專利名稱：納豆激酶微膠囊化藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，即本發(fā)明涉及一種納豆激酶或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)代社會(huì)生活中，人體內(nèi)的血栓常引發(fā)脈管栓塞、腦血栓、中風(fēng)、急性心肌梗塞等嚴(yán)重的心血管疾病，尤其會(huì)對(duì)中老年人的身體健康造成很大的危害，全世界有血栓患者1500萬(wàn)，潛在的溶栓劑市場(chǎng)有20億美元。但當(dāng)前的溶栓劑，如尿激酶、鏈激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑等，存在半衰期短、副作用大、價(jià)格昂貴等種種缺點(diǎn)，難以成為適用的大眾藥品。而納豆激酶具有安全性好、作用迅速、成本低、可由細(xì)菌發(fā)酵生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，故而用于開(kāi)發(fā)新一代的溶栓劑或保健食品，具有極為誘人的廣闊前景。
因此市場(chǎng)需要一種新型的預(yù)防或治療人血栓性心血管疾病的安全藥物。納豆激酶系自微生物產(chǎn)生的一種蛋白水解酶，具有促進(jìn)局部血液循環(huán)、增加組織的滲透性以及消炎作用，一般用于各種血栓性疾病。但是，納豆激酶易被胃蛋白酶破壞失活，因此不能直接口服，生物利用度低。因此，納豆激酶的使用受到很大限制。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，改變納豆激酶制劑，將其微膠囊化，不僅可以直接口服，同時(shí)提高生物利用度，由此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供一種生物利用度高，可直接口服的納豆激酶微膠囊化藥物組合物；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備本發(fā)明納豆激酶藥物組合物的方法；本發(fā)明的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明微膠囊化納豆激酶藥物組合物，出納豆激酶和藥用輔料組成，納豆激酶和藥用輔料被微膠囊化固定在核心輔料上。
納豆激酶和藥用輔料通過(guò)氣流噴霧干燥被微膠囊化固定在核心輔料上。
納豆激酶和除核心輔料之外的藥用輔料的混合物通過(guò)氣流噴霧干燥被微膠囊化固定在核心輔料上。
核心輔料選自磷酸氫二鈣，藥用輔料選自葡萄糖、甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、醋酸纖維素、香草醛、丙二醇、枸櫞酸、碳酸氫鈉或它們的中的至少二種的混合物。
藥用輔料還可以選自包括半胱氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、明膠、碳酸鈉中的一種或它們的混合物。
每克藥物組合物含有1-60萬(wàn)生物學(xué)活性單位含量納豆激酶。
按重量計(jì)含有磷酸氫二鈣8-31％、葡萄糖20-50％、枸櫞酸7-27％、甲基纖維素鈉3-23％、阿斯巴甜1-3.5％、醋酸纖維素1-3％、香草醛0.4-2％、碳酸氫鈉0.5-5％、丙二醇0.1-2％。
還可以含有甘露醇0-50％、乳糖0-50％、明膠0-10％、蔗糖0-20％、半胱氨酸0-5％、碳酸鈉0-5％。
納豆激酶藥物組合物的方法，包括如下步驟(1)、按1∶(3-4)的重量比例混合醋酸纖維素和丙二醇，加入0.1-2倍量水充分混合均勻，制成包衣液；(2)、根據(jù)納豆激酶的比活性和成品的單位活性要求，加入0.1-2倍量的納豆激酶到包衣液中，充分混合均勻，根據(jù)需要用枸櫞酸和碳酸鈉調(diào)節(jié)酸堿度為7；(3)、在40-90℃下使用氣流噴霧干燥設(shè)備將核心輔料處于流化狀態(tài)；(4)、以100-240m3/小時(shí)的噴射率將包衣液和納豆激酶的混合液均勻噴射到流化狀態(tài)的核心輔料表面；(5)、5-50℃干燥處理5-80分鐘，制成納豆激酶藥物組合物微顆粒；(6)、將微顆粒加入到滾轉(zhuǎn)型攪拌器中，按1∶1-4的重量比例加入甲基纖維素鈉、枸櫞酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛的混合物，制成本發(fā)明的微膠囊化納豆激酶藥物組合物。
必要時(shí)可轉(zhuǎn)化為各種劑型，可以是膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、糊劑、糖漿劑、噴霧劑、滴劑。
