專利名稱：包含腦代謝激活劑和自由基清除劑的聯(lián)合用藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種包含腦代謝激活劑和自由基清除劑的聯(lián)合用藥物。
背景技術(shù)：
腦血管疾病是一種危害性極大的綜合性疾病，也是臨床神經(jīng)科系統(tǒng)的常見病和多發(fā)癥，尤其以腦梗死、腦外傷、腦出血、腦缺血及并發(fā)腦水腫為常見，在臨床治療中常使用腦代謝激活類藥物來改善腦代謝和促進腦功能的恢復(fù)，常用的腦代謝激活劑有三磷酸胞苷二鈉和胞磷膽堿鈉。
三磷酸胞苷二鈉是核苷衍生物三磷酸胞苷的鈉鹽，化學名稱為胞嘧啶核苷三磷酸二鈉，它不僅能夠直接參與磷脂與核酸的合成，而且還間接參與在磷脂與核酸合成過程中的能量代謝，具有營養(yǎng)神經(jīng)、提高神經(jīng)細胞抗損傷能力、增強神經(jīng)細胞活性、促進神經(jīng)突起生長和緩解腦血管硬化的作用，臨床上主要用于腦血管意外及其后遺癥、老年性癡呆、神經(jīng)官能癥和腦血管硬化等。
胞磷膽堿鈉是核苷衍生物胞磷膽堿的鈉鹽，化學名稱為胞嘧啶核苷二磷酸膽堿鈉，它是卵磷脂合成中必須的輔酶，可增強腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)尤其是與意識密切相關(guān)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能，促使受損細胞功能恢復(fù)，另外還可以增強腦血流量，激活并改善腦代謝，臨床上主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的功能和意識障礙。
自由基通常是指包含未成對電子的原子或基團，人體內(nèi)的自由基以氧自由基為主，氧自由基往往是其它自由基生成的起因。在正常情況下，體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生和清除是平衡的，如果由于某種原因，使得體內(nèi)產(chǎn)生的自由基過多，或者體內(nèi)防護、清除和修復(fù)能力下降，體內(nèi)的自由基的代謝就會失衡而導致過多自由基對人體組織的損害。腦血管疾病的發(fā)病機理復(fù)雜，對腦功能損傷很大，預(yù)后效果較差?，F(xiàn)代病理學研究表明，自由基是造成機體組織損傷的重要根源，尤其是腦血管意外時產(chǎn)生大量自由基以攻擊核酸、蛋白質(zhì)、酶等生物大分子、生物膜及其它亞細胞結(jié)構(gòu)，從而破壞細胞和組織，造成組織損傷。自由基清除劑是指能清除自由基或阻斷自由基參與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)從而避免自由基損害的物質(zhì)。
腦血管疾病的發(fā)病機制是復(fù)雜多樣的，其治療方法尤其以保護腦組織、恢復(fù)腦功能、提高預(yù)后效果為重點。本發(fā)明的目的是提供一種藥物，使其在治療腦血管疾病時不僅具有改善腦代謝、保護腦神經(jīng)的作用，還能有效清除自由基對腦組織的損害。

發(fā)明內(nèi)容
為了達到上述目的，本發(fā)明采用腦代謝激活劑與自由基清除劑聯(lián)合用藥物，以達到協(xié)同起效的作用。
本發(fā)明所采用的腦代謝激活劑包括三磷酸胞苷二鈉和胞磷膽堿鈉。自由基清除劑是指能清除自由基或阻斷自由基參與氧化反應(yīng)的物質(zhì)，能夠清除體內(nèi)自由基的藥物很多，考慮到與三磷酸胞苷二鈉或胞磷膽堿鈉在配伍時的理化性能、藥理協(xié)同作用、安全用藥等方面的因素，本發(fā)明所選用的自由基清除劑是還原型谷胱甘肽、依達拉奉。
