專利名稱：富馬酸二烷基酯的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及富馬酸二烷基酯在制備用于移植醫(yī)學(xué)或治療自體免疫疾病的藥學(xué)制劑中的用途，并涉及微片劑或微丸劑形式的含有富馬酸二烷基酯的藥學(xué)制劑。
因此，一方面它尤其涉及富馬酸二烷基酯在制備治療、減少或抑制受者對移植物的排斥反應(yīng)，即宿主抗移植物反應(yīng)，或移植物對受者的排斥反應(yīng)，即移植物抗宿主反應(yīng)的藥學(xué)制劑中的用途。另一方面，它涉及富馬酸二烷基酯在制備治療自體免疫疾病如多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、幼年發(fā)病性糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、斯耶格倫綜合征、惡性貧血和慢性活動型(類狼瘡)肝炎的藥學(xué)制劑中的用途。
背景技術(shù)：
移植物排斥和自體免疫疾病都是以醫(yī)學(xué)不良反應(yīng)或免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)障礙為基礎(chǔ)的。細(xì)胞素如白細(xì)胞介素或腫瘤壞死因子α(TNF-α)為影響免疫系統(tǒng)的基本介質(zhì)。通常給予免疫抑制劑如環(huán)孢菌素對二者進行治療。
作為總的結(jié)果，自體免疫疾病可被定義為內(nèi)源性物質(zhì)或抗原的耐受性的衰退。通常這種耐受性僅在抗原與免疫細(xì)胞接觸時能夠被保持。當(dāng)這種耐受性喪失時，形成自體抗體，即對內(nèi)源性組織的體液免疫應(yīng)答。尚不知TNF-α影響的確切性質(zhì)。
移植為組織或器官移植，即組織如角膜、皮膚、骨(碎骨片)、血管或筋膜，器官如腎、心、肝、肺、胰腺、腸，或個別細(xì)胞如胰島細(xì)胞、α-細(xì)胞和肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；腎是最重要的移植器官。
我們根據(jù)供者和受者之間的關(guān)聯(lián)程度，區(qū)分自體移植(轉(zhuǎn)移到同一個體機體的另一部位)、同系移植(轉(zhuǎn)移到另一遺傳學(xué)相同的個體)和同種異體移植(轉(zhuǎn)移到另一同一物種的個體)。根據(jù)原始的和移植的部位，我們進一步區(qū)分同位移植(轉(zhuǎn)移到同一部位)和異位移植(轉(zhuǎn)移到不同部位)。上述移植在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中起到重要的作用。
移植醫(yī)學(xué)中的主要問題是在組織、器官或細(xì)胞移植之后由于受者的免疫防御反應(yīng)引起的移植物排斥。這種移植物排斥也稱為宿主抗移植物反應(yīng)。機體對異體蛋白的免疫防御反應(yīng)經(jīng)常導(dǎo)致移植物的排斥或溶解。在宿主抗移植物反應(yīng)中，可以區(qū)分為不同的階段。根據(jù)受者和供者之間的差異程度，這種反應(yīng)以不同的速度發(fā)生，因此我們稱之為急性、亞急性或慢性反應(yīng)。作為動脈炎或小動脈炎的結(jié)果，急性排斥過程在48小時內(nèi)伴隨著移植物的不可逆喪失(壞死)，并且不能通過給予藥物影響之。作為移植物的血管病變的結(jié)果，亞急性排斥反應(yīng)作為從12天到4個月的排斥危象表現(xiàn)顯著，并伴隨不可逆的功能紊亂。最后，將作為血管變化如持續(xù)數(shù)周或數(shù)年并且?guī)缀醪皇芩幬镉绊懙亩氯匝懿∽兊慕Y(jié)果的移植物功能喪失稱為慢性排斥反應(yīng)。
反之亦然，移植物對受者的排斥反應(yīng)，所謂的移植物抗宿主反應(yīng)可以在免疫活性組織被移植時發(fā)生，即主要在骨髓移植中發(fā)生。再者，將反應(yīng)的嚴(yán)重性分級，則有與宿主抗移植物反應(yīng)基本類似的并發(fā)癥結(jié)果，即動脈病和壞死。
為了避免這種排斥反應(yīng)，即宿主抗移植物反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)，移植醫(yī)學(xué)主要利用免疫抑制，即減弱正常免疫應(yīng)答。為此目的，通常將抗淋巴細(xì)胞血清與皮質(zhì)甾類和所謂的抗代謝物例如嘌呤類似物如作用于核酸和蛋白質(zhì)合成并因此阻止細(xì)胞分裂和增殖的6-巰基嘌呤和硫鳥嘌呤合用。它導(dǎo)致對抗體產(chǎn)生和細(xì)胞免疫應(yīng)答的抑制。用于治療的免疫抑制劑是特異性或非特異性地抑制或減弱機體的免疫反應(yīng)的物質(zhì)。非特異性免疫抑制劑為細(xì)胞生長抑制劑如烷化劑或抗代謝物。
