專利名稱：一種外用藥物噴霧劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種藥物噴霧劑，特別是涉及一種由揮發(fā)性成分為藥效物質(zhì)加入適合的輔料制成的外用噴霧劑。
背景技術(shù)：
薄荷油為雙子葉植物藥唇形科植物薄荷或家薄荷的鮮莖葉經(jīng)蒸餾而得的芳香油。為無色至淡黃色或綠黃色的油狀液體，具有純酸的薄荷香氣，帶辛辣而清涼，有強烈的竄透性。存放日久則色漸變深，質(zhì)漸變粘。-油中主要含l-薄荷醇(l-menthol)約77％-87％，其次含l-薄荷酮(l-menthone)約10％。另含異薄荷酮(isomenthone)、胡薄荷酮(pulegone)、乙酸癸酯(decylacetate)、乙酸薄荷酯(menthyl acetate)、苯甲酸薄荷酯、α-蒎烯、戊醇-3、β-蒎烯、β-側(cè)柏烯(β-thujene)、己醇-2、d-月桂烯(d-nyrcene)、寧烯、辛醇-3、桉葉素(cineole)和α-松油醇(α-terpineol)等。藥性辛，涼，無毒。歸經(jīng)肺，肝經(jīng)。功效疏風，清熱。性味分類解表藥。主治外感風熱，頭痛目赤，咽痛，齒痛，皮膚瘙癢。在醫(yī)藥上有驅(qū)風、消炎、鎮(zhèn)痛等藥效，具有興奮止嘔、抗抑郁作用。薄荷油外用，能刺激神經(jīng)末梢的冷感受器而產(chǎn)生冷感，并反射性地造成深部組織血管的變化而起到消炎、止痛、止癢作用。用于皮膚或粘膜產(chǎn)生清涼感以減輕不適及疼痛。體外試驗薄荷煎劑對單純性皰疹病毒、森林病毒、流行性腮腺炎病毒有抑制作用，對金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌、卡他球菌、腸炎球菌、福氏痢疾桿菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、傷寒桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌等有抑菌作用。
薄荷腦為薄荷油中得到的一種飽和的環(huán)狀醇，為無色針狀或棱柱狀結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；有薄荷的特殊香氣，味初灼熱后清涼。比旋度為-49°至-50°。藥典記載薄荷具有清涼止癢、消炎止痛等功效，薄荷腦具有局部止痛和止癢的藥理作用。薄荷腦能選擇性地刺激人體皮膚或粘膜的冷覺感受器，產(chǎn)生冷覺反射和冷感，引起皮膚粘膜血管收縮(實際上皮膚溫度仍保持正常)，對深部組織的血管也可引起收縮而產(chǎn)生治療作用。局部應用時，有促進血循環(huán)及消炎、止癢等作用，可用于消炎、止癢、止痛、蚊蟲叮咬、減輕浮腫等。薄荷腦在復方制劑中內(nèi)服可緩解局部炎癥(咽喉炎)及輔助治療感冒，并有健胃、驅(qū)風作用。
樟腦(camphor)為一種右旋性酮。純品為雪白的結(jié)晶性粉末，或無色透明的硬塊。氣芳香濃烈刺鼻，味初辛辣，后清涼。藥性辛，熱，有小毒。歸經(jīng)心，脾，肝經(jīng)。功效通竅，殺蟲，止痛，辟穢。局部作用樟腦涂于皮膚有溫和的刺激及防腐作用。用力涂搽有發(fā)赤作用；輕涂則類似薄荷，有清涼感，此乃由于刺激冷覺感受器的作用。它還有輕度的局部麻醉作用。臨床上用樟腦搽劑有鎮(zhèn)痛、止癢作用。
桉葉油為桃金娘科植物藍桉，樟科植物樟或上述兩科同屬其他植物經(jīng)水蒸氣蒸餾得到的揮發(fā)油。為無色或微黃色的澄清液體；有特異的芳香氣，微似樟腦，味辛、涼；貯存日久，色稍變深。本品在70％乙醇中易溶。相對密度應為0.895-0.920。折光率應為1.458-1.468。主要組成為桉葉油素(65-85％)、蒎烯、莰烯、水芹烯等。具有消炎殺菌，殺螨蟲，解痙止痛、利尿退燒、祛痰、降血糖等作用。適用與流行性感冒、發(fā)燒、咽喉炎、咳嗽、鼻竇炎、支氣管炎、糖尿病、風濕酸痛，以及一些傳染病，如猩紅熱、痢疾、傷寒濕疹、皰疹、燙傷、瘡痛潰瘍等。
