專利名稱：一種清咽口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有疏風(fēng)清熱、解毒利咽功效的口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明的口腔崩解片又稱之為清咽口腔崩解片。
背景技術(shù)：
口腔崩解片是一種新的藥物制劑，它可以經(jīng)舌下粘膜吸收，直接進(jìn)入血液，有效地避免了首過效應(yīng)，因此服用劑量小，安全性好，作用迅速。雖然是口服制劑，卻能達(dá)到注射制劑的效果。因此正逐步成為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，由其制成的片劑既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用時(shí)可不需用水輔助吞咽，能在口腔中迅速崩解成細(xì)顆粒，僅幾個吞咽動作即可完成服藥過程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制備口腔崩解片要考慮以下幾個關(guān)鍵方面的問題1、口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn)就在于迅速崩解，釋放藥物快，達(dá)到起效快的效果，尋找合適的崩解劑，以確?？诒榔诳谇粌?nèi)能夠迅速崩解；2、尋找相對廉價(jià)的藥用輔料，以降低生產(chǎn)的成本；3、由于崩解片只需極少量的水便會完全崩解，因此必須考慮在貯藏的過程中相對較高的濕度環(huán)境口崩片的穩(wěn)定性、延長貨架期和保質(zhì)期，對醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)具有重要意義。
口腔崩解片輔料中崩解劑常用的有低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)等[賀建昌，等。新型口服固體速釋制劑—口腔速崩片。藥學(xué)實(shí)踐雜志，2000，18(3)151]。這些輔料都不溶于水，但都有一個共同的特點(diǎn)，就是具有吸濕性[上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部，藥物制劑國家工程研究中心。藥用輔料應(yīng)用技術(shù)(第二版)，中國醫(yī)藥科技出版社，2002，73～75]。在濕度較高的環(huán)境中，口腔崩解片特別容易吸潮，并有碎裂的趨勢。所以用這些輔料制成的口腔崩解片在生產(chǎn)、貯藏和運(yùn)輸過程中對環(huán)境的要求比較苛刻，必須采用特別的包裝、密封蓋、干燥劑袋等，均會對生產(chǎn)成本產(chǎn)生較大影響。而且上述崩解劑均是經(jīng)過化學(xué)過程合成的，價(jià)格較高，對于輔料含量相對較多的口腔崩解片來說，會導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加，并進(jìn)而會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找性能良好、價(jià)格適宜的崩解劑，使得口腔崩解片的崩解時(shí)間更短、價(jià)格更便宜、穩(wěn)定性更好成為開發(fā)口腔崩解片的技術(shù)關(guān)鍵之一。
申請?zhí)枮?9802175的專利申請文獻(xiàn)報(bào)道，在單獨(dú)使用等量的赤蘚糖醇或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑時(shí)，制成口腔崩解片的硬度和崩解時(shí)間是相同的。赤蘚糖醇甜味純正，食用后有涼爽的口感特性，亦可作矯味劑使用，降低口腔崩解片的重量。赤蘚糖醇不會影響正常的糖代謝，適合糖尿病人食用；并且為低熱量甜味料，適于肥胖患者食用，同時(shí)對預(yù)防齲齒也有積極作用。
甲殼素是一種價(jià)格相對較低的天然藥用輔料，它又名甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)，是一種生物多糖高分子物質(zhì)，廣泛存在于低等生物中的甲殼中。該物質(zhì)可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，無毒性，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。
口腔、咽喉是人體第一道防線，細(xì)菌最容易入侵。多數(shù)醫(yī)學(xué)研究者認(rèn)為咽炎的形成主要是與細(xì)菌、病毒的反復(fù)感染、物質(zhì)刺激以及自身免疫功能低弱有關(guān)急慢性咽炎是一種常見、多發(fā)而頑固的疾病，因此病因復(fù)雜，程度不一，多年以來一直是耳鼻喉科醫(yī)生的棘手問題。咽炎病癥主要表現(xiàn)咽喉部不適、腫痛、干癢灼熱、聲音嘶啞、吞咽有異物組塞感，因其頑固而易反復(fù)發(fā)作給患者帶來極大痛苦。如失治、誤治還可能誘發(fā)心臟病、支氣管炎、咽喉癌、食道癌等疾病，嚴(yán)重影響患者正常工作、學(xué)習(xí)和生活。由青黛、甘草、訶子、薄荷腦、冰片、人工牛黃為原料制成的復(fù)方中藥清咽滴丸，已經(jīng)在臨床上使用。

發(fā)明內(nèi)容