此外，已知導(dǎo)致至少部分特異性免疫抑制的活性成分，如皮質(zhì)甾類、抗血清、抗體FK-506、藤霉素、mycophenolatemofetil和基本環(huán)孢菌素如環(huán)孢菌素A。使用現(xiàn)代免疫抑制劑，其最為重要的代表物為環(huán)孢菌素，尤其是環(huán)孢菌素A，結(jié)果是可能在最后數(shù)年顯著地改善移植的結(jié)果。目前，一年后的存活率是，肝移植約為60％、心移植約為80％，腎移植約為90％。
內(nèi)源性免疫系統(tǒng)攻擊內(nèi)源性器官、組織和細(xì)胞的自體免疫疾病與移植物抗宿主反應(yīng)類似。這些也是免疫系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)不良反應(yīng)，可采用免疫抑制劑對其進行治療。

發(fā)明內(nèi)容
使用免疫抑制劑的危險在于減弱機體對感染性疾病的防御和增加惡性疾病的風(fēng)險。因此，本發(fā)明的目的是提供在移植醫(yī)學(xué)中采用的，可以用于治療，尤其是抑制、減弱和/或緩解宿主抗移植物反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)，但沒有上述缺陷的藥學(xué)制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供可被用于治療自體免疫疾病，尤其是多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、幼年發(fā)病性糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、斯耶格倫綜合征、惡性貧血和慢性活動型(類狼瘡)肝炎，但不具有免疫抑制缺陷的藥學(xué)制劑。
本發(fā)明的目的通過使用某些富馬酸二烷基酯制備用于移植醫(yī)學(xué)和治療自體免疫疾病的藥學(xué)制劑，以及微片劑和微丸劑形式的含有這些富馬酸二烷基酯的藥學(xué)制劑來實現(xiàn)。在權(quán)利要求中詳細(xì)表征了本發(fā)明的各主題。本發(fā)明的制劑本身不含有任何游離富馬酸。
已知在給予后經(jīng)生物降解進入檸檬酸循環(huán)或是其部分的藥學(xué)制劑，獲得增加的治療意義—尤其是在高劑量給予時，因為它們可以緩解或治愈隱源性疾病。
例如，富馬酸抑制小鼠埃利希腹水腫瘤的生長，降低絲裂霉素C和黃曲霉素的毒性作用，并表現(xiàn)出治牛皮癬和抗菌活性。在過去，當(dāng)非腸道給予、經(jīng)皮給予和尤其是經(jīng)口服給予時，高劑量的目前已知的富馬酸或其衍生物如二羥基富馬酸、富馬酰胺和富馬腈(fumaronitrile)具有不能接受的嚴(yán)重的副作用和高毒性以致于在大多數(shù)情況下，不得不放棄這種治療。
令人驚奇的是，本申請人所進行的研究已表明富馬酸氫甲酯、富馬酸二甲酯的代謝物最初增加外周血液的人體單核細(xì)胞(外周血液單核細(xì)胞＝PBMC細(xì)胞)和分離的單核細(xì)胞中內(nèi)毒素促進的TNF-α的分泌。此外，本申請人能夠表明富馬酸對體內(nèi)和體外的血凝集作用有影響，該影響可以與環(huán)孢菌素比較。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)富馬酸二烷基酯在制備用于移植醫(yī)學(xué)和治療自體免疫疾病的藥學(xué)組合物中是有利的。這是因為含有這種富馬酸二烷基酯的組合物在宿主抗移植物反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)和其它自體免疫疾病中令人驚奇地允許免疫系統(tǒng)的正調(diào)節(jié)。
歐洲專利申請0188749已描述了治療牛皮癬的富馬酸衍生物和含有其的藥學(xué)組合物。治療牛皮癬的含有富馬酸和其它富馬酸衍生物的混合物的藥學(xué)組合物從DE-A-2530372獲知。對這些藥物來說含有游離富馬酸是必須的。
DE-A-2621214描述了治療牛皮癬的含有作為活性成分的富馬酸單乙酯及其天然鹽的藥物。出版物“Hautarzt(Dermatologist)(1987)279-285”討論了富馬酸單乙酯鹽的用途。從EP 0312697 Bl已知用于治療牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎和節(jié)段性回腸炎(enteritisregionalis Crohn)的含有富馬酸單烷酯鹽和富馬酸二酯的混合物的藥學(xué)制劑。