還原型谷胱甘肽(GSH)是人類細胞質(zhì)中自然合成的一種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基(-SH)，廣泛分布于機體各器官內(nèi)，它是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及丙糖脫氫酶的輔酶，可通過巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，從而加速自由基的清除。
依達拉奉，其化學名稱為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。依達拉奉是一種自由基清除劑，在腦缺血及缺血再灌注后靜脈給予依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進展，并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，機理研究提示，依達拉奉可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞的氧化損傷。
現(xiàn)代病理學研究表明，腦梗塞、腦出血、腦創(chuàng)傷等腦血管意外患者體內(nèi)自由基代謝異常，一系列自由基連鎖反應(yīng)病理性加劇，氧化抗氧化平衡嚴重失調(diào)，自由基脂質(zhì)過氧化損傷加劇，而且自由基反應(yīng)是腦血管意外并發(fā)癥腦水腫的發(fā)生和加重的重要因素。
動物實驗及臨床研究表明，給予適當?shù)淖杂苫宄齽τ诒Ｗo腦組織具有顯著的作用，已引起學術(shù)界廣泛的研究和關(guān)注。但腦損害是一個極復(fù)雜的過程，加之腦組織在人體生理活動中極其重要的特殊作用，本發(fā)明人認為，當腦血管意外發(fā)生后，從多方面、多角度給予患者進行腦保護治療是必須的和有益的，簽于腦組織對氧和能量的特殊需要，以及腦組織對自由損害的敏感性，從促進腦組織代謝和防止自由基的損害兩方面進行協(xié)同性腦保護是十分重要的，能更大程度地保護腦細胞及其神經(jīng)功能，尤其對于腦血管意外后造成的氧自由基使細胞膜磷脂發(fā)生過氧化反應(yīng)而造成的腦細胞繼發(fā)性損害的保護，對于降低致殘致死率、提高預(yù)后效果具有重要的意義。
本發(fā)明的目的是提供一種包含三磷酸胞苷二鈉和還原型谷胱甘肽的聯(lián)合用藥物，其中三磷酸胞苷二鈉與還原型谷胱甘肽的質(zhì)量配比范圍為1∶0.01～200。還原型谷胱甘肽還包括其藥物上可接受的鹽，如還原型谷胱甘肽鈉。
本發(fā)明的目的是提供一種包含胞磷膽堿鈉和還原型谷胱甘肽的聯(lián)合用藥物，其中胞磷膽堿鈉與還原型谷胱甘肽的質(zhì)量配比范圍為1∶0.01～100。還原型谷胱甘肽還包括其藥物上可接受的鹽，如還原型谷胱甘肽鈉。
本發(fā)明的目的是提供一種包含三磷酸胞苷二鈉和依達拉奉的聯(lián)合用藥物，其中三磷酸胞苷二鈉與依達拉奉的質(zhì)量配比范圍為1∶0.01～100。
本發(fā)明的目的是提供一種包含胞磷膽堿鈉和依達拉奉的聯(lián)合用藥物，其中胞磷膽堿鈉與依達拉奉的質(zhì)量配比范圍為1∶0.01～10。
本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員可以理解到的是，以上聯(lián)合用藥物中包含藥劑學上可以接受的藥用輔料，這些藥用輔料是為了便于生產(chǎn)加工成各種劑型、確保藥物的安全、有效與穩(wěn)定等因素，以及根據(jù)不同的藥物劑型和藥物的自身的理化性質(zhì)來選用的，如賦形劑可選用甘露醇、山梨醇、乳糖等；PH值調(diào)節(jié)劑可選用鹽酸、枸櫞酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氫氧化鉀(鈉)等；抗氧劑可選用亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、維生素C等；增溶劑可選用吐溫-80、硬脂酸聚烴氧酯等；金屬絡(luò)合劑選用乙二胺四乙酸及其鹽等。藥用輔料的選擇使用是本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知和顯而易見的。
