專利名稱：艾納香總黃酮提取物固體分散體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及艾納香總黃酮提取物的新制劑，具體地說涉及含艾納香總黃酮提取物的固體分散體。
本發(fā)明還涉及含有艾納香總黃酮提取物固體分散體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及艾納香總黃酮提取物固體在制備心血管藥物方面的用途。
背景技術(shù)：
艾納香(Blumea balsamfera(L.)DC)為菊科植物，又名大風(fēng)艾、大艾，其經(jīng)典用途是從該植物中提取冰片(Borneol)，又名龍腦或2-莰烷醇)。黃酮類化合物指結(jié)構(gòu)上屬于黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮類、二氫黃酮醇類、花色素類、黃烷醇類、雙苯吡酮類，異黃酮類、查爾酮類、二氫查爾酮類、橙酮類、高異黃酮類等的化合物，以及他們與單糖或寡糖形成的糖苷或其他形式的衍生物。中國專利申請(qǐng)02134927.4(CN1403451A)中公開了艾納香總黃酮提取物及其制備方法，其中艾納香總黃酮提取物是從植物艾納香中提取獲得的，以黃酮類化合物作為主要成分(或主要功效成分)，其中黃酮類化合物的總重量之和占提取物總重量的25～100％。
現(xiàn)有技術(shù)中以艾納香提取物入藥的制劑，其活性化合物主要為艾納香油，成分為萜類物質(zhì)，如“咽立爽滴丸”、金健喉噴霧劑、賽霉安內(nèi)服劑等。已公開的與艾納香提取物有關(guān)的中國專利主要涉及艾納香油，如97107723.1(治療口腔和咽喉疾病)、98112092.X(治療咽喉疾病)、951100521.9(治療骨質(zhì)增生疾病)、94102037.1(專治各種皮膚燙傷以及多處皮膚疾患)。與艾納香有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，主要涉及植物栽培、植物成分等，藥理學(xué)研究主要涉及肝保護(hù)作用?，F(xiàn)有技術(shù)中涉及以總黃酮為有效成分的艾納香提取物所制成的制劑僅是將艾納香總黃酮提取物與某些載體或賦形劑簡單混合后制得的組合物，這些制劑的溶出度很差，直接影響了藥物的應(yīng)用和藥效。
固體分散技術(shù)是將固體分散在固體中，為制劑領(lǐng)域的新技術(shù)。通常是一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)，分散在另一種水溶性材料中或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體(solid dispersion)，以達(dá)到提高溶出速度或緩釋的目的。
對(duì)于以提高溶出度為目的的固體分散技術(shù)，固體分散體的溶出速度在很大程度上取決于所用載體材料的特性以及制劑方法。不同藥物采用何種固體分散技術(shù)，主要取決于藥物性質(zhì)和載體材料的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、溶解度和溶解性能等，因此針對(duì)特定的藥物成分選擇載體材料與制劑方法對(duì)于制備固體分散體至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種含有艾納香總黃酮提取物的固體分散體。使難溶性的艾納香總黃酮提取物高度分散在強(qiáng)親水性載體中，不僅可以保持難溶性藥物的高度分散狀態(tài)，而且使藥物具有良好的潤濕性，從而制成可提高藥物溶解度、加快藥物溶出速率、提高生物利用度。
本發(fā)明的另一目的在于提供含有艾納香總黃酮提取物固體分散體的藥物組合物。
本發(fā)明的再一目的在于提供艾納香總黃酮固體分散體在制備治療或預(yù)防冠心病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，含有艾納香總黃酮的固體分散體包含艾納香總黃酮提取物以及親水性載體，其中艾納香總黃酮提取物與載體材料的重量比為1∶0.5～1∶20；將上述比例的艾納香總黃酮提取物和親水性載體以可將艾納香總黃酮提取物高度分散于親水性載體中的制劑方法制備得到固體分散體，所獲得的固體分散體制劑中單劑量45分鐘溶出量不低于標(biāo)示含量的70％。
在本發(fā)明中，根據(jù)艾納香總黃酮提取物的理化性質(zhì)選擇適宜的親水性載體，優(yōu)選的親水性載體選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)類、聚乙二醇(PEG)類、環(huán)糊精類、表面活性劑類、脲類、有機(jī)酸類和糖類中的至少一種或幾種的混合物。其中聚乙烯吡咯烷酮類材料中更優(yōu)選的是PVP K15、PVP K30、PVP K90、PVPK29/32或PVP XL，聚乙二醇類材料中更優(yōu)選的是PEG 4000或PEG 6000，環(huán)糊精類可選用β-CD，表面活性劑類更優(yōu)選的是泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯(Gelucire44/14)或VitE TPGS NF，脲類可選用尿素，有機(jī)酸類可選用枸櫞酸、琥珀酸、膽酸或去氧膽酸，糖類更優(yōu)選的是右旋糖酐、乳糖、半乳糖、甘露醇或蔗糖。艾納香總黃酮提取物與親水性載體的重量比為1∶0.5～1∶20，更優(yōu)選為1∶3～1∶9，最優(yōu)選為1∶9。