在口腔崩解片中崩解劑使用的選擇過程中，我們研究發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇和目前常用的崩解劑按一定比例混合，形成一種復(fù)合崩解劑具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片與單純使用赤蘚糖醇或目前常用崩解劑制成的口腔崩解片比較，既可以使口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，而且因?yàn)槌嗵\糖醇具有很小的吸濕性，使得制成的口腔崩解片的穩(wěn)定性顯著提高。復(fù)合崩解劑中，赤蘚糖醇在30％-70％的用量范圍內(nèi)，隨著含量的增加，口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，穩(wěn)定性增強(qiáng)。
我們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲殼素在崩解效果方面與目前常用的崩解劑效果相當(dāng)，甚至優(yōu)于常用崩解劑。
我們在實(shí)驗(yàn)中，研究了復(fù)合崩解劑，選擇使用赤蘚糖醇與甲殼素、常用崩解劑的混合物，是基于多方面考慮。用單一的赤蘚糖醇作崩解劑時(shí)，雖然赤蘚糖醇具有很小的吸濕性，制成的片劑穩(wěn)定性好，但單一赤蘚糖醇吸水后的膨脹度較小，影響口腔崩解片的崩解性能，使崩解時(shí)間延長。加入一定量的常用崩解劑，利用它們吸濕后迅速膨脹的性質(zhì)，既不影響口腔崩解片的穩(wěn)定性，還保持了其迅速崩解的特性，達(dá)到了比較好的效果。
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種服用方便、對適應(yīng)癥起效快、達(dá)峰早、療效明顯、制劑穩(wěn)定的清咽口腔崩解片制劑。
根據(jù)原料藥材所含的有效成分及其理化性質(zhì)，我們對青黛、甘草、訶子分別進(jìn)行了提取、分離，富集了其中所含的有效成分；人工牛黃用細(xì)粉入藥，吸收更好，提高了生物利用度；薄荷腦、冰片用環(huán)糊精進(jìn)行包合，增加它們的穩(wěn)定性；再與藥用輔料制備成口腔崩解片。利用上述制備方法得到的清咽口腔崩解片，富含活性成分，雜質(zhì)含量低，其中的有效成分含量顯著增加，藥效也得到很大提高。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一、工藝制法(1)原料藥材重量配比為青黛20-40份，甘草80-120份，訶子80-120份，薄荷腦1-5份，冰片1-5份，人工牛黃1-5份；(2)原料藥材最佳重量配比為青黛30份，甘草100份，訶子100份，薄荷腦2份，冰片3份，人工牛黃3份；(3)取青黛藥材粉碎，加入等體積的15％-36％濃鹽酸，攪拌，放置15分鐘，加入沸水稀釋，過濾，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，放置，過濾，不溶物用乙酸乙酯回流提取2-4次，每次1-3小時(shí)，合并乙酸乙酯提取液，濃縮，干燥，粉碎，即得青黛提取物。
(4)取甘草藥材，加水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，85℃濃縮至相對密度1.18～1.23，加乙醇至75％，靜置，傾取上清液，加氨水調(diào)至pH8～8.5，回收乙醇至膏狀，加相當(dāng)于上清液量的水，緩緩加入鹽酸適量，調(diào)至pH2～3，沉淀濾過，冷水洗2～3次，自然揮干，粉碎，即得甘草提取物。
(5)取訶子，加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)、第二次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮成1∶2膏，分別加入8倍量、5倍量乙醇沉淀兩次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏狀，干燥，粉碎，即得訶子提取物。
(6)取人工牛黃粉碎成細(xì)粉。
(7)將薄荷腦、冰片用少量乙醇提取，緩慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物；(8)制劑處方配比為青黛提取物0.1-2重量份，甘草提取物2-10重量份，訶子提取物2-8重量份，人工牛黃細(xì)粉3重量份，包合物20-40重量份，崩解劑10-30重量份，填充劑40-80重量份，矯味劑1-10重量份，潤滑劑0.5-3重量份；
(9)將各提取物、人工牛黃細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
對青黛、甘草、訶子根據(jù)所含有效成分的理化性質(zhì)，采用不同的制備工藝，提取出其中所含的有效成分，除去雜質(zhì)，使得服用量減少；薄荷腦、冰片用環(huán)糊精包合，防止它們的揮發(fā)，更加穩(wěn)定；人工牛黃用細(xì)粉入藥，使吸收更加充分，生物利用度更高。
二、崩解劑性能考察實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)原料赤蘚糖醇、甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，均由市場購得。