丁香油為桃金娘科植物丁香的干燥花蕾中提取的揮發(fā)油，油中主要含有丁香油酚(Eugenol)、乙酰丁香油酚、β-石竹烯(β-Caryophyllene)、律草烯(Humulene)、苯甲醇及胡椒酚(Chavicol)等。丁香葉油為從丁香葉中提出的揮發(fā)油，丁香油與丁香葉油的成分相似(《中國現(xiàn)代研究與應用》第一卷)。丁香酚是丁香油及丁香葉油中主要有效成分之一。有報道丁香能抑制葡萄球菌及結(jié)核桿菌的生長，丁香油及丁香酚在一定濃度下，于試管內(nèi)能完全阻止布氏桿菌的發(fā)育，對同心性毛癬菌、嗜血桿菌、百日咳桿菌及部分真菌亦有抑制作用，且這類菌對丁香油及丁香酚無耐藥性；丁香油還有驅(qū)蟲、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等作用(《中藥現(xiàn)代研究與應用》第一卷)。而丁香油本身也可做為透皮促進劑，促進其它藥物的透皮吸收。
桂皮油桂皮油主要成分為肉桂醛(即桂皮醋，Cinnamaldehyde)約75％～95％，以及肉桂酸、乙酸桂皮酯、乙酸苯丙酯和苯甲醛等?？咕饔脤Χ喾N致病性皮膚真菌有抑制作用。
氨水吸入或口服，可刺激呼吸道或胃粘膜，反射性興奮呼吸和循環(huán)中樞。昏迷、醉酒者吸入氨水有蘇醒作用，對昏厥者作用較好。外用配成25％搽劑作為刺激藥，尚有中和酸的作用，用于昆蟲咬傷等。
目前市場上的噴霧劑品種很多，中藥成方制劑中收載的噴霧劑品種有燒傷噴霧劑、口腔炎噴霧劑、燒傷凈噴霧劑；中藥地標升國標中收載的噴霧劑品種有口鼻清噴霧劑、口潔噴霧劑、金喉健噴霧劑、復方一枝黃花噴霧劑、開喉健噴霧劑、開喉健噴霧劑(兒童型)、鼻寧噴霧劑、傷風凈噴霧劑、筋骨傷噴霧劑、傷科靈噴霧劑、酸痛噴霧劑、雙虎腫痛寧噴霧劑、腫痛舒噴霧劑、新力正骨噴霧劑、傷復欣噴霧劑、燒燙寧噴霧劑、復方青蒿噴霧劑、婦膚康噴霧劑。經(jīng)檢索，未見以薄荷腦、薄荷油、樟腦、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水共同作為藥效成分的噴霧劑。
制備噴霧劑常用的溶劑為乙醇和水，然而由于藥物有效成分的性質(zhì)不同，須選擇特定的可藥用溶劑及其它附加劑制備成溶液型噴霧劑、乳液型噴霧劑或混懸型噴霧劑，適宜的輔料可使藥物發(fā)揮最佳藥效。
薄荷腦、薄荷油、樟腦、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水均為揮發(fā)性藥物，若簡單以噴霧形式給藥易使藥物揮發(fā)，這可能是此類揮發(fā)性物質(zhì)較少做成外用噴霧劑且通過經(jīng)皮吸收產(chǎn)生藥效的原因之一。而本發(fā)明篩選了特定的輔料，減少了藥效物質(zhì)的揮發(fā)，達到了良好的噴霧狀態(tài)，使藥效物質(zhì)能夠發(fā)揮最佳藥效。
目前，由薄荷腦、薄荷油、樟腦、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水組成外用制劑有軟膏劑、搽劑兩種劑型。其中軟膏劑為清涼油(見《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準》第一冊)，具有清涼散熱，醒腦提神，止癢止痛的功效，用于傷暑引起的頭痛，暈車，蚊蟲叮咬。其狀態(tài)為淡黃色軟膏，使用時涂擦于患處。在清涼油軟膏中，藥效物質(zhì)不容易從基質(zhì)中釋放出來，導致了藥物起效緩慢，不能夠達到速效的目的。而且清涼油軟膏放置一段時間后，顏色變深且性狀變硬，其有效成分的釋出更受到限制。使用時需要借助手指或其他工具涂抹，很難做到涂抹均勻，給藥劑量不準確，既不方便又不衛(wèi)生。
搽劑為液體清涼油(見《國家中成藥標準匯編》中藥地方標準上升國家標準部分內(nèi)科肺系分冊)其狀態(tài)為棕紅色液體，使用、功能主治與清涼油相同。液體清涼油中，藥效物質(zhì)容易從基質(zhì)中釋放出來，起效比清涼油軟膏軟膏更為迅速。但由于藥效物質(zhì)均具有揮發(fā)性，在使用過程中的大量揮發(fā)導致藥物不能持久發(fā)揮藥效。同時處方中的氯仿對人體有較大毒副作用，由于其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，及對肝臟、腎臟、心臟、眼睛及皮膚毒性，在現(xiàn)代醫(yī)藥學上已做為II類毒性溶劑限制使用。而且這種劑型在使用中也存在著劑量不準確、使用不方便等問題。