將艾納香總黃酮提取物高度分散于親水性載體中的制劑方法可以包括例如，溶劑法、研磨法和噴霧干燥法，可以根據(jù)艾納香總黃酮提取物以及所使用的親水性載體的理化性質(zhì)選擇適宜的方法和工藝條件。其中溶劑法是將艾納香總黃酮提取物溶解于有機(jī)溶劑中，有機(jī)溶劑可選用在常溫和加熱條件下可溶解藥物的溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈；將親水性載體溶于該有機(jī)溶劑，混合均勻；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使有機(jī)溶劑揮發(fā)，冷卻，干燥，固化，并進(jìn)行粉碎，即得到艾納香總黃酮提取物固體分散體。研磨法是將艾納香總黃酮提取物和親水性載體混合均勻，置于研磨儀中，以300～600rpm/min的轉(zhuǎn)速研磨1～3小時(shí)，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。噴霧干燥法則是將艾納香總黃酮提取物和親水性載體溶解或混懸于乙醇溶液中，將此混合溶液超聲15分鐘，再進(jìn)行噴霧干燥，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。當(dāng)親水性載體材料選用聚乙二醇類和表面活性劑類中的一種或兩種時(shí)，還可使用溶劑-熔融法將艾納香總黃酮提取物溶解于適量有機(jī)溶劑，該有機(jī)溶劑為在常溫和加熱條件下可溶解藥物的溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈，將親水性載體加熱至50～60℃，使熔融，加入藥物溶液，攪勻，蒸發(fā)除去溶劑，將熔融物置于冰浴中的不銹鋼托盤，使成薄層，吹以冷風(fēng)，令其迅速冷卻固化，置于干燥器中干燥2天，粉碎，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
本發(fā)明的含有艾納香總黃酮提取物固體分散體其制劑單劑量45分鐘溶出量(下稱溶出度)不低于標(biāo)示含量的70％，優(yōu)選的是45分鐘溶出量不低于標(biāo)示含量的80％，更優(yōu)選45分鐘溶出量不低于標(biāo)示含量的90％。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了一種艾納香總黃酮提取物固體分散體，其以艾納香總黃酮提取物為藥效成分，以PVP K29/32為親水性載體，采用溶劑法將藥效成分高度分散于親水性載體中，制備得到了溶出度達(dá)98.5％的艾納香總黃酮提取物固體分散體；在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，以艾納香總黃酮提取物為藥效成分，以半乳糖以及PVP K90為親水性載體，采用研磨法制備得到了溶出度達(dá)96.2％的艾納香總黃酮提取物固體分散體；在本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，以艾納香總黃酮提取物為藥效成分，以PEG 6000為親水性載體，采用溶劑-熔融法制備得到了溶出度為95.6％的艾納香總黃酮提取物固體分散體；在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，以艾納香總黃酮提取物為藥效成分，以乳糖為親水性載體，采用噴霧干燥法制備得到了溶出度為95.3％的艾納香總黃酮提取物固體分散體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，含有艾納香總黃酮提取物固體分散體的藥物組合物包括本發(fā)明的艾納香總黃酮提取物固體分散體以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，這些賦形劑包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等。本發(fā)明的藥物組合物一般被制備成固體劑型，例如片劑、膠囊、顆粒劑、散劑等。
本發(fā)明將溶解度低的艾納香總黃酮提取物與親水性載體結(jié)合，經(jīng)可將總黃酮的藥效成分高度分散于載體中的制劑方法制備得到了艾納香總黃酮提取物固體分散體。本發(fā)明具有以下的積極效果1.增加藥物分散度本發(fā)明以艾納香總黃酮提取物為活性成分，將其荷載于強(qiáng)親水性載體中，通過多種制備工藝使其在載體中高度分散，以無定形或分子狀態(tài)存在，大大增加了藥物溶解的表面積，從而可提高藥物的溶解度，加快藥物的溶出速率，提高生物利用度。
2.增加藥物的可濕性具有表面活性的載體可增加活性成分的可濕性，而非表面活性載體可緊緊圍繞在活性成分粒子周圍，使活性成分不易凝結(jié)和聚集，增加與水的接觸，提高活性成分的可濕性。
3.形成高能狀態(tài)固體分散體系中活性成分呈無定形或亞穩(wěn)態(tài)的多晶型，亞穩(wěn)態(tài)分子擴(kuò)散能量高，溶出快；無定形也為高能狀態(tài)。在溶出過程中，隨著分散物溶出的增加，活性成分在溶液中形成了過飽和溶液，過飽和狀態(tài)的延續(xù)，可進(jìn)一步導(dǎo)致析出具有高溶解度的亞穩(wěn)態(tài)多晶型的現(xiàn)象。