具體實施方案具體說，本發(fā)明的目的是通過使用一種或多種分子式如下的富馬酸二烷基酯制備用于移植醫(yī)學(xué)或治療自體免疫疾病的藥學(xué)制劑來實現(xiàn)的 其中，R1和R2可以相同或不同，獨立地代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的飽和或不飽和的C1-20烷基，這些烷基可以任選地被鹵素(氯、氟、碘、溴)、羥基、C1-4烷氧基、硝基或氰基取代。
C1-20的烷基，優(yōu)選是C1-8的烷基，最優(yōu)選是C1-5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、2-乙基己基、己基、環(huán)己基、庚基、環(huán)庚基、辛基、乙烯基、烯丙基、2-羥乙基、2或3-羥丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基或2-或3-甲氧基丙基。優(yōu)選R1或R2中至少一個為C1-5的烷基，尤其是甲基或乙基。更優(yōu)選R1和R2為相同或不同的C1-5的烷基如甲基、乙基、正丙基或叔丁基，特別優(yōu)選是甲基和乙基。最優(yōu)選的是R1和R2相同并且是甲基或乙基。特別優(yōu)選是富馬酸二甲酯、富馬酸甲基乙基酯和富馬酸二乙酯。
本發(fā)明所用的富馬酸二烷基酯由本領(lǐng)域已知的方法制備(參見例如EP 0312697)。
優(yōu)選將該活性成分用于制備任選地在膠囊或小藥囊中的片劑、微片劑、丸劑或者顆粒劑形式的口服制劑。任選地裝填在膠囊或小藥囊中的微片劑或丸劑形式的制劑是優(yōu)選的，并且也是本發(fā)明的主題?？诜苿┛梢员荒c溶包衣包被。膠囊可以是軟或硬明膠膠囊。
根據(jù)本發(fā)明的富馬酸二烷基酯可以單獨或以幾種化合物的混合物使用，任選地與常規(guī)載體和賦形劑組合。通過以下方式選擇用量所得的制劑含有的活性成分的量相當(dāng)于10-300毫克富馬酸。
優(yōu)選的本發(fā)明的制劑含有總量為10-300毫克富馬酸二甲酯和/或富馬酸二乙酯。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，丸劑的大小或微片劑的平均直徑在300-2000微米的范圍內(nèi)，特別是在500或1000微米的范圍內(nèi)。
除了移植物抗宿主反應(yīng)(參見上述)以外，以下被治療的自體免疫疾病可以被命名為多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、移植物抗宿主反應(yīng)、幼年發(fā)病性糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、斯耶格倫綜合征、惡性貧血和慢性活動型(類狼瘡)肝炎。自體免疫疾病在更廣意義上也包括牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎和節(jié)段性回腸炎。
除了上述的微丸劑、微片劑、膠囊(如軟或硬膠明膠膠囊)、顆粒劑和片劑形式的口服給予的制劑以外，適宜的藥學(xué)制劑為軟膏劑、硬膏藥、洗劑或淋洗(shower)劑形式的皮膚和經(jīng)皮給予的制劑，含水微分散體、水包油型乳劑形式的非腸道給予的制劑，或者栓劑或微灌腸劑形式的用于直腸給藥的油性溶液，微片劑或微丸劑形式的藥學(xué)制劑對上述包括牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性皮炎和節(jié)段性回腸炎的自體免疫疾病的治療是優(yōu)選的，并且它也是本發(fā)明的主題。
根據(jù)本發(fā)明，用富馬酸二烷基酯的治療也可以與一種或多種在器官移植中常規(guī)使用的三聯(lián)藥物治療制劑組合或只與環(huán)孢菌素A組合進行。為此目的，給予的制劑可以分別含有已知劑量或數(shù)量的活性成分的組合。同樣，組合治療可以由通過相同或不同途徑平行給予單獨的制劑組成。任選地，除根據(jù)本發(fā)明給予的富馬酸衍生物的劑量之外，可有利地將含有的活性成分的劑量減小。
根據(jù)本本發(fā)明的用途的另一實施方案為順序應(yīng)用上述富馬酸二烷基酯來改變采用免疫抑制劑如環(huán)孢菌素的藥物治療。這意味著在應(yīng)用以上定義的富馬酸衍生物一周或數(shù)周后可以接著進行一周或數(shù)周的環(huán)孢菌素的治療。這使得環(huán)孢菌素A的劑量減少，結(jié)果使長期治療的副作用出現(xiàn)的比率顯著降低。
通過給予優(yōu)選的微片劑形式的富馬酸二烷基酯，則與富馬酸衍生物和鹽相比，在給予常規(guī)片劑時已經(jīng)減少但仍被觀察到的胃腸刺激和副作用可以進一步地減少。
推測在給予常規(guī)的片劑時，片劑的成分在腸中以過高的濃度釋放，造成腸粘膜的局部刺激。這種局部刺激導(dǎo)致短期內(nèi)很高濃度的TNF-α的釋放，這可能是形成胃腸副作用的原因。另一方面，在應(yīng)用膠囊中的腸溶包衣的微片劑的情況下，在腸上皮細(xì)胞中形成很低的活性成分的局部濃度。微片劑由胃增量釋放并通過蠕動進入小腸，從而改善活性成分的分布。
