專利名稱：治療青光眼用并用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)秀的降低眼壓作用的青光眼預(yù)防劑或治療劑。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在，作為青光眼的治療藥，主要使用β-阻斷劑(馬來酸噻嗎洛爾，卡替洛爾等)，前列腺素型化合物(異丙基烏諾前列酮和拉坦前列素)和碳酸脫水酶抑制劑(鹽酸多佐胺)，另外，α1阻斷劑(鹽酸布那唑嗪)、αβ阻斷劑(尼普地洛)正處于臨床試驗階段或申請批準(zhǔn)階段。
關(guān)于血管緊張素II拮抗劑，有報道其作為青光眼治療劑是有用的(例如，EP 795326、EP 631780、WO 95/21609、WO 91/15206等)。在血管緊張素II拮抗劑中，只有CGP-48933進(jìn)行了臨床試驗，有報告顯示它對青光眼的效果不充分(Eur-J-Ophthalmol.1997 1月-3月；7(1)；35-9)，之后沒有進(jìn)行其開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者對與具有更優(yōu)秀的降低眼壓作用的青光眼預(yù)防劑或治療劑的制備和藥理作用進(jìn)行了深刻的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過血管緊張素II拮抗劑和至少一個選自腎上腺素受體阻斷劑，前列腺素類和碳酸脫水酶抑制劑的化合物并用，可增強降低眼壓的作用，并完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及(1)青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其含有血管緊張素II拮抗劑和至少一個選自腎上腺素受體阻斷劑，前列腺素類和碳酸脫水酶抑制劑的化合物作為有效成分，同時、分別或依次使用這些有效成分；在上述中，特別優(yōu)選(2)青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其中血管緊張素II拮抗劑是具有下述通式(I)的化合物或其藥理上允許的鹽、酯或其他衍生物 (3)在(2)中的青光眼的預(yù)防劑或治療劑，R1是具有(Ia)、(Ib)或(Ic)的基團(tuán)；(4)在(2)中的青光眼的預(yù)防劑或治療劑，R1是具有(Ia)的基團(tuán)；(5)青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其中腎上腺素受體阻斷劑是布那唑嗪、噻嗎洛爾、尼普地洛或其藥理上允許的鹽或酯；(6)青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其中腎上腺素受體阻斷劑是鹽酸布那唑嗪、馬來酸噻嗎洛爾、或尼普地洛；(7)青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其含有血管緊張素II拮抗劑和至少一個選自前列腺素類和碳酸脫水酶抑制劑的化合物作為有效成分，同時、分別或依次使用這些有效成分；(8)青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其中前列腺素類是異丙基烏諾前列酮或拉坦前列素或其藥理上允許的鹽；(9)青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其中前列腺素類是異丙基烏諾前列酮或拉坦前列素；(10)青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其中碳酸脫水酶抑制劑是多佐胺或其藥理上允許的鹽；(11)青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其中碳酸脫水酶抑制劑是鹽酸多佐胺；和(12)(1)至(11)任一中記載的青光眼的預(yù)防劑或治療劑，它是適用于對眼局部給藥的形式。
另外，本發(fā)明還涉及(13)青光眼的預(yù)防方法或治療方法，包括使用(1)至(11)任一中記載的青光眼的預(yù)防劑或治療劑給藥。
