專利名稱：治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均是當(dāng)今世界上最常見(jiàn)和危害最大的疾病之一，在許多國(guó)家里已成為人口死亡的主要原因之一；據(jù)調(diào)查，近年來(lái)的發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，而且中、青年患者不斷增加，心腦缺血性疾病已成為危害我國(guó)人民健康的常見(jiàn)病、多發(fā)??；為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如專利申請(qǐng)?zhí)枮?3141834、名稱為“一種調(diào)節(jié)血脂和血壓的膠囊制劑”。在研究中，本申清人發(fā)現(xiàn)僅采用黃芪、三七組方產(chǎn)品療效好，而丹參有效成分主要為水溶性酚酸類物質(zhì)原兒茶酚醛等鄰苯二羥基化合物和脂溶性成分隱丹參酮等，而原兒茶酚醛及一些帶酚羥基的酸性成分與鞣質(zhì)的化學(xué)成分相似，理化性質(zhì)接近，故在注射液生產(chǎn)工藝中欲除去鞣質(zhì)，保留丹參的水溶性成分較困難，給大生產(chǎn)帶來(lái)極大不便，鞣質(zhì)會(huì)產(chǎn)生極強(qiáng)的刺激性；而且鞣質(zhì)為多羥基芳香酸組成的化學(xué)性質(zhì)活潑的物質(zhì)，其進(jìn)入機(jī)體后可作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大分子的復(fù)合物，引起變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)敏性休克，尤其在注射劑中這一情況很危險(xiǎn)；本發(fā)明人也曾參與完成了一份申請(qǐng)?zhí)枮?00410022503.5、名稱為“一種抗腫瘤及增強(qiáng)免疫力的中藥制劑及其制備方法”的專利申請(qǐng)，這份專利申請(qǐng)使用了人參作為原料之一，產(chǎn)品的補(bǔ)益作用較好，但是治療心腦血管疾病的療效差。本申請(qǐng)人在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)人參與三七的藥理作用在補(bǔ)益、活血化瘀等許多方面有相似之處，但又有一定的差異，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)三七在與人參同等實(shí)驗(yàn)條件下，能夠起到與人參相近似的抗疲勞、耐缺氧、耐寒冷作用，說(shuō)明三七有與人參相似的補(bǔ)益作用，而三七有較強(qiáng)改善大鼠急瘀模型血液“濃、粘、凝、聚”狀態(tài)的能力，能使血瘀大鼠低切全血粘度和血漿粘度、紅細(xì)胞壓積顯著降低，并可使紅細(xì)胞變形性增大，人參小劑量則只能明顯降低低切全血粘度，而對(duì)其他血液流變指標(biāo)無(wú)明顯改善作用，而且三七總皂苷的急毒性顯著小于人參總皂苷；為了降低藥物服用量，這種產(chǎn)品采用了精制工藝，但是傳統(tǒng)的除雜工藝對(duì)于有效成分的富集能力很有限。鑒于這些情況，尋找一種治療心腦血管疾病的有效藥物，配伍簡(jiǎn)單、治療效果理想，沒(méi)有毒副作用，制備工藝合理有效的治療藥物制劑成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑及其制備方法；針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發(fā)疾病的原理，采用黃芪和三七配伍做成制劑；得到的產(chǎn)品具有活血化淤、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝作用。例如冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動(dòng)脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明不僅對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效，還可以用于增強(qiáng)免疫抗腫瘤、治療肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病。而且本發(fā)明為純中藥制劑，其不良反應(yīng)小、可供病人長(zhǎng)期使用，針對(duì)選用黃芪和三七配伍做成制劑，本發(fā)明還提供了制備方法，保證生產(chǎn)的產(chǎn)品滿足治療需要，能夠解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它主要由三七1～99份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的三七提取物與黃芪99～1份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的黃芪提取物制作而成。準(zhǔn)確的說(shuō)按照重量組分計(jì)算，它主要由三七20～80份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的三七提取物與黃芪80～20份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的黃芪提取物制作而成。最好的組方為按照重量組分計(jì)算，它由黃芪50份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與三七50份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的三七提取物制作而成。本發(fā)明所述的制劑為注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、分散片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑。準(zhǔn)確的說(shuō)本發(fā)明所述的制劑為注射劑、包括注射液、粉針、凍千粉針，片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、軟膠囊劑、分散片劑。
