專利名稱：一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種以曲克蘆丁和燈盞花素相組合的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
中風(fēng)是老年人常見病、多發(fā)病，是老年人三大死因之一，近年來，全國、全世界發(fā)病率有增高趨勢，心腦血管疾病已上升為死亡原因首位，全國每年大約有54萬人罹患中風(fēng)疾病，急性期后，往往遺留有諸多的后遺癥，如偏癱、癡呆、失語等等，對病人及家庭和社會造成極大的痛苦和負(fù)擔(dān)，二遺留的后遺癥，每年大約需治療3～6個月。中風(fēng)可大別為兩類，即缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)，其中缺血性中風(fēng)占百分之八十，因此。研制出有效的防治缺血性中風(fēng)后遺癥的藥物，具有較好的國內(nèi)和國外市場及較高的經(jīng)濟效益和社會效益。
心絞痛作為冠心病的一個最常見類型，已被廣大患者所熟悉。其基本病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化所致管腔狹窄以及冠狀動脈痙攣而引起的心肌缺血。心絞痛是冠狀動脈供血不足，心肌急劇缺血所致的臨床癥狀，隨著對冠心病的深入研究，冠心病心絞痛分型已較明確，并為臨床治療提供了理論依據(jù)。
1.穩(wěn)定勞力心絞痛即一定強度勞力后發(fā)生的心絞痛。這是由于病變的冠狀動脈只能滿足安靜狀態(tài)下或輕度勞力狀態(tài)下的心肌供血。而勞力強度增大后心肌耗氧量增加，產(chǎn)生了一過性缺氧。此類型的特點是誘發(fā)心絞痛的勞力強度相對固定，中止活動后癥狀可緩解。其病理基礎(chǔ)往往是由于冠狀動脈的固定狹窄所致。病程較長，病情相對穩(wěn)定。
2.初發(fā)勞力心絞痛指新近一個月內(nèi)一定強度勞力后所發(fā)生的心絞痛。其中一部分可轉(zhuǎn)為穩(wěn)定勞力心絞痛，但也有一部分冠狀動脈粥樣硬化進展迅速，或在短期內(nèi)冠脈內(nèi)血栓形成而發(fā)生急性心肌梗塞。所以此類型臨床表現(xiàn)差異較大，發(fā)病年齡相對較輕，以男性多見。
3.惡化勞力心絞痛在穩(wěn)定勞力心絞痛基礎(chǔ)上短期內(nèi)病情加重，而發(fā)生此型心絞痛。這種心絞痛活動耐受量明顯降低，甚至在靜止?fàn)顟B(tài)下亦可發(fā)作，疼痛時間延長，且對硝酸甘油作用減弱?？赡芤驗橹鄻佑不邏K內(nèi)脂質(zhì)浸潤增大或斑塊破裂，局部血小板聚集，有可能發(fā)展為急性心肌梗塞。
4.臥位型心絞痛其特點平臥時發(fā)作，因些多發(fā)生在夜間，發(fā)作時坐起或站立可使癥狀減輕。此類型患者往往有較長的冠心病史，因長期的心肌缺血已有一定程度的心肌硬化及心功能不全；或因平臥后回心血量增多，使心臟負(fù)荷加重而發(fā)生心絞痛。
5.變異型心絞痛發(fā)作多與勞累和情緒無關(guān)，常呈周期性凌晨發(fā)作，且發(fā)病年齡較輕。其最大的特點是發(fā)作時心電圖不表現(xiàn)為常見的S-T段下移、T波倒置，而是表現(xiàn)為S-T段的抬高和T波高聳，這是由于大支的冠狀動脈發(fā)生嚴(yán)重痙攣而出現(xiàn)透壁心肌缺血損傷的圖形。其發(fā)生與凌晨代謝較低、血內(nèi)氫離子少而鈣離子過多進入心肌細(xì)胞有關(guān)。持續(xù)嚴(yán)重的冠狀動脈痙攣可造成心肌梗塞或猝死。如痙攣程度較輕，或側(cè)支循環(huán)建立較好，心電圖亦可表現(xiàn)為S-T段下移，此時稱為自發(fā)性心絞痛。與活動后心肌耗氧量增加無關(guān)。
6.混合型心絞痛即勞力與自發(fā)并存。冠狀動脈固定性狹窄和痙攣并存。故心絞痛可發(fā)生在不同時間、不同情況。
目前，治療冠心病心絞痛雖然有了許多新技術(shù)，但是藥物治療仍然是重要的手段。然而，合理用藥卻是冠心病心絞痛防治的關(guān)鍵所在。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素具有擴張微血管、改善微循環(huán)、降低血液粘度、抑制血小板聚集、促進纖溶、防栓溶栓、增加組織灌注量、消除自由基、降血脂、降血糖等作用。曲克蘆丁能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。除此之外曲克蘆丁還能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫，而燈盞花素?zé)o此作用。曲克蘆丁臨床上可用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語，動脈硬化，中心性視網(wǎng)膜炎，血栓性靜脈炎，靜脈曲張等。兩者合用增強活血化瘀作用，同時增加了適應(yīng)癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的曲克蘆丁10-1000重量份 燈盞花素2-100重量份本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選處方量是曲克蘆丁100重量份 燈盞花素20重量份取曲克蘆丁1g、燈盞花素0.20g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液加入無水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、曲克蘆丁和燈盞花素溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