發(fā)明內(nèi)容
為了使藥效物質(zhì)能夠快速、持久的發(fā)揮藥效，同時能夠方便給藥，本發(fā)明制備了該外用藥物噴霧劑。
本發(fā)明通過粘度測定、噴霧粒徑測定、透皮試驗，優(yōu)選了可藥用溶劑。選擇了透過角質(zhì)層快，噴霧性狀好溶劑。另外本發(fā)明通過透皮試驗篩選，加入了成膜劑。給藥后，在皮膚表面形成一層藥膜儲庫，使藥物不斷地透過角質(zhì)層，進入皮膚活性組織發(fā)揮藥效。這層藥膜顯著減少了藥物的揮發(fā)，使藥物持久發(fā)揮藥效。另外皮膚表面的藥膜增加了皮膚的水合作用，使藥物透過角質(zhì)層進入皮膚活性組織的速度加快，使藥物快速發(fā)揮藥效。本發(fā)明克服了軟膏劑藥物從基質(zhì)不易釋放，導致的藥物起效緩慢的缺點，又克服了搽劑中藥物揮發(fā)，導致的不能持久的發(fā)揮藥效的缺點。同時噴霧形式給藥使用上更加方便，不需要涂抹，只需輕輕一按，即可均勻給藥。由于噴霧劑可以采用定劑量的手動泵，給藥量準確。本發(fā)明克服了軟膏，搽劑在使用上的不便。
本發(fā)明通過噴霧與涂抹的透皮試驗，驚奇的發(fā)現(xiàn)噴霧給藥與涂抹給藥相比較，藥物透過角質(zhì)層更為迅速，透過量也更多。
本發(fā)明涉及一種外用藥物噴霧劑，該藥物噴霧劑包括薄荷腦、薄荷油、樟腦、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水和可藥用輔料。其中按重量比含薄荷腦1～50％、薄荷油1～40％、樟腦油0.1～20％、樟腦1～50％、桉油1～40％、丁香油0.1～20％、桂皮油0.1～20％、氨水0～10％和可藥用輔料1～90％。
其中優(yōu)選為按重量比含薄荷腦1～30％、薄荷油1～20％、樟腦油0.1～10％、樟腦1～30％、桉油1～20％、丁香油0.1～10％、桂皮油0.1～10％、氨水0～5％和可藥用輔料20～80％。
更優(yōu)為按重量比含薄荷腦10～20％、薄荷油5～15％、樟腦油1～5％、樟腦10～20％、桉油5～15％、丁香油0.5～2％、桂皮油0.5～2％、氨水0～1％和可藥用輔料40～60％。
最優(yōu)為按重量比含薄荷腦16％、薄荷油10％、樟腦油3％、樟腦16％、桉油10％、丁香油1.2％、桂皮油1.2％、氨水0.54％和可藥用輔料42.06％。
可藥用輔料包括可藥用溶劑、成膜劑，其中所述可藥用溶劑為脂肪酸異丙酯類溶劑、脂肪油、乙醇、液體石蠟、乙酸乙酯中的一種或一種以上的組合。優(yōu)選為脂肪酸異丙酯類溶劑、乙醇、液體石蠟中的一種或一種以上的組合。更優(yōu)為脂肪酸異丙酯類溶劑、乙醇中的一種或一種以上的組合。可藥用溶劑最優(yōu)為乙醇。
所述的成膜劑為乙烯類合成高分子多聚物、纖維素衍生物中的一種或一種以上的組合。成膜劑中乙烯類合成高分子多聚物為聚乙烯醇縮醛、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯。成膜劑中纖維素衍生物為乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素。
成膜劑優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、乙基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或一種以上的組合。
成膜劑聚較優(yōu)選為乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、乙基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或一種以上的組合。
成膜劑更優(yōu)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素中的一種或兩種的組合。