本發(fā)明所述的提取物為三七提取物可以是三七醇提取物、三七水提取物、三七水提醇沉提取物、三七半仿生提取物、三七超臨界萃取物或者以上提取物的精制品；黃芪提取物可以是黃芪醇提取物、黃芪水提取物、黃芪水提醇沉提取物、黃芪半仿生提取物、黃芪超臨界萃取物或者以上提取物的精制品。本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法是稱取三七，粉碎，乙醇回流提取，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，大孔吸附樹(shù)脂精制，干燥，得三七提取物；取黃芪，水煎煮提取，過(guò)濾，大孔吸附樹(shù)脂精制，干燥，得黃芪提取物；然后分別制成不同的制劑。準(zhǔn)確地說(shuō)，本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，取稱取三七，粉碎，8倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，上D101型大孔吸附樹(shù)脂，70％乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，真空干燥，得三七提取物；取黃芪，8倍量水煎煮提取3次，每次1小時(shí)，過(guò)濾，濾液上AB-8型大孔吸附樹(shù)脂，95％乙醇洗脫，洗脫液水浴揮干，減壓濃縮，真空干燥，得黃芪提取物；然后分別制成不同的制劑。具體的取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，并加0.9％氯化鈉，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得大輸液制劑。
取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，按藥液∶支架劑＝2∶3的比例加入右旋糖酐為支架劑，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件-10℃預(yù)凍3小時(shí)，-45℃預(yù)凍6小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持3小時(shí)；升溫至-30℃，保持6小時(shí)；升溫至-20℃，保持6小時(shí)；升溫至-10℃，保持10小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，即得凍干粉針劑。
取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得注射液。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的的產(chǎn)品具有活血化淤、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝作用。例如冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動(dòng)脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明不僅對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效，還可以用于增強(qiáng)免疫抗腫瘤、治療肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病。而且本發(fā)明為純中藥制劑，其不良反應(yīng)小、可供病人長(zhǎng)期使用；本發(fā)明選用與人參在補(bǔ)益、活血化瘀等許多方面有相似之處的三七，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)三七在與人參同等實(shí)驗(yàn)條件下，能夠起到與人參相近似的抗疲勞、耐缺氧、耐寒冷作用，說(shuō)明三七有與人參相似的補(bǔ)益作用；而三七有較強(qiáng)改善大鼠急瘀模型血液“濃、粘、凝、聚”狀態(tài)的能力，能使血瘀大鼠低切全血粘度和血漿粘度、紅細(xì)胞壓積顯著降低，并可使紅細(xì)胞變形性增大，改善作用明顯優(yōu)于人參，而且三七總皂苷的急毒性顯著小于人參總皂苷。
本申請(qǐng)人通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選，采用了大孔樹(shù)脂富集有效成分，并且發(fā)現(xiàn)不同型號(hào)的樹(shù)脂的效果相差很大，本申請(qǐng)人通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的精制工藝；本申請(qǐng)人還通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定注射劑適宜的PH值，保證了三七、黃芪有效成分的穩(wěn)定。本申請(qǐng)人未采用丹參，而是使用三七、黃芪組方制備產(chǎn)品，不僅療效理想，而且制備過(guò)程中不會(huì)有丹參注射劑難以去除的大量鞣質(zhì)，更加安全穩(wěn)定，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明還提供了多種制劑的詳細(xì)制作工藝，可以直接用于指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)；達(dá)到了發(fā)明的目的。