本發(fā)明腦代謝激活劑和自由基清除劑的聯(lián)合用藥物的劑型可以是任何藥物上可以接受的劑型，例如可以是注射用粉針劑、水針劑、氯化鈉水針劑、葡萄糖水針劑、口服片劑、膠囊劑等。特別的，例如，注射用三磷酸胞苷二鈉和還原型谷胱甘肽的復(fù)方粉針劑，三磷酸胞苷二鈉和依達拉奉的復(fù)方粉針劑，胞磷膽堿鈉和依達拉奉的復(fù)方注射液等。特別的，本發(fā)明兩種單獨制劑的組合用藥物，兩種制劑的劑型可以不相同，例如三磷酸胞苷二鈉粉針劑與還原型谷胱甘肽粉針劑組合用藥，胞磷膽堿鈉注射液與還原型谷胱甘肽粉針劑的組合用藥物，三磷酸胞苷二鈉粉針劑與依達拉奉注射液組合用藥物，胞磷膽堿鈉注射液與依達拉奉注射液的組合用藥物等等。
應(yīng)當理解，本發(fā)明聯(lián)合用藥物的聯(lián)合方式包括兩種方式一是將所述的腦代謝激活劑和自由基清除劑制成單一的復(fù)方制劑。復(fù)方制劑中含有適當?shù)乃幱幂o料。本發(fā)明聯(lián)合用藥物制成單一的復(fù)方制劑，患者在接受藥物時是同時給藥。
二是將腦代謝激活劑和自由基清除劑制成兩種單獨的制劑，兩種單獨的制劑中可以含有適當?shù)乃幱幂o料，在使用時，患者可以先后依次用藥，也可以將兩種單獨的制劑混合后同時給藥，以最終達到使用本發(fā)明所述的聯(lián)合用藥物的目的。特別的，為了方便醫(yī)務(wù)人員給患者用藥，腦代謝激活劑和自由基清除劑兩種單獨的制劑包裝在同一個包裝盒中。
將腦代謝激活劑和自由基清除劑的聯(lián)合用藥，不僅能夠改善腦代謝功能，提高腦細胞及神經(jīng)組織的抗損傷能力，而且對于腦血管意外造成的氧自由基對腦組織的損害具有很好的保護作用，這種多方面的綜合性治療藥物對于腦血管意外疾病的急救和康復(fù)、降低致殘與致死率、提高預(yù)后具有重要的意義。
具體實施例方式
以下面的幾個實施例，進一步通過其制備過程來說明本發(fā)明的聯(lián)合用藥物，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。
實施例1.注射用三磷酸胞苷二鈉谷胱甘肽凍干粉針劑處方三磷酸胞苷二鈉20g還原型谷胱甘肽280g注射用水 2500ml甘露醇適量PH值調(diào)節(jié)劑適量亞硫酸氫鈉適量乙二胺四乙酸鈉適量取以上處方量按凍干粉針劑制備工藝，可制備成1000瓶注射用的凍干粉復(fù)方針劑，每瓶藥中含藥物活性成份300mg，其中三磷酸胞苷二鈉20mg和還原型谷胱甘肽280mg。三磷酸胞苷二鈉和還原型谷胱甘肽的質(zhì)量配比為1∶14。
實施例2.注射用三磷酸胞苷二鈉依達拉奉凍干粉針劑類似的，將實施例1中的還原型谷胱甘肽用依達拉奉代替并改變處方量和藥用輔料，亦可制得復(fù)方三磷酸胞苷二鈉依達拉奉凍干粉針劑，使每瓶藥中含藥物活性成份40mg，其中三磷酸胞苷二鈉25mg和依達拉奉15mg。三磷酸胞苷二鈉和依達拉奉的質(zhì)量配比為1∶0.6。
實施例3.注射用胞磷膽堿鈉谷胱甘肽鈉凍干粉針劑類似的，改變處方量和藥用輔料的種類，亦可制得注射用胞磷膽堿鈉谷胱甘肽鈉凍干粉針劑，使每瓶藥中含藥物活性成份400mg，其中含胞磷膽堿鈉100mg和還原型谷胱甘肽鈉300mg。胞磷膽堿鈉和還原型谷胱甘肽鈉的質(zhì)量配比為1∶3。其中還原型谷胱甘肽鈉是還原型谷胱甘肽的鈉鹽衍生物。
實施例4.胞磷膽堿鈉依達拉奉注射液類似的，改變處方量和藥用輔料的種類，按照水針劑的制備工藝方法，亦可制得復(fù)方胞磷膽堿鈉依達拉奉注射液，使每瓶藥中含藥物活性成份280mg，其中含胞磷膽堿鈉250mg和依達拉奉30mg。胞磷膽堿鈉和依達拉奉的質(zhì)量配比為1∶0.12。