實(shí)驗(yàn)方法(1)溶解度實(shí)驗(yàn)在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，準(zhǔn)確稱重預(yù)定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水的含量，再由此得到的水含量基礎(chǔ)上計(jì)算水溶解性，結(jié)果見表1。
(2)粘度實(shí)驗(yàn)在37℃制備不同崩解劑的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，利用粘度計(jì)得到濾液在37℃的粘度，結(jié)果見表1。
(3)吸濕度的測量精密稱取上述崩解劑，干燥完全，稱重，放到25℃和75％的濕度條件下1周，稱取重量，計(jì)算吸濕度，結(jié)果見表1。
(4)體積增加百分?jǐn)?shù)吸濕前后測量崩解劑的體積，計(jì)算崩解劑的體積增加的百分?jǐn)?shù)，見表1。
表1崩解劑性能考察比較溶解度W/V 粘度mpa.s 吸濕度 體積增加崩解劑(37℃) (37℃) (％) (％)赤蘚糖醇 45 3.50.03 0.02甲殼素 - - 11.2916.57
低取代羥丙甲基纖維素 --14.09 20.36羧甲基淀粉鈉 --21.07 22.89交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 --22.18 28.14不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 --22.64 27.62結(jié)論通過上述性能考察實(shí)驗(yàn)及口腔崩解片的特點(diǎn)，我們可以分析到，赤蘚糖醇作為崩解劑在吸濕度具有很大的優(yōu)勢，但因?yàn)槠湮鼭裥阅芎苄?，體積增加度也很小，因此，在崩解過程中體積膨脹慢，不能達(dá)到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤蘚糖醇同時(shí)又是很好的矯味劑，如果選取適當(dāng)?shù)闹亓考瓤梢宰鳛楸澜鈩┯挚梢宰鳛槌C味劑，能顯著減少藥用輔料的用量、制劑制備過程中的工序及制劑的成本；其他崩解劑吸濕性太大，造成口腔崩解片在穩(wěn)定性方面很差；通過分析，將赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行適當(dāng)比例的混合，作為口腔崩解片的復(fù)合崩解劑，具有很好的優(yōu)勢。
三、復(fù)合崩解劑的選擇實(shí)驗(yàn)原料選取交聯(lián)羧甲基淀粉鈉與赤蘚糖醇進(jìn)行不同比例混合，混合比例分別為赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9組，分別為實(shí)驗(yàn)組1-9，將實(shí)驗(yàn)組1-9與同樣填充劑(微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種)和潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種)，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的甲殼素，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，為實(shí)驗(yàn)組10，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，實(shí)驗(yàn)組11，進(jìn)行壓片。
實(shí)驗(yàn)方法(1)測定片劑的硬度利用片劑硬度測試儀測定片劑的硬度，結(jié)果見表2。
(2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將片劑放到25℃和75％的濕度條件下12周，觀察片劑損壞率，結(jié)果見表2。
(3)崩解實(shí)驗(yàn)按照《中國藥典》中規(guī)定的片劑崩解測試法，利用崩解測試儀進(jìn)行測定，結(jié)果見表2。
(4)口腔中崩解測試，對三位健康成人測試了實(shí)驗(yàn)組的崩解時(shí)間、沙礫感、口味結(jié)果見表2。
表2實(shí)驗(yàn)組崩解劑的選擇硬度 損壞率 崩解時(shí)間 口腔崩解時(shí)間實(shí)驗(yàn)組 沙礫感 口味(kg) (％) (s) (s)1 4.122.1 42.1 51.2 有 不好2 3.921.6 43.6 52.9 有 一般3 2.19.3. 26.3 32.9 很少 好4 2.28.6 25.2 28.3 很少 好5 2.28.1 26.1 26.7 很少 好6 2.18.6 26.9 27.4 很少 好7 2.09.3 26.8 27.3 很少 好8 1.99.6 35.9 38.6 很少 好9 1.810.2 35.6 39.1 很少 好10 4.633.9 54.1 62.9 有很多 很差11 4.836.5 55.6 62.8 有很多 很差將上述的甲殼素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉換成低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)不溶性聚乙烯吡咯烷酮，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與表2的結(jié)果相近。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行混合制備成混合崩解劑，具有很好的效果，同時(shí)由于赤蘚糖醇具有甜味，故可以減少或代替矯味劑使用，通過實(shí)驗(yàn)赤蘚糖醇∶其它崩解劑的適合比例為3-7∶7-3。