申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，可以證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果；實(shí)驗(yàn)例1人參與三七的藥效學(xué)比較研究(1)補(bǔ)益作用的比較研究①對(duì)小鼠游泳時(shí)間的影響小鼠30只，體重22.0±1.4g，雌雄各半，隨機(jī)分為3組。分別ig給予藥物或等體積生理鹽水，給藥后1h，在各小鼠尾部粘上相當(dāng)于自身體重10％的膠泥，放入水盆中，令其自由游泳，開(kāi)始計(jì)時(shí)，至小鼠頭沉入水中10s不能浮出水面，終止計(jì)時(shí)。記錄各組小鼠游泳時(shí)間(x±s，min)，結(jié)果對(duì)照組為5.38±3.02，人參6g/kg為8.71±2.86，三七6g/kg為8.65±2.55。結(jié)果表明，人參與三七均能明顯延長(zhǎng)小鼠的游冰時(shí)間。
②對(duì)小鼠常壓耐缺氧能力的影響取小鼠30只，體重22.3±1.6g，雌雄各半，分組與給藥方法同上。給藥后1h，將小鼠分別放入盛有10g鈉石灰的250ml廣口瓶中，封嚴(yán)瓶口，同時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)。以呼吸停止為指標(biāo)，記錄小鼠死亡時(shí)間(x±s，min)，結(jié)果對(duì)照組為31.04±3.12，人參6g/kg為35.27±2.04，三七6g/kg為34.98±2.57。結(jié)果表明，人參與三七均能明顯延長(zhǎng)小鼠在常壓缺氧條件下的存活時(shí)間。
結(jié)果表明，人參、三七補(bǔ)益作用類似。
(2)急性毒性實(shí)驗(yàn)昆明種小鼠，每組10只，雌雄各半，腹腔內(nèi)單次注射給藥，藥后觀察動(dòng)物反應(yīng)并記錄動(dòng)物死亡情況，求出LD50。
三七總皂苷和人參總皂苷得LD50分別為826.8(730.5-928.9)和624.8(559.7-677.3)mg/kg，大劑量的三七總皂苷和人參總皂苷腹腔注射后，小鼠活動(dòng)顯著減少，呼吸減弱，死亡多發(fā)于藥后第2-3天，尸檢肉眼未見(jiàn)明顯臟器病變，將二藥的LD50值進(jìn)行t檢驗(yàn)，二者有顯著性差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三七總皂苷的急性毒性小于人參總皂苷。
(3)對(duì)急性血瘀大鼠血液流變性的影響大鼠60只，雌雄各半，體重270±20g連續(xù)給藥12天，末次給藥后1h，除正常對(duì)照組外其余各組均sc注射腎上腺素0.8mg/kg，共兩次，兩次間隔4h。在兩次之間(前后各間隔2小時(shí))，將大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股動(dòng)脈采血，肝素鈉抗凝，測(cè)定血流變各指標(biāo)。
組別血漿粘度紅細(xì)胞壓積 還原粘度正常對(duì)照1.54±0.25 0.43±0.02 7.69±0.86
模型對(duì)照 2.13±0.150.52±0.048.54±2.51人參2g/kg 1.97±0.210.49±0.048.40±1.33三七2g/kg 1.80±0.160.44±0.058.10±2.72人參黃芪注射液1.79±0.220.44±0.018.04±1.26三七黃芪注射液1.75±0.140.43±0.057.95±1.75結(jié)果表明，三七有較強(qiáng)改善大鼠急瘀模型血液狀態(tài)的能力，能使血瘀大鼠血漿粘度、紅細(xì)胞壓積顯著降低，人參小劑量對(duì)其他血液流變指標(biāo)無(wú)明顯改善作用，并且本發(fā)明制劑對(duì)急性血瘀大鼠血液流變性的作用優(yōu)于人參黃芪制劑。
實(shí)驗(yàn)例2精制純化工藝研究本申請(qǐng)人進(jìn)行了不同精制方法及不同型號(hào)大孔吸附樹(shù)脂對(duì)黃芪、三七總皂苷富集及比吸附量的研究結(jié)果。比吸附量(吸附皂苷量與干樹(shù)脂重量比值)＝(為上柱液中皂苷的量-為過(guò)柱流出液中皂苷的量-為水洗脫液中皂苷的量)/干樹(shù)脂的重量。
(1)黃芪皂苷純化工藝研究①精制方法的比較精制方法 得率％ 總提取物中皂苷含量％萃取法0.89 70.50大孔吸附樹(shù)脂法1.31 82.23②樹(shù)脂型號(hào)的選擇樹(shù)脂型號(hào) 比吸附量D101 68.5D605 45.9AB-8 80.2(2)三七皂苷純化工藝研究①精制方法的比較正丁醇萃取法精密量取黃芪提取物，用水飽和的正丁醇振搖提取3次，合并正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?；大孔吸附?shù)脂法精密量取黃芪提取液，加到已經(jīng)前處理的AB-8樹(shù)脂柱上，再用95％乙醇洗脫，收集洗脫液至流出液無(wú)色為止。
精制方法得率％總提取物中皂苷含量％正丁醇萃取法0.90 79.52大孔吸附樹(shù)脂法 1.21 80.46②樹(shù)脂型號(hào)的選擇樹(shù)脂型號(hào)比吸附量D10181.5D60555.1AB-840.8結(jié)果表明，本發(fā)明的精制純化工藝合理可行。
實(shí)驗(yàn)例3成型工藝研究(1)pH值對(duì)注射液的影響本申請(qǐng)人在研制中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明產(chǎn)品三七皂苷、黃芪皂苷為主要起效成分之一，因易水解致使藥品不穩(wěn)定，其藥效降低，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為了提高該注射劑的質(zhì)量，本申請(qǐng)人對(duì)6種不同pH值的注射液40℃放置3個(gè)月，分別考察其穩(wěn)定性。
