專利名稱：網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)、它們的制造和在可植入器具中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)、它們的制造和包括用于可植入器具用途的用途，為了治療、營養(yǎng)或其它有用的目的，該器具進入或用于患者如人類和其它動物的局部治療。為了這些和其它目的，本發(fā)明產(chǎn)品可以單獨使用或可以加載一種或多種可輸送物質(zhì)。
背景技術(shù)：
盡管擬在促進體內(nèi)組織侵入的多孔可植入產(chǎn)品是已知的，但是沒有已知的可植入器具被專門設(shè)計過或可用于如下特定目的對于輸送器具如導管、內(nèi)窺鏡或注射器，被壓縮輸送到生物部位，能夠膨脹以占據(jù)和保留在生物部位中，和具有特定的孔徑以便它可以與該部位組織一起向內(nèi)生長以用于有用的治療目的。
許多多孔的可回彈壓縮材料由聚氨酯泡沫塑料生產(chǎn)，該泡沫塑料由聚合工藝期間的發(fā)泡形成。由于產(chǎn)生可產(chǎn)生不利生物反應(yīng)的不需要材料，例如致癌物、細胞毒素等，通常這樣的已知方法從生物耐久性的觀點來看是沒有吸引力的。
許多具有不同生物耐久程度的聚合物是已知的，但市售材料缺乏提供下述可植入器具所需要的機械性能，該器具可以被壓縮用于輸送器具輸送并且可以在希望的生物部位原位回彈膨脹，或缺乏足夠的孔隙率以誘導適當?shù)募毎騼?nèi)生長和增生。以下進一步描述本領(lǐng)域的一些建議。
Greene，Jr.等人在U.S.專利6,165,193(″Greene″)中公開了由可壓縮泡沫水凝膠形成的血管植入物，該植入物具有壓縮構(gòu)型，從該壓縮構(gòu)型它可以膨脹成基本符合要被栓塞的血管畸形的形狀和大小的構(gòu)型。如果Greene水凝膠要被壓縮而用于導管、內(nèi)窺鏡或注射器輸送，則其缺乏使它能夠恢復其大小和形狀的機械性能。
Brady等人在U.S.專利6,177,522(″Brady′522″)中公開了可植入多孔聚碳酸酯聚氨酯產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括公開為碳酸烷基酯無規(guī)共聚物的聚碳酸酯。當脲存在時Brady′522′的交聯(lián)聚合物，包括脲和雙縮脲基團，而當氨基甲酸酯存在時，其包括氨基甲酸酯和脲基甲酸酯基團。
Brady等人在U.S.專利申請公開2002/0072550 Al(″Brady′550″)中公開了由聚醚或聚碳酸酯線性長鏈二醇形成的可植入多孔聚氨酯產(chǎn)品。Brady′550并沒有廣泛地公開具有異氰脲酸酯鍵并且空隙含量超過85％的生物穩(wěn)定的多孔聚醚或聚碳酸酯聚氨酯植入物。Brady′550的二醇公開為沒有叔碳鍵。另外，Brady′550′的二異氰酸酯公開為含有小于3％2，4′-二苯甲烷二異氰酸酯的4，4′-二苯甲烷二異氰酸酯。此外，Brady′550的最終發(fā)泡聚氨酯產(chǎn)品包含異氰脲酸酯鍵并且不是網(wǎng)狀的。
Brady等人在U.S.專利申請公開2002/0142413 Al(″Brady′413″)中公開了用于細胞、組織或器官生長或再造的組織工程支架，該支架包括溶劑萃取或精制的網(wǎng)狀聚氨酯，如聚醚或聚碳酸酯，具有高空隙含量和表面積。某些實施方案在聚合期間采用發(fā)泡劑用于產(chǎn)生空隙。最小數(shù)量的細胞窗開啟由手壓機或由壓碎進行并且溶劑萃取用于除去獲得的殘余物。因此，Brady′413沒有公開可回彈壓縮的網(wǎng)狀產(chǎn)品或其制備方法。
Gilson等人在U.S.專利6,245,090 B1(″Gilson″)中公開了含有具有良好滯后性能多孔外表面的開孔泡沫塑料經(jīng)導管閉合植入物，即該植入物當用于連續(xù)膨脹和收縮的血管時，能夠比血管更快地膨脹和收縮。另外，Gilson′的開孔泡沫不是網(wǎng)狀的。
Pinchuk在U.S.專利5,133,742和5,229,431(分別地為″Pinchuk′742″和″Pinchuk′431″)中公開了用于醫(yī)療假體、植入物、屋面隔絕物等的耐破裂聚氨酯。該聚合物是基本完全缺乏醚鍵的聚碳酸酯聚氨酯聚合物。
Szycher等人在U.S.專利5,863,267(″Szycher″)中公開了具有內(nèi)部聚硅氧烷鏈段的生物相容性聚碳酸酯聚氨酯。
MacGregor在U.S.專利4,459,252中公開了包括如下部分的心血管假體器具或植入物多孔表面和在該表面以下與表面孔流體連通的互連間隙孔的網(wǎng)絡(luò)。
Gunatillake等人在U.S.專利6,420,452(″Gunatillake′452″)中公開了耐降解的含硅氧烷彈性體聚氨酯。Gunatillake等人在U.S.專利6,437,073(″Gunatillake′073″)中公開了耐降解含硅氧烷的并且還是非彈性體的聚氨酯。
Pinchuk在U.S.專利5,741,331(″Pinchuk′331″)及其分案U.S.專利6,102,939和6,197,240中公開了推測的微纖維破裂和斷裂的聚碳酸酯穩(wěn)定性問題。Pinchuk′331沒有公開具有三維回彈壓縮性的自支撐、占據(jù)空間的多孔元件，該元件可以是導管、內(nèi)窺鏡、或注射器引入的，占據(jù)生物部位并允許細胞向內(nèi)生長和增生入所占據(jù)的體積。
Pinchuk等人在U.S.專利申請公開2002/0107330Al(″Pinchuk′330″)中公開了用于治療劑植入輸送的組合物，該組合物包括具有彈性體嵌段如聚烯烴和熱塑性嵌段如苯乙烯的生物相容性嵌段共聚物，和裝載入嵌段共聚物的治療劑。Pinchuk′330組合物可能缺乏適當?shù)臋C械性能以提供可壓縮的可導管、內(nèi)窺鏡、或注射器引入的回彈占據(jù)空間的多孔元件，該元件可占據(jù)生物部位并允許細胞向內(nèi)生長和增生入所占據(jù)的體積。
Rosenbluth等人在U.S.專利申請公開2003/014075Al(″Rosenbluth″)中公開了生物醫(yī)療方法、材料如血液吸收性多孔可膨脹超強度水凝膠、和用于在血管內(nèi)移植植入之后制止或防止內(nèi)泄漏的裝置。Rosenbluth沒有公開例如聚碳酸酯聚氨酯泡沫塑料。另外，Rosenbluth的聚合物泡沫不是網(wǎng)狀的。
Ma在U.S.專利申請公開2002/0005600Al(″Ma″)中公開了形成多孔材料的所謂可逆制造方法。例如，將聚(丙交酯)在吡啶中的溶液滴加到石蠟球的容器中，除去吡啶，然后除去石蠟；公開的是保留下多孔泡沫。Ma沒有公開例如聚碳酸酯聚氨酯泡沫塑料。另外，Ma沒有公開可回彈壓縮的產(chǎn)品。
Dereume等人的U.S.專利6,309,413涉及內(nèi)腔移植物并公開了生產(chǎn)10-60μm多孔移植物的各種方法，該方法包括溶解性微粒如鹽、糖和水凝膠從聚合物的洗脫和轉(zhuǎn)相。Tuch在U.S.專利5,820,917中公開了由水溶性肝素層涂布的、由多孔聚合物涂層覆蓋的接觸血液的醫(yī)療器具，可通過所述涂層洗脫肝素。多孔聚合物涂層由諸如逆相沉淀到支架上的方法而制備，得到孔徑為約0.5-10μm的產(chǎn)品。Dereume和Tuch公開了對于未涂敷底物的有效細胞向內(nèi)生長和增生而言可能太小的孔徑。
以上參考文獻沒有公開例如下述的可植入器具，即該器具完全適于輸送器具的輸送，從該輸送的回彈恢復，和在血管畸形中的長期停留，具有治療益處，如修復和再生，伴隨適當尺寸的互連孔。另外，以上參考文獻沒有公開例如包含聚碳酸酯部分的這樣的器具。
背景技術(shù)：
的上述描述可包括在本發(fā)明之前相關(guān)領(lǐng)域不知的、但由本發(fā)明提供的洞察、發(fā)現(xiàn)、理解或公開內(nèi)容，或伴隨公開內(nèi)容的聯(lián)想。本發(fā)明一些這樣的貢獻可以在此具體指出，而本發(fā)明的其它這樣的貢獻從上下文中是顯見的。僅由于文獻可在此引用，因此不允許可能與本發(fā)明相當不同的文獻領(lǐng)域類似于本發(fā)明的領(lǐng)域。
發(fā)明概述本發(fā)明解決如下問題提供適于輸送器具，如導管、內(nèi)窺鏡、關(guān)節(jié)鏡、腹腔鏡、膀胱鏡或注射器輸送到患者，例如哺乳動物的血管和其它部位中并在其中長期停留的生物可植入器具。為解決此問題，在一個實施方案中，本發(fā)明提供生物耐久的網(wǎng)狀可回彈壓縮彈性體可植入器具。在一個實施方案中，可植入器具生物耐久至少29天。在另一個實施方案中，可植入器具生物耐久至少2個月。在另一個實施方案中，可植入器具生物耐久至少6個月。在另一個實施方案中，可植入器具生物耐久至少12個月。在另一個實施方案中，可植入器具生物耐久至少24個月。在另一個實施方案中，可植入器具生物耐久至少5年。在另一個實施方案中，可植入器具生物耐久長于5年。
通過對于不同功能或治療用途改變原材料和/或加工條件，可以在寬性能范圍內(nèi)設(shè)計或修訂本發(fā)明彈性體基質(zhì)的結(jié)構(gòu)、形態(tài)和性能。
在一個實施方案中，當彈性體基質(zhì)被細胞和/或組織包覆并向內(nèi)生長時，它可起較不重要的作用。在另一個實施方案中，包覆和向內(nèi)生長的彈性體基質(zhì)僅占據(jù)少量空間，不干擾再生細胞和/或組織的功能，并且不具有遷移的傾向。
本發(fā)明的可植入器具是網(wǎng)狀的，即包括孔的互連網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)由具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和/或進行網(wǎng)化工藝形成。這提供在整個可植入器具中的流體滲透性并允許細胞向內(nèi)生長和增生入可植入器具的內(nèi)部。為此，在一個涉及血管畸形應(yīng)用等的實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)具有平均直徑或其它最大橫向尺寸為至少約150μm的孔。在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)具有平均直徑或其它最大橫向尺寸大于250μm的孔。在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)具有平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約900μm的孔。
在一個實施方案中，可植入器具包括網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)，該基質(zhì)是柔韌和回彈的并可以在壓縮之后恢復它的形狀和其尺寸的大部分。在另一個實施方案中，本發(fā)明的可植入器具具有回彈壓縮性，該性能允許可植入器具在環(huán)境條件如在25℃下從松弛構(gòu)型壓縮到第一致密構(gòu)型，用于通過輸送器具進行體內(nèi)輸送和原位膨脹到第二工作構(gòu)型。