成膜劑最優(yōu)為聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明將薄荷腦、薄荷油、樟腦、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水及可藥用輔料制成外用藥物噴霧劑，并優(yōu)選了有效成分配比，溶劑及成膜劑，有效克服了軟膏，搽劑的缺點，并具有以下優(yōu)點1)可以使藥效物質(zhì)快速從溶劑中釋放出來，透過角質(zhì)層發(fā)揮藥效，克服了軟膏劑起效慢的缺點。2)成膜劑的加入，有效減少了藥效物質(zhì)的揮發(fā)，使藥效物質(zhì)能夠持久的發(fā)揮藥效，進而從根本上解決了搽劑劑難以持久顯效的缺陷。3)局部用藥后，成膜劑可增加角質(zhì)層的濕化和皮膚的水合作用，使藥物更易透過角質(zhì)層4)使用上更加方便5)采用定劑量的手動泵，給藥量準確。
本發(fā)明提供了一種含有薄荷腦、薄荷油、樟腦、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水的可以快速、持久發(fā)揮藥效的藥物噴霧劑，并通過角質(zhì)層透過實驗證實所提供的藥物噴霧劑比現(xiàn)有技術(shù)具有更優(yōu)良的透皮效果。
本發(fā)明的制備工藝是取薄荷腦、樟腦研磨混融，加入薄荷油、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油攪勻。將成膜劑加入合適的溶劑溶解，加入到薄荷油等混合液中，再加入氨水(可加入表面活性劑)、適量溶劑攪拌混勻，再加溶劑至足量，觀察是否全部溶解。
經(jīng)測定氨水的密度為0.9g/ml。在試驗中加入氨水按照體積加入，根據(jù)不同體積選用移液管、可調(diào)微量移液器或微量進樣器移取。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“噴霧劑”是指不含拋射劑，借助于手動泵的壓力將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)釋出的制劑。本發(fā)明使用的噴霧裝置是由手動泵(或稱閥門系統(tǒng))和瓶體構(gòu)成，閥門系統(tǒng)可以采用定量閥門系統(tǒng)或非定量閥門系統(tǒng)，優(yōu)選定量閥門系統(tǒng)，如德國菲弗公司(Pfeiffer)的定量噴霧泵。閥門系統(tǒng)的基本組成是基本泵、螺紋蓋、浸入管、墊圈、推動鈕、噴霧頭、集成霧化器和保護罩組成。其中，浸入管也可以不采用，但在使用時需將噴霧瓶倒置。噴霧瓶的每噴劑量為0.02-0.3ml，優(yōu)選0.02-0.20ml。
實施方案1.本發(fā)明是由薄荷腦、薄荷油、樟腦、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水以及可藥用輔料共同組成的噴霧劑。噴霧產(chǎn)品霧化性能，也就是它噴出的霧滴大小和尺寸分布直接影響著它的使用效果。粘度是液體固有的性質(zhì)，是液體在流動期間對自身成分的形狀或排列改變的抵抗。液體粘度是影響噴霧形狀形成的主要因素，也是決定霧滴粒徑大小的重要因素，液體粘度增大，液滴粒徑增大。對于這種采用手動泵噴霧的本發(fā)明外用藥物噴霧劑來說，噴霧的壓力是一定的，粘度超過一定限度的溶液可能無法形成噴霧，而形成噴霧的溶液也不一定有合適的噴霧形狀和液滴的尺寸，所以必須對可藥用溶劑進行粘度研究，尋找適合噴霧的粘度適當?shù)乃幬锶芤?。選用不同的溶劑，會影響霧化性能。為了使本發(fā)明達到最好的噴霧效果，本發(fā)明對不同溶劑配制的樣品進行了粘度、霧滴粒徑的測試。
取薄荷腦、樟腦研磨混融，加入薄荷油、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油氨水(可加入表面活性劑)、適量溶劑攪拌混勻，再加溶劑至足量。灌裝于噴霧瓶(標準噴霧泵0.05ml螺紋18/415德國Pfeiffer公司中國部)中，旋緊手動泵，噴霧。觀察藥物性狀，噴霧性狀，結(jié)果見表1表1噴霧劑各處方的組成
為了測試不同的溶劑對藥物粘度與噴霧粒徑的影響，本發(fā)明設計了相同藥效物質(zhì)，不同溶劑的藥物粘度、噴霧粒徑比較的實驗。
樣品的配制取薄荷腦16g、樟腦16g研磨混融，加入薄荷油10g、樟腦油3g、桉油10g、丁香油1.2g、桂皮油1.2g、氨水0.6ml(可加入表面活性劑)、適量溶劑攪拌混勻，再加溶劑至足量100g。
