專利名稱：一種川芎嗪微囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用微囊，尤其是一種用于防止術(shù)后粘連性腸梗阻的川芎嗪微囊，同時本發(fā)明還涉及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
腹腔粘連是術(shù)后腹膜進行修復(fù)的必然過程。沒有粘連就沒有修復(fù)，但當其修復(fù)無序或纖維降解不全以致成為點狀、成角、索帶樣粘連時，將成為機械性腸梗阻的發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)，腹部外科手術(shù)后約90％有粘連，約40％以上會引起粘連性腸梗阻。
為了防治粘連性腸梗阻，目前主要從改進手術(shù)技巧、減少纖維沉積、促進纖維溶解、利用屏障物質(zhì)及聯(lián)合用藥等方面著手，但存在技巧的不確定性，藥效短、療效不穩(wěn)定、持續(xù)給藥不方便及單純機械隔離等缺點。因此，這種常見而迄今尚無有效防治措施的病理性腹腔粘連一直是抗組織纖維化命題中的一項重要課題。
本專利申請人擬將屏障技術(shù)、緩控釋技術(shù)與中藥有效結(jié)合，利用銳孔+高壓靜電法制作川芎嗪微囊，采用腹腔內(nèi)外用給藥途徑，以順應(yīng)腹腔粘連的機制，最大限度減輕或者消滅術(shù)后可能存在的點狀、成角、索帶樣病理性粘連，為杜絕粘連性腸梗阻提供防治手段。
在進行相關(guān)技術(shù)檢索時發(fā)現(xiàn)，申請?zhí)枮?2156892.8、名稱為《含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋制劑及其制備方法》的中國發(fā)明專利申請公開了一種治療腦血管病的藥物組合物，該發(fā)明由固體藥物與滲透活性物質(zhì)、賦形劑制成的片芯，外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜的控釋包衣，在該包衣膜上開有小孔，再包保護膜衣；所說的固體藥物為磷酸川芎嗪。另一申請?zhí)枮?3118436.7、名稱為《磷酸川芎嗪緩釋片及其制備方法磷酸川芎嗪緩釋片》的中國專利公開的磷酸川芎嗪緩釋片含有磷酸川芎嗪25～75％、羥丙基甲基纖維素12.5～37.5％、乙基纖維素5～25％、磷酸氫鈣0～30％。上述磷酸川芎嗪緩釋片的制備方法為將磷酸川芎嗪、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、磷酸氫鈣過40～80目篩，充分混合均勻，用60～95％(重量百分比)乙醇為潤濕劑用12～20目篩制軟材，干燥、壓片即得所需磷酸川芎嗪緩釋片。起作用效果為提高了藥物安全性，減少了副作用和提高患者的順應(yīng)性。
以上兩項發(fā)明專利的產(chǎn)品均屬口服藥，與本專利申請人擬實驗研制的腹腔內(nèi)外用緩釋劑不僅劑型不同，而且用途完全不同，所用輔料(如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素)在腹腔內(nèi)無法生物降解，因此對本專利申請人的實驗研究沒有幫助作用。

發(fā)明內(nèi)容
本專利的目的在于提出一種可在腹腔內(nèi)完全緩釋的川芎嗪微囊，同時給出這種微囊的制備方法，從而可以將其應(yīng)用于最大限度減輕或者消滅術(shù)后可能存在的點狀、成角、索帶樣病理性粘連，杜絕粘連性腸梗阻。
為了達到以上目的，本發(fā)明的川芎嗪微囊為由以下重量百分比組份混合形成的多囊結(jié)構(gòu)微囊川芎嗪堿鹽1-25％石 蠟30-80％殼 聚 糖2-20％乳 化 劑0-25％粒 徑50um～800um以上川芎嗪微囊的制備方法包括以下步驟
(1)室溫下，將川芎嗪堿鹽溶入蒸餾水；(2)加入液體石蠟，攪拌形成油包水乳液(W/O)；(3)加入殼聚糖溶液，攪拌形成水包油包水復(fù)乳液(W/O/W)；(4)將復(fù)乳液由銳孔推注滴入高壓靜電場內(nèi)的3.5-5.5mol/L強堿固化液，制成粒徑50um～800um的川芎嗪微囊。
以上步驟中(2)、(3)中，分別加入親油和親水乳化劑可以提高乳液的穩(wěn)定性，更有利于川芎嗪微囊的制備。