本發(fā)明可提供真正網(wǎng)狀的柔韌回彈性生物耐久彈性體基質(zhì)，該基質(zhì)適于長期植入并具有足夠的孔隙率以促進體內(nèi)細胞向內(nèi)生長和增生。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)適于植入患者的生物耐久的柔韌網(wǎng)狀可回彈壓縮彈性體基質(zhì)的方法，該方法包括在很好表征的生物耐久彈性體中由一種如下所述的過程形成孔，該過程不含非所需殘余物并且基本不改變彈性體化學，從而得到具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的彈性體基質(zhì)，該基質(zhì)當植入患者時，生物耐久至少29天并且具有在整個彈性體基質(zhì)中提供流體滲透性的孔隙率和允許細胞向內(nèi)生長和增生入彈性體基質(zhì)的內(nèi)部。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)包括具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的聚合物材料的彈性體基質(zhì)的方法，該方法包括a)制造具有下述表面的模具，該表面限定彈性體基質(zhì)的微結(jié)構(gòu)構(gòu)型；b)向模具中加入可流動聚合物材料；c)固化聚合物材料；和d)除去模具以得到彈性體基質(zhì)。
可以將限定彈性體基質(zhì)的所需微結(jié)構(gòu)構(gòu)型的模具表面的互連內(nèi)部通道成形、配置和定尺寸以確定自支撐彈性體基質(zhì)。在某些實施方案中，獲得的彈性體基質(zhì)具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。如下所述，在一個實施方案中，制造的模具可以是犧牲模具，其被拆除以得到網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。這樣的拆除可以例如通過熔融、溶解或升華掉犧牲模具進行。
底物或犧牲模具可包括多個或許多實心或中空珠?；蛄Ｗ樱撝榱；蛄Ｗ釉诿總€粒子上的多個點處以網(wǎng)絡(luò)的方式彼此附聚或互連。在一個實施方案中，模具以多個粒子在每個方向中延伸而具有顯著的三維范圍?？梢允褂脽崃亢?或壓力，如通過燒結(jié)或熔合，通過粘合劑或溶劑處理，或通過施用減壓互連模具的粒子。在另一個實施方案中，聚合物材料包含在粒子之間的空隙中。在另一個實施方案中，聚合物材料填充粒子之間的空隙。
在一個實施方案中，粒子包括具有較低熔點的材料，例如烴蠟。在另一個實施方案中，粒子包括具有水溶性的材料，例如無機鹽如氯化鈉或氯化鈣，糖如蔗糖，淀粉如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、木薯淀粉、樹薯淀粉或米淀粉，或其混合物。
聚合物材料可包括彈性體。在另一個實施方案中，聚合物材料可包括在此所述的生物耐久彈性體。在另一個實施方案中，聚合物材料可包括溶劑溶解性的生物耐久彈性體，因此可流動聚合物材料可包括聚合物的溶液。然后可除去溶劑或允許溶劑蒸發(fā)以固化聚合物材料。
在另一個實施方案中，所進行的方法提供了彈性體基質(zhì)構(gòu)型，該構(gòu)型允許細胞向內(nèi)生長和增生入彈性體基質(zhì)的內(nèi)部并且彈性體基質(zhì)可植入患者，如本文所述。不受任何特定的理論約束，認為具有高空隙含量和高成網(wǎng)程度允許可植入器具就包括細胞的組織如纖維組織來說完全向內(nèi)生長和增生。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的彈性體基質(zhì)的方法，該方法包括a)采用可流動的耐久材料，任選熱塑性聚合物或蠟涂敷網(wǎng)狀泡沫模板；b)曝露泡沫模板的涂敷表面；c)除去泡沫模板以得到網(wǎng)狀泡沫模板的鑄件；d)采用可流動狀態(tài)的彈性體涂敷鑄件以形成彈性體基質(zhì)；e)曝露鑄件的表面；和f)除去鑄件以得到包括彈性體的網(wǎng)狀聚氨酯彈性體基質(zhì)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的彈性體基質(zhì)的冷凍干燥方法，該方法包括a)在溶劑中形成包括溶劑溶解性生物耐久彈性體的溶液；b)任選通過冷卻溶液至少部分固化溶液以形成固體；和
c)任選通過在減壓下從固體中升華溶劑而除去非聚合物材料，以提供包括彈性體的至少部分網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)的聚合方法，該方法包括混合a)多元醇組分，b)異氰酸酯組分，c)發(fā)泡劑，d)任選交聯(lián)劑，e)任選擴鏈劑，f)任選至少一種催化劑，g)任選表面活性劑，和h)任選粘度改進劑；以提供交聯(lián)的彈性體基質(zhì)并由網(wǎng)化工藝使彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。各成分以制備彈性體基質(zhì)的數(shù)量和在一定條件下存在，以(i)提供交聯(lián)的可回彈壓縮生物耐久彈性體基質(zhì)，(ii)控制生物不所需殘余物的形成，和(iii)由網(wǎng)化工藝將泡沫成網(wǎng)狀以提供網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)的冷凍干燥方法，該方法包括冷凍干燥可流動聚合物材料。在另一個實施方案中，聚合物材料包括溶劑溶解性生物耐久彈性體在溶劑中的溶液。在另一個實施方案中，使可流動聚合物材料經(jīng)受冷凍干燥過程，該過程包括固化可流動聚合物材料以形成固體，如通過冷卻溶液；然后除去非聚合物材料，如通過在減壓下從固體中升華溶劑，以提供至少部分成網(wǎng)的彈性體基質(zhì)。在另一個實施方案中，生物耐久彈性體在溶劑中的溶液基本但不必完全固化，然后將溶劑從該材料中升華以提供至少部分成網(wǎng)的彈性體基質(zhì)。在另一個實施方案中，溶液冷卻到的溫度低于溶液的凝固溫度。在另一個實施方案中，溶液冷卻到的溫度大于固體的表觀玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和低于溶液的凝固溫度。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備用于植入患者的網(wǎng)狀復合彈性體可植入器具的方法，該方法包括采用選擇的涂料材料表面涂敷或內(nèi)多孔地涂敷生物耐久網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)以促進細胞向內(nèi)生長和增生。涂料材料可例如包括生物降解材料、任選膠原、纖連蛋白、彈性硬蛋白、玻璃酸及其混合物的發(fā)泡涂層?；蛘?，涂料包括生物降解聚合物和無機組分。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于植入患者的網(wǎng)狀復合彈性體可植入器具的制備方法，該方法包括表面涂敷或內(nèi)多孔地涂敷或浸漬網(wǎng)狀生物耐久彈性體。此涂敷或浸漬材料可例如包括聚乙醇酸(″PGA″)、聚乳酸(″PLA″)、聚羥基己酸(polycaprolatic acid，″PCL″)、聚對二噁烷酮(″PDO″)、PGA/PLA共聚物、PGA/PCL共聚物、PGA/PDO共聚物、PLA/PCL共聚物、PLA/PDO共聚物、PCL/PDO共聚物或以上物質(zhì)任何兩種或多種的組合。另一種實施方案涉及表面涂敷或表面熔合，其中表面的孔隙率改變。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者如動物血管畸形的方法，該方法包括a)將在此所述的本發(fā)明的可植入器具從松弛構(gòu)型壓縮到第一致密構(gòu)型；b)通過輸送器具將壓縮的可植入器具輸送到血管畸形的體內(nèi)部位；和c)允許可植入器具在體內(nèi)部位回彈恢復和膨脹到第二工作構(gòu)型。
附圖簡述以下詳細說明本發(fā)明的一些實施方案，制備和使用本發(fā)明的一些實施方案，以及設(shè)想的實施本發(fā)明的最佳方式，這些敘述要與上述描述一起，并借助于上述描述，通過例子，參考附圖閱讀，其中在全部幾幅圖中同樣的參考號碼表示相同或相似的元件，并且附圖中
圖1是顯示本發(fā)明多孔生物耐久彈性體產(chǎn)物的一個實施方案的微結(jié)構(gòu)之一部分的一種可能形態(tài)的示意圖；圖2是制備本發(fā)明多孔生物耐久彈性體可植入器具的方法的方塊流程示意圖；圖3是制備本發(fā)明網(wǎng)狀生物耐久彈性體可植入器具的犧牲模塑方法的方塊流程圖示意；圖4是進行圖3所示的犧牲模塑方法的設(shè)備的示意圖；圖5是制備本發(fā)明網(wǎng)狀生物耐久彈性體可植入器具的雙損失蠟方法的方塊流程示意圖，與伴隨的產(chǎn)物剖視圖；圖6是實施例3中制備的網(wǎng)狀彈性體可植入器具的掃描電子顯微照片圖像；和圖7是根據(jù)實施例3制備的網(wǎng)狀可植入器具在Sprague-Dawley大鼠的皮下組織中植入14天之后再除去的組織學幻燈片。
發(fā)明詳述本發(fā)明的某些實施方案包括網(wǎng)狀生物耐久彈性體產(chǎn)物，該產(chǎn)物也是可壓縮的并且在它們的恢復中顯示回彈性，具有多種應(yīng)用并可用于例如血管畸形的治療，如用于動脈瘤控制、動脈靜脈機能障礙、動脈栓塞形成或其它血管異常，或作為醫(yī)藥活性劑的底物，如用于藥物輸送。因此，在此使用的術(shù)語″血管畸形″包括但不限于動脈瘤、動脈靜脈機能障礙、動脈栓塞形成和其它血管異常。其它實施方案涉及用于通過導管、內(nèi)窺鏡、關(guān)節(jié)鏡、腹腔鏡、膀胱鏡、注射器或其它合適輸送器具在體內(nèi)輸送并可以令人滿意地植入或另外曝露于活組織和流體中很長時間例如至少29天的網(wǎng)狀生物耐久彈性體產(chǎn)物。
由本發(fā)明認識到，在醫(yī)藥中需要無害的可植入器具，該器具可以輸送到患者體內(nèi)部位，例如人類患者的部位，可長時間占據(jù)該部位而不對宿主有害。在一個實施方案中，這些可植入器具也可以最終與組織合為一體，例如向內(nèi)長入組織。長期以來一直認為各種植入物可潛在用于生物活性劑的局部原位輸送并且近來設(shè)想可用于血管內(nèi)疾病的控制，該血管內(nèi)疾病包括潛在危脅生命的疾病，如大腦和主動脈腹部動脈瘤、動脈靜脈機能障礙、動脈栓塞形成或其它血管異常。
需要具有可植入體系，該體系例如可以任選由于由另外阻力引起的壓降而降低血流，任選引起導致凝塊形成的立即血栓形成反應(yīng)，并最終導致纖維化，即便于和有助于自然細胞向內(nèi)生長和增生到血管畸形和位于血管畸形中可植入器具的空隙空間，以穩(wěn)定并可能以生物正常、有效和持續(xù)方式密封這樣的特征。然而，在本發(fā)明之前，滿足這種可植入體系所有要求的材料和產(chǎn)物還沒有。
廣而言之，本發(fā)明網(wǎng)狀生物耐久彈性體產(chǎn)物的某些實施方案包括，或如果不完全地，主要地由生物耐久聚合物彈性體形成的高度滲透性網(wǎng)狀基質(zhì)構(gòu)成，該基質(zhì)是可回彈壓縮的以便在輸送到生物部位之后再回到它的形狀。在一個實施方案中，彈性體基質(zhì)在化學方面具有良好特征。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)在物理方面具有較好特征。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)是在化學和物理方面具有較好特征。
本發(fā)明的某些實施方案可支持細胞生長并允許體內(nèi)細胞向內(nèi)生長和增生并用作體內(nèi)生物可植入器具，例如用于脈管炎問題的治療，其可以在體外或體內(nèi)使用以提供細胞增殖的底物。