實施例5.胞磷膽堿鈉依達拉奉氯化鈉注射液類似的，改變處方量和藥用輔料的種類，按照大輸液針劑的制備工藝方法，亦可制得復(fù)方胞磷膽堿鈉依達拉奉氯化鈉注射液，使每瓶藥為250ml，含藥物活性成份280mg，其中含胞磷膽堿鈉250mg和依達拉奉30mg，同時還有用于調(diào)節(jié)滲透壓的氯化鈉，氯化鈉的含量為0.9％。該胞磷膽堿鈉依達拉奉氯化鈉注射液中胞磷膽堿鈉和依達拉奉的質(zhì)量配比為1∶0.12。
實施例6.三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑和還原型谷胱甘肽凍干粉針劑的組合用藥物將三磷酸胞苷二鈉制成每瓶含藥物活性成份三磷酸胞苷二鈉20mg的凍干粉針劑，另將還原型谷胱甘肽制成每瓶含藥物活性成份還原型谷胱甘肽300mg的凍干粉針劑，各取一瓶藥物，將兩瓶藥物包裝在同一個紙質(zhì)包裝盒內(nèi)，即得三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑和還原型谷胱甘肽凍干粉針劑的組合用藥物。在使用時，用注射用水或葡萄糖注射液分別將兩瓶藥物溶解后先后注射使用，或?qū)煞N藥液混合后一同注射使用。該組合用藥物中三磷酸胞苷二鈉與還原型谷胱甘肽的質(zhì)量配比為1∶15。
實施例7.胞磷膽堿鈉注射液和還原型谷胱甘肽凍干粉針劑的組合用藥物將胞磷膽堿鈉制成每瓶含藥物活性成份胞磷膽堿鈉200mg的注射液針劑，另將還原型谷胱甘肽制成每瓶含藥物活性成份還原型谷胱甘肽400mg的凍干粉針劑，各取一瓶藥物，將兩瓶藥物包裝在同一個紙質(zhì)包裝盒內(nèi)，即得胞磷膽堿鈉注射液和還原型谷胱甘肽凍干粉針劑的組合用藥物。在使用時，用注射用水或葡萄糖注射將還原型谷胱甘肽凍干粉溶解后與胞磷膽堿鈉注射液先后注射使用，或?qū)煞N藥液混合后一同注射使用；也可用胞磷膽堿鈉注射液將還原型谷胱甘肽凍干粉溶解后一同注射使用。該組合用藥物中胞磷膽堿鈉與還原型谷胱甘肽的質(zhì)量配比為1∶2。
實施例8.三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑和依達拉奉注射液的組合用藥物將三磷酸胞苷二鈉制成每瓶含藥物活性成份三磷酸胞苷二鈉20mg的凍干粉針劑，另將依達拉奉制成每瓶含藥物活性成份依達拉奉10mg的注射液針劑，各取一瓶藥物，將兩瓶藥物包裝在同一個紙質(zhì)包裝盒內(nèi)，即得三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑和依達拉奉注射液的組合用藥物。在使用時，用注射用水將三磷酸胞苷二鈉粉針劑溶解后與依達拉奉注射液先后注射使用，或?qū)煞N藥液混合后一同注射使用；也可用依達拉奉注射液將三磷酸胞苷二鈉凍干粉溶解后一同注射使用。該組合用藥物中三磷酸胞苷二鈉與依達拉奉的質(zhì)量配比為1∶0.5。
實施例9.胞磷膽堿鈉注射液和依達拉奉注射液的組合用藥物將胞磷膽堿鈉制成每瓶含藥物活性成份胞磷膽堿鈉250mg的注射液，另將依達拉奉制成每瓶含藥物活性成份依達拉奉30mg的注射液針劑，各取一瓶藥物，將兩瓶藥物包裝在同一個紙質(zhì)包裝盒內(nèi)，即得胞磷膽堿鈉注射液和依達拉奉注射液的組合用藥物。在使用時，可將胞磷膽堿鈉注射液與依達拉奉注射液先后注射使用，或?qū)煞N藥液混合后一同注射使用。該組合用藥物中胞磷膽堿鈉與依達拉奉的質(zhì)量配比為1∶0.12。
實施例10.胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液和依達拉奉凍干粉針劑的組合用藥物將胞磷膽堿鈉制成胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液，使每瓶為100ml，含藥物活性成份胞磷膽堿鈉250mg和0.9g氯化鈉，另將依達拉奉制成每瓶含藥物活性成份依達拉奉30mg的凍干粉針劑，各取一瓶藥物，將兩瓶藥物包裝在同一個紙質(zhì)包裝盒內(nèi)，即得胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液和依達拉奉凍干粉針劑的組合用藥物。在使用時，可用氯化鈉注射液將依達拉奉凍干粉溶解后與胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液先后注射使用，或?qū)煞N藥液混合后一同注射使用；也可用胞磷膽堿鈉氯化鈉注射液將依達拉奉凍干粉針溶解后一同注射使用。該組合用藥物中胞磷膽堿鈉與依達拉奉的質(zhì)量配比為1∶0.12。
