專利名稱：一種喉癥口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種喉癥口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
咽喉是人體重要器官之一，是吞咽食物、呼吸空氣、發(fā)音的器官，患有不同程度的咽喉炎病人占人群中的40％，嚴(yán)重影響人們的生活、學(xué)習(xí)、工作。目前西藥治療只能臨時控制病情，服用太多消炎藥，抗生素或磺胺類藥會導(dǎo)致人體陰陽失去平衡、免疫功能低下，抵抗力減退，致使病情反復(fù)難愈。而中成藥對各種咽喉炎卻有著獨(dú)特療效。以板藍(lán)根、牛黃、冰片、豬膽汁、玄明粉、青黛、雄黃、硼砂、蟾酥(酒制)、百草霜為原料制成的制劑，具有清熱解毒、消腫止痛的功效，用于咽炎、喉炎、扁桃腺炎及一般瘡癤。板藍(lán)根，可清心胃亢盛之火毒，能解咽喉之腫痛，合牛黃、豬膽汁共奏解毒、清熱、消腫、止痛之效。雄黃、冰片、硼砂清熱解毒，利咽化腐，蟾酥消腫止痛，為解咽喉腫毒之要藥，玄明粉清火消腫，瀉熱通便，百草霜、青黛清熱涼血?，F(xiàn)有的上市品種有喉癥丸(WS3-B-0845)，它是上述原料藥物經(jīng)加工制成的小水丸，崩解慢、吸收不完全、生物利用度低、療效緩慢；蟾酥有刺激性，患者口服后，口腔會有辛辣的感覺，因此適用的人群受到限制；冰片具有揮發(fā)性，長久貯藏會使藥效降低。申請?zhí)枮?1100673的專利文獻(xiàn)，采用微波萃取、減壓濃縮、超音速射流技術(shù)制成納米喉癥制劑藥物，此工藝生產(chǎn)周期長、費(fèi)用投資大，對于含上述原料的藥物制備很不適合。
在專利檢索中未發(fā)現(xiàn)有關(guān)喉癥口腔崩解片的任何報道。
口腔崩解片是一種新的藥物制劑，它可以經(jīng)舌下粘膜吸收，直接進(jìn)入血液，有效地避免了首過效應(yīng)，因此服用劑量小，安全性好，作用迅速。雖然是口服制劑，卻能達(dá)到注射制劑的效果。因此正逐步成為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，由其制成的片劑既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用時可不需用水輔助吞咽，能在口腔中迅速崩解成細(xì)顆粒，僅幾個吞咽動作即可完成服藥過程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。對于口腔疾病患者來說，本發(fā)明喉癥口腔崩解片尤其適合。
制備口腔崩解片要考慮以下幾個關(guān)鍵方面的問題1、口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn)就在于迅速崩解，釋放藥物快，達(dá)到起效快的效果，尋找合適的崩解劑，以確?？诒榔诳谇粌?nèi)能夠迅速崩解；2、尋找相對廉價的藥用輔料，以降低生產(chǎn)的成本；3、由于崩解片只需極少量的水便會完全崩解，因此必須考慮在貯藏的過程中相對較高的濕度環(huán)境口崩片的穩(wěn)定性、延長貨架期和保質(zhì)期，對醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)具有重要意義。
口腔崩解片輔料中崩解劑常用的有低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)等[賀建昌，等。新型口服固體速釋制劑—口腔速崩片。藥學(xué)實(shí)踐雜志，2000，18(3)151]。這些輔料都不溶于水，但都有一個共同的特點(diǎn)，就是具有吸濕性[上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部，藥物制劑國家工程研究中心。藥用輔料應(yīng)用技術(shù)(第二版)，中國醫(yī)藥科技出版社，2002，73～75]。在濕度較高的環(huán)境中，口腔崩解片特別容易吸潮，并有碎裂的趨勢。所以用這些輔料制成的口腔崩解片在生產(chǎn)、貯藏和運(yùn)輸過程中對環(huán)境的要求比較苛刻，必須采用特別的包裝、密封蓋、干燥劑袋等，均會對生產(chǎn)成本產(chǎn)生較大影響。而且上述崩解劑均是經(jīng)過化學(xué)過程合成的，價格較高，對于輔料含量相對較多的口腔崩解片來說，會導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加，并進(jìn)而會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找性能良好、價格適宜的崩解劑，使得口腔崩解片的崩解時間更短、價格更便宜、穩(wěn)定性更好成為開發(fā)口腔崩解片的技術(shù)關(guān)鍵之一。