在一個實施方案中，通過提供用于細胞連接、遷移、增生和/或包衣(如膠原)沉積的表面，本發(fā)明的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)促進組織向內(nèi)生長。在另一個實施方案中，任何類型的組織可生長入包括本發(fā)明網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)的可植入器具，該組織例如包括上皮組織(它包括例如鱗屑、立方體和柱狀上皮組織)、結(jié)締組織(它包括例如蜂窩組織、密集規(guī)則和不規(guī)則組織、網(wǎng)狀結(jié)締組織、脂肪組織、軟骨和骨骼)、和肌肉組織(它包括例如骨骼肌、平滑肌和心肌)、或其任何組合，例如纖維血管組織。在本發(fā)明的另一個實施方案中，包括本發(fā)明網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)的可植入器具可以在其基本整個互連孔體積中具有組織向內(nèi)生長。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括可植入器具，該可植入器具具有足夠回彈壓縮性以由″輸送器具″，即具有用于包含彈性體可植入器具的腔的器具同時將它輸送到所需部位然后在該部位釋放，如使用導管、內(nèi)窺鏡、關(guān)節(jié)鏡、腹腔鏡、膀胱鏡或注射器。在另一個實施方案中，這樣輸送的彈性體可植入器具在輸送到生物部位之后基本再回到它的形狀并具有適當?shù)纳锍掷m(xù)性和生物相容性特性以適于長期植入。
通過對于不同功能或治療用途改變原材料和/或加工條件，可以在寬性能范圍內(nèi)設(shè)計或修訂本發(fā)明彈性體基質(zhì)的結(jié)構(gòu)、形態(tài)和性能。
不受任何特定理論的約束，認為為提供輕質(zhì)持久結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的目的，該結(jié)構(gòu)可填充生物體積或空腔并包含在整個體積中分布的足夠孔隙率，可以通過允許如下的一種或多種而滿足閉合和栓塞形成、細胞向內(nèi)生長和增生、組織再生、細胞連接、藥物輸送、由固定化酶的酶作用、和特別包括共同未決申請的此處所述的其它有用方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明的彈性體基質(zhì)具有足夠的回彈性以在被壓縮植入人體之后，允許基本上恢復，例如達到在至少一維上松弛構(gòu)型尺寸，例如在例如25℃或37℃下的低壓縮永久變形的至少約50％，和基質(zhì)的足夠強度和流通性以用于醫(yī)藥活性劑，如藥物的受控釋放，和用于其它醫(yī)療應(yīng)用。在另一個實施方案中，本發(fā)明的彈性體基質(zhì)具有足夠的回彈性以在被壓縮植入人體之后，允許恢復到在至少一維上中松弛構(gòu)型尺寸的至少約60％。在另一個實施方案中，本發(fā)明的彈性體基質(zhì)具有足夠的回彈性以在被壓縮植入人體之后，允許恢復到在至少一維上松弛構(gòu)型尺寸的至少約90％。
在本申請中，術(shù)語″生物耐久″描述在生物環(huán)境中長時間穩(wěn)定的彈性體和其它產(chǎn)物。當曝露于生物環(huán)境與可植入器具使用同等的時間時，這樣的產(chǎn)物不應(yīng)當顯示斷裂或降解、浸蝕的顯著癥狀或與采用它們有關(guān)的機械性能的顯著劣化。植入時間可以是數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年；其中引入本發(fā)明彈性體產(chǎn)物，如移植物或假體的宿主產(chǎn)物的壽命；或患者宿主對彈性體產(chǎn)物的壽命。在一個實施方案中，應(yīng)理解為所需的曝露時間至少約29天。在另一個實施方案中，應(yīng)理解為所需的曝露時間至少29天。
在一個實施方案中，本發(fā)明的生物耐久產(chǎn)品也是生物相容性的。在本申請中，術(shù)語″生物相容性的″表示當植入宿主患者中時產(chǎn)物誘導，如果存在的話，幾乎沒有的少數(shù)不利生物反應(yīng)。適用于″生物耐久″的相似考慮也適用于″生物相容性″的性能。
擬定的生物環(huán)境可以理解為體內(nèi)，例如如下患者宿主的體內(nèi)，向其中植入產(chǎn)品或?qū)ζ渚植渴┘赢a(chǎn)品，例如哺乳動物宿主如人類或其它靈長類、寵物或運動動物、家畜或食品動物、或?qū)嶒炇覄游铩Ｋ羞@樣的用途均認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在此使用的″患者″是動物。在一個實施方案中，動物是鳥，包括但不限于小雞、火雞、鴨子、鵝或鶴鶉、或哺乳動物。在另一個實施方案中，動物是哺乳動物，包括但不限于奶牛、馬、綿羊、山羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、天竺鼠、猴子和人類。在另一個實施方案中，動物是靈長類或人類。在另一個實施方案中，動物是人類。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明多孔彈性體的結(jié)構(gòu)材料是合成聚合物，特別地但不專有地為耐生物降解的彈性體聚合物，例如聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷等。這樣的彈性體通常是疏水性的，但按照本發(fā)明，可以處理以具有較不疏水性或一定程度上親水性的表面。在另一個實施方案中，可以生產(chǎn)具有較不疏水或一定程度上親水的表面的這種彈性體。
本發(fā)明的網(wǎng)狀生物耐久彈性體產(chǎn)物可以描述為具有″宏觀結(jié)構(gòu)″和″微結(jié)構(gòu)″，該術(shù)語在此以如下段落中描述的通常意義使用。
″宏觀結(jié)構(gòu)″表示由本發(fā)明生物耐久彈性體產(chǎn)物形成的制品或物品的總體物理特性，例如由制品或物品的幾何范圍描述的外圍，忽略孔或空隙；表示恰如填充孔和忽略孔內(nèi)的表面積時的外表面積的″宏觀結(jié)構(gòu)表面積″；由制品或物品占據(jù)的″宏觀結(jié)構(gòu)體積″或簡單地″體積″，它是由宏觀結(jié)構(gòu)，或簡單地″宏觀″表面積所定界的體積；和″堆積密度″，它是每單位制品或物品自身體積的重量，不同于結(jié)構(gòu)材料的密度。
″微結(jié)構(gòu)″表示構(gòu)成本發(fā)明產(chǎn)品的生物耐久彈性體材料的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的特征，例如孔尺寸；作為孔中材料表面總面積的孔表面積；和構(gòu)成本發(fā)明彈性體產(chǎn)品某些實施方案的固體結(jié)構(gòu)的支柱和交叉部分的構(gòu)型。
參考為方便起見以網(wǎng)狀泡沫特定形態(tài)的的示意圖給出的圖1。圖1是說明本發(fā)明一些實施方案的微結(jié)構(gòu)的一些特征和原則的方便方式。此圖不擬成為本發(fā)明彈性體產(chǎn)物實施方案的理想圖，也不是本發(fā)明彈性體產(chǎn)物特定實施方案的詳細描繪。由本說明書，或由制造在此所述的多孔彈性體產(chǎn)品的一種或多種本發(fā)明方法，微結(jié)構(gòu)的其它特征和原理是顯然的。
形態(tài)通常而言，所示多孔生物耐久彈性體基質(zhì)10可尤其是具有獨特形狀的單個元件或延伸的連續(xù)或無定形實體，其微結(jié)構(gòu)包括由合適生物耐久彈性體材料形成的并分散其中的網(wǎng)狀實心相12，或由此確定的連續(xù)互連空隙相14，后者是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的原理特征。
在一個實施方案中，構(gòu)成彈性體基質(zhì)10的彈性體材料可以是多種材料的混合物或共混物。在另一個實施方案中，彈性體材料是單一的合成聚合物彈性體，如以下詳細所述。
空隙相14在使用之前通常是空氣或氣體填充的。在使用期間，空隙相14在許多情況下但不是所有情況下由液體，例如由生物流體或體液填充。
如圖1所示，彈性體基質(zhì)10的實心相12具有有機結(jié)構(gòu)并包括多個較薄的支柱16，該支柱16在許多交叉部分18之間延伸和互連許多交叉部分18。交叉部分18是基本的結(jié)構(gòu)位置，在此三個或多個支柱16彼此相會。可以看到四個或五個或多個支柱16在交叉部分18或在其中可以看到兩個交叉部分18彼此合并的位置相會。在一個實施方案中，支柱16以三維方式在交叉部分18之間在紙平面以上和以下延伸，無助于特定的平面。因此，任何給定的支柱16可以從任何方向中的交叉部分18相對于在該交叉部分18結(jié)合的其它支柱16延伸。支柱16和交叉部分18可通常具有曲線形狀并在它們之間確定多個孔20或?qū)嵭南?2中的空隙空間。支柱16和交叉部分18形成互連的連續(xù)實心相。
如圖1中所示，彈性體基質(zhì)10的實心相12的結(jié)構(gòu)組件，即支柱16和交叉部分18可以顯現(xiàn)為具有一定程度的層狀構(gòu)型，好象一些是從單一片切割的，應(yīng)理解為此外觀可部分歸功于在二維圖中表示復雜三維結(jié)構(gòu)的難度。支柱16和交叉部分18可具有且在許多情況下會具有非層狀形狀，該非層狀形狀包括圓形、橢圓形和非圓形橫截面形狀并且可以沿特定結(jié)構(gòu)的面積變化的橫截面，例如它們可以漸變到更小和/或更大的橫截面同時沿它們最大的尺寸穿過。
少數(shù)孔20可以具有也稱為″窗″或″窗格″的結(jié)構(gòu)材料泡孔壁如泡孔壁22。這樣的泡孔壁到如下程度是不所需的它們阻塞流體的通路和/或組織通過孔20的增殖和增生。在一個實施方案中，泡孔壁22可以在合適的工藝步驟，如以下討論的成網(wǎng)中除去。
除在宏觀結(jié)構(gòu)表面的邊界末端以外，在圖1所示的實施方案中，彈性體基質(zhì)10的實心相12包括，如果存在的話，幾乎沒有的少數(shù)幾個自由端、盲端或突出的″支柱狀″結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)從支柱16或交叉部分18延伸但不連接到另一個支柱或交叉部分。
然而，在另外的實施方案中，實心相12可具有多個這樣的原纖(未顯示)，例如每個支柱16或交叉部分18約1-約5個原纖。在一些應(yīng)用中，這樣的原纖可以例如用于它們提供的另外表面積。然而，這樣的突出或突起結(jié)構(gòu)可阻礙或限制通過孔20的流動。
可以認為支柱16和交叉部分18限定組成空隙相14的孔20的形狀和構(gòu)型(或反之亦然)。在可以離散識別的范圍內(nèi)，許多孔20開啟進入和連通著至少兩個其它孔20。在交叉部分18，可以考慮三個或多個孔20為相會和互相連通。在某些實施方案中，空隙相14在整個彈性體基質(zhì)10中是連續(xù)的或基本連續(xù)的，意味著即使存在也很少的閉孔孔20。這樣的閉孔孔20表示有效體積的損失并可阻礙有用流體通向彈性體基質(zhì)10的內(nèi)部支柱和交叉結(jié)構(gòu)16和18的路徑。
在一個實施方案中，這樣的閉孔孔20(如果存在的話)構(gòu)成小于約15體積％的彈性體基質(zhì)10。在另一個實施方案中，這樣的閉孔孔20(如果存在的話)構(gòu)成小于約5體積％的彈性體基質(zhì)10。在另一個實施方案中，這樣的閉孔孔20(如果存在的話)構(gòu)成小于約2體積％的彈性體基質(zhì)10。閉孔孔20的存在可以由如下效應(yīng)注意到通過彈性體基質(zhì)10的流體體積流量的降低和/或細胞向內(nèi)生長和增生入彈性體基質(zhì)10中的降低。
