專利名稱：一清軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一清膠囊和顆粒新劑型一清軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
一清顆粒處方源自中國漢代著名醫(yī)家張仲景《金匱要略》之三黃瀉心湯，主要由黃連、黃芩、大黃等中藥組成，方中黃連、黃芩清瀉肺胃之火，大黃平?jīng)_降逆，其瀉下作用更發(fā)揮引熱下行，通腑解毒之效，全方合用集瀉火、排毒、清瘀于一身，共奏瀉火解毒、祛瘀散結(jié)、化濕清熱之功效。
一清顆粒收載于《中國藥典》2000年版一部，它采用對大黃、黃連、黃芩三味藥材分別水煎提取有效成分，制成顆粒的方法，其功能為清熱瀉火解毒，化瘀涼血止血，用于火毒血熱所致的身熱煩躁，目赤口瘡，咽喉、牙齦腫痛，大便秘結(jié)，吐血，咯血等癥。
黃連有很廣的抗菌范圍，對痢疾桿菌、傷寒桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、白喉?xiàng)U菌、百日咳桿菌、結(jié)核桿菌、葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌等均有顯著的抑制作用，對鉤端螺旋體、阿米巴原蟲、滴蟲、流感病毒及多種致病性皮膚真菌，也有抑制作用。其中對痢疾桿菌的抑制作用最強(qiáng)。并能增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬能力，又有降壓、利膽、解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗利尿、局部麻痹等作用。此外，對血管平滑肌有松弛作用，對子宮、膀胱腸胃道平滑肌都呈興奮作用。小檗堿及其一些衍生物有抗癌作用。
黃芩煎劑在體外有較廣的抗菌譜，對傷寒桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌百日咳桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎雙球菌、等均有抑制作用。對流感病毒、鉤端螺旋體及多種致病真菌亦有抑制作用。此外，還有解熱、降壓、利尿、鎮(zhèn)靜、利膽、保肝、降低毛細(xì)血管通透性，以及抑制腸管蠕動等功能。黃芩苷、黃芩苷元對豚鼠離體器官過敏性收縮及整體動物過敏性氣喘，均有緩解作用，與麻黃堿又有協(xié)同的作用。
大黃瀉下有效成分是蒽苷，主要是番瀉苷，作用部位主要在大腸，能增加腸蠕動抑制腸內(nèi)水分吸收，促進(jìn)排便；大黃又抗感染作用，對多種革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌均有抑制作用，其中最敏感的為葡萄糖球菌和鏈球菌，其次為白喉?xiàng)U菌、傷寒和副傷寒桿菌、肺炎雙球菌、痢疾桿菌等；對流感病毒也有抑制作用；由于鞣質(zhì)所致，故瀉后又有便秘現(xiàn)象；有健胃和利膽做；此外，還有止血、保肝、降壓、降低血清膽固醇等作用。
一清顆粒組方簡單，方中三味藥材均為苦寒之品，顆粒劑中活性成分直接入口，即使添加遮味敷料，也難掩其苦味；而硬膠囊用囊殼包裹其藥用成分后，解決了直接入口的苦味，改善口感，但生物利用度又不盡人意。

發(fā)明內(nèi)容
為改善現(xiàn)有劑型一清顆粒和一清膠囊在患者服用時缺乏依從性，具體而言是其口感和生物利用度不理想，本發(fā)明提供一種一清膠囊新劑型軟膠囊及其制備工藝。
由于一清處方中三味藥材的水提物難溶于水，為保持軟膠囊內(nèi)容物的質(zhì)量穩(wěn)定，需將其制備成均一混懸液。軟膠囊混懸液的制備過程中常采用油溶性基質(zhì)(如植物油)和水溶性基質(zhì)(如PEG400等)作為分散介質(zhì)，但單純依靠藥用組分與分散介質(zhì)混懸，難以達(dá)到理想的效果，還必須選擇與分散介質(zhì)相適應(yīng)的助懸劑、助溶劑才能得到混懸效果理想的內(nèi)容物，選擇優(yōu)良的內(nèi)容物處方是本發(fā)明的關(guān)鍵所在。通過考察混懸物的物理穩(wěn)定性、流動性、水分等評價指標(biāo)，最后篩選確定了適合的油溶性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)兩種內(nèi)容物的處方。
按照《中國藥典》2000年版一部一清顆粒中黃連33份、黃芩50份、大黃100份重量比，將三味藥材分別進(jìn)行水提，黃連、黃芩分別加10倍量水，大黃加12倍量水分別煎煮兩次，第一次1.5小時，第二次1.0小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.25(70℃)的浸膏；黃芩浸膏噴霧干燥得浸膏粉，合并大黃、黃連浸膏，噴霧干燥得浸膏粉。
軟膠囊囊殼的制備十分關(guān)鍵，它不僅關(guān)系到膠囊的成型和美觀，而且還直接與軟膠囊的質(zhì)量穩(wěn)定性相關(guān)。囊殼一般由膠料、增塑劑、水、附加劑等四類物質(zhì)組成。囊材處方中各種物料的配比是根據(jù)藥物的性質(zhì)和要求來確定的。特別是中藥內(nèi)容物所含成分復(fù)雜，其對囊殼組成成分及比例要求更為嚴(yán)格。根據(jù)本品內(nèi)容物成分的化學(xué)特點(diǎn)，通過考察囊殼崩解時限、硬度等評價指標(biāo)，篩選確定了合適的囊殼處方。