在本發(fā)明中，“血管緊張素II拮抗劑”是指，在血管緊張素II受體中與血管緊張素II拮抗，減弱血管緊張素II作用的化合物。優(yōu)選在1μM的的濃度，抑制血管緊張素II功能50％以上的化合物，更優(yōu)選選擇性血管緊張素II拮抗劑。作為特別優(yōu)選的“血管緊張素II拮抗劑”，可列舉具有下述通式(I)的化合物或其藥理上允許的鹽、酯或其他衍生物 [式中，R1表示具有下述結(jié)構(gòu)式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基團(tuán)]。
在具有上述通式(I)的化合物中，優(yōu)選R1是具有(Ia)、(Ib)或(Ic)基團(tuán)的化合物，特別優(yōu)選，優(yōu)選R1是具有(Ia)基團(tuán)的化合物。
“腎上腺素受體阻斷劑”是指α阻斷劑、β阻斷劑或αβ阻斷劑。α阻斷劑優(yōu)選α1阻斷劑，特別優(yōu)選布那唑嗪或其藥理上允許的鹽，最優(yōu)選鹽酸布那唑嗪。β阻斷劑特別優(yōu)選噻嗎洛爾或其藥理上允許的鹽或酯，最優(yōu)選馬來酸噻嗎洛爾。αβ阻斷劑特別優(yōu)選尼普地洛或其藥理上允許的鹽或酯，最優(yōu)選尼普地洛。
“前列腺素類”是指像前列腺素F2α那樣的天然存在的前列腺素；或異丙基烏諾前列酮和拉坦前列素等前列腺素衍生物；或其藥理上允許的鹽，特別優(yōu)選異丙基烏諾前列酮或拉坦前列素，或其藥理上允許的鹽，最優(yōu)選異丙基烏諾前列酮或拉坦前列素。
“碳酸脫水酶抑制劑”特別優(yōu)選多佐胺，或其藥理上允許的鹽，最優(yōu)選鹽酸多佐胺。
由于在上述“血管緊張素II拮抗劑”、“腎上腺素受體阻斷劑”、“前列腺素類”和/或“碳酸脫水酶抑制劑”中具有羧基等酸性基團(tuán)，或氨基、亞氨基等堿性基團(tuán)時可形成鹽，“藥理上允許的鹽”是指這樣的鹽。
作為與酸性基團(tuán)形成的鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機(jī)鹽，叔辛基胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺、苯基甘氨酸烷基酯鹽、亞乙基二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽，N，N’-二芐基亞乙基二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙基胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等有機(jī)鹽等胺鹽；和甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽等氨基酸鹽。
另一方面，作為與堿性基團(tuán)形成的鹽，優(yōu)選氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷磺酸鹽，苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽，乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機(jī)酸鹽；和甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽等氨基酸鹽。
另外，上述“藥理上允許的鹽”，通過在大氣中放置，或通過重結(jié)晶，有時會吸收水分，帶有吸附水，形成水合物，這樣的水合物也包括在本發(fā)明中。
“酯或其它衍生物”是指上述“血管緊張素II拮抗劑”具有的官能基(例如，羥基、羧基、氨基等)按照常規(guī)方法通過被保護(hù)基修飾得到的化合物，且在生物體內(nèi)給藥可轉(zhuǎn)化為“血管緊張素II拮抗劑”的衍生物。其是否為這樣的衍生物，可通過將該化合物對大鼠或小鼠等試驗動物滴眼、靜脈給藥或口服給藥，之后調(diào)查動物的體液，通過確認(rèn)被檢出化合物的血管緊張素II拮抗作用，可判定。