藥物的體外溶出與體內(nèi)吸收存在相關(guān)性，因此本發(fā)明以溶出度測(cè)定法作為模擬體內(nèi)吸收情況的試驗(yàn)方法，對(duì)所獲得的艾納香總黃酮固體分散物進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)，以判斷使用本發(fā)明的工藝對(duì)活性成分溶出和生物利用度的促進(jìn)作用。
下面通過對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施方式的詳細(xì)描述，說明但不限制本發(fā)明
發(fā)明的
具體實(shí)施例方式
判斷發(fā)明效果的方法采用體外溶出度測(cè)定方法中國藥典2000版的籃法測(cè)定法。溶出介質(zhì)為水，900ml，精確稱取樣品適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，加入溶出介質(zhì)中，溫度為37±0.5℃，轉(zhuǎn)速為100r/m。以樣品接觸溶液時(shí)開始計(jì)時(shí)，至1h定位取樣10ml，用0.8μm微孔濾膜過濾，濾液于287nm測(cè)定吸收度，所用儀器為島津UV-2501紫外可見分光光度儀，所用載體材料對(duì)艾納香總黃酮的測(cè)定無干擾。
材料來源艾納香總黃酮提取物可以按照中國專利申請(qǐng)CN1403451A中公開的方法制備，具體的一種制備方法如下取艾納香原藥材(干燥莖葉)150g，粉碎，在77～85℃溫度下，以1500ml的70％乙醇水回流提取2遍(1500ml×2)，每次1.5小時(shí)。合并提取液，室溫下靜置過夜，過濾、去沉淀，濾液減壓濃縮(50℃，0.07～0.1Mpa)至總體積1000ml，濃縮液加入5g氯化鈣，攪拌2min，4℃下靜置約3～6小時(shí)，離心(4000rpm/min×10min)，去殘?jiān)?。將上清液過新處理的D101大孔吸附樹脂柱(柱體積約500ml，流速約500ml/hr，以鹽酸-鎂粉反應(yīng)監(jiān)測(cè)流出液以確證樹脂柱是否吸附飽和)。隨后，依次以1500ml水、1000ml 20％乙醇水、1500ml 70％乙醇水洗脫，洗脫速度約500ml/hr。收集70％乙醇水洗脫液，并減壓濃縮(50℃，0.07～0.1Mpa)至近干，真空干燥箱內(nèi)(室溫，0.08～0.1Mpa，硅膠干燥劑)干燥12～72小時(shí)，得黃色粉末狀艾納香總黃酮提取物約2.2g(含水量≤5％)。
其他材料市售購買所使用的儀器為常規(guī)儀器。
艾納香總黃酮固體分散體的制備及體外溶出度測(cè)定實(shí)施例1將1重量份艾納香總黃酮提取物與0.5重量份PVP-K30，溶于適量無水乙醇中，將此混合溶液在超聲波振蕩儀內(nèi)超聲混合15min，濾去不溶性雜質(zhì)，將該混合液噴霧干燥。噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為25ml/min，霧化器轉(zhuǎn)速為45Hz，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱。所得干燥粉末即為艾納香總黃酮固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為83.1％，可見以噴霧干燥法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例2將1重量份艾納香總黃酮提取物溶解于適量二氯甲烷中，加入1重量份枸櫞酸鈉溶于該有機(jī)溶劑，混合均勻；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使有機(jī)溶劑揮發(fā)，冷卻，干燥，固化，并進(jìn)行粉碎，即得到艾納香總黃酮提取物固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為85.4％，可見以溶劑法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例3將1重量份艾納香總黃酮提取物與1.5重量份PVP-XL混合均勻，置于行星式研磨儀中，以300r/m的轉(zhuǎn)速研磨1.5小時(shí)，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為84.8％，可見以研磨法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例4將1重量份艾納香總黃酮提取物溶解于適量無水乙醇，將2.5重量份表面活性劑Gelucire 44/14加熱至55℃，使熔融，加入藥物溶液，攪勻，蒸發(fā)除去溶劑，將熔融物置于冰浴中的不銹鋼托盤，使成薄層，吹以冷風(fēng)，令其迅速冷卻固化，置于干燥器中干燥2天，粉碎，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體3.5克，與5克微晶纖維素、3克淀粉、1克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，以1％聚維酮乙醇液(75％濃度)為粘合劑制軟材，過40目篩制粒，60℃干燥，過30目篩整粒，即得艾納香總黃酮顆粒劑。