四、含量測定分析1.高效液相色譜法測定清咽制劑中靛藍(lán)和靛玉紅的含量1.1儀器與試藥高效液相色譜儀包括LC-10ATvp型溶劑輸送泵，SPD-10ATvp型紫外可見檢測器(日本島津公司)；N2000色譜工作站(浙江大學(xué)智能信息工程研究所)；KQ3200型超聲波清洗儀(昆山市超聲儀器有限公司)，TGL-16G高速臺式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。色譜純甲醇(北京化學(xué)試劑公司)；水為三蒸水(自制)；其它試劑均為分析純。清咽滴丸(天津第六中藥廠)；清咽口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；靛藍(lán)對照品和靛玉紅對照品(中國藥品生物制品檢定所)。
1.2色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜柱迪馬公司C18柱(5μm，250mm×4.6mm，I.D)；流動相甲醇-0.1％醋酸(70∶30)；流速1.0ml/min；檢測波長0～10分鐘為285nm；10分鐘以后292nm；柱溫40℃；理論板數(shù)按靛藍(lán)峰記算應(yīng)不低于2000。
1.3對照品混合溶液配制精密稱取靛藍(lán)對照品3mg、靛玉紅對照品6mg，置于20ml的量瓶中，加入氯仿超聲使溶解。再精密量取1ml置10ml的量瓶中，用氯仿稀釋至刻度，即得對照品混合溶液。
1.4標(biāo)準(zhǔn)曲線制備精密吸取上述對照品混合溶液2.5、5.0、10.0、15.0、20μl，在上述測定條件下進(jìn)樣測定。結(jié)果表明，靛藍(lán)在0.0375μg～0.300μg范圍內(nèi)進(jìn)樣量與峰面積呈良好線性關(guān)系，線性方程為Y＝6378.1432X，r＝0.9998；靛玉紅在0.075μg～0.600μg范圍內(nèi)進(jìn)樣量與峰面積呈良好線性關(guān)系，線性方程為Y＝5869.7302X，r＝0.9997；1.5供試品溶液的制備取供試品10片，精密稱定，研細(xì)，取1.0g，精密稱定，精密加入氯仿50ml水浴回流1小時(shí)，濾過，殘?jiān)儆寐确?0ml提取2次，每次30min。合并氯仿液，濃縮至20ml，用微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，即得。
1.6測定法精密吸取供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定峰面積，用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算含量。結(jié)果見表3。
表3制劑中靛藍(lán)和靛玉紅含量比較靛藍(lán)*靛玉紅*組 別(mg)(mg)清咽滴丸 1.673 0.116清咽口腔崩解片 2.428 0.204*表示一次服用量注本發(fā)明清咽口腔崩解片每次服用量為2片。
2.高效液相色譜法測定清咽制劑中膽紅素的含量2.1儀器與試藥高效液相色譜儀包括LC-10ATvp型溶劑輸送泵，SPD-10ATvp型紫外可見檢測器(日本島津公司)；N2000色譜工作站(浙江大學(xué)智能信息工程研究所)；KQ3200型超聲波清洗儀(昆山市超聲儀器有限公司)，TGL-16G高速臺式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。色譜純甲醇(北京化學(xué)試劑有限公司)；水為三蒸水(自制)；其它試劑均為分析純。清咽滴丸(天津第六中藥廠)；清咽口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；膽紅素對照品(中國藥品生物制品檢定所)。
2.2色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜柱迪馬公司C18柱(5μm，150mm×4.6mm，I.D)；流動相甲醇-二甲基亞砜-2％醋酸(51∶34∶15)；流速1.0ml/min；檢測波長450nm。理論板數(shù)按膽紅素峰記算應(yīng)不低于5000。
2.3對照品溶液制備取膽紅素約7mg，精密稱定，置100ml棕色量瓶中，加冰醋酸-氯仿(1∶4)約80ml，超聲處理，10分鐘后取出，放冷至室溫，加冰醋酸-氯仿(1∶4)，稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置50ml棕色量瓶中，用冰醋酸-氯仿(1∶4)稀釋至刻度，搖勻，即得2.4標(biāo)準(zhǔn)曲線制備分別精密吸取上述對照品溶液1μl、2μl、3μl、4μl、5μl，在上述測定條件下進(jìn)樣測定，結(jié)果膽紅素在0.025μg～0.125μg范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系，回歸方程為Y＝258937X+336，r＝0.9996。