“酯”可列舉“與羥基形成的酯”和“與羧基形成的酯”，各種酯殘基，是各種酯殘基是“一般的保護(hù)基”或“通過生物體內(nèi)水解等生物學(xué)方法可除去的保護(hù)基”的酯。
“一般保護(hù)基”是指通過氫解、水解、電解、光解等化學(xué)方法可除去的保護(hù)基。
作為“與羥基形成的酯基”中的該“一般保護(hù)基”，優(yōu)選可列舉，甲?；?、乙?；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、異戊酰基、辛酰基、壬?；?、癸?；?、3-甲基壬?；?-甲基壬?；?-乙基辛?；?，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷?；?、十三烷?；⑹耐轷；⑹逋轷；?、十六烷?；?-甲基十五烷?；?4-甲基十五烷?；?、13，13-二甲基十四烷?；?、十七烷酰基、15-甲基十六烷?；⑹送轷；?-甲基十七烷?；⑹磐轷；⒍轷；⒍煌轷；韧轷；?，氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙?；塞u代烷基羰基，甲氧乙?；鹊图壨檠跬榛驶；⒈蝉；⒓谆；投辊；?、異巴豆?；?、(E)-2-甲基-2-丁烯?；炔伙柡屯榛驶取爸咀艴；?優(yōu)選碳原子數(shù)1～6的低級脂肪族?；?；苯甲?；ⅵ?萘?；?、β-萘酰基等芳基羰基，2-溴苯甲?；?、4-氯苯甲酰基等鹵代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲?；?-甲苯甲酰等低級烷基化芳基羰基，4-甲氧苯甲?；鹊图壨檠趸蓟驶?-硝基苯甲?；?、2-硝基苯甲?；认趸蓟驶?，2-(甲氧羰基)苯甲酰基等低級烷氧羰基化芳基羰基，4-苯基苯甲酰基等芳基化芳基羰基等“芳香族?；保患籽豸驶?、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、異丁氧羰基等低級烷氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基等被鹵素或三低級烷基甲硅烷基取代的低級烷氧羰基等“烷氧羰基”；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基、4-甲氧四氫噻喃-4-基等“四氫吡喃基或四氫噻喃基”；四氫呋喃-2-基、四氫噻吩-2-基等“四氫呋喃基或四氫噻喃基”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等三低級烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基等被1～2個芳基取代的三低級烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧甲基、1，1-二甲基-1-甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、叔丁氧甲基等低級烷氧甲基，2-甲氧乙氧甲基等低級烷氧化低級烷氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基、雙(2-氯乙氧)甲基等鹵代低級烷氧甲基等“烷氧甲基”；1-乙氧乙基、1-(異丙氧)乙基等低級烷氧化乙基，2，2，2-三氯乙基等鹵化乙基等“取代的乙基”；芐基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等被1～3個芳基取代的低級烷基，4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧芐基、4-甲氧苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基等芳環(huán)被低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、氰基取代的1～3芳基取代的低級烷基等“芳烷基”；乙烯基氧羰基、烯丙氧羰基等“鏈烯基氧羰基”；芐氧羰基、4-甲氧芐氧羰基、3，4-二甲氧芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基等芳環(huán)可被1～2個低級烷氧基或硝基取代的“芳烷氧羰基”。