本發(fā)明提供納豆激酶或其可藥用鹽的藥物化合物，填補(bǔ)在現(xiàn)有技術(shù)和市場(chǎng)上無(wú)口服的預(yù)防或治療人血栓性心血管疾病的蛋白酶的空白，或者說(shuō)在取得療效的同時(shí)，減少其他溶血栓藥物的用量。
本發(fā)明制備得到的的納豆激酶或其可藥用鹽的藥物組合物可以使納豆激酶不被胃蛋白酶滅活，可以直接口服應(yīng)用，同時(shí)提高生物利用度。
本發(fā)明的納豆激酶微膠囊化藥物組合物可以含有任何生物學(xué)滑性單位的納豆激酶，一般是每克藥物組合物中含有1-60萬(wàn)個(gè)納豆激酶活性單位(1個(gè)納豆激酶活性單位定義為30℃，pH5的條件下，每分鐘水解1微摩爾硫纖維蛋白原時(shí)的活性)。
本發(fā)明的納豆激酶藥物組合物制造方法采用氣流噴霧干燥法(其操作方法及其設(shè)備見(jiàn)《噴霧干燥技術(shù)大全》，劉光文編著，中國(guó)輕工業(yè)出版社，2001年10月第一版)，使用氣流噴霧干燥設(shè)備將作為核心輔料如葡萄糖處于流化狀態(tài)，然后將包衣液和納豆激酶的混合液均勻噴射到核心輔料如磷酸氫二鈣的表面，固定在流化的微粒核心磷酸氫二鈣上實(shí)現(xiàn)微膠囊化，制成微膠囊化制劑。該制劑可以使納豆激酶在外層有一保護(hù)層，這樣，納豆激酶在哺乳動(dòng)物胃中可以不被胃蛋白酶破壞失活，而是順利地進(jìn)入小腸中發(fā)揮作用。通過(guò)使用這種微膠囊化制劑，納豆激酶在人的體內(nèi)既能夠發(fā)揮藥效，又大大地降低了毒副作用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的藥物組合物具有如下顯著優(yōu)點(diǎn)和明顯效果1，本發(fā)明的納豆激酶或其可藥用鹽的藥物組合物采用氣流噴霧干燥制粒法，可將混合、制粒、干燥等工藝在極短時(shí)間內(nèi)同時(shí)完成，大大節(jié)約工序和時(shí)間，生產(chǎn)效率高，制造成本低；2，本發(fā)明的納豆激酶或其可藥用鹽的藥物化合物采用氣流噴霧干燥制粒法處理后，已經(jīng)微膠囊化，可以避免胃蛋白酶的滅活作用，同時(shí)降低不良反應(yīng)；3，本發(fā)明的納豆激酶或其可藥用鹽的藥物化合物可以預(yù)防或治療人血栓性心血管疾病。
具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)都是重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例1微膠囊化納豆激酶藥物組合物配方如下表 每克組合物含納豆激酶22萬(wàn)活性單位，占組合物重量比為0.5％，水分含量占組合物重量比為2％。
制備方法(1).按比例稱取并混合醋酸纖維素和丙二醇，加入適量水充分混合均勻，制成包衣液；(2).根據(jù)納豆激酶的比活性和成品的單位活性要求，加入占組合物重量的0.5％的上述納豆激酶到包衣液中，充分混合均勻；
(3).在60℃通過(guò)使用氣流噴霧干燥設(shè)備將作為核心材料的磷酸氫二鈣處于流化狀態(tài)；(4).以12m3/小時(shí)的噴射率將包衣液和納豆激酶的混合液均勻噴射到流化狀態(tài)的磷酸氫二鈣表面；(5).在30℃干燥處理70分鐘，制成納豆激酶微顆粒；(6).將微顆粒加入到滾轉(zhuǎn)型攪拌器中，按比例加入甲基纖維素鈉、枸櫞酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本發(fā)明的微膠囊化納豆激酶藥物組合物。
實(shí)施例2微膠囊化納豆激酶糊劑配方如下表 每克含納豆激酶22萬(wàn)活性單位，重量比為3％，水分含量占組合物重量比的5％。
制備方法(1).按比例稱取并混合除核心材料磷酸氫二鈣之外的上述各輔料，加入適量水充分混合均勻，制成包衣液；(2).根據(jù)納豆激酶的比活性和成品的單位活性要求，加入占組合物重量的3％的上述納豆激酶到包衣液中，充分混合均勻；(3).在80℃通過(guò)使用氣流噴霧干燥設(shè)備將作為核心材料的磷酸氫二鈣處于流化狀態(tài)；(4).以200m3/小時(shí)的噴射率將包衣液和納豆激酶的混合液均勻噴射到流化狀態(tài)的磷酸氫二鈣表面；
(5).在25℃干燥處理30分鐘，制成納豆激酶微顆粒；(6).將微顆粒加入到滾轉(zhuǎn)型攪拌器中，按比例加入甲基纖維素鈉、枸櫞酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本發(fā)明的微膠囊化納豆激酶藥物組合物；(7).取30g制好的納豆激酶藥物組合物加到170ml水中，溫和攪拌成糊劑。