本發(fā)明一清軟膠囊中的活性成分有黃連、黃芩、大黃三味藥材的水提物組成。
本發(fā)明中一清軟膠囊由囊材和內(nèi)容物組成，當(dāng)內(nèi)容物采用水溶性基質(zhì)時，內(nèi)容物基本由復(fù)方活性成分和分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.7～1.3∶0.001～0.08，在本發(fā)明中稱為水溶性內(nèi)容物。
內(nèi)容物中分散劑為聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)容物中的復(fù)方活性成分為固體粉末且難溶于油或其他溶劑，應(yīng)將其配成混懸液裝入膠囊。在軟膠囊的混懸液中若將藥物混懸在油性基質(zhì)中，其在胃中雖然亦能分散，但因每個顆粒被油性基質(zhì)包圍而影響藥物的溶出；若將藥物混懸在與水混溶的基質(zhì)中，則在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作為內(nèi)容物的分散劑，其特點(diǎn)是它具有良好的生物利用度，由其制成的軟膠囊可獲得良好的血藥濃度，可使藥物更好地吸收利用。還因?yàn)榫垡叶蓟蚓垡叶?600在通常的環(huán)境下不宜氧化、酸敗，易于腸胃液混合，使溶解其中的藥物更有效地被釋放和吸收，特別是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃腸道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600雖可與水混合但對囊殼來說并無溶解作用。
內(nèi)容物中助懸劑為乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。由于內(nèi)容物中的復(fù)方活性成分微溶于分散劑，為保證一清軟膠囊的生物利用度，通過大量實(shí)驗(yàn)選擇了一種毒性較小，既能夠溶解于分散劑中，又能很好地將一清藥粉混懸于分散劑中，并且能夠長時間穩(wěn)定的物質(zhì)，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成為理想的助懸劑。
軟膠囊內(nèi)容物中除必要的藥物活性成分和分散劑、助懸劑外，還可以加入穩(wěn)定劑為丙二醇或丙三醇，復(fù)方活性成分與穩(wěn)定劑的重量比為1∶0.1～0.4，為了防止聚乙二醇400吸收囊殼中的水分而使囊殼硬化，在內(nèi)容物中加入丙二醇或丙三醇，即可調(diào)節(jié)內(nèi)容物與囊殼之間的水分雙向平衡，并具有一定的防腐作用。
當(dāng)內(nèi)容物采用油溶性基質(zhì)時，內(nèi)容物可以由復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.7～1.5∶0.1～0.5∶0.001～0.012，在本發(fā)明中稱為油溶性內(nèi)容物。
稀釋劑可以是各類植物油，植物油可以是麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
對于稀釋劑是油狀基質(zhì)的植物油，通常使用的助懸劑可選用能增加分散媒粘度的固體物質(zhì)，分別是羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或幾種。它們能有效解決內(nèi)容物的分層現(xiàn)象，使內(nèi)容物流動性好。
潤濕劑可以是表面活性劑類物質(zhì)，分別是吐溫類(吐溫20、40、60、65、80、85)、司盤類(司盤20、80、85)、泊洛沙姆188，它們能增加有效成分的吸收與提高生物利用度，也可以增加內(nèi)容物的流動性，較單一使用助懸劑的混旋效果更好。
無論是水溶性內(nèi)容物，還是油溶性內(nèi)容物，它們的囊材基本是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4，增塑劑選自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亞丙基酯、己二醇、脫水山梨醇四氫呋喃醇醚、二甘醇單乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基異山梨酸酯。為防止囊殼霉變的作用，以利于長期存放，還可加入防腐劑，明膠和防腐劑的重量比為1∶0.003，防腐劑可以是苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本發(fā)明中一清軟膠囊可以采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。通常選用旋轉(zhuǎn)壓制法，使用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～30℃，軋制軟膠囊。