作為“與羧基形成的酯”中的該“一般保護(hù)基”，優(yōu)選可列舉，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等低級烷基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等低級鏈烯基；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等低級炔基；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙基等鹵代低級烷基；2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、3-羥基丙基、3，4-二羥基丁基、4-羥基丁基等羥基“低級烷基”乙?；谆取暗图壷咀艴；?“低級烷基”；前述“芳烷基”；前述“甲硅烷基”。
“通過生物體內(nèi)水解等生物學(xué)方法可除去的保護(hù)基”是指，在人體內(nèi)通過水解等生物學(xué)方法被除去，生成游離酸或其鹽的保護(hù)基，是否是這樣的衍生物，可通過對大鼠或小鼠等試驗動物靜脈注射等給藥，之后調(diào)查動物的體液，通過確認(rèn)被檢出化合物的血管緊張素II拮抗作用，可判定。
作為“與羥基形成的酯”中的該“通過在生物體內(nèi)水解等生物學(xué)方法可除去的保護(hù)基”，優(yōu)選可列舉，甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、二甲基氨基乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基、戊酰氧甲基、異戊酰氧甲基、己酰氧甲基、1-甲酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、1-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基、1-新戊酰氧乙基、1-戊酰氧乙基、1-異戊酰氧乙基、1-己酰氧乙基、1-甲酰氧丙基、1-乙酰氧丙基、1-丙酰氧丙基、1-丁酰氧丙基、1-新戊酰氧丙基、1-戊酰氧丙基、1-異戊酰氧丙基、1-己酰氧丙基、1-乙酰氧丁基、1-丙酰氧丁基、1-丁酰氧丁基、1-新戊酰氧丁基、1-乙酰氧戊基、1-丙酰氧戊基、1-丁酰氧戊基、1-新戊酰氧戊基、1-新戊酰氧己基等1-(“低級脂肪?；毖?“低級烷基”，環(huán)戊基羰基氧甲基、環(huán)己基羰基氧甲基、1-環(huán)戊基羰基氧乙基、1-環(huán)己基羰基氧乙基、1-環(huán)戊基羰基氧丙基、1-環(huán)己基羰基氧丙基、1-環(huán)戊基羰基氧丁基、1-環(huán)己基羰基氧丁基等1-(“環(huán)烷基”羰基氧)“低級烷基”，苯甲酰氧甲基等1-(“芳香族酰基”氧)“低級烷基”等1-(酰氧基)“低級烷基”；甲氧羰基氧甲基、乙氧羰基氧甲基、丙氧羰基氧甲基、異丙氧羰基氧甲基、丁氧羰基氧甲基、異丁氧羰基氧甲基、戊氧羰基氧甲基、己氧羰基氧甲基、環(huán)己氧羰基氧甲基、環(huán)己氧羰基氧(環(huán)己基)甲基、1-(甲氧羰基氧)乙基、1-(乙氧羰基氧)乙基、1-(丙氧羰基氧)乙基、1-(異丙氧羰基氧)乙基、1-(丁氧羰基氧)乙基、1-(異丁氧羰基氧)乙基、1-(叔丁氧羰基氧)乙基、1-(戊氧羰基氧)乙基、1-(己氧羰基氧)乙基、1-(環(huán)戊氧羰基氧)乙基、1-(環(huán)戊氧羰基氧)丙基、1-(環(huán)己氧羰基氧)丙基、1-(環(huán)戊氧羰基氧)丁基、1-(環(huán)己氧羰基氧)丁基、1-(環(huán)己氧羰基氧)乙基、1-(乙氧羰基氧)丙基、1-(甲氧羰基氧)丙基、1-(乙氧羰基氧)丙基、1-(丙氧羰基氧)丙基、1-(異丙氧羰基氧)丙基、1-(丁氧羰基氧)丙基、1-(異丁氧羰基氧)丙基、1-(戊氧羰基氧)丙基、1-(己氧羰基氧)丙基、1-(甲氧羰基氧)丁基、1-(乙氧羰基氧)丁基、1-(丙氧羰基氧)丁基、1-(異丙氧羰基氧)丁基、1-(丁氧羰氧基氧)丁基、1-(異丁氧