這意味著相同劑量的腸溶包衣微片劑已分布在胃中并分部分進入腸中，其中活性成分以較小的劑量釋放。這就避免了腸上皮細(xì)胞的局部刺激和TNF-α的釋放。推測這導(dǎo)致與常規(guī)的片劑相比微片劑的改善的在胃腸道中的耐受性。
此外吸收得以改善，因為根據(jù)本發(fā)明使用的富馬酸二烷基酯本身不是活性成分，而是所謂的前藥，它必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性成分。
為了說明根據(jù)本發(fā)明的用途，以下給出了不同的用于制備優(yōu)選的藥物的實施例。
制備實施例大體上，可以采用典型的制片方法制備片劑或微片劑形式的本發(fā)明的口服制劑。也可以采用其它制備片劑的方法代替典型的制片方法，如直接壓片和根據(jù)熔化法和噴霧干燥法制備固體分散體的方法。
片劑可以被腸溶包衣包被。腸溶包衣可以在典型的包衣鍋中施加，或在流化床設(shè)備中噴施或施加。片劑也可以被薄膜包衣包被。
實施例1制備在膠囊內(nèi)的含有120.0毫克富馬酸二甲基酯，相當(dāng)于96毫克富馬酸的腸溶包衣的微片劑采取必要的預(yù)防措施(口罩、手套、防護衣等)，將12.000千克富馬酸二甲酯粉碎、混合并用篩網(wǎng)800均化。然后制備具有以下組成的賦形劑混合物17.50千克淀粉衍生物(STA-RX1500)、0.30千克微晶纖維素(AvicelPH 101)、0.75千克PVP(Kollidon120)、4.00千克Primogel、0.25千克膠態(tài)硅酸(Aerosil)。將活性成分加至整個粉末混合物中，混合，用篩網(wǎng)200均化，采用2％的聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)水溶液以常規(guī)方式加工以得到粘合劑顆粒，然后在干燥狀態(tài)下與外相混合。所述外相由0.50千克硬脂酸鎂和1.50千克滑石組成。
然后以常規(guī)的方式壓制該粉末混合物得到毛重為10.0毫克且直徑為2.0毫米的凸形片劑。
實現(xiàn)抵抗胃酸的一個例子是將2.250千克羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，PharmacoatHP50)溶液分部分溶于以下溶劑的混合物中13.00升丙酮、13.50升乙醇(94wt.-％，用2％的甲酮變性)和1.50升軟化水。在最終溶液中加入作為增塑劑的蓖麻油(0.240千克)并以常規(guī)方式分部分施加于片芯上。
干燥完成后，在同一設(shè)備中施加組成如下的懸浮液作為薄膜包衣0.340千克滑石、0.400千克鈦(VI)、氧化物Cronus RN56、0.324千克著色漆L-Rot-Lack 86837、4.800千克Eudragit E12.5％和0.120千克聚乙二醇6000、在組成如下的溶劑混合物中的pH11XI8.170千克2-丙醇、0.200千克軟化水和0.600千克三醋酸甘油酯(三醋精)。
然后將腸溶包衣的微片劑裝填到凈重為400毫克硬明膠膠囊中并封口。
實施例2制備在膠囊內(nèi)的含有120.0毫克富馬酸二甲酯，相當(dāng)于96毫克富馬酸的腸溶包衣的微片劑將12.000千克富馬酸二甲酯如上粉碎并均化。然后制備組成如下的賦形劑混合物23.20千克微晶纖維素(AvicelPH 200)、3.00千克Croscarmellose鈉(AC-Di-SOL-SD-711)、2.50千克滑石、0.10千克無水二氧化硅(Aerosil200)和1.00千克硬脂酸鎂。然后將活性成分加至整個粉末混合物中并均勻地混合。接著通過直接壓片將該粉末混合物壓成毛重為10.0毫克且直徑為2.00毫米的凸形片劑。
然后，制備還含有0.07千克鄰苯二甲酸二丁酯的0.94 Eudragit的異丙醇溶液。將該溶液噴至片芯上。接著，制備在水中的17.32千克EudragitLD-55和2.80千克微滑石、2.00千克Macrogol 6000與0.07千克dimeticon的混合物的懸浮液并將其噴至該芯上。
接著，將腸溶包衣的微片劑裝填至具有凈重為650毫克硬明膠膠囊中并封口。
實施例3制備在膠囊內(nèi)的含有50.0毫克富馬酸二甲酯，相當(dāng)于40毫克富馬酸的微丸劑將5.000千克富馬酸二甲酯如上粉碎并均化。此外，制備2升20％(m/v)的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液(Kollidon K-30)。向包衣鍋中的7.250千克非球形(nonpareilles)小丸噴施部分Kollidon K-30溶液直至輕微濕潤。然后分部分加入活性成分直至該小丸干燥。該濕潤/干燥過程持續(xù)到已加入所有的活性成分的混合物。接著搖動該小丸直至完全干燥。