本發(fā)明將屏障技術(shù)、緩控釋技術(shù)與中藥有效結(jié)合，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，制作粒徑均勻、分布窄，得率高。且所選用的輔料均可生物降解，生物相容性好，無毒副作用，市場原料充足。川芎嗪堿鹽包在微囊內(nèi)，可以穩(wěn)定、而緩慢釋放，在功效方面首次證實能通過抑制小鼠Collagen I的增生而減輕膠原大量沉積形成，發(fā)揮防治腸粘連的作用，并可抑制膠原基因而發(fā)揮作用，有效預(yù)防術(shù)后腸粘連。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例一本實施例按重量百分比準備鹽酸川芎嗪20％、殼聚糖15％、石蠟40％，作為乳化劑的司盤-80 2.5％、吐溫-80 10％，以上組份總重量12.5％的蒸餾水，按照以下方法制備川芎嗪微囊(1)在室溫條件下，將鹽酸川芎嗪溶入蒸餾水；(2)加入液體石蠟，并加入司盤-80，攪拌形成油包水乳液(W/O)；(3)再加入殼聚糖溶液，并加入吐溫-80攪拌，形成水包油包水復(fù)乳液(W/O/W)；(4)將復(fù)乳液作為推注液，液面距2.5～3cm，推注速度80mm/h(10ml/h，控制在5-15ml/h)，攪拌速度150r/min，靜電場電壓2.2KV分別通過兩電極施加在銳孔和固化液之間，推注加入4mol/L氫氧化鈉固化液，半小時后過濾出微囊。
(5)用蒸餾水漂洗微囊到溶液PH值為7左右，冷凍干燥形成粒徑200um～300um、多囊結(jié)構(gòu)的鹽酸川芎嗪微囊。
測微囊包封率可達80％以上，載藥量10％以上，體外釋放時間長達7天。微囊室溫保存?zhèn)溆谩?br> 將本實施例的鹽酸川芎嗪微囊進行動物實驗，昆明小鼠120只隨機分五組生理鹽水組、鹽酸川芎嗪微囊組、鹽酸川芎嗪注射液組、空白微事組。術(shù)后14天處死老鼠，通過①腹腔粘連程度Nair五級評分法，進行定性分析；②粘連病理組織免疫組化，對反映粘連程度的重要指標之一的膠原I進行光密度值測定，進行定量分析，綜合這兩種指標，通過SAS統(tǒng)計分析得出丹參酮IIA注射、鹽酸川芎嗪注射液、鹽酸川芎嗪微囊均能減輕并預(yù)防小鼠術(shù)后腹腔病理性粘連，其中鹽酸川芎嗪微囊組因其緩釋制劑效果而尤佳。具體見下。
1.腹膜粘連評分經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果如表1所示表1 昆明小鼠腹膜粘連級Nair五級評分結(jié)果表

①各組經(jīng)SAS Kruskal-Wallis檢驗提示5組差別有統(tǒng)計學(xué)意義(x2＝11.5307，P＝0.0212)。
②平均等級的中位數(shù)生理鹽水組、空白微囊組均為3，丹參酮IIA注射組、鹽酸川芎嗪微囊組、鹽酸川芎嗪注射液組為2。
③經(jīng)LSD兩兩比較結(jié)果提示丹參酮IIA注射組、鹽酸川芎嗪微囊組、鹽酸川芎嗪注射液組分別與生理鹽水組比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義(丹參酮IIA注射組與生理鹽水組比較F＝5.03，P＝0.0271；鹽酸川芎嗪微囊組與生理鹽水組比較F＝9.93，P＝0.0021；鹽酸川芎嗪注射液組與生理鹽水組比較F＝7.96，P＝0.005′8；鹽酸川芎嗪微囊組與鹽酸川芎嗪注射液組比較F＝5.77，P＝0.0181)2.免疫組化平均光密度值統(tǒng)計結(jié)果表2 昆明小鼠術(shù)后粘連組織膠原I免疫組化平均光密度值統(tǒng)計表

經(jīng)LSD兩兩比較結(jié)果提示鹽酸川芎嗪微囊組、鹽酸川芎嗪注射液組分別與生理鹽水組、丹參酮IIA注射液組、空白微囊組兩兩比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義(鹽酸川芎嗪微囊組與生理鹽水組比較F＝34.48P＜0.0001；鹽酸川芎嗪微囊組與丹參酮II A注射液組比較F＝22.10，P＜0.0001；鹽酸川芎嗪微囊組與空白微囊組比較P＝32.81，P＜0.0001；鹽酸川芎嗪注射液組與生理鹽水組比較P＝16.01，P＝0.0002；鹽酸川芎嗪注射液組與丹參酮IIA注射液組比較F＝7.51，P＝0.0084；鹽酸川芎嗪注射液組與空白微囊組比較F＝14.19，P＝0.0004；鹽酸川芎嗪微囊組與鹽酸川芎嗪注射液組比較F＝3.85，P＝0.0551)。
由此可見，本實施例的鹽酸川芎嗪微囊效果最為顯著，證明可做藥用于有效預(yù)防術(shù)后腸粘連。
