛的治療具有較好臨床療效和用藥安全，在用藥療程上明顯優(yōu)于對(duì)照組，縮短用藥時(shí)間，本發(fā)明提供了控制該制劑的質(zhì)量控制方法。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1634411SQ20041008670
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日
發(fā)明者葉耀良, 廖志鐘 申請(qǐng)人:葉耀良