申請?zhí)枮?9802175的專利申請文獻(xiàn)報道，在單獨(dú)使用等量的赤蘚糖醇或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑時，制成口腔崩解片的硬度和崩解時間是相同的。赤蘚糖醇甜味純正，食用后有涼爽的口感特性，亦可作矯味劑使用，降低口腔崩解片的重量。赤蘚糖醇不會影響正常的糖代謝，適合糖尿病人食用；并且為低熱量甜味料，適于肥胖患者食用，同時對預(yù)防齲齒也有積極作用。
甲殼素是一種價格相對較低的天然藥用輔料，它又名甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)，是一種生物多糖高分子物質(zhì)，廣泛存在于低等生物中的甲殼中。該物質(zhì)可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，無毒性，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種服用方便、口感好、對適應(yīng)癥起效快、達(dá)峰早、生物利用度高、療效明顯、制劑穩(wěn)定的喉癥口腔崩解片制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供喉癥口腔崩解片的制備方法。
在口腔崩解片中崩解劑使用的選擇過程中，我們研究發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇和目前常用的崩解劑按一定比例混合，形成一種復(fù)合崩解劑具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片與單純使用赤蘚糖醇或目前常用崩解劑制成的口腔崩解片比較，既可以使口腔崩解片的崩解時間縮短，而且因?yàn)槌嗵\糖醇具有很小的吸濕性，使得制成的口腔崩解片的穩(wěn)定性顯著提高。復(fù)合崩解劑中，赤蘚糖醇在30％-70％的用量范圍內(nèi)，隨著含量的增加，口腔崩解片的崩解時間縮短，穩(wěn)定性增強(qiáng)。
我們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲殼素在崩解效果方面與目前常用的崩解劑效果相當(dāng)，甚至優(yōu)于常用崩解劑。
我們在實(shí)驗(yàn)中，研究了復(fù)合崩解劑，選擇使用赤蘚糖醇與甲殼素、常用崩解劑的混合物，是基于多方面考慮。用單一的赤蘚糖醇作崩解劑時，雖然赤蘚糖醇具有很小的吸濕性，制成的片劑穩(wěn)定性好，但單一赤蘚糖醇吸水后的膨脹度較小，影響口腔崩解片的崩解性能，使崩解時間延長。加入一定量的常用崩解劑，利用它們吸濕后迅速膨脹的性質(zhì)，既不影響口腔崩解片的穩(wěn)定性，還保持了其迅速崩解的特性，達(dá)到了比較好的效果。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一、工藝制法(1)原料藥重量配比為板藍(lán)根35-50份、牛黃2.5-3.5份、冰片1.2-1.6份、豬膽汁34-46份、玄明粉1.7-2.3份、青黛1.0-1.4份、雄黃4.0-5.0份、硼砂1.7-2.3份、酒制蟾酥3.5-4.5份、百草霜1.3-1.9份；(2)板藍(lán)根、青黛藥材粉碎，用6-10倍量60％-90％乙醇提取2次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮，與豬膽汁濾液合并，干燥，粉碎，得到提取物；(3)將牛黃、玄明粉、雄黃、硼砂、百草霜分別研成極細(xì)粉，混勻得藥粉；(4)將酒制蟾酥，放入超聲提取罐中，加入4-8倍量的50％-85％的乙醇，超聲振蕩提取2-4次，時間30-60分鐘，振蕩頻率30-80kHz，控制溫度為室溫；合并提取液，過濾，濾液50℃以下減壓濃縮；冰片用少量乙醇溶解加入到上述濃縮液中；將濃縮液緩慢加入到β-CD或HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物；(5)本發(fā)明的制劑處方配比為提取物5-15重量份，藥粉11.2-15重量份，包合物8-30重量份，崩解劑30-90重量份，填充劑120-245重量份，矯味劑0-20重量份，潤滑劑1-10重量份；(6)將上述提取物、藥粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
對板藍(lán)根、青黛藥材進(jìn)行提取，去除雜質(zhì)，富集其中所含的有效成分，減少了服用量，提高了生物利用度；對酒制蟾酥的提取物和冰片用環(huán)糊精進(jìn)行包合，減小了冰片的揮發(fā)性，蟾酥的刺激性減小、毒性降低；應(yīng)用本發(fā)明的復(fù)合崩解劑進(jìn)一步增加藥物的穩(wěn)定性，提高療效。