用平氏粘度計(江蘇揚州紅旗玻璃儀器廠)測定粘度(方法為《中國藥典》2000版二部附錄VIG粘度測定法第一法)，灌裝于噴霧瓶(標準噴霧泵0.05ml螺紋18/415德國Pfeiffer公司中國部)中，旋緊手動泵，噴霧，選用FMA激光測粒儀對霧滴進行在線測量。記錄噴霧的指標，結(jié)果見表2。
表2不同溶劑對藥物粘度與噴霧粒徑的影響
備注噴霧粒徑由小到大排列1＜2＜3＜4＜5＜6＜7＜8＜9從上述的實驗結(jié)果可見，粘度在10厘泊以下的樣品噴霧性狀最佳；粘度在10厘泊～15厘泊之間的藥物噴霧劑噴霧性狀尚可；粘度在15厘泊以上時，噴霧性狀不佳。選用單一脂肪油或其與其它溶劑制成的混合溶劑粘性較大，霧化效果差，但仍然可以噴出。乙醇、乙酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、亞油酸異丙酯的粘度小，制成的樣品粘度在10厘泊以下，霧化效果好。肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸異丙酯為脂肪酸異丙酯類中常用溶劑，這三種溶劑的性質(zhì)能夠代表脂肪酸異丙酯類溶劑的性質(zhì)。液體石蠟做溶劑制成的樣品，霧化效果一般。本發(fā)明還使用了混合溶劑，通過低粘度溶劑與高粘度溶劑混合，降低高粘度溶劑的粘度，改善了噴霧性狀。如乙醇、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸乙酯分別與液體石蠟混合，樣品的粘度降低了，噴霧粒徑明顯變小，噴霧性狀得到改善。
2.本發(fā)明為了使藥物能有快速、持久地發(fā)揮療效，優(yōu)選了成膜劑。為了考察不同溶劑成膜劑對藥物的透皮影響，本發(fā)明設計了角質(zhì)層透過實驗。在發(fā)明過程中，我們采用了經(jīng)典的透皮實驗方法，即Franz擴散池法測定了不同配方的樣品中藥效物質(zhì)進入皮膚角質(zhì)層的透皮速率。在本發(fā)明外用藥物噴霧劑中，薄荷醇、樟腦、桉油精為主要成份。本發(fā)明樣品采用氣相色譜檢測薄荷醇、樟腦、桉油精的含量。本發(fā)明在透皮試驗中發(fā)現(xiàn)，薄荷醇、樟腦、桉油精透過率呈正相關。由于薄荷醇能夠反應藥物的主要藥效，且性質(zhì)穩(wěn)定，制劑中成分可控，檢測準確方便，因此選用薄荷醇作為本發(fā)明透皮試驗的標志。通過這個實驗，主要考察有效成分薄荷醇透過皮膚的速率。
本發(fā)明的制備工藝是取薄荷腦16g、樟腦16g研磨混融，加入薄荷油10g、樟腦油3g、桉油10g、丁香油1.2g、桂皮油1.2g混勻。將成膜劑加入合適的溶劑溶解，加入到薄荷油等混合液中，再加入氨水0.6ml(可加入表面活性劑)、適量溶劑攪拌至全部溶解，再加溶劑至足量100g。
所選皮膚為干燥蛇蛻，用生理鹽水浸泡30min，用蒸餾水反復沖洗后進行實驗。選用Franz擴散池，將蛇蛻固定于接收瓶口(直徑為1.5cm)，以30％乙醇生理鹽水作接收液。將配好的藥液涂于蛇蛻表面，每個樣品的給藥量為20mg。分別在5、15、30、60、120、180、240、300、360min取樣，每次取樣0.5ml，并及時補充新鮮接收液，以氣相法測定每個時間點的藥物濃度，計算累積透過率和滯后時間(tL)。
表3樣品的配方組成
表5不同溶劑、成膜劑對藥效物質(zhì)透皮的影響實驗組 配方 累積透 時滯過 率 tL(h)(％)比較例4清涼油軟膏(市售產(chǎn)品) 53.62 1.08比較例5液體清涼油(出口產(chǎn)品) 46.81 0.96實施例8液體石蠟 45.72 0.91實施例970％EtOH 42.17 0.26實施例11 IPM 56.43 0.57實施例17 70％EtOH∶液體石蠟(1∶1) 67.43 0.28實施例19 液體石蠟∶IPM(1∶1) 54.62 0.85實施例22 70％EtOH∶IPM(1∶1) 65.47 0.47實施例26 70％EtOH聚乙烯醇縮醛 67.53 0.44實施例27 70％EtOHPVP 71.46 0.41實施例28 70％EtOH乙烯-醋酸乙烯酯共聚物 63.54 0.52實施例29 70％EtOH聚乙烯乙醛二乙胺乙酯 68.43 0.58實施例30 