之后，將該小丸裝填至硬明膠膠囊中(126.5毫克小丸/膠囊)。
實施例4制備含有110.0毫克富馬酸二甲酯，相當(dāng)于88毫克富馬酸的腸溶包衣膠囊將11.000千克富馬酸二甲酯在由14.00千克淀粉、5.65千克乳糖、2.00千克微晶纖維素(Avicel)、1.00千克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon25)和2.443千克Primogel組成的混合物中劇烈混合，采取必要的預(yù)防措施(口罩、手套、防護衣)，用篩網(wǎng)800均化。
以常規(guī)方式采用2％的聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)水溶液將整個粉末混合物加工成粘合劑顆粒，并在干燥時與外相混合。所述外相由0.350千克膠態(tài)硅酸(Aerosil)、0.500千克硬脂酸鎂和1.500千克滑石組成。將該均勻的混合物以400毫克分部分地裝填到適宜的膠囊中，然后以常規(guī)的方式使其被由硬脂酸羥丙基甲基纖維素酯和作為增塑劑的蓖麻油組成的腸溶包衣包被。也可以將產(chǎn)物裝填至適宜的由乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)的混合物組成的的腸溶包衣膠囊中來代替采用硬明膠膠囊。
與現(xiàn)有技術(shù)的物質(zhì)如可能導(dǎo)致大量腎病或淋巴增生系統(tǒng)疾病的環(huán)孢菌素相比，采用本發(fā)明的富馬酸衍生物治療以上所列的適應(yīng)癥很少導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。
其中，環(huán)孢菌素的免疫抑制作用是由Th-1細(xì)胞形成的抑制導(dǎo)致的。本申請人的進行的體外試驗已表明富馬酸酯導(dǎo)致Th1型的細(xì)胞素模式向Th2型的細(xì)胞素模式的轉(zhuǎn)換。
特別是考慮到在移植物抗宿主反應(yīng)和宿主抗移植物反應(yīng)或其它自體免疫疾病如多發(fā)性硬化中通常需要的長期治療和預(yù)防，本發(fā)明的用途的未預(yù)期的效果是最令人感興趣的。在采用環(huán)孢菌素與富馬酸衍生物的組合治療中，前一化合物的毒副作用可以未預(yù)期地被顯著降低。此外，本發(fā)明的用途在取代已知的伴有嚴(yán)重副作用的自體免疫疾病的皮質(zhì)甾類治療方面也是有意義的。
權(quán)利要求
1.一種或多種富馬酸二烷基酯在制備用于治療在器官和細(xì)胞移植中的宿主抗移植物反應(yīng)或移植物抗宿主反應(yīng)的藥學(xué)制劑中的用途。
2.一種或多種富馬酸二烷基酯在制備用于治療自體免疫疾病的藥學(xué)制劑中的用途，所述自體免疫疾病選自幼年發(fā)病性糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、斯耶格倫綜合征、惡性貧血和慢性活動型(類狼瘡)肝炎。
3.一種或多種分子式如下的富馬酸二烷基酯的根據(jù)權(quán)利要求1或2的在制備用于移植醫(yī)學(xué)或治療自體免疫疾病的藥學(xué)制劑中的用途，所述自體免疫疾病選自幼年發(fā)病性糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、斯耶格倫綜合征、惡性貧血和慢性活動型(類狼瘡)肝炎， 其中，R1和R2可以相同或不同，獨立地代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的飽和或不飽和的C1-20烷基，這些烷基可以任選地被鹵素(氯、氟、碘、溴)、羥基、C1-4烷氧基、硝基或氰基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，特征在于自由基R1和R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、2-乙基己基、己基、環(huán)己基、庚基、環(huán)庚基、辛基、乙烯基、烯丙基、2-羥乙基、2和/或3-羥丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基乙基或2-或3-甲氧基丙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的用途，特征在于R1和R2相同并代表甲基或乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項權(quán)利要求的用途，其中的活性成分被配方成任選地在膠囊或小藥囊中的片劑、微片劑、丸劑或者顆粒劑形式的口服制