2.5供試品溶液的制備取本品約2g，精密稱定，置10ml棕色量瓶中，加冰醋酸-氯仿(1∶4)約8ml，超聲處理10分鐘，取出，放冷至室溫，用冰醋酸-氯仿(1∶4)稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液離心(12000rpm)10min，上清液作為供試品溶液。
2.6測定法精密吸取供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定峰面積，用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算含量。結(jié)果見表4。
表4制劑中膽紅素含量比較膽紅素*組 別(μg)清咽滴丸 2.435清咽口腔崩解片 2.764*表示一次服用量結(jié)論以上含量測定實(shí)驗(yàn)說明，本發(fā)明清咽口腔崩解片中的有效成分靛藍(lán)、靛玉紅、膽紅素的含量均有所提高，且本發(fā)明清咽口腔崩解片生物利用度更高，充分說明本發(fā)明的制備工藝具有實(shí)際意義。
五、制劑崩解時(shí)限測定為了充分說明本發(fā)明清咽口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑比單一的崩解劑有崩解迅速的特點(diǎn)，我們進(jìn)行了以下的實(shí)驗(yàn)按表5的設(shè)計(jì)選用崩解劑，與有效成分在相同的壓力下壓片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，測定含不同崩解劑的口腔崩解片的崩解時(shí)限。
表5 制劑崩解時(shí)限測定崩 解 劑實(shí) 崩解時(shí)限驗(yàn) 用量組成 (s)號 (g∶g)1甲殼素- 31.22赤蘚糖醇∶甲殼素 3∶718.5
3低取代羥丙甲基纖維素- 28.64赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素 4∶6 17.85羧甲基淀粉鈉- 39.36赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉 5∶5 16.27交聯(lián)羧甲基淀粉鈉- 41.48赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 6∶4 15.69不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮- 34.410 赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 7∶3 14.4結(jié)果使用復(fù)合崩解劑的口腔崩解片在14.4-18.5秒內(nèi)全部崩解并通過2號篩；使用單一崩解劑的口腔崩解片在28.6-41.4秒內(nèi)全部崩解并通過2號篩。說明本發(fā)明的復(fù)合崩解劑確實(shí)具有崩解迅速的特點(diǎn)。
六、溶出度實(shí)驗(yàn)1儀器與試藥SR-6型全自動溶出儀(美國Hanson公司)；蒸餾水(自制)；清咽滴丸(天津第六中藥廠)；清咽口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。2實(shí)驗(yàn)方法按溶出度測定法(《中國藥典2000年版二部附錄XC)中第二法測定。每個容器盛有100ml的經(jīng)脫氣處理的蒸餾水，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。放入本發(fā)明清咽口腔崩解片1片，每隔一定時(shí)間取出2ml溶液，離心10分鐘(12000rpm)，上清液作為供試品溶液，用上述含量測定方法測定靛藍(lán)含量。結(jié)果見表6。
表6藥物的溶出度實(shí)驗(yàn)取樣時(shí)間(min)藥物0.5 1 2 4 8 121620清咽滴丸 0.684 0.832 1.036 1.273 1.344 1.452 1.568 1.673清咽口腔崩解片 1.342 1.674 1.824 2.046 2.283 2.393 2.428 2.428結(jié)論清咽口腔崩解片0.5min，溶出率即可達(dá)到55％，16分鐘完全溶出。而清咽滴丸0.5min溶出還不到41％。因此，本發(fā)明清咽口腔崩解片具有顯效迅速的特點(diǎn)。
七、藥理實(shí)施例1.對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用小鼠30只分3組，對照組、清咽滴丸組、清咽口腔崩解片組，分別給藥連續(xù)7天，第7天藥后1h，于小鼠右耳兩面涂二甲苯25μl，左耳不涂為正常耳，2h后，脫頸椎處死，用直徑8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圓片，于扭力天平上稱重，計(jì)算耳腫脹率及抑制率。結(jié)果見表7。