取所制的顆粒劑適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為86.9％，可見以溶劑-熔融法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例5將1重量份艾納香總黃酮提取物與4重量份PVP-K15，溶于適量無水乙醇中，將此混合溶液在超聲波振蕩儀內(nèi)超聲混合15min，濾去不溶性雜質(zhì)，將該混合液噴霧干燥。噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，進(jìn)料速度為20ml/min，霧化器轉(zhuǎn)速為45Hz，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱。所得干燥粉末即為艾納香總黃酮固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為89.5％，可見以噴霧干燥法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例6將1重量份艾納香總黃酮提取物與5重量份β-CD混合均勻，置于行星式研磨儀中，以300r/m的轉(zhuǎn)速研磨2小時(shí)，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為93.4％，可見以研磨法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例7將1重量份艾納香總黃酮提取物溶解于適量無水乙醇，將8重量份PEG-6000加熱至60℃，使熔融，加入藥物溶液，攪勻，蒸發(fā)除去溶劑，將熔融物置于冰浴中的不銹鋼托盤，使成薄層，吹以冷風(fēng)，令其迅速冷卻固化，置于干燥器中干燥2天，粉碎，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為95.6％，可見以溶劑-熔融法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例8將1重量份艾納香總黃酮提取物溶解于適量乙醇中，加入9重量份PVPK29/32，混合均勻，使充分溶解；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使乙醇揮發(fā)，冷卻，干燥，固化，并進(jìn)行粉碎，即得到艾納香總黃酮提取物固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體10克，與5克乳糖、3克預(yù)膠化淀粉、1克羧甲基淀粉鈉混合，過80目篩2遍，混合均勻，以1％低取代羥丙基纖維素乙醇溶液(濃度50％)為粘合劑制軟材，過40目篩制粒，60℃干燥，過30目篩整粒，加入0.15克滑石粉混合均勻，壓片，可制備艾納香總黃酮片100片。
取所得的艾納香片1片(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為98.5％，可見以溶劑法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例9將1重量份艾納香總黃酮提取物與4重量份半乳糖、8重量份PVP K90混合均勻，置于行星式研磨儀中，以400r/m的轉(zhuǎn)速研磨1小時(shí)，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體13克，與6克甘露醇、1克交聯(lián)聚維酮混合均勻，以1％聚維酮乙醇液(濃度50％)為粘合劑制軟材，過40目篩制粒，60℃干燥，過30目篩整粒，灌裝膠囊100粒。
取所得的艾納香膠囊1粒(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為96.2％，可見以研磨法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例10將1重量份艾納香總黃酮提取物與18重量份乳糖，溶于適量無水乙醇中，將此混合溶液在超聲波振蕩儀內(nèi)超聲混合15min，濾去不溶性雜質(zhì)，將該混合液噴霧干燥。噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為46℃，進(jìn)料速度為16ml/min，霧化器轉(zhuǎn)速為45Hz，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱。所得干燥粉末即為艾納香總黃酮固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為95.3％，可見以噴霧干燥法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例11將1重量份艾納香總黃酮提取物溶解于適量氯仿中，加入19重量份右旋糖苷，混合均勻，使充分溶解；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使氯仿?lián)]發(fā)，冷卻，干燥，固化，并進(jìn)行粉碎，即得到艾納香總黃酮提取物固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為97.0％，可見以溶劑法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