70％EtOH羥丙基纖維素 69.85 0.47實施例31 70％EtOH乙基纖維素68.74 0.53實施例32 70％EtOH羥丙基甲基纖維素 65.92 0.62實施例33 70％EtOH∶IPM (1∶1)PVP 76.16 0.31實施例34 70％EtOH∶IPM (1∶3)羥丙基纖維素PVP(1∶1) 78.49 0.36實施例35 70％EtOH∶液體石蠟(1∶1)PVP 73.25 0.64實施例36 70％EtOH∶液體石蠟(1∶3)羥丙基纖維素 71.63 0.67實施例37 IPM PVP 74.88 0.76實施例38 IPM 羥丙基纖維素 69.76 0.78實施例39 液體石蠟PVP 72.86 0.92實施例40 液體石蠟羥丙基纖維素 68.17 0.96實施例41 IPM∶液體石蠟(1∶1) 乙基纖維素72.57 0.84由表4可以看出，比較例4(清涼油軟膏)藥物從基質(zhì)中釋放較慢，導致的穩(wěn)態(tài)透皮速率低，時滯長。比較例5(液體清涼油)由于藥物的揮發(fā)，導致了累積透過率低。在實施例17、實施例22中，乙醇分別與液體石蠟、肉豆蔻酸異丙酯聯(lián)用，可以提高薄荷醇的累積透過率。實施例9選用70％乙醇作為溶劑，由于乙醇易透過角質(zhì)層，所以時滯短。但由于乙醇容易揮發(fā)，同時也導致了累積透過率低。在實施例26、實施例27、實施例28、實施例29、實施例30、實施例31、實施例32中加入了成膜劑，在皮膚表面形成了一層藥膜。藥物可以從藥膜中不斷釋放，累積透過率較高。在實施例37、實施例38、實施例39、實施例40中不同溶劑加入成膜劑均可以提高薄荷醇的累積透過率。本法明中添加了成膜劑，顯著提高了薄荷醇的累積透過率。在加入的成膜劑中PVP、羥丙基纖維素效果較好。實施例34中混合溶劑(95％乙醇與肉豆蔻酸異丙酯)加入混合成膜劑(PVP與羥丙基纖維素)累積透過率最高，取得最好的透皮效果。。
3.在本發(fā)明中還加入了一些輔料，如透皮促進劑、香精等。促透劑可以滲入角質(zhì)層，降低細胞間脂質(zhì)排列的有序性；脫去細胞間脂質(zhì)形成的通道；增加角質(zhì)層含水量；降低角質(zhì)層脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變速度。薄荷腦、樟腦、桉油常被用來做促透劑，多種促進劑按一定比例合用，多數(shù)可以達到單一促進劑無法達到的效果。其他透皮促進劑的加入可以提高薄荷醇透皮速率，縮短時滯，增加累積透過率。
本發(fā)明的制備工藝是取薄荷腦16g、樟腦16g研磨混融，加入薄荷油10g、樟腦油3g、桉油10g、丁香油1.2g、桂皮油1.2g混勻。將成膜劑加入合適的溶劑溶解，加入到薄荷油等混合液中，再加入氨水0.6ml(可加入表面活性劑)、輔料、適量溶劑攪拌至全部溶解，再加溶劑至足量100g。
為測定加入促透劑后藥物透皮狀況，我們進行了角質(zhì)層透過試驗。實驗操作同前。結(jié)果見表6、表7。
表6不同配方組成
表7不同促透劑對藥物經(jīng)皮滲透的影響實驗組 配方 累積透過率(％)時滯t(h)實施例432.5％氮酮 79.62 0.32實施例421.0％氮酮 73.57 0.37比較例6 5.0％氮酮 64.38 0.52實施例441％氮酮70.06 0.76實施例451％氮酮81.14 0.29實施例465％油酸79.68 0.32實施例475％異丙醇 78.42 0.30實施例481％氮酮86.75 0.32由表7可以看出，加入促透劑(如氮酮、油酸、異丙醇等)能提高薄荷醇的累積透過率。通過實施例可知，1％～2.5％氮酮、5％油酸、5％異丙醇對薄荷醇的透皮均有促透效果，而5％氮酮對薄荷醇的透皮效果則有抑制作用。在本發(fā)明中可以添加氮酮(添加量不高于5％)、油酸、異丙醇作為促透劑。