在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10是網(wǎng)狀的。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10是基本網(wǎng)狀的。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10是完全網(wǎng)狀的。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10被除去許多泡孔壁22。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10被除去大多數(shù)泡孔壁22。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10被除去基本所有的泡孔壁22。
在另一個實施方案中，可以描述為網(wǎng)狀的實心相12包括實心結(jié)構(gòu)如支柱16和交叉部分18的連續(xù)網(wǎng)絡(luò)，而沒有任何顯著的終端、隔離區(qū)或間斷，除在彈性體基質(zhì)的邊界以外，在該網(wǎng)絡(luò)中一根假想線可以在網(wǎng)絡(luò)中的一個點完全通過實心相12的材料到達網(wǎng)絡(luò)中的任何其它點。
在另一個實施方案中，空隙相14也是空隙空間的連續(xù)網(wǎng)絡(luò)，或氣體或液體的互連通流體通路，該流體通路延伸遍及彈性體基質(zhì)10的實心相12結(jié)構(gòu)并且由彈性體基質(zhì)10的實心相12結(jié)構(gòu)限定(或限定后者)和通到所有它的外部表面。在其它實施方案中，如上所述，僅存在幾個、基本沒有、或沒有閉合或閉孔孔20，這些孔不與空隙網(wǎng)絡(luò)中的至少一個其它孔20連通。在此空隙相網(wǎng)絡(luò)中，假想線也可以在網(wǎng)絡(luò)中的一個點完全通過空隙相14到達網(wǎng)絡(luò)中的任何其它點。
與本發(fā)明的目的一致，在一個實施方案中，當彈性體基質(zhì)10在合適的體內(nèi)位置停留一定時間時，構(gòu)造彈性體基質(zhì)10的微結(jié)構(gòu)允許或促進對實心相12表面的細胞粘合，在其上形成新內(nèi)膜以及細胞和組織向內(nèi)生長和增生入空隙相14的孔20。
在另一個實施方案中，對于一些目的，這樣的細胞或組織向內(nèi)生長和增生可包括纖維化，可發(fā)生，或被促進不僅僅進入孔20的外部層，而且進入彈性體基質(zhì)10的最深內(nèi)部和遍及彈性體基質(zhì)10。因此，在此實施方案中，由彈性體基質(zhì)10占據(jù)的空間完全由形式為纖維變性、疤痕或其它組織的細胞和組織向內(nèi)生長和增生填充，當然由彈性體實心相12占據(jù)的空間除外。在另一個實施方案中，本發(fā)明的可植入器具起作用使得向內(nèi)生長的組織，例如通過支持性微脈管系統(tǒng)的延長存在來保持生機。
為此目的，特別就空隙相14的形態(tài)而言，在一個實施方案中彈性體基質(zhì)10是網(wǎng)狀的，具有開放的互連孔。不受任何特定理論的約束，相信此允許彈性體基質(zhì)10內(nèi)部由體流，如血液的自然沖洗，甚至在細胞群體居于彈性體基質(zhì)10的內(nèi)部以通過向其提供營養(yǎng)素和從其除去廢物而維持該群體之后。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10是網(wǎng)狀的具有特定尺寸范圍的開放互連孔。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10是網(wǎng)狀的具有尺寸范圍分布的開放互連孔。
希望選擇彈性體基質(zhì)10的各種物理和化學參數(shù)，這些參數(shù)包括特別是以下所述的參數(shù)，以促進根據(jù)彈性體基質(zhì)10希望用于的特定應(yīng)用的細胞向內(nèi)生長和增生。
應(yīng)理解的是，提供內(nèi)部細胞灌洗的彈性體基質(zhì)10的這種結(jié)構(gòu)是流體滲透性的并且也可提供通過和到達基質(zhì)內(nèi)部的流體路徑，用于細胞沖洗以外的目的，例如用于醫(yī)藥活性劑，如藥物，或其它生物有用材料的洗脫。這樣的材料可以任選固定到彈性體基質(zhì)10的內(nèi)表面。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，氣相12可以填充或接觸可輸送的治療氣體，例如殺菌劑如臭氧或創(chuàng)傷修補劑如一氧化一氮，條件是密封宏觀結(jié)構(gòu)表面，例如通過可生物吸收的膜，以在植入的產(chǎn)品中包含氣體直到膜侵蝕，釋放氣體以提供局部治療或其它效果。
本發(fā)明的有用實施方案包括一定程度上隨機的結(jié)構(gòu)，如圖1所示，其中支柱16、交叉部分18和孔20的形狀和大小顯著變化，并且也顯示如下情況的更有序結(jié)構(gòu)實心相和空隙相的三維互相滲透的所述特征、結(jié)構(gòu)復雜性和高流體滲透率。這樣的更有序結(jié)構(gòu)可以由本發(fā)明的方法產(chǎn)生，如以下進一步所述。
多孔性空隙相14可構(gòu)成少至50體積％的彈性體基質(zhì)10，指的是在施加任何任選內(nèi)部孔表面涂層或?qū)又坝蓮椥泽w基質(zhì)10空隙空間提供的體積。在一個實施方案中，剛剛定義的空隙相14的體積是彈性體基質(zhì)10的約70體積％-約99體積％。在另一個實施方案中，空隙相14的體積是彈性體基質(zhì)10的約80體積％-約98體積％。在另一個實施方案中，空隙相14的體積是彈性體基質(zhì)10的約90體積％-約98體積％。
如在此所用的那樣，當孔是球形或基本球形時，它的最大橫向尺寸等于孔的直徑。當孔是非球形，例如橢圓形或四面體時，它的最大橫向尺寸等于孔中從一個孔表面到另一個的最大距離，如對于橢圓孔的主軸長度或?qū)τ谒拿骟w孔的最長邊長度。在此使用的″平均直徑或其它最大橫向尺寸″表示球形或基本球形孔的數(shù)均直徑，或表示非球形孔的數(shù)均最大橫向尺寸。
在涉及血管畸形應(yīng)用等的一個實施方案中，為促進細胞向內(nèi)生長和增生并提供適當?shù)牧黧w滲透率，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸是至少約100μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸是至少約150μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸是至少約250μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸大于約250μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸大于250μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸是至少約275μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸大于約275μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸大于275μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸是至少約300μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸大于約300μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸大于300μm。
在涉及血管畸形應(yīng)用等的另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約900μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約850μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約800μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約700μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約600μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約500μm。
在涉及血管畸形應(yīng)用等的另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約100μm-約900μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約100μm-約850μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約100μm-約800μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約100μm-約700μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約150μm-約600μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約200μm-約500μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約900μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約850μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約800μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約700μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約600μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約900μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約850μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約800μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約700μm。在另一個實施方案中，孔20的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約600μm。