二、復(fù)合崩解劑的研究1.崩解劑性能考察實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)原料赤蘚糖醇、甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，均由市場購得。
實(shí)驗(yàn)方法(1)溶解度實(shí)驗(yàn)在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，準(zhǔn)確稱重預(yù)定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水的含量，再由此得到的水含量基礎(chǔ)上計算水溶解性，結(jié)果見表1。
(2)粘度實(shí)驗(yàn)在37℃制備不同崩解劑的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，利用粘度計得到濾液在37℃的粘度，結(jié)果見表1。
(3)吸濕度的測量精密稱取上述崩解劑，干燥完全，稱重，放到25℃和75％的濕度條件下1周，稱取重量，計算吸濕度，結(jié)果見表1。
(4)體積增加百分?jǐn)?shù)吸濕前后測量崩解劑的體積，計算崩解劑的體積增加的百分?jǐn)?shù)，見表1。
表1 崩解劑性能考察比較溶解度W/V 粘度mpa.s 吸濕度 體積增加崩解劑(37℃) (37℃) (％) (％)赤蘚糖醇 45 3.5 0.03 0.02甲殼素--11.29 16.57低取代羥丙甲基纖維素 --14.09 20.36
羧甲基淀粉鈉- - 21.07 22.89交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 - - 22.18 28.14不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 - - 22.64 27.62結(jié)論通過上述性能考察實(shí)驗(yàn)及口腔崩解片的特點(diǎn)，我們可以分析到，赤蘚糖醇作為崩解劑在吸濕度具有很大的優(yōu)勢，但因?yàn)槠湮鼭裥阅芎苄?，體積增加度也很小，因此，在崩解過程中體積膨脹慢，不能達(dá)到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤蘚糖醇同時又是很好的矯味劑，如果選取適當(dāng)?shù)闹亓考瓤梢宰鳛楸澜鈩┯挚梢宰鳛槌C味劑，能顯著減少藥用輔料的用量、制劑制備過程中的工序及制劑的成本；其它崩解劑吸濕性太大，造成口腔崩解片穩(wěn)定性很差；通過分析，將赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行適當(dāng)比例的混合，作為口腔崩解片的復(fù)合崩解劑，具有很好的優(yōu)勢。
2.復(fù)合崩解劑的選擇實(shí)驗(yàn)原料選取交聯(lián)羧甲基淀粉鈉與赤蘚糖醇進(jìn)行不同比例混合，混合比例分別為赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9組，分別為實(shí)驗(yàn)組1-9，將實(shí)驗(yàn)組1-9與同樣填充劑(微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種)和潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種)，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的甲殼素，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，為實(shí)驗(yàn)組10，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，實(shí)驗(yàn)組11，進(jìn)行壓片。
實(shí)驗(yàn)方法(1)測定片劑的硬度利用片劑硬度測試儀測定片劑的硬度，結(jié)果見表2。
(2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將片劑放到25℃和75％的濕度條件下12周，觀察片劑損壞率，結(jié)果見表2。
(3)崩解實(shí)驗(yàn)按照《中國藥典》中規(guī)定的片劑崩解測試法，利用崩解測試儀進(jìn)行測定，結(jié)果見表2。
(4)口腔中崩解測試，對三位健康成人測試了實(shí)驗(yàn)組的崩解時間、沙礫感、口味，結(jié)果見表2。