4.在外用液體制劑中，噴霧給藥較涂抹給藥有以下優(yōu)點1)使用方便衛(wèi)生。2)給藥均勻。3)噴霧劑采用定量閥，給藥量準確。本發(fā)明在實驗過程中驚奇發(fā)現(xiàn)，同樣的給藥劑量下噴霧給藥透皮效果要優(yōu)于涂抹給藥。這個發(fā)現(xiàn)可以用透皮試驗來進行驗證。在目前市面上未找到合適的透皮儀器，在本發(fā)明中自制透皮接收池，代替原有的Franze擴散池的接收池。本發(fā)明采用了直徑為4cm的PVC管，將皮膚固定在PVC管的管口，表皮層向里，真皮層向外。接受池選用200ml燒杯，將PVC管固定在燒杯上，接受液剛剛浸過皮膚。將自制接收池代替原有接收池，放在Franze擴散池上。自制接收池皮膚面積增大至12.56cm2是原接收池皮膚面積7倍。透皮皮膚越大，誤差越小，通過透皮試驗，可以明顯看出同樣給藥量時噴霧給藥與涂抹給藥的差別。
試驗方法選用18~22g雄性ICR小鼠(北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供)，處死，電動剃毛刀剃毛。取腹部皮膚，去除皮下組織和真皮層，取表皮層進行試驗。選用Franz擴散池，自制接收池，將皮膚固定在管口，接收池內(nèi)裝有30％乙醇生理鹽水。將配好的藥液噴霧或涂于皮膚上。分別在5min、10min、15min、30min、60min、120min、180min、240min、300min、360min取樣，每次取樣0.5ml，并及時將接收瓶中接收液補足，測定接收池中接收液中藥物濃度。每個樣品的給藥量均為20mg。結(jié)果見表8
表8不同給藥方式對藥物經(jīng)皮滲透的影響實驗組給藥方式 累積透過率 時滯t(h)(％)比較例5 噴霧 54.62 0.87涂抹 47.68 0.97實施例43 噴霧 79.74 0.36涂抹 72.45 0.40實施例45 噴霧 85.64 0.27涂抹 80.06 0.31實施例48 噴霧 87.24 0.35涂抹 86.37 0.34由表8可以看出，在同樣給藥量、皮膚面積情況下，噴霧給藥較涂抹給藥透皮效果好。表8四組實驗中，噴霧給藥薄荷醇透累積透過率明顯增加。本發(fā)明采用噴霧給藥，不僅在使用上更加方便、可控，在透皮上也取得了意想不到的效果。
作為皮膚外用藥，本發(fā)明采用噴霧給藥形式，克服了軟膏，搽劑在使用上的不便，并通過透皮試驗發(fā)現(xiàn)了噴霧給藥能夠帶來更好的透皮效果。本發(fā)明通過合理的處方設計，篩選了噴霧性狀較好，透皮效果較好的溶劑以及增加了成膜劑，大大提高了藥效物質(zhì)薄荷醇透過累積透過率，穩(wěn)態(tài)透過速率并縮短了時滯，使藥效物質(zhì)能快速持久的發(fā)揮藥效。
權(quán)利要求
1.一種外用藥物噴霧劑，該藥物噴霧劑包括藥效物質(zhì)和可藥用輔料，其特征在于所述藥效物質(zhì)由薄荷腦、薄荷油、樟腦、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油、氨水組成；可藥用輔料包括可藥用溶劑、成膜劑，其中所述可藥用溶劑為脂肪酸異丙酯類溶劑、脂肪油、乙醇、液體石蠟、乙酸乙酯中的一種或一種以上的組合；所述的成膜劑由乙烯類合成高分子多聚物、纖維素衍生物中的一種或一種以上的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于該藥物噴霧劑按重量百分比含薄荷腦1～50％、薄荷油1～40％、樟腦油0.1～20％、樟腦1～50％、桉油1～40％、丁香油0.1～20％、桂皮油0.1～20％、氨水0～10％和可藥用輔料1～90％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于該藥物噴霧劑按重量百分比含薄荷腦1～30％、薄荷油1～20％、樟腦油0.1～10％、樟腦1～30％、桉油1～20％、丁香油0.1～10％、桂皮油0.1～10％、氨水0～5％和可藥用輔料20～80％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于該藥物噴霧劑按重量百分比含薄荷腦10～20％、薄荷油5～15％、樟腦油1～5％、樟腦10～20％、桉油5～15％、丁香油0.5～2％、桂皮油0.5～2％、氨水0～1％和可藥用輔料40～60％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于該藥物噴霧劑按重量百分比含薄荷腦16％、薄荷油10％、樟腦油3％、樟腦16％、桉油10％、丁香油1.2％、桂皮油1.2％、氨水0.54％和可藥用輔料42.06％