表7清咽制劑對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用(X±SD)組別鼠數(shù)(只) 耳腫脹率(％) 抑制率(％)對照組 10128.46±45.18-清咽滴丸組 1082.47±37.54*35.80清咽口腔崩解片組1065.22±43.47*# 51.56注與對照組比較*P＜0.01；與清咽滴丸組比較#P＜0.05清咽滴丸、清咽口腔崩解片對二甲苯致小鼠耳腫脹有抑制作用(P＜0.01)；清咽口腔崩解片和清咽滴丸相比，抑制率也有差異(P＜0.05)。說明清咽口腔崩解片和清咽滴丸對二甲苯致小鼠耳腫脹都有很強(qiáng)的抑制作用，而且清咽口腔崩解片的藥理作用強(qiáng)于清咽滴丸。
2.扭體法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)小鼠30只分3組，對照組、清咽滴丸組、清咽口腔崩解片組，各組分別給藥連續(xù)7天；末次給藥后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，記錄5～20min內(nèi)扭體次數(shù)。結(jié)果見表8。
表8 清咽制劑對小鼠扭體反應(yīng)的影響(X±SD)組別鼠數(shù)(只) 扭體次數(shù)(n) 抑制率(％)對照組 1035.24±12.68 -清咽滴丸組 1017.86±14.22*49.3清咽口腔崩解片組1012.92±9.05*# 63.3注與對照組比較*P＜0.01；與清咽滴丸組比較#P＜0.05
清咽滴丸、清咽口腔崩解片均能顯著降低小鼠扭體次數(shù)(P＜0.01)；清咽口腔崩解片和清咽滴丸相比，扭體次數(shù)也有差異(P＜0.05)。說明清咽口腔崩解片和清咽滴丸均能顯著降低小鼠扭體次數(shù)，而且清咽口腔崩解片的藥理作用強(qiáng)于清咽滴丸。
3.熱板法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)水溫恒定在55±0.5℃，取預(yù)選合格的小鼠30只，隨機(jī)分3組。對照組、清咽滴丸組和清咽口腔崩解片組。各組分別連續(xù)給藥7天，末次給藥后1h測量各小鼠的痛閾值。結(jié)果見表9。
表9清咽制劑對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用(X±SD)鼠數(shù) 痛閾值(s)組別(只) 給藥前 給藥后對照組 10 17.83±4.23 18.75±3.18清咽滴丸組 10 17.47±4.73 24.38±7.64*清咽口腔崩解片組10 18.04±4.55 27.33±5.22*#注與對照組比較*P＜0.01；與清咽滴丸組比較#P＜0.05清咽滴丸、清咽口腔崩解片均能顯著增加小鼠的痛閾值(P＜0.01)；清咽口腔崩解片和清咽滴丸相比，痛閾值提高也有差異(P＜0.05)。說明清咽口腔崩解片和清咽滴丸均能增加小鼠的痛閾值，而且清咽口腔崩解片的藥理作用強(qiáng)于清咽滴丸。
以上藥理實(shí)驗(yàn)證明，用新工藝制備的清咽口腔崩解片具有更好的治療效果。
八、制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)原料藥材組成為青黛300g，甘草1000g，訶子1000g，薄荷腦20g，冰片30g，人工牛黃30g；(2)取青黛藥材粉碎，加入等體積的18％濃鹽酸，攪拌，放置15分鐘，加入沸水稀釋，過濾，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，放置，過濾，不溶物用乙酸乙酯回流提取3次，每次2小時(shí)，合并乙酸乙酯提取液，濃縮，干燥，粉碎，即得青黛提取物18g。
(3)取甘草藥材，加8倍量的水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，85℃濃縮至相對密度1.18，加乙醇至75％，靜置，傾取上清液，加氨水調(diào)至pH8.5，回收乙醇至膏狀，加相當(dāng)于上清液量的水，緩緩加入鹽酸適量，調(diào)至pH2，沉淀，濾過，冷水洗2次，自然揮干，粉碎，即得甘草提取物46g。
(4)取訶子，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水煎煮1.5小時(shí)、第二次加10倍量的水煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮成1∶2膏，分別加入8倍量、5倍量乙醇沉淀兩次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏狀，干燥，粉碎，即得訶子提取物63g。
(5)取人工牛黃粉碎成細(xì)粉。
(6)將薄荷腦、冰片用少量乙醇提取，緩慢加入β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物276g；(7)制劑處方為青黛提取物 18g甘草提取物 46g訶子提取物 63g人工牛黃 30g包合物 276g納米微晶纖維素 595g赤蘚糖醇 45g低取代羥丙甲基纖維素 120g硬脂酸鎂 9g(8)將各提取物、人工牛黃細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片3000片。
實(shí)施例2(1)原料藥材組成為青黛300g，甘草1000g，訶子1000g，薄荷腦20g，冰片30g，人工牛黃30g；(2)取青黛藥材粉碎，加入等體積的24％的鹽酸，攪拌，放置15分鐘，加入沸水稀釋，過濾，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，放置，過濾，不溶物用乙酸乙酯回流提取2次，每次3小時(shí)，合并乙酸乙酯提取液，濃縮，干燥，粉碎，即得青黛提取物3g。