0月3月pH值澄明度總皂苷(mg/ml)澄明度總皂苷(mg/ml)5.0 差1.52 差1.025.5 澄明 1.50 澄明 1.476.0 澄明 1.50 澄明 1.466.5 澄明 1.48 澄明 1.467.0 澄明 1.49 澄明 1.417.5 澄明 1.49 澄明 1.478.0 差1.57 差1.21(2)pH值對(duì)凍干粉針的影響編號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9凍干前溶液pH 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0成型性差好好好好好差差差色澤 淡黃 淡黃 淡黃 淡黃 淡黃 淡黃 黃棕 黃棕 深黃棕凍干后溶液pH 4.8 5.3 5.7 6.3 6.5 7.2 7.5 8.1 8.8結(jié)果表明，本發(fā)明工藝合理可行，產(chǎn)品質(zhì)量良好。
實(shí)驗(yàn)例4制劑藥效學(xué)研究(1)對(duì)血瘀模型家兔血液流變性的影響實(shí)驗(yàn)1組三七注射液；實(shí)驗(yàn)2組黃芪注射液；實(shí)驗(yàn)3組本發(fā)明注射液家兔48只，隨機(jī)分為6組，每組8只，♀♂各半，分別為空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、陽(yáng)性藥對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)1、2、3組。各組動(dòng)物先耳緣靜脈注射(iv)給藥?？瞻准澳Ｐ蛯?duì)照組注射生理鹽水(NS)1ml/kg，陽(yáng)性藥組iv葛根素注射液30mg/kg(以NS配成30mg/ml)，實(shí)驗(yàn)組分別注射0.25mg/ml的藥液(以NF配成)，給藥量均為1ml/kg，連續(xù)給藥兩周(14d)，于給藥的第2、13d，除空白對(duì)照組外，各兔分別經(jīng)耳緣靜脈注10％高分子右旋糖酐5ml/kg，每日兩次，造成血瘀模型。末次給藥h后，再次注射10％高分子右旋糖酐5ml/kg，15min后，心臟采取空腹血6ml，進(jìn)行血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，其中血小板聚集率用LBY-NJ2型血小板聚集儀，采用比濁法測(cè)定其它采用LBY-N6A+旋轉(zhuǎn)式錐板粘度儀測(cè)定。
對(duì)家兔血小板聚集和纖維蛋白原的影響(x±s，n＝6)組別 劑量(mg/kg)體重(kg)血小板聚集(％) 纖維蛋白原(g/L)空白組- 2.31±0.15 15.54±2.46 2.53±1.16模型組- 2.45±0.08 38.27±15.052.73±1.41陽(yáng)性藥組 30 2.37±0.11 12.74±3.47 3.12±1.83實(shí)驗(yàn)1組 0.25 2.32±0.24 14.80±1.36 2.69±2.32實(shí)驗(yàn)2組 0.25 2.38±0.18 14.58±4.08 2.58±1.29實(shí)驗(yàn)3組 0.25 2.35±0.35 13.03±3.71 2.53±2.35結(jié)果表明本發(fā)明制劑療效好，優(yōu)于單味藥，組方有協(xié)同增效的作用。
(2)治療大鼠糖尿病腎病的實(shí)驗(yàn)研究選用150～190g的健康雄性Wistar大鼠30只，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、糖尿病組和本發(fā)明粉針治療組，每組10只，分籠喂養(yǎng)，隨意飲水，將糖尿病組大鼠，禁食10h，用鏈脲佐菌素溶于0.1mol/L檸檬酸檸檬酸鈉緩沖液(pH4.5)，配成1％的溶液，按50mg/kg單次腹腔注射，5d后取尾靜脈血，用血糖儀測(cè)定血糖，血糖≥16.7mmol/L為糖尿病大鼠(成模率100％)。正常對(duì)照組注射相應(yīng)體積的檸檬酸檸檬酸緩沖液。將本發(fā)明粉針劑用生理鹽水溶解成0.5g/L溶液，治療組每日上午按70mg·kg-1·d-1劑量灌胃，糖尿病組胃飼等量的生理鹽水，繼續(xù)喂養(yǎng)至12周后采集標(biāo)本，代謝籠收集24h尿，測(cè)24h尿蛋白排泄量(UPE)。稱質(zhì)量后麻醉，右心房取血測(cè)內(nèi)皮素，放免法測(cè)定胰島素，用CX7自動(dòng)生化分析儀測(cè)血尿素氮(BUN)，并計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，結(jié)果用體質(zhì)量校正。取雙腎，右腎部分以4％多聚甲醛固定，常規(guī)制片，光鏡檢查，用圖像分析儀測(cè)定MGPA和MGV，左腎用于組織ET含量測(cè)定。
正常對(duì)照組糖尿病組 本發(fā)明粉針劑組MGPA 51.14±3.56 65.26±4.25 53.13±0.15MGV 430.4±36.5 648.2±23.2 446.2±13.7BUN 7.26±0.65 11.30±1.43 8.14±1.04Ccr 5.10±0.75 2.62±0.12 4.35±0.15UPE 9.24±1.20 42.78±10.1019.17±1.38結(jié)果表明，本發(fā)明制劑對(duì)于MGPA、MGV、BUN、Ccr和24h尿蛋白排泄量均較糖尿病腎病大鼠顯著改善。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1三七10g、黃芪990g取稱取三七，粉碎，8倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，上D101型大孔吸附樹(shù)脂，70％乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，真空干燥，得三七提取物；取黃芪，8倍量水煎煮提取3次，每次1小時(shí)，過(guò)濾，濾液上AB-8型大孔吸附樹(shù)脂，95％乙醇洗脫，洗脫液水浴揮干，減壓濃縮，真空干燥，得黃芪提取物，取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，并加0.9％氯化鈉，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得大輸液制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