孔徑、孔徑分布、表面積、氣體滲透率和液體滲透率可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法測量。一些測量方法，如由A.Jena和K.Gupta總結(jié)于″過濾介質(zhì)孔結(jié)構(gòu)特性評價的先進技術(shù)以優(yōu)化它們的設(shè)計和性能(Advanced Technology for Evaluation of Pore StructureCharacteristics of Filtration Media to optimize Fheir Design andPerformance)″，在www.pmjapp.com/papers/index.html得到，并總結(jié)于公開文獻″孔體積，孔徑和液體滲透率測定的新穎無汞技術(shù)″(ANovel Mercury Free Technique for Determination of Pore Volume，Pore Size and Liquid Permeability)。可用于進行這樣測定的設(shè)備包括毛細管流動氣孔計和液體擠出孔隙率測定儀，每個設(shè)備購自PorousMaterials，Inc.(Ithaca，NY)。
大小和形狀可以采用任何所需的大小和形狀制造彈性體基質(zhì)10。本發(fā)明的益處是彈性體基質(zhì)10適于從批量原料通過細分這樣的批量原料，如通過切割、模沖壓、激光切斷、或壓縮模塑進行大量生產(chǎn)。在一個實施方案中，細分批量原料可以使用受熱表面進行。本發(fā)明的進一步益處是彈性體基質(zhì)10的形狀和構(gòu)型可以較寬地變化和可以容易地適于所需的解剖學形態(tài)。
彈性體基質(zhì)10的大小，形狀，構(gòu)型和其它相關(guān)詳細情況可以按照特定的應(yīng)用或患者定制或為了大量生產(chǎn)而標準化。然而，經(jīng)濟考慮有利于標準化。為此目的，彈性體基質(zhì)10可以嵌入包括不同大小和形狀的彈性體可植入器具片的試劑盒中。同樣，如在本說明書中別處所討論的那樣和如在共同未決申請中公開的那樣，多個，如兩個、三個或四個單個彈性體基質(zhì)10可以用作單一目標生物部位的可植入器具系統(tǒng)，將該系統(tǒng)定尺寸或成形或定尺寸和成形兩者以對于單個目標部位的治療而共同起作用。
執(zhí)行過程的從業(yè)者，他們可以是外科醫(yī)生或其它醫(yī)務(wù)或獸醫(yī)從業(yè)者，研究人員等，然后可從可利用的范圍選擇一種或多種可植入器具以用于具體的治療，例如，如在共同未決申請中描述的那樣。
例如，彈性體基質(zhì)10的最小尺寸可以小至1mm和最大尺寸大至100mm或甚至更大。然而，在一個實施方案中設(shè)想希望用于植入的這樣尺寸的彈性體基質(zhì)10具有伸長的形狀，如圓柱體、棒、管的形狀或伸長棱形形狀，或折迭、卷曲、螺旋或其它更緻密的構(gòu)型。相比較，小至1mm的尺寸可以是伸長形狀或帶狀或片狀可植入器具的橫向尺寸。
在另外的實施方案中，具有球形、立方體、四面體、曲面或其它形式的，當與任何其它尺寸相比較時不具有基本伸長尺寸和直徑或其它最大尺寸為約1mm-約100mm的彈性體基質(zhì)10可具有，例如，用于血管閉合的功用。在另一個實施方案中，具有這樣形式的彈性體基質(zhì)10的直徑或其它最大尺寸為約3mm-約20mm。
對于大多數(shù)可植入器具應(yīng)用，彈性體基質(zhì)10的宏觀結(jié)構(gòu)大小包括如下實施方案致密的形狀如球、立方體、棱錐體、四面體、圓錐體、圓柱體、梯形、平行六面體、橢圓體、紡錘體、管子或套管，和橫向尺寸為約1mm-約200mm(在另一個實施方案中，這些橫向尺寸為約5mm-約100mm)的許多較不規(guī)則形狀；厚度為約1mm-約20mm(在另一個實施方案中，這些厚度為約1mm-約5mm)和側(cè)向尺寸為約5mm-約200mm(在另一個實施方案中，這些側(cè)向尺寸為約10mm-約100mm)的片狀或條狀形狀。
對于血管畸形的治療，本發(fā)明的優(yōu)點是可以有效地采用可植入彈性體基質(zhì)組件而沒有緊密符合血管畸形構(gòu)型的任何需要，該構(gòu)型可能通常是復雜的和難以模型化。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的可植入彈性體基質(zhì)組件具有顯著不同和更簡單的構(gòu)型例如，如在共同未決申請中所述。
此外，在一個實施方案中，本發(fā)明的可植入器具，或多個可植入器具，如果使用多于一種，應(yīng)當不完全填充動脈瘤或其它血管畸形，即使當完全原位膨脹時。在一個實施方案中，本發(fā)明的完全膨脹的可植入器具的尺寸小于血管畸形和在血管畸形中提供足夠的空間以保證血管化，細胞向內(nèi)生長和增生，和用于血液到可植入器具的通路。在另一個實施方案中，本發(fā)明的完全膨脹的可植入器具的尺寸與血管畸形基本相同。在另一個實施方案中，本發(fā)明的完全膨脹可植入器具的尺寸大于血管畸形。在另一個實施方案中，本發(fā)明的完全膨脹可植入器具的體積小于血管畸形。在另一個實施方案中，本發(fā)明的完全膨脹可植入器具的體積與血管畸形基本相同。在另一個實施方案中，本發(fā)明的完全膨脹可植入器具的體積大于血管畸形。
一些有用的可植入器具形狀可近似目標血管畸形的一部分。在一個實施方案中，將可植入器具成形為相對簡單的凸面，盤狀或半球形或半橢圓體形狀和對于治療不同患者中多個不同部位適當?shù)拇笮 ?br>
設(shè)想，在另一個實施方案中，甚至當它們的孔由生物流體、體液和/或組織在時間進程中填充時，用于血管畸形應(yīng)用等的這樣可植入器具不完全填充其中它們位于的生物部位，和單個植入的彈性體基質(zhì)10的體積，在許多情況下，盡管不必須，不大于到其入口中的50％生物部位。在另一個實施方案中，單個植入的彈性體基質(zhì)10的體積不大于到其入口中的75％生物部位。在另一個實施方案中，單個植入的彈性體基質(zhì)10的體積不大于到其入口中的95％生物部位。
在另一個實施方案中，當它們的孔由生物流體、體液和/或組織在時間進程中填充時，用于血管畸形應(yīng)用等的這樣可植入器具基本填充其中它們位于的生物部位，和單個植入的彈性體基質(zhì)10的體積，在許多情況下，盡管不必須，不大于到其入口中的約100％生物部位。在另一個實施方案中，單個植入的彈性體基質(zhì)10的體積不大于到其入口中的約98％生物部位。在另一個實施方案中，單個植入的彈性體基質(zhì)10的體積不大于到其入口中的約102％生物部位。
在另一個實施方案中，當它們的孔由生物流體、體液和/或組織在時間進程中填充時，用于血管畸形應(yīng)用等的這樣可植入器具過度填充其中它們位于的生物部位，和單個植入的彈性體基質(zhì)10的體積，在許多情況下，盡管不必須，大于到其入口中的約105％生物部位。在另一個實施方案中，單個植入的彈性體基質(zhì)10的體積大于到其入口中的約125％生物部位。在另一個實施方案中，單個植入的彈性體基質(zhì)10的體積大于到其入口中的約150％生物部位。
彈性體基質(zhì)10的進一步另外形狀包括用于末端脈管閉合，毛細管封閉和其它目的的栓塞或粒子，該栓塞通常具有球形或其它所需的形狀，和平均尺寸小于約1mm，例如約10μm-約500μm。在另一個實施方案中，栓子通常具有球形或其它所需的形狀，和小于約1mm的窄分布的平均尺寸。這樣的栓塞可以是多孔的，如彈性體基質(zhì)10，如在此通常所述的，為實心或中空的。
較好表征的彈性體和彈性體可植入器具單獨，或以共混物或溶液組合用作彈性體基質(zhì)10的結(jié)構(gòu)材料的彈性體，在一個實施方案中，是具有合適機械性能的較好表征的合成彈性體聚合物，將該聚合物關(guān)于化學，物理或生物性能足夠表征以考慮為生物耐久和適于在患者中，特別地在哺乳動物和特別地在人類中用作體內(nèi)可植入器具。在另一個實施方案中，將用作彈性體基質(zhì)10的結(jié)構(gòu)材料的彈性體關(guān)于化學，物理或生物性能足夠表征以考慮為生物耐久和適于在患者中，特別地在哺乳動物和特別地在人類中用作體內(nèi)可植入器具。
彈性體基質(zhì)物理性能彈性體基質(zhì)10可具有與它的其它性能一致的任何合適的堆密度，該堆密度也稱為比重。例如，在一個實施方案中，按照ASTM標準D3574中所述測試方法測量的堆密度可以是約0.005g/cc-約0.15g/cc(約0.31lb/ft3-約9.4lb/ft3)。在另一個實施方案中，堆密度可以是約0.008g/cc-約0.127g/cc(約0.5lb/ft3-約8lb/ft3)。在另一個實施方案中，堆密度可以是約0.015g/cc-約0.115g/cc(約0.93lb/ft3-約7.2lb/ft3)。在另一個實施方案中，堆密度可以是約0.024g/cc-約0.104g/cc(約1.5lb/ft3-約6.5lb/ft3)。
彈性體基質(zhì)10可具有與它的其它性能一致的任何合適的微觀表面積。本領(lǐng)域技術(shù)人員，例如，從多孔材料的曝露平面，可通常從孔頻率，例如，每線性毫米的孔數(shù)目，預測微觀表面積，和通常從以μm計的平均細胞側(cè)直徑預測孔頻率。
其它合適的物理性能對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的，或?qū)⒊蔀轱@然的。
彈性體基質(zhì)機械性能在一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10具有足夠的結(jié)構(gòu)整體性以自支撐的和體外自立的。然而，在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10可裝配結(jié)構(gòu)支撐物如肋條或支柱。
網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10具有足夠的拉伸強度使得它可在它希望的應(yīng)用期間和在后加工步驟期間承受正常的手動或機械處理，所述步驟可能是所要求或需要的，且其條件是不發(fā)生撕裂，斷裂，破碎，碎裂或另外分解，脫落片或粒子，或另外損失它的結(jié)構(gòu)整體性。原材料的拉伸強度應(yīng)當不太高以致干擾彈性體基質(zhì)10的制造或其它加工。
因此，例如，在一個實施方案中網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的拉伸強度可以為約700kg/m2-約52,500kg/m2(約1psi-約75psi)。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的拉伸強度可以為約700kg/m2-約21,000kg/m2(約1psi-約30psi)。
足夠的最終拉伸伸長率也是所需的。例如，在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的最終拉伸伸長率為至少約150％。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的最終拉伸伸長率為至少約200％。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的最終拉伸伸長率為至少約500％。