(3)取甘草藥材，加6倍量的水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，85℃濃縮至相對密度1.20，加乙醇至75％，靜置，傾取上清液，加氨水調(diào)至pH8.2，回收乙醇至膏狀，加相當(dāng)于上清液量的水，緩緩加入鹽酸適量，調(diào)至pH2.4，沉淀，濾過，冷水洗3次，自然揮干，粉碎，即得甘草提取物73g。
(4)取訶子，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水煎煮1.5小時(shí)、第二次加10倍量的水煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮成1∶2膏，分別加入8倍量、5倍量乙醇沉淀兩次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏狀，干燥，粉碎，即得訶子提取物42g。
(5)取人工牛黃粉碎成細(xì)粉。
(6)將薄荷腦、冰片用少量乙醇提取，緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物232g；(7)制劑處方為青黛提取物 3g甘草提取物 73g訶子提取物 42g人工牛黃細(xì)粉30g包合物 232g微晶纖維素 532g
赤蘚糖醇110g羧甲基淀粉鈉160g滑石粉 8g(8)將各提取物、人工牛黃細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片3000片。
實(shí)施例3(1)原料藥材組成為青黛300g，甘草1000g，訶子1000g，薄荷腦20g，冰片30g，人工牛黃30g；(2)取青黛藥材粉碎，加入等體積的30％的鹽酸，攪拌，放置15分鐘，加入沸水稀釋，過濾，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，放置，過濾，不溶物用乙酸乙酯回流提取4次，每次1小時(shí)，合并乙酸乙酯提取液，濃縮，干燥，粉碎，即得青黛提取物14g。
(3)取甘草藥材，加10倍量的水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，85℃濃縮至相對密度1.23，加乙醇至75％，靜置，傾取上清液，加氨水調(diào)至pH8.4，回收乙醇至膏狀，加相當(dāng)于上清液量的水，緩緩加入鹽酸適量，調(diào)至pH2.8，沉淀，濾過，冷水洗2次，自然揮干，粉碎，即得甘草提取物91g。
(4)取訶子，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水煎煮1.5小時(shí)、第二次加10倍量的水煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮成1∶2膏，分別加入8倍量、5倍量乙醇沉淀兩次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏狀，干燥，粉碎，即得訶子提取物24g。
(5)取人工牛黃粉碎成細(xì)粉。
(6)將薄荷腦、冰片用少量乙醇提取，緩慢加入β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物348g；(7)制劑處方為
青黛提取物14g甘草提取物91g訶子提取物24g人工牛黃細(xì)粉 30g包合物348g納米微晶纖維素571g赤蘚糖醇 50g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 85g甜菊苷22g十二烷基硫酸鎂10g(8)將各提取物、人工牛黃細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片3000片。
實(shí)施例4(1)原料藥材組成為青黛300g，甘草1000g，訶子1000g，薄荷腦20g，冰片30g，人工牛黃30g；(2)取青黛藥材粉碎，加入等體積的36％濃鹽酸，攪拌，放置15分鐘，加入沸水稀釋，過濾，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，放置，過濾，不溶物用乙酸乙酯回流提取3次，每次3小時(shí)，合并乙酸乙酯提取液，濃縮，干燥，粉碎，即得青黛提取物9g。
(3)取甘草藥材，加7倍量的水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，85℃濃縮至相對密度1.20，加乙醇至75％，靜置，傾取上清液，加氨水調(diào)至pH8.0，回收乙醇至膏狀，加相當(dāng)于上清液量的水，緩緩加入鹽酸適量，調(diào)至pH3，沉淀，濾過，冷水洗3次，自然揮干，粉碎，即得甘草提取物26g。
(4)取訶子，加水煎煮二次，第一次加20倍量的水煎煮1.5小時(shí)、第二次加10倍量的水煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮成1∶2膏，分別加入8倍量、5倍量乙醇沉淀兩次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏狀，干燥，粉碎，即得訶子提取物75g。