表2 實(shí)驗(yàn)組崩解劑的選擇硬度 損壞率 崩解時間 口腔崩解時間實(shí)驗(yàn)組 沙礫感口味(kg) (％) (s) (s)1 4.122.1 42.151.2 有 不好2 3.921.6 43.652.9 有 一般3 2.19.3 26.332.9很少 好4 2.28.6 25.228.3很少 好5 2.28.1 26.126.7很少 好6 2.18.6 26.927.4很少 好7 2.09.3 26.827.3很少 好8 1.99.6 35.938.6很少 好9 1.810.2 35.639.1很少 好10 4.633.9 54.162.9 有很多很差11 4.836.5 55.662.8 有很多很差將上述的甲殼素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉換成低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)不溶性聚乙烯吡咯烷酮，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與表2的結(jié)果相近。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行混合制備成混合崩解劑，具有很好的效果，同時由于赤蘚糖醇具有甜味，故可以減少或代替矯味劑使用，通過實(shí)驗(yàn)赤蘚糖醇∶其它崩解劑的適合比例為3-7∶7-3。
3.制劑崩解時限測定為了充分說明本發(fā)明喉癥口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑比單一的崩解劑有崩解迅速的特點(diǎn)，我們進(jìn)行了以下的實(shí)驗(yàn)按表3的設(shè)計選用崩解劑，與有效成分在相同的壓力下壓片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，測定含不同崩解劑的口腔崩解片的崩解時限。
表3 制劑崩解時限測定實(shí)驗(yàn)號崩解 劑崩解時限用量 (s)組成(g∶g)1甲殼素- 32.22 赤蘚糖醇∶甲殼素 3∶719.53 低取代羥丙甲基纖維素 - 28.24 赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素4∶616.25 羧甲基淀粉鈉 - 37.66 赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉5∶514.97 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 - 43.68 赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 6∶413.49 不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮- 34.110赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 7∶312.8結(jié)果使用復(fù)合崩解劑的口腔崩解片在12.8-19.5秒內(nèi)全部崩解并通過2號篩；使用單一崩解劑的口腔崩解片在28.2-43.6秒內(nèi)全部崩解并通過2號篩。說明本發(fā)明的復(fù)合崩解劑確實(shí)具有崩解迅速的特點(diǎn)。
三、溶出度實(shí)驗(yàn)1.儀器與試藥 SR-6型全自動溶出儀(美國Hanson公司)；蒸餾水(自制)；喉癥丸(蘇州雷允上制藥廠)；喉癥口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
2.實(shí)驗(yàn)方法 按溶出度測定法(《中國藥典》2000年版二部附錄XC)中第二法測定。每個容器盛有100ml的經(jīng)脫氣處理的蒸餾水，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。放入本發(fā)明喉癥口腔崩解片1片，每隔一定時間取出2ml溶液，離心10分鐘(12000rpm)，上清液作為供試品溶液，用《中國藥典》2000年版一部52頁牛黃項(xiàng)下含量測定方法測定膽酸含量。結(jié)果見表4。
表4 喉癥制劑的溶出度實(shí)驗(yàn)取樣時間(min)藥物0.5 1 2 4 8 15 20 40喉癥丸13.617.820.0 23.2 25.3 30.4 36.5 36.8喉癥口腔崩解片23.726.629.8 31.1 33.2 35.3 37.2 37.2結(jié)論喉癥口腔崩解片0.5min，溶出率即可達(dá)到63％，20分鐘完全溶出。而喉癥丸0.5min溶出還不到37％。因此，本發(fā)明喉癥口腔崩解片具有顯效迅速的特點(diǎn)。