實(shí)施例12將1重量份艾納香總黃酮提取物溶解于適量無水乙醇，將15重量份PEG-4000與5重量份的VitE TPGS NF的混合物加熱至60℃，使熔融，加入藥物溶液，攪勻，蒸發(fā)除去溶劑，將熔融物置于冰浴中的不銹鋼托盤，使成薄層，吹以冷風(fēng)，令其迅速冷卻固化，置于干燥器中干燥2天，粉碎，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
取艾納香總黃酮固體分散體適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，測(cè)定體外溶出度，得1h的累計(jì)溶出百分率為97.9％，可見以溶劑-熔融法制成固體分散體可顯著提高艾納香總黃酮的溶出度。
對(duì)照實(shí)施例艾納香總黃酮提取物的溶出度測(cè)定采用體外溶出度測(cè)定方法中國藥典2000版的籃法測(cè)定法。溶出介質(zhì)為水，900ml，精確稱取艾納香總黃酮提取物適量(相當(dāng)于艾納香總黃酮60mg)，加入溶出介質(zhì)中，溫度為37±0.5℃，轉(zhuǎn)速為100r/m。以樣品接觸溶液時(shí)開始計(jì)時(shí)，至1h定位取樣10ml，用0.8μm微孔濾膜過濾，濾液于287nm測(cè)定吸收度，所用儀器為島津UV-2501紫外可見分光光度儀。
經(jīng)測(cè)定艾納香總黃酮提取物(n＝6)的1h累計(jì)溶出百分率為23.1％。
將以上各實(shí)施例的結(jié)果總結(jié)如下表，使得本發(fā)明的技術(shù)方案和有益效果更加清楚以上對(duì)本發(fā)明各種實(shí)施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求所限定的范圍。
表 艾納香總黃酮提取物固體分散體的制備及溶出度

權(quán)利要求
1.一種艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于，它含有艾納香總黃酮提取物 1重量份；以及親水性載體 0.5～20重量份；其中將所述艾納香總黃酮提取物和親水性載體以可將艾納香總黃酮提取物高度分散于親水性載體中的制劑方法制備得到所述固體分散體；所述固體分散體制劑中單劑量45分鐘溶出量不低于標(biāo)示含量的70％。
2.權(quán)利要求1所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于所述親水性載體選自聚乙烯吡咯烷酮類、聚乙二醇類、環(huán)糊精類、表面活性劑類、脲類、有機(jī)酸類和糖類中的至少一種或幾種的混合物。
3.權(quán)利要求2所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮類材料選自PVP K15、PVP K30、PVP K90、PVP K29/32和PVP XL；聚乙二醇類材料選自PEG 4000或PEG 6000；環(huán)糊精類為β-CD；表面活性劑類選自泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯和VitE TPGS NF；脲類為尿素；有機(jī)酸類為枸櫞酸、琥珀酸、膽酸或去氧膽酸；糖類選自右旋糖酐、乳糖、半乳糖、甘露醇和蔗糖；其中所述艾納香總黃酮提取物與親水性載體的重量比為1∶3～1∶9。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于所述將艾納香總黃酮提取物高度分散于親水性載體中的制劑方法為溶劑法，包括下述步驟將所述艾納香總黃酮提取物溶解于有機(jī)溶劑中，其中所述有機(jī)溶劑選自乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈；將所述親水性載體溶于該有機(jī)溶劑，混合均勻；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使所述有機(jī)溶劑揮發(fā)，冷卻，干燥，固化，并進(jìn)行粉碎，即得到艾納香總黃酮提取物固體分散體。
5.權(quán)利要求1、2或3所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于所述將艾納香總黃酮提取物高度分散于親水性載體中的制劑方法為研磨法，包括下述步驟將艾納香總黃酮提取物和親水性載體混合均勻，置于研磨儀中；以300～600rpm/min的轉(zhuǎn)速研磨1～3小時(shí)，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
6.權(quán)利要求1、2或3所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于所述將艾納香總黃酮提取物高度分散于親水性載體中的制劑方法為噴霧干燥法，包括下述步驟將艾納香總黃酮提取物和親水性載體溶解或混懸于乙醇溶液中；將此混合溶液超聲處理15分鐘，再進(jìn)行噴霧干燥，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