實施例11.復(fù)方胞磷膽堿鈉還原型谷胱甘肽膠囊取100克胞磷膽堿鈉和適量藥用輔料(如淀粉，乳糖，羥丙甲基纖維素和硬脂酸鎂等)，按照顆粒的制備方法將其制粒，成為含活性成份胞磷膽堿鈉100克的顆粒，備用。
同樣的，取還原型谷胱甘肽150克和適當量的藥物輔料，按照顆粒的制備方法將其制粒，成為含活性成份還原型谷胱甘肽150克的顆粒。
將兩種顆粒充分混合均勻，然后填充入1000?？招哪z囊中，即得口服用的復(fù)方胞磷膽堿鈉谷胱甘肽膠囊，每粒膠囊中含藥物活性成份250mg，其中胞磷膽堿鈉100mg，還原型谷胱甘肽150mg。胞磷膽堿鈉和還原型谷胱甘肽的質(zhì)量配比為1∶1.5。
同樣的，也可以將上述顆粒混合后壓片，將其制為片劑。
權(quán)利要求
1.包含三磷酸胞苷二鈉和還原型谷胱甘肽的聯(lián)合用藥物，其中三磷酸胞苷二鈉與還原型谷胱甘肽的質(zhì)量配比范圍為1∶0.01～200.
2.包含胞磷膽堿鈉和還原型谷胱甘肽的聯(lián)合用藥物，其中胞磷膽堿鈉與還原型谷胱甘肽的質(zhì)量配比范圍為1∶0.01～100.
3.包含三磷酸胞苷二鈉和依達拉奉的聯(lián)合用藥物，其中三磷酸胞苷二鈉與依達拉奉的質(zhì)量配比范圍為1∶0.01～100.
4.包含胞磷膽堿鈉和依達拉奉的聯(lián)合用藥物，其中胞磷膽堿鈉與依達拉奉的質(zhì)量配比范圍為1∶0.01～10.
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于還原型谷胱甘肽還包括其藥物上可接受的鹽，優(yōu)選還原型谷胱甘肽鈉.
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項所述，其特征在于聯(lián)合用藥物中含有藥劑學上可以接受的藥用輔料.
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項所述，其特征在于聯(lián)合用藥物的劑型可以是任何藥物上可以接受的劑型.
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項所述，其特征在于聯(lián)合用藥物是單一的復(fù)方制劑.
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項所述，其特征在于聯(lián)合用藥物是兩種單獨的制劑的組合.
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于可以將兩種單獨的制劑包裝在同一個包裝盒中.
全文摘要
包含腦代謝激活劑和自由基清除劑的聯(lián)合用藥物，腦代謝激活劑包括三磷酸胞苷二鈉和胞磷膽堿鈉，分別與自由基清除劑還原型谷胱甘肽、依達拉奉的聯(lián)合用藥物，聯(lián)合用藥物可以是單一的復(fù)方制劑，也可以是兩種單獨的制劑的組合。本發(fā)明聯(lián)合用藥物不僅能夠改善腦代謝功能，提高腦細胞及神經(jīng)組織的抗損傷能力，而且對于腦血管意外造成的氧自由基對腦組織的損害具有很好的保護作用，這種多方面的綜合性治療藥物對于腦血管意外疾病的急救和康復(fù)、降低致殘與致死率、提高預(yù)后具有重要的意義。
文檔編號A61P25/00GK1562345SQ20041003315
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月8日
發(fā)明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