四、藥理實(shí)施例1.對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用小鼠30只分3組，對照組、喉癥丸組、喉癥口腔崩解片組，分別給藥連續(xù)7天，第7天藥后1h，于小鼠右耳兩面涂二甲苯25μl，左耳不涂為正常耳，2h后，脫頸椎處死，用直徑8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圓片，于扭力天平上稱重，計算耳腫脹率及抑制率。結(jié)果見表5。
表5 喉癥制劑對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用(X±SD)組別 鼠數(shù)(只) 耳腫脹率(％)抑制率(％)對照組10 124.68±46.59-喉癥丸組 10 78.35±44.46*37.16喉癥口腔崩解片組 10 66.88±41.83*#46.36注與對照組比較*P＜0.01；與喉癥丸組比較#P＜0.05。
喉癥口腔崩解片、喉癥丸對二甲苯致小鼠耳腫脹有抑制作用(P＜0.01)；喉癥口腔崩解片和喉癥丸相比，抑制率也有差異(P＜0.05)。說明喉癥口腔崩解片的藥理作用強(qiáng)于喉癥丸。
2.扭體法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)小鼠30只分3組，對照組、喉癥丸組、喉癥口腔崩解片組，各組分別給藥連續(xù)7天；末次給藥后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，記錄5～20min內(nèi)扭體次數(shù)。結(jié)果見表6。
表6 喉癥制劑對小鼠扭體反應(yīng)的影響(X±SD)組別 鼠數(shù)(只) 扭體次數(shù)(n) 抑制率(％)對照組 10 37.25±15.61 -喉癥丸組 10 20.47±14.25*45.05喉癥口腔崩解片組 10 15.76±12.88*# 57.69
注與對照組比較*P＜0.01；與喉癥丸組比較#P＜0.05喉癥口腔崩解片、喉癥丸均能顯著降低小鼠扭體次數(shù)(P＜0.01)；喉癥口腔崩解片和喉癥丸相比，扭體次數(shù)也有差異(P＜0.05)。說明喉癥口腔崩解片的藥理作用強(qiáng)于喉癥丸。
3.熱板法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)水溫恒定在55±0.5℃，取預(yù)選合格的小鼠30只，隨機(jī)分3組。對照組、喉癥丸組和喉癥口腔崩解片組。各組分別連續(xù)給藥7天，末次給藥后1h測量各小鼠的痛閾值。結(jié)果見表7。
表7 喉癥制劑對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用(X±SD)鼠數(shù) 痛閾值(s)組別(只) 給藥前 給藥后對照組10 19.92±4.76 18.13±4.58喉癥丸組 10 18.36±3.97 25.74±6.17*喉癥口腔崩解片組 10 18.57±4.11 27.54±5.36*#注與對照組比較*P＜0.01；與喉癥丸組比較#P＜0.05。
喉癥口腔崩解片、喉癥丸均能顯著增加小鼠的痛閾值(P＜0.01)；喉癥口腔崩解片和喉癥丸相比，痛閾值提高也有差異(P＜0.05)。說明喉癥口腔崩解片的藥理作用強(qiáng)于喉癥丸。
以上藥理實(shí)驗(yàn)證明，用喉癥口腔崩解片具有更好的治療效果。
五、制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)原料藥重量為板藍(lán)根50g、牛黃3.5g、冰片1.6g、豬膽汁46g、玄明粉2.3g、青黛1.4g、雄黃5.0g、硼砂2.3g、酒制蟾酥4.5g、百草霜1.9g；(2)板藍(lán)根、青黛藥材粉碎，用6-10倍量60％-90％乙醇提取2次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮，與豬膽汁濾液合并，干燥，粉碎，得到提取物15.0g；(3)將牛黃、玄明粉、雄黃、硼砂、百草霜分別研成極細(xì)粉，混勻得藥粉；(4)將酒制蟾酥放入超聲提取罐中，加入8倍量的85％的乙醇，超聲振蕩提取4次，每次時間60分鐘，振蕩頻率80kHz，控制溫度為室溫；合并提取液，過濾，濾液50℃以下減壓濃縮；冰片用少量乙醇溶解加入到上述濃縮液中；將濃縮液緩慢加入到HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物30g；(5)制劑處方為提取物 15g藥粉15g包合物 30g納米微晶纖維素 120g赤蘚糖醇39g甲殼素 51g甘露醇 20g硬脂酸鎂10g(6)將提取物、藥粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片2000片。