(5)取人工牛黃粉碎成細(xì)粉。
(6)將薄荷腦、冰片用少量乙醇提取，緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物314g；(7)制劑處方為青黛提取物 9g甘草提取物 26g訶子提取物 75g人工牛黃細(xì)粉 30g包合物 314g微晶纖維素 588g赤蘚糖醇 58g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 85g甜菊苷 30g硬脂酸鎂 12g(8)將各提取物、人工牛黃細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片3000片。
權(quán)利要求
1.一種具有疏風(fēng)清熱、解毒利咽功效的口腔崩解片，其特征在于它是由青黛提取物0.1-2重量份，甘草提取物2-10重量份，訶子提取物2-8重量份，人工牛黃細(xì)粉3重量份，薄荷腦和冰片的環(huán)糊精包合物20-40重量份以及藥用輔料組成；藥用輔料中崩解劑10-30重量份，填充劑40-80重量份，矯味劑1-10重量份，潤滑劑0.5-3重量份；所用的崩解劑為含赤蘚糖醇的復(fù)合崩解劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其中復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇和甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其制備方法包括以下步驟(1)原料藥材重量配比為青黛20-40份，甘草80-120份，訶子80-120份，薄荷腦1-5份，冰片1-5份，人工牛黃1-5份；(2)取青黛藥材粉碎，加入等體積的15％-36％濃鹽酸，攪拌，放置15分鐘，加入沸水稀釋，過濾，不溶物用水洗至中性，干燥，用95％乙醇提取2次，每次2小時(shí)，合并提取液，放置，過濾，不溶物用乙酸乙酯回流提取2-4次，每次1-3小時(shí)，合并乙酸乙酯提取液，濃縮，干燥，粉碎，即得青黛提取物。(3)取甘草藥材，加水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，85℃濃縮至相對密度1.18～1.23，加乙醇至75％，靜置，傾取上清液，加氨水調(diào)至pH8～8.5，回收乙醇至膏狀，加相當(dāng)于上清液量的水，緩緩加入鹽酸適量，調(diào)至pH2～3，沉淀，濾過，冷水洗2～3次，自然揮干，粉碎，即得甘草提取物。(4)取訶子，加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)、第二次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮成1∶2膏，分別加入8倍量、5倍量乙醇沉淀兩次，吸取上清液，回收乙醇至稠膏狀，干燥，粉碎，即得訶子提取物。(5)取人工牛黃粉碎成細(xì)粉。(6)將薄荷腦、冰片用少量乙醇提取，緩慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過濾，得到包合物；(7)將各提取物、人工牛黃細(xì)粉、包合物與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到口腔崩解片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口腔崩解片，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口腔崩解片，其原料藥材重量配比為青黛30份，甘草100份，訶子100份，薄荷腦2份，冰片3份，人工牛黃3份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的口腔崩解片，其中填充劑為微晶纖維素或納米微晶纖維素中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的口腔崩解片，其中矯味劑為甘露醇或甜菊苷中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的口腔崩解片，其中潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉或十二烷基硫酸鎂中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有疏風(fēng)清熱、解毒利咽功效的口腔崩解片，它是由青黛提取物，甘草提取物，訶子提取物，人工牛黃細(xì)粉，薄荷腦和冰片的環(huán)糊精包合物以及藥用輔料組成，并公開了其制備方法。本發(fā)明還公開了一種口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑，它由30％－70％赤蘚糖醇和甲殼素或目前常用的崩解劑組成。實(shí)驗(yàn)證明，用本發(fā)明的制備方法制得的口腔崩解片和現(xiàn)有劑型相比，有效成分含量更高，崩解時(shí)間更短，穩(wěn)定性更好，藥理作用更強(qiáng)。
文檔編號A61P11/00GK1593625SQ20041004961
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月22日
發(fā)明者張晴龍 申請人:張晴龍