曲克蘆丁10-1000燈盞花素2-100重量份本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選處方量是曲克蘆丁 100重量份燈盞花素 20重量份曲克蘆丁含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2000版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.1％枸櫞酸溶液-乙腈-四氫呋喃(85∶9∶6)為流動相；檢測波長254nm。理論板數(shù)按曲克蘆丁峰計算應(yīng)不低于2000，曲克蘆丁峰與其他物質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測定法取本品2ml，加流動相溶解并稀釋10ml，精密量取10ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取曲克蘆丁對照品適量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
燈盞花含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2000版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.1％磷酸-甲醇-四氫呋喃(68∶16∶16)為流動相；檢測波長335nm。
測定法取本品2ml，加流動相溶解并稀釋10ml，精密量取10ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取燈盞花對照品適量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得為了找到燈盞花素(D)和曲克蘆丁(L)的最佳配比和最佳劑量，我們設(shè)計以下8個配伍組合通過兩種動物模型來篩選20mg(D)200mg(L)、20mg(D)100mg(L)、10mg(D)200mg(L)、10mg(D)100mg(L)、40mg(D)、200mg(L)、20mg(D)、100mg(L)。
1.家兔纖維蛋白溶解活性測定20mg(D)100mg(L)組能顯著縮短優(yōu)球蛋白溶解時間(P＜0.01)。其余各組均明顯縮短優(yōu)球蛋白溶解時間(P＜0.05)。
2.沙士鼠頸動脈結(jié)扎法所致腦缺血模型試驗顯示100mg(L)組明顯降低腦缺血再灌注沙土鼠的大腦皮層含水量(P＜0.05)，20mg(D)組作用不明顯(P＞0.05)，兩者合用后20mg(D)100mg(L)作用增強(P＜0.01)。
兩者合用增強活血化瘀作用，同時增加了適應(yīng)癥。并以20mg(D)100mg(L)組合作用最好。
本發(fā)明藥物經(jīng)實驗觀察，具有活血化瘀通絡(luò)作用，實驗表明可用于缺血性腦中風(fēng)后遺癥及冠心病等疾病治療。
實驗例1.犬大腦中動脈結(jié)扎所致腦缺血模型試驗20mg/kg該藥物組合物能減少犬大腦中動脈結(jié)扎后的腦組織缺血區(qū)重量，升高犬大腦中動脈平均血流速度及峰值流速。
實驗例2.大鼠頸內(nèi)動脈注射血栓致局部腦缺血模型試驗40～20mg/kg該藥物組合物能改善局灶性腦缺血大鼠2～24h的意識和運動能力及神經(jīng)行為學(xué)癥狀，并能降低局灶性腦缺血大鼠缺血區(qū)重量和腦缺血百分比。
實驗例3.沙士鼠頸動脈結(jié)扎法所致腦缺血模型試驗40～20mg/kg該藥物組合物能升高腦缺血再灌注沙土鼠的LDH活力，降低腦缺血再灌注沙土鼠的大腦皮層含水量，并且能夠減輕沙土鼠全腦缺血再灌注后海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的損傷，保護其存活。
實驗例4.小鼠斷頭法全腦缺血模型試驗20～10mg/kg該藥物組合物能夠延長小鼠斷頭后張口喘氣次數(shù)。
實驗例5.對犬腦循環(huán)血流量測定20～5mg/kg該藥物組合物對麻醉犬的收縮壓和舒張壓給藥前后均無明顯影響。
實驗例6.改善大腦損傷模型動物學(xué)習(xí)記憶試驗40～10mg/kg該藥物組合物能夠減少40％乙醇引起小鼠記憶再現(xiàn)障礙的避暗實驗錯誤次數(shù)。
實驗例7.犬冠狀動脈結(jié)扎法所致心肌梗塞模型試驗20～10mg/kg該藥物組合物可使左心室梗塞范圍明顯縮小，降低模型動物的LDH和CPK，對LAD結(jié)扎的心機梗死有更好的保護作用。此外，該藥物組合物能緩解結(jié)扎冠狀動脈前降支后由于心肌缺血所致ST段抬高，降低動物心率及心肌耗氧量，升高模型動物的LV+dp/dt，LV-dp/dt。