羰基氧)丁基、1-(甲氧羰基氧)戊基、1-(乙氧羰基氧)戊基、1-(甲氧羰基氧)己基、1-(乙氧羰基氧)己基等(低級烷氧羰基氧)烷基；(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)(ジォキソレン)-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-甲氧苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基)甲基等氧代二氧雜戊環(huán)基甲基；等的“羰基氧烷基”；肽基、二甲基肽基、二甲氧肽基等“肽基”；前述“低級脂肪族?；?；前述“芳香族酰基”；“琥珀酸的半酯鹽殘基”；“磷酸酯鹽殘基”；“氨基酸等酯形成殘基”；氨基甲酰基；被1～2個低級烷基取代的氨基甲?；?；和新戊酰氧甲基氧羰基等“1-(酰氧)烷基氧羰基”，其中優(yōu)選“羰基氧烷基”。
另一方面，作為“與羧基形成的酯”中的該“通過在生物體內(nèi)水解等生物學(xué)方法可除去的保護(hù)基”，優(yōu)選可列舉，甲氧乙基、1-乙氧乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-(異丙氧)乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、1，1-二甲基-1-甲氧乙基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、正丁氧甲基、叔丁氧甲基等低級烷氧低級烷基，2-甲氧乙氧甲基等低級烷氧基化低級烷氧低級烷基，苯氧甲基等“芳基”氧“低級烷基”，2，2，2-三氯乙氧甲基、雙(2-氯乙氧)甲基等鹵代低級烷氧低級烷基等“烷氧低級烷基”；甲氧羰基甲基等““低級烷氧”羰基“低級烷基””；氰基甲基、2-氰基乙基等“氰基“低級烷基””；甲基硫甲基、乙基硫甲基等“低級烷基”硫甲基；苯基硫甲基、萘基硫甲基等““芳基”硫甲基”；2-甲磺?；一?-三氟甲磺?；一取翱杀畸u素取代的“低級烷基”磺?；暗图壨榛薄?；2-苯磺酰乙基、2-甲苯磺?；一取啊胺蓟被酋；暗图壨榛薄?；前述“1-(?；?“低級烷基””；前述“肽基”；苯基、茚滿基等芳基；前述“低級烷基”；羧甲基等“羧基烷基”；和苯基丙氨酸等“氨基酸的形成酰胺的殘基”。
由于本發(fā)明化合物(I)具有氨基和/或羧基時，可形成上述“酯”和下述“藥理上允許的鹽”以外的衍生物，“其他衍生物”是指該衍生物。作為這樣的衍生物，可列舉例如酰胺衍生物。
發(fā)明的實施方案在本發(fā)明的青光眼預(yù)防劑和治療劑中，可采用例如，EP 795326、EP 631780、WO 95/21609、WO 91/15206等中公開的血管緊張素II拮抗劑，這些化合物可用公知的方法容易地制備。
作為“腎上腺素受體阻斷劑”，可采用例如，GB 1253710、GB 1398455、EP 42299等中公開的化合物，這些化合物可用公知的方法容易地制備。
作為“前列腺素類”，可采用例如，EP 289349、WO 90/2553中公開的化合物，這些化合物可用公知的方法容易地制備。
作為“碳酸脫水酶抑制劑”，可采用例如，EP 296879中公開的化合物，這些化合物可用公知的方法容易地制備。
在本發(fā)明的青光眼預(yù)防劑和治療劑中，血管緊張素II拮抗劑和，至少一種選自腎上腺素受體阻斷劑、前列腺素類和碳酸脫水酶抑制劑的化合物同時使用的藥物組合物，可將作為有效成分的化合物(即，血管緊張素II拮抗劑和，至少一個選自腎上腺素受體阻斷劑、前列腺素類和碳酸脫水酶抑制劑的化合物)按照常規(guī)方法，優(yōu)選制備成水性滴眼劑、水性懸浮滴眼劑、非水性滴眼劑和非水性懸浮滴眼劑等滴眼劑，凝膠，眼藥膏等適于眼部局部給藥的形態(tài)。在制備這樣的制劑時，可使用藥理上允許的載體，作為可使用的載體，只要是通常用于眼用制劑的制備中使用的都可以，對此沒有特別的限制，可列舉例如，惰性稀釋劑、防腐劑、等滲化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、增稠劑、表面活性劑、軟膏基劑等。