實(shí)施例2(1)原料藥重量為板藍(lán)根35g、牛黃2.5g、冰片1.2g、豬膽汁34g、玄明粉1.7g、青黛1.0g、雄黃4.0g、硼砂1.7g、酒制蟾酥3.5g、百草霜1.3g；(2)板藍(lán)根、青黛藥材粉碎，用6-10倍量60％-90％乙醇提取2次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮，與豬膽汁濾液合并，干燥，粉碎，得到提取物5g；(3)將牛黃、玄明粉、雄黃、硼砂、百草霜分別研成極細(xì)粉，混勻得藥粉；(4)將酒制蟾酥粉碎，放入超聲提取罐中，加入4倍量的50％的乙醇，超聲振蕩提取2次，每次時間40分鐘，振蕩頻率55kHz，控制溫度為室溫；合并提取液，過濾，濾液50℃以下減壓濃縮；冰片用少量乙醇溶解加入到上述濃縮液中；將濃縮液緩慢加入到β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物8g；(5)制劑處方為提取物5g藥粉 11.2g包合物8g微晶纖維素245g赤蘚糖醇 21g羧甲基淀粉鈉 9g滑石粉1g(6)將提取物、藥粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片2000片。
實(shí)施例3(1)原料藥重量為板藍(lán)根42g、牛黃3g、冰片1.4g、豬膽汁40g、玄明粉2g、青黛1.2g、雄黃4.6g、硼砂2g、酒制蟾酥4g、百草霜1.6g；(2)板藍(lán)根、青黛藥材粉碎，用6-10倍量60％-90％乙醇提取2次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮，與豬膽汁濾液合并，干燥，粉碎，得到提取物7.5g；(3)將牛黃、玄明粉、雄黃、硼砂、百草霜分別研成極細(xì)粉，混勻得藥粉；(4)將酒制蟾酥放入超聲提取罐中，加入6倍量的70％的乙醇，超聲振蕩提取3次，時間50分鐘，振蕩頻率40kHz，控制溫度為室溫；合并提取液，過濾，濾液50℃以下減壓濃縮；冰片用少量乙醇溶解加入到上述濃縮液中；將濃縮液緩慢加入到HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物12.8g；
(5)制劑處方為提取物 7.5g藥粉 13.2g包合物 12.8g納米微晶纖維素 205g赤蘚糖醇 16g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 37g甜菊苷 1.5g十二烷基硫酸鎂 7g(6)將提取物、藥粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片2000片。
實(shí)施例4(1)原料藥重量為板藍(lán)根40g、牛黃3.2g、冰片1.5g、豬膽汁43g、玄明粉1.9g、青黛1.3g、雄黃4.2g、硼砂2.2g、酒制蟾酥3.7g、百草霜1.7g；(2)板藍(lán)根、青黛藥材粉碎，用6-10倍量60％-90％乙醇提取2次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮，與豬膽汁濾液合并，干燥，粉碎，得到提取物13.6g；(3)將牛黃、玄明粉、雄黃、硼砂、百草霜分別研成極細(xì)粉，混勻得藥粉；(4)將酒制蟾酥粉碎，放入超聲提取罐中，加入5倍量的60％的乙醇，超聲振蕩提取3次，時間30分鐘，振蕩頻率30kHz，控制溫度為室溫；合并提取液，過濾，濾液50℃以下減壓濃縮；冰片用少量乙醇溶解加入到上述濃縮液中；將濃縮液緩慢加入到β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物24.7g；(5)制劑處方為提取物 13.6g藥粉 13.2g包合物 24.7g微晶纖維素 172g
赤蘚糖醇 44g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 23g甘露醇 5.3g硬脂酸鎂 5g(6)將提取物、藥粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片2000片。