權(quán)利要求
1.納豆激酶微膠囊化藥物組合物，其特征在于由納豆激酶和藥用輔料組成，納豆激酶和藥用輔料被微膠囊化固定在核心輔料上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于納豆激酶和藥用輔料通過(guò)氣流噴霧干燥被微膠囊化固定在核心輔料上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于納豆激酶和除核心輔料之外的藥用輔料的混合物通過(guò)氣流噴霧干燥被微膠囊化固定在核心輔料上。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于核心輔料選自磷酸氫二鈣，藥用輔料選自葡萄糖、甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、醋酸纖維素、香草醛、丙二醇、枸櫞酸、碳酸氫鈉或它們的中的至少二種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在藥用輔料還可以選自包括半胱氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、明膠、碳酸鈉中的一種或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其特征在于每克藥物組合物含有1-60萬(wàn)生物學(xué)活性單位含量納豆激酶。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于按重量計(jì)含有磷酸氫二鈣8-31％、葡萄糖20-50％、枸櫞酸7-27％、甲基纖維素鈉3-23％、阿斯巴甜1-3.5％、醋酸纖維素1-3％、香草醛0.4-2％、碳酸氫鈉0.5-5％、丙二醇0.1-2％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于還可以含有甘露醇0-50％、乳糖0-50％、明膠0-10％、蔗糖0-20％、半胱氨酸0-5％、碳酸鈉0-5％。
9.一種制備權(quán)利要求1-8之一的藥物組合物的方法，包括如下步驟(1)、按1∶(3-4)的重量比例混合醋酸纖維素和丙二醇，加入0.1-2倍量水充分混合均勻，制成包衣液；(2)、根據(jù)納豆激酶的比活性和成品的單位活性要求，加入0.1-2倍量的納豆激酶到包衣液中，充分混合均勻，根據(jù)需要用枸櫞酸和碳酸鈉調(diào)節(jié)酸堿度為7；(3)、在40-90℃下使用氣流噴霧干燥設(shè)備將核心輔料處于流化狀態(tài)；(4)、以100-240m3/小時(shí)的噴射率將包衣液和納豆激酶的混合液均勻噴射到流化狀態(tài)的核心輔料表面；(5)、5-50℃干燥處理5-80分鐘，制成納豆激酶藥物組合物微顆粒；(6)、將微顆粒加入到滾轉(zhuǎn)型攪拌器中，按1∶(1-4)的重量比例加入甲基纖維素鈉、枸櫞酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛的混合物，制成本發(fā)明的微膠囊化納豆激酶藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的藥物組合物，其特征在于必要時(shí)可轉(zhuǎn)化為各種劑型，可以是膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、糊劑、糖漿劑、噴霧劑、滴劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種納豆激酶微膠囊化藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明藥物組合物的特征在于納豆激酶和除核心輔料之外的其他輔料的混合物通過(guò)氣流噴霧干燥被微膠囊化固定在核心輔料上。經(jīng)過(guò)氣流噴霧干燥技術(shù)處理制備的微膠囊化納豆激酶藥物組合物可直接口服使用劑的活性成分納豆激酶在哺乳動(dòng)物的胃中不被胃蛋白酶分解失活，可以用于預(yù)防或治療人血栓性心血管疾病，并且大大提高藥物的穩(wěn)定性和有效率。
文檔編號(hào)A61K38/49GK1695734SQ20041002247
公開(kāi)日2005年11月16日 申請(qǐng)日期2004年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月10日
發(fā)明者張梅, 余柏松 申請(qǐng)人:維奧(四川)生物技術(shù)有限公司