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，特征在于所述丸劑的大小或微片劑的平均直徑在300-2000微米的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的用途，特征在于所述制劑以軟或硬明膠膠囊的形式存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項權(quán)利要求的用途，其中所述制劑含有相當(dāng)于10-300毫克富馬酸的量的活性成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9的用途，特征在于單位劑量的藥物被腸溶包衣包被。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5的用途，特征在于所述藥物以皮膚和經(jīng)皮給予的制劑、非腸道給予的制劑以及直腸給予的制劑的形式使用。
12.一種或多種富馬酸二烷基酯在制備微片劑或丸劑形式的用于治療自體免疫疾病的藥學(xué)制劑中的用途，所述自體免疫疾病選自多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、幼年發(fā)病性糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、斯耶格倫綜合征、惡性貧血和慢性活動型(類狼瘡)肝炎。
13.一種或多種分子式如下的富馬酸二烷基酯的根據(jù)權(quán)利要求15的在制備用于治療自體免疫疾病的藥學(xué)制劑中的用途，所述自體免疫疾病選自多關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、幼年發(fā)病性糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、斯耶格倫綜合征、惡性貧血和慢性活動型(類狼瘡)肝炎， 其中，R1和R2可以相同或不同，獨立地代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的飽和或不飽和的C1-20烷基，這些烷基可以任選地被鹵素(氯、氟、碘、溴)、羥基、C1-4烷氧基、硝基或氰基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，特征在于自由基R1和R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、2-乙基己基、己基、環(huán)己基、庚基、環(huán)庚基、辛基、乙烯基、烯丙基、2-羥乙基、2和/或3-羥丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基乙基或2-或3-甲氧基丙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途，特征在于R1和R2相同并代表甲基或乙基。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15的任一項權(quán)利要求的用途，其中將活性成分配方成在膠囊或小藥囊中的片劑、微片劑、丸劑形式的口服制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16的任一項權(quán)利要求的用途，特征在于丸劑的大小或微片劑的平均直徑在300-2000微米的范圍內(nèi)。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，特征在于制劑以軟或硬明膠膠囊的形式存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求12-18的任一項權(quán)利要求的用途，其中的制劑含有相當(dāng)于10-300毫克富馬酸的量的活性成分。
20.根據(jù)權(quán)利要求16-19的用途，特征在于單位劑量的藥物被腸溶包衣包被。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些富馬酸二烷基酯在制備用于移植醫(yī)學(xué)或治療自體免疫疾病的藥學(xué)制劑中的用途，并涉及微片劑或丸劑形式的所述組合物。為此目的，所述富馬酸二烷基酯也可以與在移植醫(yī)學(xué)使用的常規(guī)制劑以及免疫抑制劑，尤其是環(huán)孢菌素組合使用。
文檔編號A61P37/06GK1615839SQ200410011769
公開日2005年5月18日 申請日期1999年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月19日
發(fā)明者拉金德拉·K·喬希, 漢斯-彼得·斯特雷貝爾 申請人:富馬法姆股份公司