實(shí)施例5(1)原料藥重量為板藍(lán)根45g、牛黃2.8g、冰片1.2g、豬膽汁38g、玄明粉2.2g、青黛1.1g、雄黃4.8g、硼砂1.8g、酒制蟾酥4.2g、百草霜1.4g；(2)板藍(lán)根、青黛藥材粉碎，用6-10倍量60％-90％乙醇提取2次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮，與豬膽汁濾液合并，干燥，粉碎，得到提取物10.2g；(3)將牛黃、玄明粉、雄黃、硼砂、百草霜分別研成極細(xì)粉，混勻得藥粉；(4)將酒制蟾酥粉碎，放入超聲提取罐中，加入7倍量的75％的乙醇，超聲振蕩提取4次，時間45分鐘，振蕩頻率60kHz，控制溫度為室溫；合并提取液，過濾，濾液50℃以下減壓濃縮；冰片用少量乙醇溶解加入到上述濃縮液中；將濃縮液緩慢加入到HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物18.6g；(5)制劑處方為提取物 10.2g藥粉 13.0g包合物 18.6g納米微晶纖維素 166g赤蘚糖醇 30g低取代羥丙甲基纖維素 44g甜菊苷 16g硬脂酸鎂 3g(6)將提取物、藥粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片2000片。
本發(fā)明一日3次；成年人每服1～2粒。
權(quán)利要求
1.一種喉癥口腔崩解片，其特征在于它是由板藍(lán)根、青黛、豬膽汁的提取物5-15重量份，牛黃、玄明粉、雄黃、硼砂、百草霜的藥粉11.2-15重量份，蟾酥、冰片的環(huán)糊精包合物8-30重量份和藥用輔料組成；其特征還在于藥用輔料中崩解劑30-90重量份、填充劑120-245重量份、矯味劑0-20重量份、潤滑劑1-10重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的崩解劑是由赤蘚糖醇和選自甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種組成的復(fù)合崩解劑，其中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其制備方法包括以下步驟(1)原料藥重量配比為板藍(lán)根35-50份、牛黃2.5-3.5份、冰片1.2-1.6份、豬膽汁34-46份、玄明粉1.7-2.3份、青黛1.0-1.4份、雄黃4.0-5.0份、硼砂1.7-2.3份、酒制蟾酥3.5-4.5份、百草霜1.3-1.9份；(2)板藍(lán)根、青黛藥材粉碎，用6-10倍量60％-90％乙醇提取2次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮，與豬膽汁濾液合并，干燥，粉碎，得到提取物；(3)將牛黃、玄明粉、雄黃、硼砂、百草霜分別研成極細(xì)粉，混勻得藥粉；(4)將酒制蟾酥，放入超聲提取罐中，加入4-8倍量的50％-85％的乙醇，超聲振蕩提取2-4次，時間30-60分鐘，振蕩頻率30-80kHz，控制溫度為室溫；合并提取液，過濾，濾液50℃以下減壓濃縮；冰片用少量乙醇溶解加入到上述濃縮液中；將濃縮液緩慢加入到β-CD或HP-β-CD飽和水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，冷藏過夜，過濾，得到包合物；(5)將上述提取物、藥粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的填充劑為微晶纖維素或納米微晶纖維素中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的矯味劑為甘露醇或甜菊苷中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉或十二烷基硫酸鎂中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其原料藥重量配比為板藍(lán)根42份、牛黃3份、冰片1.4份、豬膽汁40份、玄明粉2份、青黛1.2份、雄黃4.6份、硼砂2份、酒制蟾酥4份、百草霜1.6份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種喉癥口腔崩解片及其制備方法；它是由板藍(lán)根、青黛、豬膽汁的提取物，牛黃、玄明粉、雄黃、硼砂、百草霜的藥粉，蟾酥、冰片的環(huán)糊精包合物和藥用輔料組成；并公開了其制備方法。本發(fā)明還公開了一種口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑，它由30％－70％赤蘚糖醇和甲殼素或目前常用的崩解劑組成。實(shí)驗(yàn)證明，用本發(fā)明的制備方法制得的口腔崩解片和現(xiàn)有劑型相比，崩解時間更短，生物利用度更高，藥理作用更強(qiáng)，穩(wěn)定性更好。
文檔編號A61K9/20GK1586530SQ200410062450
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者張晴龍 申請人:張晴龍