實驗例8.藥物法所致心肌缺血壞死模型試驗20～5mg/kg該藥物組合物能對抗垂體后葉素誘發(fā)的急性心肌缺血，且存在明顯的量效規(guī)律性。
實驗例9.抗低糖低氧對培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷的保護試驗該藥物組合物能夠降低LDH、CK和AST，對體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞缺氧缺糖性損傷有直接的保護作用。
實驗例10.犬心臟功能及血流動力學(xué)試驗20～5mg/kg該藥物組合物可降低心肌耗氧量，增加冠脈流量，升高模型動物的CO。對心電、心率平均股動脈壓等血流動力學(xué)參數(shù)無明顯影響。
實驗例11.改善小鼠微循環(huán)試驗40～10mg/kg該藥物組合物都能增加滴加鹽酸腎上腺素后小鼠耳廓毛細(xì)血管網(wǎng)交點開放數(shù)，擴張耳廓微血管，加快血流速度。
實驗例12.改善血瘀模型大鼠血液流變性試驗40mg/kg該藥物組合物能降低血淤模型大鼠血流變各指標(biāo)，延長PT，有良好的活血化淤作用。
實驗例13.增強家兔肺動脈血栓溶解試驗40～20mg/kg該藥物組合物能降低血栓干濕重量，有良好的對抗血栓形成的作用。
實驗例14.溶栓試驗-家兔纖維蛋白溶解活性測定20～5mg/kg該藥物組合物能加速溶解血漿中纖維蛋白，縮短優(yōu)球蛋白溶解時間。
實驗例15.抗血小板聚集試驗該藥物組合物能夠降低血小板聚集率。


圖1為該藥物組合物的高效液相色譜圖；具體實施方式
實施例1曲克蘆丁100mg 燈盞花素20mg取曲克蘆丁1g、燈盞花素0.20g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液加入無水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、曲克蘆丁和燈盞花素溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
實施例2曲克蘆丁200mg 燈盞花素40mg取曲克蘆丁2g、燈盞花素0.40g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液加入無水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、曲克蘆丁和燈盞花素溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
實施例3曲克蘆丁50mg 燈盞花素10mg取曲克蘆丁0.5g、燈盞花素0.10g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液加入無水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、曲克蘆丁和燈盞花素溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
實施例4曲克蘆丁100mg 燈盞花素10mg取曲克蘆丁1g、燈盞花素0.10g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液加入無水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、曲克蘆丁和燈盞花素溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
實施例5曲克蘆丁200mg 燈盞花素10mg取曲克蘆丁2g、燈盞花素0.10g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液加入無水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、曲克蘆丁和燈盞花素溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
實施例6曲克蘆丁200mg 燈盞花素20mg取曲克蘆丁2g、燈盞花素0.20g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液加入無水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、曲克蘆丁和燈盞花素溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
實施例7按照實施例1～6的方法將曲克蘆丁和燈盞花素一起加入物料量10％的淀粉及3％的硬脂酸鎂，混勻，制粒，干燥，壓片，即得本發(fā)明的片劑劑型。
實施例8按照實施例1～6的方法將曲克蘆丁和燈盞花素一起加入蔗糖水及常規(guī)量的防腐劑、穩(wěn)定劑等輔料，過濾、滅菌，分裝入10ml瓶中，即得本發(fā)明的口服液劑型。
實施例9
按照實施例1～6的方法將曲克蘆丁和燈盞花素一起加蒸餾水稀釋后，進行分裝和滅菌，制成本發(fā)明的注射針劑劑型。