用于本發(fā)明實施的一個實施方案是網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10，該網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10是足夠柔韌和回彈性的，即可回彈壓縮的以使得它能夠在環(huán)境條件，如在25℃下從松弛構(gòu)型初始壓縮到第一致密構(gòu)型用于通過輸送器具，如導管、內(nèi)窺鏡、注射器、膀胱鏡、套針或其它合適的引入儀器輸送，用于體外輸送，其后原位膨脹到第二工作構(gòu)型。此外，在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)在被壓縮初始尺寸的約5-95％(如壓縮初始尺寸的約19/20-1/20)之后具有在此所述的回彈壓縮性。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)在被壓縮初始尺寸的約10-90％(如壓縮初始尺寸的約9/10-1/10)之后具有在此所述的回彈壓縮性。如本文所用，當?shù)诙ぷ鳂?gòu)型體外是在至少一維上松弛構(gòu)型尺寸的至少約50％時，彈性體基質(zhì)10具有″回彈壓縮性″，即是″可回彈壓縮的″。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的回彈壓縮性使得第二工作構(gòu)型在體外是在至少一維上松弛構(gòu)型尺寸的至少約80％。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的回彈壓縮性使得第二工作構(gòu)型在體外是在至少一維上松弛構(gòu)型尺寸的至少約90％。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的回彈壓縮性使得第二工作構(gòu)型在體外是在至少一維上松弛構(gòu)型尺寸的至少約97％。
在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)在被壓縮它初始體積的約5-95％(如壓縮它初始體積的約19/20-1/20)之后具有在此所述的回彈壓縮性。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)在被壓縮它初始體積的約10-90％(如壓縮它初始體積的約9/10-1/10)之后具有在此所述的回彈壓縮性。在此使用的″體積″是由彈性體基質(zhì)最外三維輪廓掃描出的體積。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的回彈壓縮性使得第二工作構(gòu)型體內(nèi)是由松弛構(gòu)型占據(jù)的體積的至少約50％。另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的回彈壓縮性使得第二工作構(gòu)型體內(nèi)是由松弛構(gòu)型占據(jù)的體積的至少約80％。另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的回彈壓縮性使得第二工作構(gòu)型體內(nèi)是由松弛構(gòu)型占據(jù)的體積的至少約90％。另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的回彈壓縮性使得第二工作構(gòu)型體內(nèi)是由松弛構(gòu)型占據(jù)的體積的至少約97％。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10可以由開放性外科操作插入。
在一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10在50％壓縮應(yīng)變下的壓縮強度為約700-約140,000kg/m2(約1-約200psi)。在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10在50％壓縮應(yīng)變下的壓縮強度為約700-約35,000kg/m2(約1-約50psi)。在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10在50％壓縮應(yīng)變下的壓縮強度為約700-約21,000kg/m2(約1-約30psi)。在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10在75％壓縮應(yīng)變下的壓縮強度為約7,000-約210,000kg/m2(約10-約300psi)。在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10在75％壓縮應(yīng)變下的壓縮強度為約7,000-約70,000kg/m2(約10-約100psi)。在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10在75％壓縮應(yīng)變下的壓縮強度為約7,000-約28,000kg/m2(約10-約40psi)。
在另一個實施方案中，，當在約25℃下壓縮到它厚度的50％，即按照ASTM D3574時，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的壓縮永久變形不大于約30％。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的壓縮永久變形不大于約20％。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的壓縮永久變形不大于約10％。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10的壓縮永久變形不大于約5％。
在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10按照ASTM標準D3574中所述測試方法測量的撕裂強度為約0.18-約1.78kg/線性cm(約1-約10磅/線性英寸)。
表1總結(jié)了可應(yīng)用于網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的實施方案的機械性能和其它性能。另外的合適機械性能對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的，或成為顯然的。
在此所述的多孔材料的機械性能，如果不另外說明，可以根據(jù)題目為″用于軟質(zhì)多孔材料-板，粘合和模塑聚氨酯泡沫的標準測試方法″的ASTMD3574-01，或由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知為適當?shù)钠渌@樣方法測量。
此外，如果在聚合反應(yīng)之后而不是期間要向用于彈性體基質(zhì)10的彈性體賦予多孔性，對于聚合后成形和制造也需要良好的加工性能。例如，在一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10具有低粘性。
生物持續(xù)性和生物相容性在一個實施方案中，彈性體是足夠生物耐久的以適于在患者，如動物或人類中長期植入。生物耐久彈性體和彈性體基質(zhì)具有化學，物理和/或生物性能，以提供生物持續(xù)性的合理期望值，意味著彈性體當植入動物，如哺乳動物至少29天的持續(xù)時間時顯示穩(wěn)定性。長期植入的希望持續(xù)時間可根據(jù)特定的應(yīng)用而變化。對于許多應(yīng)用，可能要求顯著較長的植入時期和對于這樣的應(yīng)用可能需要生物持續(xù)性至少6，12或24個月，或多至5年的時期。特別有益的是彈性體在患者的壽命內(nèi)可以認為是生物耐久的。彈性體基質(zhì)10用于治療顱側(cè)動脈瘤的實施方案的可能用途的情況下，由于這樣的疾病自身可能在反而年輕的人類患者中存在，也許在他們?nèi)畾q時，所以超過50年的生物持續(xù)性可能是有利的。
在另一個實施方案中，植入時期對于細胞向內(nèi)生長和增生開始至少是足夠的，例如，至少約4-8周。在另一個實施方案中，通過顯示為具有這樣的化學，物理和/或生物性能以提供生物持續(xù)性的合理期望值，彈性體足夠較好地表征適于長期植入，意味著當植入希望的時期時彈性體持續(xù)顯示生物持續(xù)性。
不由任何特定的理論約束，可以通過選擇生物耐久聚合物作為用于制備本發(fā)明網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)的犧牲模塑或冷凍干燥方法的可流動材料的聚合物組分，改進本發(fā)明彈性體基質(zhì)的生物持續(xù)性。此外，改進由包括聚合，交聯(lián)，發(fā)泡和成網(wǎng)的方法形成的彈性體基質(zhì)生物持續(xù)性的另外考慮包括，是生物耐久的開始組分的選擇，和那些組分的化學計量比，使得彈性體基質(zhì)保留它的組分的生物持續(xù)性。例如，可以通過最小化如在患者體液溫度和pH下易于發(fā)生水解的化學鍵和基團，如酯基團的存在和形成改進彈性體基質(zhì)生物持續(xù)性。作為進一步的例子，可以在交聯(lián)和發(fā)泡之后進行超過約2小時的固化步驟以最小化游離胺基團在彈性體基質(zhì)中的存在。另外，重要的是，最小化可在彈性體基質(zhì)制備過程期間發(fā)生的降解，如由于對剪切或熱能量的曝露而發(fā)生，例如，可以在混合，溶解，交聯(lián)和/或發(fā)泡期間，由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法而發(fā)生。
如先前討論的那樣，生物耐久彈性體和彈性體基質(zhì)在生物環(huán)境中穩(wěn)定延長的時間。當曝露于生物環(huán)境和/或身體應(yīng)力與該使用同等的時間時，這樣的產(chǎn)品不顯示破裂，降解，侵蝕的顯著癥狀或與它們使用相關(guān)的機械性能的顯著劣化。然而，一些數(shù)量的裂紋，裂隙或韌性和硬化損失和-在稱為ESC或環(huán)境應(yīng)力開裂的時間-可能與在此所述的血管內(nèi)和其它用途相關(guān)。許多體內(nèi)應(yīng)用，如當彈性體基質(zhì)10用于血管異常的治療時，曝露它于較少，如果存在的話，機械應(yīng)力和因此，不可能產(chǎn)生導致嚴重的患者后果的機械故障。因此，由于當內(nèi)皮增生，包囊和細胞向內(nèi)生長和增生進行時彈性體性能變得較不重要，ESC的不存在可能對于在本發(fā)明希望的這樣應(yīng)用中的合適彈性體的生物耐用性而言不是必要條件。
此外，在某些植入應(yīng)用中，可以預料彈性體基質(zhì)10會在時間進程中例如，在2周到1年內(nèi)由組織、疤痕組織等成壁或包囊，或引入和完全集合入，如修復的組織或治療的腔體。在此狀況下，彈性體基質(zhì)10具有對移動或循環(huán)生物流體的降低的曝露。因此，如果不消除的話，也可能減弱不所需的、可能有害的產(chǎn)物的生物化學降解或釋放進入宿主有機體的可能性。
在一個實施方案中，彈性體基質(zhì)具有良好的生物持續(xù)性伴隨著良好的生物相容性，使得彈性體誘導，如果有的話，也是幾乎沒有的體內(nèi)不利反應(yīng)。為該目的，在關(guān)于應(yīng)用的另一個實施方案中，本發(fā)明是，當裝入希望的植入部位希望的植入時間時，不含生物不所需的或危險的、體內(nèi)可誘導這樣不利反應(yīng)或效應(yīng)的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)的彈性體或其它材料。這樣的彈性體因此應(yīng)當完全缺乏或應(yīng)當僅包含非常低的、生物可容忍數(shù)量的細胞毒素，誘變劑，致癌物和/或致畸物。在另一個實施方案中，關(guān)于要用于彈性體基質(zhì)10制造的彈性體的生物持續(xù)性的生物特性包括如下的至少一種耐生物降解性，和不存在或特別低的細胞毒性、血毒性、致癌性、致突變性、或致畸性。