7.權(quán)利要求1、2或3所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于所述將艾納香總黃酮提取物高度分散于親水性載體中的制劑方法為溶劑-熔融法，包括下述步驟將艾納香總黃酮提取物溶解于適量有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑選自乙醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈；將親水性載體加熱至50～60℃，使熔融，加入所述溶解于有機(jī)溶劑中的艾納香總黃酮提取物溶液，攪勻；蒸發(fā)除去溶劑，將熔融物置于冰浴中的不銹鋼托盤，使成薄層，吹以冷風(fēng)，令其迅速冷卻固化，置于干燥器中干燥，粉碎，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
8.權(quán)利要求7所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于所述親水性載體選自PEG-4000、PEG-6000、泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯和VitE TPGS NF的至少一種，或?yàn)檫x自PEG-4000、PEG-6000中的至少一種與選自泊洛沙姆188、聚乙二醇甘油酯和VitE TPGS NF中的至少一種的混合物。
9.權(quán)利要求4所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于它含有艾納香總黃酮提取物 1重量份；以及PVP K29/32 9重量份；其中制劑方法為將1重量份艾納香總黃酮提取物溶解于適量乙醇中，加入9重量份PVP K29/32，混合均勻，使充分溶解；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使乙醇揮發(fā)，冷卻，干燥，固化，并進(jìn)行粉碎，即得到艾納香總黃酮提取物固體分散體。
10.權(quán)利要求5所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于它含有艾納香總黃酮提取物 1重量份；半乳糖 4重量份；以及PVP K90 8重量份；其中制劑方法為將1重量份艾納香總黃酮提取物與4重量份半乳糖、8重量份PVP K90混合均勻，置于行星式研磨儀中，以400r/m的轉(zhuǎn)速研磨1小時(shí)，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
11.權(quán)利要求7所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于它含有艾納香總黃酮提取物 1重量份；以及PEG 60008重量份；其中制劑方法為將1重量份艾納香總黃酮提取物溶解于適量無水乙醇，將8重量份PEG 6000加熱至60℃，使熔融，加入藥物溶液，攪勻，蒸發(fā)除去溶劑，將熔融物置于冰浴中的不銹鋼托盤，使成薄層，吹以冷風(fēng)，令其迅速冷卻固化，置于干燥器中干燥2天，粉碎，即得艾納香總黃酮提取物固體分散體。
12.權(quán)利要求6所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體，其特征在于它含有艾納香總黃酮提取物 1重量份；以及乳糖18重量份；其中制劑方法為將1重量份艾納香總黃酮提取物與18重量份乳糖，溶于適量無水乙醇中，將此混合溶液在超聲波振蕩儀內(nèi)超聲混合15min，濾去不溶性雜質(zhì)，將該混合液噴霧干燥；噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)溫度為46℃，進(jìn)料速度為16ml/min，霧化器轉(zhuǎn)速為45Hz，旋風(fēng)分離器壓差為50mm水柱，所得干燥粉末即為艾納香總黃酮固體分散體。
13.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14.權(quán)利要求1所述的艾納香總黃酮提取物固體分散體在制備治療或預(yù)防冠心病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及艾納香總黃酮提取物固體分散體，包含艾納香總黃酮提取物以及親水性載體，其中艾納香總黃酮提取物與載體材料的重量比為1∶0.5～1∶20；將上述比例的艾納香總黃酮提取物和親水性載體以可將艾納香總黃酮提取物高度分散于親水性載體中的制劑方法制備得到固體分散體，所獲得的固體分散體制劑中單劑量45分鐘溶出量不低于標(biāo)示含量的70％。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1726945SQ20041007046
公開日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2004年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月3日
發(fā)明者季興梅, 張德福, 康暉, 劉曉柔, 趙金華 申請(qǐng)人:深圳海王藥業(yè)有限公司