例2三七990g、黃芪10g取稱取三七，粉碎，8倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，上D101型大孔吸附樹(shù)脂，70％乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，真空干燥，得三七提取物；取黃芪，8倍量水煎煮提取3次，每次1小時(shí)，過(guò)濾，濾液上AB-8型大孔吸附樹(shù)脂，95％乙醇洗脫，洗脫液水浴揮干，減壓濃縮，真空干燥，得黃芪提取物，取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，按藥液∶支架劑＝2∶3的比例加入右旋糖酐為支架劑，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件-10℃預(yù)凍3小時(shí)，-45℃預(yù)凍6小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持3小時(shí)；升溫至-30℃，保持6小時(shí)；升溫至-20℃，保持6小時(shí)；升溫至-10℃，保持10小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，即得凍干粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3三七800g、黃芪200g取稱取三七，粉碎，8倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，上D101型大孔吸附樹(shù)脂，70％乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，真空干燥，得三七提取物；取黃芪，8倍量水煎煮提取3次，每次1小時(shí)，過(guò)濾，濾液上AB-8型大孔吸附樹(shù)脂，95％乙醇洗脫，洗脫液水浴揮干，減壓濃縮，真空干燥，得黃芪提取物，取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
本發(fā)明的實(shí)施例4三七200g、黃芪800g取稱取三七，粉碎，8倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，上D101型大孔吸附樹(shù)脂，70％乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，真空干燥，得三七提取物；取黃芪，8倍量水煎煮提取3次，每次1小時(shí)，過(guò)濾，濾液上AB-8型大孔吸附樹(shù)脂，95％乙醇洗脫，洗脫液水浴揮干，減壓濃縮，真空干燥，得黃芪提取物，取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例5三七500g、黃芪500g取稱取三七，粉碎，3倍量20％乙醇回流提取1次，每次2小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，離心除雜，得三七提取物；取黃芪，3倍量水煎煮提取2次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，濾液離心除雜，得黃芪提取物，取三七提取物、黃芪提取物，加入大豆油混勻，壓制法制丸，即得軟膠囊劑，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2粒。
本發(fā)明的實(shí)施例6三七500g、黃芪500g取稱取三七，粉碎，15倍量95％乙醇回流提取5次，每次3小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，萃取法精制，得三七提取物；取黃芪，15倍量水煎煮提取5次，每次3小時(shí)，過(guò)濾，有機(jī)溶劑萃取，得黃芪提取物，取三七提取物、黃芪提取物，加入PEG4000混勻，滴制法制丸，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例7三七500g、黃芪500g取稱取三七，粉碎，10倍量50％乙醇回流提取2次，每次2小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，層析法精制，得三七提取物；取黃芪，10倍量水煎煮提取2次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，大孔吸附樹(shù)脂精制，得黃芪提取物，取三七提取物、黃芪提取物，加入4％羧甲基纖維素鈉，擠出-滾圓法制丸，即得微丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8三七500g、黃芪500g取稱取三七，粉碎，8倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，上D101型大孔吸附樹(shù)脂，70％乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，真空干燥，得三七提取物；取黃芪，8倍量水煎煮提取3次，每次1小時(shí)，過(guò)濾，濾液上AB-8型大孔吸附樹(shù)脂，95％乙醇洗脫，洗脫液水浴揮干，減壓濃縮，真空干燥，得黃芪提取物，取三七提取物、黃芪提取物，混勻，加入3％甲基纖維素，加水濕潤(rùn)，制成顆粒，干燥，加入2％羧甲基淀粉鈉，壓片，即得分散片劑。