作為惰性稀釋劑，可列舉例如，水、林格氏溶液，等滲鹽水等水性溶劑，蓖麻油、橄欖油、芝麻油、大豆油、液體石蠟、丙二醇、β-辛基十二烷醇等油性溶劑等。
作為防腐劑，可列舉例如，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨、氯己定、芐索氯銨、芐基醇、山梨酸及其鹽、硫汞撒、氯丁醇等。優(yōu)選使用對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨、芐索氯銨。
作為等滲化劑，可列舉例如，氯化鈉、甘露糖醇、山梨醇、甘油等。
作為緩沖劑，可列舉例如，硼酸、硼酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽等。
作為穩(wěn)定劑，可列舉例如，乙二胺四乙酸等。
作為PH調(diào)節(jié)劑，可列舉例如，鹽酸、乙酸、氫氧化鈉。
作為軟膏基劑，可列舉例如，凡士林、聚乙烯的復(fù)合軟膏基質(zhì)、液體石蠟等。
作為增稠劑，可列舉例如，甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽、羥乙基纖維素、藻酸鈉、羧乙烯基聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮。
作為表面活性劑，可列舉例如，聚乙二醇、丙二醇、聚氧化乙烯硬化蓖麻油，聚山梨醇酯。
制備凝膠劑時，可使用例如，羧乙烯基聚合物、甲基纖維素、藻酸鈉、羥丙基纖維素、乙烯馬來酸酐聚合物等。
上述藥物組合物，可含有作為有效成分的各化合物的下限值為0.001％(優(yōu)選0.01％)，上限值為10％(優(yōu)選5％)的濃度。
上述藥物組合物的給藥量，可根據(jù)病狀等變化，例如，作為滴眼劑使用時，1次1至數(shù)滴，優(yōu)選1或2滴(1滴的量約50μL)，可每天給藥1至6次左右。
另外，上述藥物組合物也可制成例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑或糖漿劑等適合口服給藥的形式，或制成注射劑或栓劑等非口服給藥的形式。這些制劑可使用賦形劑(可列舉例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；茁霉多糖等有機(jī)賦形劑；和輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無機(jī)賦形劑。)、潤滑劑(可列舉例如，硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石、膠體二氧化硅、蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等十二烷基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；和上述淀粉衍生物)、粘合劑(可列舉例如，聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、和與前述賦形劑同樣的化合物。)、崩解劑(可列舉例如，與前述賦形劑同樣的化合物、和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等化學(xué)修飾的淀粉·纖維素類)穩(wěn)定劑(羥苯甲酯、羥苯丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐基醇、苯基乙基醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；和山梨酸。)、矯味矯臭劑(可列舉例如，通常使用的甜味劑、酸味劑、香料等。)、稀釋基等添加劑，用公知的方法制備。
其使用量根據(jù)年齡、給藥方法等變化，例如，口服給藥時，每次，作為下限為0.01mg/kg體重(優(yōu)選0.1mg/kg體重)，作為上限為100mg/kg體重(優(yōu)選50mg/kg體重)；靜脈給藥時，每次，作為下限為0.01mg/kg體重(優(yōu)選0.05mg/kg體重)，作為上限為100mg/kg體重(優(yōu)選50mg/kg體重)，優(yōu)選根據(jù)癥狀，各有效成分每天1至數(shù)次給藥。