本發(fā)明的方法方面現(xiàn)在參考圖2，顯示的簡要方塊流程圖給出根據(jù)本發(fā)明的方法的充分概述，因此包括生物耐久、多孔、網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的可植入器具可以從原料彈性體或彈性體試劑由幾種不同方法途徑的一種或另一種制備。
在第一種途徑中，通過使用如在它們制備期間采用的發(fā)泡劑或試劑，使由在此所述的根據(jù)本發(fā)明的方法制備的彈性體包括多個泡孔。特別地，原材料40，它可包括例如，多元醇組分，異氰酸酯，任選交聯(lián)劑，和任何所需的添加劑如表面活性劑等，用于合成所需的彈性體聚合物，具有或沒有顯著發(fā)泡或其它孔產(chǎn)生活性的聚合步驟42。選擇原材料以提供所需的機械性能和提高生物相容性和生物持續(xù)性。
然后將步驟42的彈性體聚合物產(chǎn)物在步驟48中表征為化學性質(zhì)和純度，物理和機械性能，和任選表征為所有如上所述所有的生物特性，得到較好表征的彈性體50。任選，表征數(shù)據(jù)可用于控制或改進步驟42以改進工藝或產(chǎn)物，如由叉狀箭頭51所示。選擇彈性體50為溶劑溶解性的，例如通過保證它不是交聯(lián)的，使得能夠及時分析彈性體50以用于有效的工藝控制和產(chǎn)物表征。
或者，在第二途徑中，可以選擇用于原材料40的彈性體聚合物試劑，以避免不利的副產(chǎn)物或殘余物，和如需要，精制的步驟52。然后將聚合物合成，步驟54在選擇和精制的原材料上進行以避免不利副產(chǎn)物或殘余物的產(chǎn)生。然后表征步驟54中生產(chǎn)的彈性體聚合物，步驟56，如對于步驟48所述，以促進高質(zhì)量，較好限定的產(chǎn)物，較好表征的彈性體50的生產(chǎn)。在另一個實施方案中，如由叉狀箭頭58所示反饋表征結(jié)果用于工藝控制，以促進高質(zhì)量，較好限定的產(chǎn)物，較好表征彈性體50的生產(chǎn)。
按照第三種途徑，將較好表征的彈性體50從原材料40產(chǎn)生和由商業(yè)銷售商60提供到工藝設(shè)施。將這樣的彈性體按照已知方法合成和隨后變成多孔的。此類型的例示彈性體是BIONATE80A聚氨酯彈性體。如由用于聚合反應(yīng)或用于聚合后步驟的發(fā)泡劑，可以使彈性體50變成多孔的。
本發(fā)明在一個實施方案中，提供包括聚合物成分的網(wǎng)狀生物耐久彈性體基質(zhì)，為了生物醫(yī)學植入的目的具體設(shè)計該基質(zhì)。它包括生物耐久聚合物材料，和由避免化學改變聚合物，不所需副產(chǎn)物、和包括不所需未反應(yīng)原材料的殘渣的形成的一種方法或多種方法制備。在一些情況下，由于如不所需未反應(yīng)原材料或不所需副產(chǎn)物的存在，包括聚氨酯的和由已知技術(shù)產(chǎn)生的泡沫可能不適于長期血管內(nèi)，矯形外科和相關(guān)應(yīng)用。
在一個實施方案中，較好表征的彈性體50是熱塑性的及維卡軟化溫度小于約120℃和具有便于溶劑或熔體加工的分子量。在另一個實施方案中，較好表征的彈性體50是熱塑性的及維卡軟化溫度小于約100℃和具有便于溶劑或熔體加工的分子量。可通常將彈性體50以分開的形式在此階段，如作為粒料提供以促進隨后的加工。
在成孔步驟，步驟62中使較好表征的彈性體50變成多孔的，得到多孔彈性體64。在一個實施方案中，步驟62采用不留下不所需殘余物，如對生物持續(xù)性不利的殘余物，和不改變彈性體50化學的方法。在另一個實施方案中，可以將多孔生物耐久彈性體64采用溶劑，例如揮發(fā)性有機物如己烷或異丙醇洗滌，和空氣干燥。制造步驟62可包括更復雜或較不復雜的模塑步驟或特征，例如以多孔生物耐久彈性體64的條、卷、塊等形式提供批量原料。
多孔生物耐久彈性體64可用于制造彈性體基質(zhì)10，例如如需要通過切割到所需的形狀和大小。
在另一個實施方案中，要用于制造彈性體基質(zhì)10的彈性體生物持續(xù)性的化學特性包括如下的一種或多種良好的氧化穩(wěn)定性；沒有或基本沒有易于發(fā)生生物降解的鍵，例如聚醚鍵或可水解酯鍵的化學，這些鍵可以通過將聚醚或聚酯多元醇組分引入聚氨酯而引進；相對精煉或精制的和沒有、或基本沒有不利雜質(zhì)，反應(yīng)物，副產(chǎn)物的化學方面意義明確的產(chǎn)物；低聚物等；除非彈性體是交聯(lián)的，界限分明的分子量；和除非，當然彈性體是交聯(lián)的，在生物相容性溶劑中的溶解度。
在另一個實施方案中，關(guān)于要用于彈性體基質(zhì)10制造的彈性體的生物持續(xù)性的相關(guān)特性工藝，該工藝指的是用于實心相12的彈性體制備的工藝，包括如下的一種或多種工藝再現(xiàn)性；用于產(chǎn)物一致性的工藝控制；和不利雜質(zhì)，反應(yīng)物，副產(chǎn)物，低聚物等的避免或基本脫除。
在某些實施方案中，仔細設(shè)計和控制以上討論的本發(fā)明的生孔，成網(wǎng)和其它聚合后工藝以避免改變聚合物的化學。為此目的，在某些實施方案中，本發(fā)明的方法避免引入不所需的殘余物或另外不利地影響原材料的所需生物持續(xù)性性能。在另一個實施方案中，可以將原材料進一步加工和/或表征以提高，提供或證明與生物持續(xù)性相關(guān)的性能。在另一個實施方案中，彈性體的必須性能可以表征為適當?shù)暮涂梢园凑毡景l(fā)明的教導，適應(yīng)或控制工藝特征以提高生物持續(xù)性。
來自彈性體聚合，交聯(lián)和發(fā)泡的彈性體基質(zhì)在進一步的實施方案中，本發(fā)明提供多孔生物耐久彈性體和聚合，交聯(lián)和發(fā)泡該彈性體的方法，該方法可用于生產(chǎn)在此所述的生物耐久網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。在另一個實施方案中，成網(wǎng)如下。
更特別地，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備生物耐久彈性體聚氨酯基質(zhì)的方法，該方法包括從聚碳酸酯多元醇組分和異氰酸酯組分由聚合，交聯(lián)和發(fā)泡合成基質(zhì)，因此形成孔，隨后進行泡沫的成網(wǎng)以提供網(wǎng)狀產(chǎn)物。產(chǎn)物稱為聚碳酸酯聚氨酯，是包括從，如聚碳酸酯多元醇組分的羥基和異氰酸酯組分的異氰酸酯基團形成的氨基甲酸酯基團的聚合物。在此實施方案中，方法采用受控化學以提供具有良好生物持續(xù)性特性的網(wǎng)狀彈性體產(chǎn)物。按照本發(fā)明，采用其中避免生物不所需或有害組分的化學進行聚合以提供泡沫產(chǎn)物。
在一個實施方案中，作為一種原材料，方法采用至少一種多元醇組分。對于本申請的目的，術(shù)語″多元醇組分″包括下述分子，該分子包括平均約2個羥基每個分子，即二官能多元醇或二醇，以及包括平均大于約2個羥基每個分子的那些分子，即多元醇或多官能多元醇。例示的多元醇可包括平均約2-約5個羥基每個分子。在一個實施方案中，作為一種原材料，方法采用二官能多元醇組分。在此實施方案中，由于二醇的羥基官能度是約2，它不提供所謂的具有軟鏈段交聯(lián)的″軟鏈段″。在另一個實施方案中，作為多元醇組分的一種原材料，方法以足夠的數(shù)量采用多官能多元醇組分以提供受控軟鏈段交聯(lián)度。在另一個實施方案中，方法提供足夠的軟鏈段交聯(lián)以得到穩(wěn)定的泡沫。在另一個實施方案中，軟鏈段由多元醇組分組成，該組分通常為相對低的分子量，典型地約1,000-約6,000道爾頓。因此，這些多元醇通常是液體或低熔點固體。此軟鏈段多元醇由伯羥基或仲羥基封端。在另一個實施方案中，軟鏈段多元醇組分含有約2個羥基每個分子。在另一個實施方案中，軟鏈段多元醇組分含有大于約2個羥基每個分子，一些多元醇分子要求多于2個羥基每個多元醇分子以賦予軟鏈段交聯(lián)。
在一個實施方案中，在多元醇組分中每個分子的羥基的平均數(shù)目是約2。在另一個實施方案中，在多元醇組分中每個分子的羥基的平均數(shù)目大于約2。在另一個實施方案中，在多元醇組分中每個分子的羥基的平均數(shù)目大于2。在一個實施方案中，多元醇組分包括叔碳鍵。在一個實施方案中，多元醇組分包括多個叔碳鍵。
在一個實施方案中，多元醇組分是聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚碳酸酯多元醇、烴多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(醚-共-酯)多元醇、聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烴)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(酯-共-碳酸酯)多元醇、聚(酯-共-烴)多元醇、聚(酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烴)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烴-共-硅氧烷)多元醇、或其混合物。
聚醚類型多元醇是，如環(huán)氧烷烴如環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷，與二醇或多羥基醇的低聚物，后者以導致大于2的羥基官能度以允許軟鏈段交聯(lián)。聚酯類型多元醇是，如羧酸與二醇或三醇的反應(yīng)產(chǎn)物，如己二酸乙二醇酯、己二酸丙二醇酯、己二酸丁二醇酯、己二酸二甘醇酯、鄰苯二甲酸酯、聚己內(nèi)酯和蓖麻油的低聚物。當反應(yīng)物包括羥基官能度大于2的那些，如多羥基醇時，軟鏈段交聯(lián)是可能的。
聚碳酸酯類型多元醇是生物耐久的和典型地來自一種類型烴二醇或，對于多種二醇而言，每種具有在羥基之間不同烴鏈長度的烴二醇與碳酸酯單體的反應(yīng)。在相鄰碳酸酯之間的烴鏈長度與原始二醇的烴鏈長度相同。例如，二官能聚碳酸酯多元醇可以由如下方式制備反應(yīng)1，6-己二醇與碳酸鹽，如碳酸氫鈉以提供聚碳酸酯類型多元醇1，6-己二醇碳酸酯。此反應(yīng)的市售產(chǎn)物的分子量為約1,000-約5,000道爾頓。如果聚碳酸酯多元醇在25℃下為固體，它典型地在進一步加工之前熔融?；蛘?，在一個實施方案中，液體聚碳酸酯多元醇組分可以從烴二醇的混合物，如1，6-己二醇、環(huán)己基二甲醇和1，4-丁二醇的所有三元或任意二元組合制備。不由任何特定的理論約束，認為烴二醇的這樣混合物破壞產(chǎn)物聚碳酸酯多元醇組分的結(jié)晶度，使得它在25℃下為液體和因此，在包括它的泡沫中，得到相對更軟的泡沫。
當用于生產(chǎn)聚碳酸酯多元醇的反應(yīng)物包括羥基官能度大于2的那些，如多羥基醇，時軟鏈段交聯(lián)是可能的。每個分子羥基的平均數(shù)目大于2的聚碳酸酯多元醇，如聚碳酸酯三醇，可以通過使用，例如，己三醇，在聚碳酸酯多元醇組分的制備中制備。為制備液體聚碳酸酯三醇組分，與其它含羥基材料例如，環(huán)己基三甲醇和/或丁三醇的混合物可以與碳酸酯以及己三醇反應(yīng)。
商業(yè)烴類型多元醇典型地來自二烯烴與乙烯基單體的自由基聚合，因此，它們典型地是二官能的羥基封端材料。
聚硅氧烷多元醇是，包括羥基端基的如烷基和/或芳基取代硅氧烷如二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷或甲基苯基硅氧烷的低聚物。每個分子羥基的平均數(shù)目大于2的聚硅氧烷多元醇，如聚硅氧烷三醇，可以通過使用，例如，甲基羥甲基硅氧烷，在聚硅氧烷多元醇組分的制備中制備。