本發(fā)明一清軟膠囊同其它劑型相比，具有可掩蓋中藥異味、生物利用度高、外形美觀等特點(diǎn)，由于一清處方中三味藥材均為苦寒之品，為掩蓋其苦味又能盡量保留前期有效成分，軟膠囊制劑具有非常理性的效果。作為新劑型克服了現(xiàn)有其它劑型存在的缺陷，減少了患者的服用量，保證了有效成分的充分利用，崩解時限短，體內(nèi)吸收快，并且符合中國藥典有關(guān)軟膠囊項(xiàng)下的檢測要求。更值得說明的是水溶性內(nèi)容物中用PEG-400或PEG-600作為分散劑時，因它們具有吸水性，使囊殼本身含有的水往往能迅速向內(nèi)容物轉(zhuǎn)移，甚至可達(dá)總量的20％以上，從而使囊殼的彈性降低，影響軟膠囊的崩解、穩(wěn)定性等，但是如果選用植物油類稀釋劑，則克服了囊殼對內(nèi)容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
與顆粒和膠囊相比，軟膠囊內(nèi)容物是混懸液，藥物崩解后，可被人體很快吸收，明顯提高藥物的生物利用度。此外，軟膠囊具有裝樣量更加準(zhǔn)確，密封性更好，外型美觀，生產(chǎn)中成品合格率高等優(yōu)點(diǎn)。
一清軟膠囊在人工胃液(9ml鹽酸加水至1000ml，37℃)中的崩解時限為0天是10分鐘；室溫留樣12個月后為38分鐘，符合中國藥典要求。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明中一清軟膠囊由內(nèi)容物和囊材組成，水溶性內(nèi)容物優(yōu)選由復(fù)方活性成分和聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇組成，它們的重量比優(yōu)選1∶0.9∶0.03～0.06∶0.2。
油溶性內(nèi)容物優(yōu)選由復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤濕劑組成，稀釋劑優(yōu)選植物油中的植物油優(yōu)選花生油、豆油、玉米油、麻油，助懸劑優(yōu)選油蠟混合物，潤濕劑優(yōu)選司盤80，它們的重量比優(yōu)選1∶0.9∶0.14∶0.003～0.005。油蠟混合物由氫化植物油、蜂蠟、椰子油組成，三者比例是1∶1∶3。
本發(fā)明中囊材基本由明膠、增塑劑和水組成，增塑劑優(yōu)選甘油，明膠、甘油、水優(yōu)選重量比為1∶0.33～0.35∶0.9，防腐劑優(yōu)選尼泊金甲酯。
在復(fù)方活性成分中欲粉碎的兩味藥材茯苓的淀粉多，粉性好易粉碎，而桂枝藥材的纖維性強(qiáng)，但用一般的機(jī)械粉碎也可使細(xì)度達(dá)到120目以上，以保證混懸液的穩(wěn)定性，利于人體吸收。由于活性成分的復(fù)雜性，內(nèi)容物呈混懸液狀態(tài)，從混懸液的沉降公式V＝2r2(d1-d2)/9n，V為微粒沉降速度，r為微粒半徑，d1為微粒密度，d2為分散介質(zhì)密度，n為分散介質(zhì)的粘度，可以推知減少粒度增加分散媒粘度都可以有效地減少沉降速度，保證混懸液的穩(wěn)定性，所以干膏粉的粒度越細(xì)越易混勻。
下面的實(shí)施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實(shí)施例一、一清軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分稱取黃連3300g大黃10000g黃芩5000g三味藥材，按照中國藥典2000年版一清顆?；蛞磺迥z囊(WS3-794(Z-145)-2002Z)的活性成分進(jìn)行水提，得到浸膏粉。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 2250克、PEG-6000 75克及丙二醇750克，加熱至65℃使熔化，攪勻，作為水溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材取明膠5000克、水4500克，加熱至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊將制好的囊菜液和內(nèi)容物裝入自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～30℃壓制出含活性成分250mg的軟膠囊。
實(shí)施例二、一清軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分稱取黃連3300g大黃10000g黃芩5000g三味藥材，按照中國藥典2000年版一清顆粒或一清膠囊(WS3-794(Z-145)-2002Z)的活性成分進(jìn)行水提，得到浸膏粉。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 1750克、PEG-6000 25克及丙二醇250克，方法同實(shí)施例一。
3、制備囊材取明膠5000克、水3500克，加熱至70℃，取甘油1500克、攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一。
實(shí)施例三一清軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實(shí)施例一。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 3250克、PEG-6000 200克及丙二醇1000克，方法同實(shí)施例一。