另一方面，在本發(fā)明的青光眼預(yù)防劑和治療劑中，血管緊張素II拮抗劑和，至少一個選自腎上腺受體阻斷劑、前列腺素類和碳酸脫水酶抑制劑的化合物分別或依次使用的藥物組合物，可通過將作為有效成分的各化合物(即，血管緊張素II拮抗劑和，至少一個選自腎上腺受體阻斷劑、前列腺素類和碳酸脫水酶抑制劑的化合物)分別制劑化制備，其制劑化可按照上述方法實施。此時，可以是同一形狀，也可以是不同形狀，特別優(yōu)選各制劑是適用于眼部局部給藥的形態(tài)。
具體實施例方式
下面列舉實施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體地詳述，但本發(fā)明并不限于此。
[實施例1]使用體重2～3kg的新西蘭白種兔子，按照栗原等的方法(眼藥理、第62～64頁、第4卷，1990年)制作眼壓升高模型，檢測被驗化合物的降低眼壓作用。
即，將兔子用烏拉坦全身麻醉，用眼壓計(Alcon ApplanationPneumatonographyァルコン社制)測定眼壓。然后，用局部麻醉劑對兔子的眼部滴眼后，通過30gauge的注射針，向玻璃體內(nèi)注入0.1ml的5％氯化鈉水。注入30分鐘后，確認(rèn)眼壓上升后，用被驗藥物50μl滴眼。之后，以30分鐘的間隔測定眼壓2小時(單獨給藥試驗)。
在并用給藥試驗中，同樣確認(rèn)眼壓上升后，用第1個被驗藥物50μl滴眼，5分鐘后用等量的第二個被驗藥物滴眼，之后，以30分鐘的間隔測定眼壓2小時。
另外，將下述化合物A溶于適量的氫氧化鈉水溶液中，將其作為被驗藥物。對于下述化合物B至E，使用市售的滴眼劑作為被驗藥物。
化合物A 化合物B馬來酸噻嗎洛爾化合物C異丙基烏諾前列酮化合物D拉坦前列素化合物E鹽酸多佐胺通過作為血管緊張素II拮抗劑的化合物A，與化合物B、C、D、E中任一個化合物并用給藥，可觀察到降低眼壓作用。
降低眼壓作用(2)使用眼壓計(Alcon Applanation Pneumatonographyァルコン社制)測定體重2～3kg的新西蘭白種兔子(無麻醉)的眼壓后，滴眼被驗藥50μl。之后，以1小時的間隔測定眼壓4小時(單獨給藥試驗)。
在并用給藥試驗中，同樣確認(rèn)滴眼前的眼壓后，用第1個被驗藥物50μl滴眼，5分鐘后用等量的第二個被驗藥物滴眼，之后，以1小時的間隔測定眼壓4小時。
另外，在本實施例中也使用與實施例1中所述相同的被驗藥物。
通過作為血管緊張素II拮抗劑的化合物A，與化合物B、C、D、E中任一個化合物并用給藥，可觀察到降低眼壓作用。
降低眼壓試驗(3)與實施例2同樣測定眼壓后，用被驗藥物150μl滴眼，5分鐘后用等量的被驗藥物2滴眼，從此時開始4小時后測定眼壓，用下述計算式求出眼壓的變化率。
眼壓變化率(％)＝[(滴眼后眼壓-滴眼前的眼壓)/滴眼前的眼壓]×100另外，在實施例中也使用與實施例1中所述相同的被驗藥物。結(jié)果如下述表1和表2所示。
表1.化合物A化合物C的并用


表8具有多字符詞的詞列表圖9是一個流程圖，表示為對該詞列表添加單字符詞該功能程序優(yōu)選執(zhí)行的各步驟。在步驟901-906，該功能程序從第一個字符到最后一個字符循環(huán)通過句中的每個字符。在步驟902，該功能程序根據(jù)詞法知識庫中的條目確定該字符是否包括單字符詞，若不是該功能程序在不向詞列表添加字符下于步驟906繼續(xù)。若該字符包括單字符詞，則該功能程序在步驟903繼續(xù)，反之該繼續(xù)在不對詞列表添加該字符下在步驟906中繼續(xù)。在步驟903，若該字符包含在一個不包含其它詞的詞中，即，已在該詞列表中的其“不計部分”屬性已設(shè)置的一個詞中，該功能程序在步驟904中繼續(xù)，反之該程序在步驟905中繼續(xù)以把該字符添加到該詞列表中。在步驟904中，若該字符包含在詞列表中一個和該詞列表中的另一個詞重疊的詞中，則該功能程序在不對該詞列表添加該字符下在步驟906中繼續(xù)，反之該程序在步驟905中繼續(xù)。在步驟906中，若句中還有待處理的詞，則該功能程序在步驟901中繼續(xù)以處理句中的下一個字符，反之終止這些步驟。