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它主要由三七1～99份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的三七提取物與黃芪99～1份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的黃芪提取物制作成注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、分散片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、凝膠劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它主要由三七20～80份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的三七提取物與黃芪80～20份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的黃芪提取物制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由黃芪50份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的黃芪提取物與三七50份，或者是相應(yīng)重量分經(jīng)提取后得到的三七提取物制作而成，所述的提取物三七提取物可以是三七醇提取物、三七水提取物、三七水提醇沉提取物、三七半仿生提取物、三七超臨界萃取物或者以上提取物的精制品；黃芪提取物可以是黃芪醇提取物、黃芪水提取物、黃芪水提醇沉提取物、黃芪半仿生提取物、黃芪超臨界萃取物或者以上提取物的精制品。
4.按照權(quán)利要求1、2或3所述的這種治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑，其特征在于所述的制劑為注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、凝膠劑、軟膠囊劑、分散片劑。
5.如權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于稱取三七，粉碎，乙醇回流提取，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，大孔吸附樹(shù)脂精制，干燥，得三七提取物；取黃芪，水煎煮提取，過(guò)濾，大孔吸附樹(shù)脂精制，干燥，得黃芪提取物；然后分別制成不同的制劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于取稱取三七，粉碎，8倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，收集提取液，濾過(guò)，回收乙醇，得三七提取液，上D101型大孔吸附樹(shù)脂，70％乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，真空干燥，得三七提取物；取黃芪，8倍量水煎煮提取3次，每次1小時(shí)，過(guò)濾，濾液上AB-8型大孔吸附樹(shù)脂，95％乙醇洗脫，洗脫液水浴揮干，減壓濃縮，真空干燥，得黃芪提取物；然后分別制成不同的制劑。
7.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，并加0.9％氯化鈉，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得大輸液制劑。
8.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，按藥液∶支架劑＝2∶3的比例加入右旋糖酐為支架劑，混勻，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，冷凍干燥，凍干條件-10℃預(yù)凍3小時(shí)，-45℃預(yù)凍6小時(shí)后開(kāi)始抽真空，并升溫至-35℃，保持3小時(shí)；升溫至-30℃，保持6小時(shí)；升溫至-20℃，保持6小時(shí)；升溫至-10℃，保持10小時(shí)；升溫至0℃，保持2小時(shí)；升溫至10℃，保持2小時(shí)；升溫至20℃，保持2小時(shí)；升溫至30℃，保持2小時(shí)，即得凍干粉針劑。
9.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過(guò)，濾液加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，噴霧干燥，分裝，即得粉針劑。
10.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑的制備方法，其特征在于取三七提取物、黃芪提取物，加入注射用水，加0.2％活性炭，煮沸30分鐘，放冷，過(guò)濾至澄明，用10％NaOH調(diào)pH值5.5～7.5，補(bǔ)加注射用水至全量，經(jīng)0.25～0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，115℃滅菌30分鐘，即得注射液。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的復(fù)方三七制劑及其制備方法，它主要由三七與黃芪制作而成的，提供的的產(chǎn)品具有活血化淤、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝作用；兩藥合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動(dòng)脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用；本發(fā)明不僅對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效，還可以用于增強(qiáng)免疫抗腫瘤、治療肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾??；而且本發(fā)明為純中藥制劑，其不良反應(yīng)小、可供病人長(zhǎng)期使用。
文檔編號(hào)A61P7/02GK1634241SQ20041004076
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者于文勇 申請(qǐng)人:貴陽(yáng)云巖西創(chuàng)藥物科技開(kāi)發(fā)有限公司