3、制備囊材取明膠5000克、水7000克，加熱至70℃，取甘油2000克、攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一。
實(shí)施例四、一清軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實(shí)施例一。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 2250克、PEG-6000 75克，加熱至65℃使熔化，攪勻，作為水溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實(shí)施例一。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一。
實(shí)施例五、一清軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實(shí)施例一。
2、制備內(nèi)容物取蜂蠟200克、椰子油600克、氫化植物油200克，加熱至80℃使熔化，攪勻放冷作為助懸劑。
豆油2250克，助懸劑350克，司盤80 10克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實(shí)施例一。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一。
實(shí)施例六、一清軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實(shí)施例一。
2、制備內(nèi)容物玉米油1750克，蜂蠟250克，司盤80 2.5克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實(shí)施例一。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一。
實(shí)施例七、一清軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實(shí)施例一。
2、制備內(nèi)容物花生油3750克，蜂蠟750克，司盤80 30克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實(shí)施例一。
4、壓制軟膠囊同實(shí)施例一。
權(quán)利要求
1.一種一清軟膠囊，其特征在于它是由內(nèi)容物和囊材組成，其中內(nèi)容物基本是由復(fù)方活性成分和分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.7～1.3∶0.01～0.08。
2.按照權(quán)利要求1所述的一清軟膠囊，其特征在于復(fù)方活性成分和分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑的重量比優(yōu)選為1∶0.9∶0.03～0.06∶0.2～0.3。
3.按照權(quán)利要求1所述的一清軟膠囊，其特征在于囊材基本是由膠液、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4。
4.按照權(quán)利要求3所述的一清軟膠囊，其特征在于囊材優(yōu)選明膠、甘油、水，三者優(yōu)選重量比為1∶0.33～0.35∶0.9。
5.一種一清軟膠囊，其特征在于它是由內(nèi)容物和囊材組成，其中內(nèi)容物基本是由復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.7～1.5∶0.1～0.5∶0.001～0.012。
6.按照權(quán)利要求5所述的一清軟膠囊，其特征在于復(fù)方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤濕劑的優(yōu)選重量比為1∶0.9∶0.14∶0.003～0.005。
7.按照權(quán)利要求5所述的一清軟膠囊，其特征在于囊材基本是由膠液、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.3～0.4∶0.7～1.4。
8.按照權(quán)利要求5所述的一清軟膠囊，其特征在于囊材優(yōu)選明膠、甘油、水，三者優(yōu)選重量比為1∶0.33～0.35∶0.9。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種一清膠囊或顆粒新劑型軟膠囊及其制備工藝。一清軟膠囊克服了現(xiàn)有其它劑型存在的缺陷，抑制藥材提取物的特殊異味，提高生物利用度，而且軟膠囊具有裝樣量準(zhǔn)確，密封性更好，外型美觀，生產(chǎn)中成品合格率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/48GK1640428SQ20041000065
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月15日
發(fā)明者趙凱, 苑洪忠, 宋學(xué)哲, 肖寶華, 劉立軍, 林濤, 高文倩, 魯云博 申請人:北京市圣普華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司