下面的表9示出，在執(zhí)行圖9中示出的步驟中，該功能程序向該詞列表添加單字符詞54-61。

<p>[制劑例][制劑例1]含有化合物A和馬來酸噻嗎洛爾的滴眼劑化合物A 0.001g馬來酸噻嗎洛爾 0.001g磷酸二鈉 0.716g磷酸一鈉 0.728g氯化鈉 0.400g對羥基苯甲酸甲酯 0.026g對羥基苯甲酸丙酯 0.014g滅菌純凈水 適量氫氧化鈉 適量總量 100ml[制劑例2]化合物A的滴眼劑與異丙基烏諾前列酮滴眼劑的組合化合物A 0.002g磷酸二鈉 0.716g磷酸一鈉 0.728g氯化鈉 0.400g對羥基苯甲酸甲酯 0.026g對羥基苯甲酸丙酯 0.014g滅菌純凈水 適量氫氧化鈉 適量總量 100ml異丙基烏諾前列酮 0.002g磷酸二鈉 0.716g磷酸一鈉 0.728g氯化鈉 0.400g對羥基苯甲酸甲酯 0.026g對羥基苯甲酸丙酯 0.014g滅菌純凈水 適量氫氧化鈉 適量總量 100ml[制劑例3]化合物A的滴眼劑與拉坦前列素滴眼劑的組合化合物A 0.002g磷酸二鈉 0.716g磷酸一鈉 0.728g氯化鈉 0.400g對羥基苯甲酸甲酯 0.026g對羥基苯甲酸丙酯 0.014g滅菌純凈水 適量氫氧化鈉 適量總量 100ml拉坦前列素 0.002g磷酸二鈉 0.716g磷酸一鈉 0.728g氯化鈉 0.400g對羥基苯甲酸甲酯 0.026g對羥基苯甲酸丙酯 0.014g滅菌純凈水 適量氫氧化鈉 適量總量 100ml[產(chǎn)業(yè)上的可利用性]通過將血管緊張素II拮抗劑與至少一個選自腎上腺素受體拮抗劑、前列腺素類和碳酸脫水酶抑制劑的化合物并用，可得到優(yōu)秀的降低眼壓作用。即，本發(fā)明的藥物組合物，作為青光眼的預(yù)防劑或治療劑是有用的。
權(quán)利要求
1.青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其含有血管緊張素II拮抗劑和多佐胺或其藥理上允許的鹽作為有效成分，同時、分別或依次使用這些有效成分，其中所述血管緊張素II拮抗劑是具有下述通式(I)的化合物或其藥理上允許的鹽、酯或其他衍生物 式中，R1表示具有下述結(jié)構(gòu)式(Ia)，(Ib)或(Ic)的基團(tuán)
2.權(quán)利要求1的青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其中R1表示具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1或2的青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其中所述多佐胺藥理上允許的鹽是鹽酸多佐胺。
4.權(quán)利要求1到3中任一項的青光眼的預(yù)防劑或治療劑，它是適用于對眼局部給藥的形式。
5.血管緊張素II拮抗劑與多佐胺或其藥理上允許的鹽同時、分別或依次使用在制備預(yù)防或治療青光眼的藥物中的用途，其中所述血管緊張素II拮抗劑是具有下述通式(I)的化合物或其藥理上允許的鹽、酯或其他衍生物 式中，R1表示具有下述結(jié)構(gòu)式(Ia)的基團(tuán)
6.權(quán)利要求5的用途，其中R1表示具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的基團(tuán)。
7.權(quán)利要求5或6的用途，其中所述多佐胺藥理上允許的鹽是鹽酸多佐胺。
8.權(quán)利要求5到7中任一項的用途，其中所述藥物是適用于對眼局部給藥的形式。
全文摘要
本發(fā)明提供了青光眼的預(yù)防劑或治療劑，其含有血管緊張素II拮抗劑和多佐胺或其藥理上允許的鹽作為有效成分，同時、分別或依次使用這些有效成分，其中所述血管緊張素II拮抗劑是具有下述通式(I)的化合物或其藥理上允許的鹽、酯或其他衍生物，其中R
文檔編號A61K31/382GK1615880SQ20041007873
公開日2005年5月18日 申請日期2000年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月1日
發(fā)明者橫山富久 申請人:三共株式會社