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述可藥用溶劑為脂肪酸異丙酯類溶劑、乙醇、液體石蠟中的一種或一種以上的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述可藥用溶劑為脂肪酸異丙酯類溶劑、乙醇中的一種或一種以上的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述可藥用溶劑為乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、6、7中任一項所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述可藥用溶劑中脂肪酸異丙酯類溶劑為肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸異丙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、6、7中任一項所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述可藥用溶劑中脂肪酸異丙酯類溶劑為肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、6、7中任一項所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述可藥用溶劑中脂肪酸異丙酯類溶劑為肉豆蔻酸異丙酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述的成膜劑中乙烯類合成高分子多聚物為聚乙烯醇縮醛、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯；纖維素衍生物為乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述的成膜劑聚乙烯吡咯烷酮、乙烯--醋酸乙烯酯聚合物、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、乙基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或一種以上的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述的成膜劑聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、乙基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或一種以上的組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述的成膜劑聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素中的一種或兩種的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述的成膜劑為聚乙烯吡咯烷酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、6、7、8中任一項所述的外用藥物噴霧劑，其特征在于所述乙醇濃度為40％～98％。
全文摘要
本發(fā)明涉及了一種外用藥物噴霧劑組合物，該組合物包括1)藥效物質(zhì)由薄荷腦、薄荷油、樟腦、樟腦油、桉油、丁香油、桂皮油等組成；2)所用的可藥用輔料包括可藥用溶劑、成膜劑；3)噴霧裝置由手動泵和瓶體組成。本發(fā)明所涉及的外用藥物噴霧劑可以顯著提高藥效物質(zhì)的累積透過率、縮短時滯，使藥效物質(zhì)能快速、持久的發(fā)揮藥效。
文檔編號A61P29/00GK1647804SQ20041000112
公開日2005年8月3日 申請日期2004年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月20日
發(fā)明者李瑾瑾, 高志剛, 胡珊, 向東 申請人:北京東方凱恩醫(yī)藥科技有限公司