實施例二本實施例按重量百分比準備磷酸川芎嗪5％、殼聚糖7.5％、石蠟62.5％，作為乳化劑的司盤-80 5％、吐溫-80 10％，總重量10％的蒸餾水，按照以下方法制備川芎嗪微囊(1)在室溫條件下，將磷酸川芎嗪溶入蒸餾水；(2)加入液體石蠟，并加入司盤-80，攪拌形成油包水乳液(W/O)；(3)再加入殼聚糖溶液，并加入吐溫-80攪拌，形成水包油包水復(fù)乳液(W/O/W)(4)將復(fù)乳液作為推注液，液面距2.5～3cm，推注速度80mm/h(10ml/h，控制在5-15ml/h)，攪拌速度150r/min，靜電場電壓2.2KV，推注加入5mol/L氫氧化鉀固化液，形成粒徑300um～800um、多囊結(jié)構(gòu)的磷酸川芎嗪微囊。
之后，經(jīng)水漂洗，經(jīng)冷凍干燥，低溫保存?zhèn)溆?。實驗情況與實施例一相似，不另贅述。
總之，本專利申請人通過將屏障技術(shù)、緩控釋技術(shù)與中藥有效結(jié)合，利用銳孔+高壓靜電法制備出川芎嗪微囊，并通過采用腹腔內(nèi)外用給藥途徑，以順應(yīng)腹腔粘連的機制，證實可以最大限度減輕或者消滅術(shù)后可能存在的點狀、成角、索帶樣病理性粘連，為杜絕粘連性腸梗阻提供了有效的防治手段。
權(quán)利要求
1.一種川芎嗪微囊，其特征在于為由以下重量百分比組份混合形成的多囊結(jié)構(gòu)微囊川芎嗪堿鹽 1-26％石 蠟 30-80％殼 聚 糖 2-20％乳 化 劑 0-25％粒 徑 50um～800um
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪微囊，其特征在于所述川芎嗪堿鹽為鹽酸川芎嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪微囊，其特征在于所述川芎嗪堿鹽為磷酸川芎嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)室溫下，將川芎嗪堿鹽溶入蒸餾水；(2)加入液體石蠟，攪拌形成油包水乳液；(3)加入殼聚糖溶液，攪拌形成水包油包水復(fù)乳液；(4)將復(fù)乳液由銳孔推注滴入高壓靜電場內(nèi)的3.5-5.5mol/L強堿固化液，制成粒徑50um～800um的川芎嗪微囊。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于所述步驟中(2)、(3)中，分別加入親油和親水乳化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于所述親油和親水乳化劑分別為司盤和吐溫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于所述步驟(4)的推注速度控制在5-15ml/h。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于推注加入固化液半小時后過濾出微囊，經(jīng)水漂洗至PH值為7，冷凍干燥，保存?zhèn)溆谩?br> 9.根據(jù)權(quán)利要求8所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于所述高壓靜電場電壓2.2KV，分別通過兩電極施加在銳孔和固化液之間。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪微囊作為制備腹腔內(nèi)外用防治腸粘連藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于防止術(shù)后粘連性腸梗阻的川芎嗪微囊，同時本發(fā)明還涉及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的微囊為多囊結(jié)構(gòu)，粒徑50um～800um，其中川芎嗪堿鹽1－25％，殼聚糖2－20％，石蠟30－80％，乳化劑0－25％，通過銳孔+高壓靜電法制備而成。本發(fā)明工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，制作粒徑均勻、分布窄，得率高。且所選用的輔料均可生物降解，生物相容性好，無毒副作用，市場原料充足。川芎嗪堿鹽包在微囊內(nèi)，可以穩(wěn)定、而緩慢釋放，可有效預(yù)防術(shù)后腸粘連，效果明顯優(yōu)于鹽酸川芎嗪注射劑等其他藥物。
文檔編號A61K9/16GK1660102SQ200410065949
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月28日
發(fā)明者凌立君, 潘立群, 曾莉, 賈曉莉, 魏惠華 申請人:凌立君