實施例10按照實施例1～6的方法將曲克蘆丁和燈盞花素一起以注射用水稀釋，稀釋液用濾紙抽濾，濾液再經(jīng)G6垂融漏斗過濾，濾液通過超濾法用0.22μm微孔濾膜再次過濾精制，分裝，凍干，即得本發(fā)明的注射用凍干粉針劑劑型。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于其中含有有效劑量的曲克蘆丁和燈盞花素以及兩者藥學(xué)上可接受的賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于曲克蘆丁中間體含量為50-96％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于燈盞花素中間體含量為50-96％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其包含10-1000重量份曲克蘆丁，2-100重量份燈盞花素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的任何一項藥物組合物，其包含50-600重量份曲克蘆丁，5-50重量份燈盞花素。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的任何一項藥物組合物，其包含80-120重量份曲克蘆丁，10-40重量份燈盞花素。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的任何一項藥物組合物，其包含100重量份曲克蘆丁，20重量份燈盞花素。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7所述的藥物組合物，其特征在于其劑型包括注射劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、口服液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物注射劑(小針、粉針、葡萄糖輸液和氯化鈉輸液)，其特征在于藥液中含有黃芩提取物和黃藤提取物，并配以藥用輔料，輔料包括稀釋劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、賦形劑，其中含有有效成分曲克蘆丁80-120mg/瓶和燈盞花素10-40mg/瓶。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物注射劑(小針、粉針、葡萄糖輸液和氯化鈉輸液)，其中含有有效成分曲克蘆丁100mg/瓶和燈盞花素20mg/瓶。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于每片或每粒含有有效成分曲克蘆丁50-600mg和燈盞花素5-50mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于每片或每粒含有有效成分曲克蘆丁80-120mg和燈盞花素10-40mg。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于每片或每粒含有有效成分曲克蘆丁100mg和燈盞花素20mg。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取曲克蘆丁1g、燈盞花素0.20g加注射用水200ml，以8％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值使其溶解。氯化鈉3.04g、枸櫞酸鈉0.6g配制成10％的溶液，加0.2％活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液加入無水亞硫酸鈉、EDTA-2Na、曲克蘆丁和燈盞花素溶液，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)為7.5，并加入0.15％活性炭煮沸15分鐘，加入維C溶解，濾過，濾液加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH(用8％的氫氧化鈉液)至7.5，藥液用0.45um、0.22um的微孔濾膜濾過，灌裝40瓶，扎蓋，于110℃熱壓滅菌40分鐘，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種以曲克蘆丁和燈盞花素相組合的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明經(jīng)實驗觀察，具有活血化淤通絡(luò)作用，實驗表明可用于缺血性腦中風(fēng)后遺癥及冠心病等疾病治療，用于心腦血管疾病的治療。兩者合用增強活血化淤作用，同時增加了適應(yīng)癥。該藥物組合物安全劑量范圍大，療效好，是一種具有良好開發(fā)前景的中藥藥物組合物。
文檔編號A61K9/16GK1729989SQ20041007881
公開日2006年2月8日 申請日期2004年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月6日
發(fā)明者楊奎, 宋姚屏 申請人:成都百康醫(yī)藥工業(yè)藥理毒理研究院