當然，不需要限制特定類型的多元醇于從單一單體單元形成的那些。例如，聚醚類型多元醇可以從環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的混合物形成。
另外，在另一個實施方案中，共聚物或共聚多元醇可以從任何以上的多元醇由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。因此，可以使用如下二元組分多元醇共聚物聚(醚-共-酯)多元醇、聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烴)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(酯-共-碳酸酯)多元醇、聚(酯-共-烴)多元醇、聚(酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烴)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇和聚(烴-共-硅氧烷)多元醇。例如，聚(醚-共-酯)多元醇可以從與包括己二酸乙二醇酯的聚酯單元共聚的從環(huán)氧乙烷形成的聚醚單元形成。在另一個實施方案中，共聚物是聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烴)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烴)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烴-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一個實施方案中，共聚物是聚(碳酸酯-共-烴)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烴-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一個實施方案中，共聚物是聚(碳酸酯-共-烴)多元醇。例如，聚(碳酸酯-共-烴)多元醇可以通過聚合1，6-己二醇、1，4-丁二醇和烴類型多元醇與碳酸酯形成。
在另一個實施方案中，多元醇組分是聚醚多元醇、聚碳酸酯多元醇、烴多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烴)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烴)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烴-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一個實施方案中，多元醇組分是聚碳酸酯多元醇、烴多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(碳酸酯-共-烴)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烴-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一個實施方案中，多元醇組分是聚碳酸酯多元醇、聚(碳酸酯-共-烴)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烴-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一個實施方案中，多元醇組分是聚碳酸酯多元醇、聚(碳酸酯-共-烴)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一個實施方案中，多元醇組分是聚碳酸酯多元醇。
此外，在另一個實施方案中，多元醇和共聚多元醇的混合物、摻合物和/或共混物可用于本發(fā)明的彈性體基質(zhì)。在另一個實施方案中，改變多元醇的分子量。在另一個實施方案中，改變多元醇的官能度。
在另一個實施方案中，由于二官能聚碳酸酯多元醇或二官能烴多元醇它們自身不能誘導軟鏈段交聯(lián)，通過使用羥基官能度大于約2的擴鏈劑組分將更高的官能度引入配方。在另一個實施方案中，通過使用異氰酸酯基團官能度大于約2的異氰酸酯組分引入更高的官能度。
分子量為約2,000-約6,000道爾頓的商業(yè)聚碳酸酯二醇購自Stahl，Inc.(荷蘭)和Bayer Corp.(Leverkusen，德國)。商業(yè)烴多元醇購自Sartomer(Exton，PA)。商業(yè)聚醚多元醇是容易獲得的，如PLURACOL，如官能度為3的PLURACOLGP430和來自BASFCorp.(Wyandotte，MI)的LUPRANOL系，來自Dow ChemicalCorp.(Midland，MI.)的VORANOL，來自Bayer，和來自HuntsmanCorp.(Madison Heights，MI)的BAYCOLLB，DESMOPHEN和MULTRANOL。商業(yè)聚酯多元醇是容易獲得的，如來自BASF的LUPRAPHEN，來自Dow的TONE聚己內(nèi)酯和VORANOL，來自Bayer，和來自Huntsman的BAYCOLL A和DESMOPHENU系列。商業(yè)聚硅氧烷多元醇是容易獲得的，如來自Dow。
方法也采用至少一種異氰酸酯組分和，任選至少一種擴鏈劑組分以提供所謂的″硬鏈段″。對于本申請的目的，術(shù)語″異氰酸酯組分″包括平均包括約2個異氰酸酯基團每個分子的分子以及平均包括大于約2個異氰酸酯基團每個分子的那些分子。異氰酸酯組分的異氰酸酯基團與其它成分的反應(yīng)性氫基反應(yīng)，如與鍵合到羥基中氧的氫和與鍵合到多元醇組分、擴鏈劑、交聯(lián)劑和/或水的胺基團中氮的氫是反應(yīng)性的。特別地，當水存在，如作為發(fā)泡劑或其組分時，水可以與異氰酸酯組分的異氰酸酯基團反應(yīng)以形成胺，該胺可以與另一個異氰酸酯基團反應(yīng)以形成脲部分。因此，由于它可包含氨基甲酸酯部分和脲部分，最終的聚合物是聚氨酯-脲。對于本申請的目的，從異氰酸酯組分形成的″聚氨酯″包括聚氨酯、聚氨酯-脲、和它們的混合物。在一個實施方案中，使用水作為發(fā)泡劑從異氰酸酯組分形成的本發(fā)明聚氨酯平均包括比脲部分多的氨基甲酸酯部分。
在一個實施方案中，異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目是約2。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于約2。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于2。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于2.05。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于約2.05。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于2.1。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于約2.1。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于2.2。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于約2.2。
異氰酸酯指數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的數(shù)量，是配制劑中用于反應(yīng)的異氰酸酯基團數(shù)目對配制劑中能夠與那些異氰酸酯基團反應(yīng)的基團，例如，當存在時，二醇，多元醇組分，擴鏈劑和水的反應(yīng)性基團的摩爾比。在一個實施方案中，異氰酸酯指數(shù)是約0.9-約1.1。在另一個實施方案中，異氰酸酯指數(shù)是約0.9-1.029。在另一個實施方案中，異氰酸酯指數(shù)是約0.9-1.028。在另一個實施方案中，異氰酸酯指數(shù)是約0.9-約1.025。在另一個實施方案中，異氰酸酯指數(shù)是約0.9-約1.02。在另一個實施方案中，異氰酸酯指數(shù)是約0.98-約1.02。在另一個實施方案中，異氰酸酯指數(shù)是約0.9-約1.0。在另一個實施方案中，異氰酸酯指數(shù)是約0.9-約0.98。
例示的二異氰酸酯包括脂族二異氰酸酯、包括芳族基團的異氰酸酯，所謂的″芳族二異氰酸酯″、及其混合物。脂族二異氰酸酯包括四亞甲基二異氰酸酯、環(huán)己烷-1，2-二異氰酸酯、環(huán)己烷-1，4-二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、亞甲基-雙-(對環(huán)己基異氰酸酯)(″H12MDI″)、及其混合物。芳族二異氰酸酯包括對亞苯基二異氰酸酯、4，4′-二苯甲烷二異氰酸酯(″4，4′-MDI″)、2，4′-二苯甲烷二異氰酸酯(″2，4′-MDI″)、2，4-甲苯二異氰酸酯(″2，4-TDI″)、2，6-甲苯二異氰酸酯(″2，6-TDI″)、間四甲基苯二亞甲基二異氰酸酯、及其混合物。
平均包括大于約2個異氰酸酯基團每個分子的例示的異氰酸酯組分包括六亞甲基二異氰酸酯和水的加合物，該加合物包括約3個異氰酸酯基團，以DESMODURN100購自Bayer，和包括約3個異氰酸酯基團的六亞甲基二異氰酸酯三聚體，該三聚體以MONDURN3390購自Bayer。
在一個實施方案中，異氰酸酯組分包含至少約5wt％的2，4′-MDI與余量4，4′-MDI的混合物，借此排除由Brady′550公開的含有小于3wt％的2，4′-MDI的聚醚或聚碳酸酯聚氨酯。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分包含至少5wt％的2，4′-MDI與余量4，4′-MDI的混合物。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分包含約5％-約50wt％的2，4′-MDI與余量4，4′-MDI的混合物。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分包含5％-約50wt％的2，4′-MDI與余量4，4′-MDI的混合物。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分包含約5％-約40wt％的2，4′-MDI與余量4，4′-MDI的混合物。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分包含5％-約40wt％的2，4′-MDI與余量4，4′-MDI的混合物。在另一個實施方案中，異氰酸酯組分包含5％-約35wt％的2，4′-MDI與余量4，4′-MDI的混合物。不由任何特定的理論約束，認為由于來自不對稱的2，4′-MDI結(jié)構(gòu)的硬鏈段的結(jié)晶度的破壞，在含有4，4′-MDI的共混物中較高數(shù)量2，4′-MDI的使用導致更軟的彈性體基質(zhì)。
合適的二異氰酸酯包括MDI，如ISONATE125M，來自Dow的PAPI系列和來自Bayer的MONDUR M的某些成員；包含4，4′-MDI和2，4′-MDI混合物的異氰酸酯，如每種來自Huntsman的RUBINATE9433和RUBINATE 9258，和來自Dow的ISONATE 50OP；如來自Lyondell Corp.(Houston，TX)的TDI；異佛爾酮二異氰酸酯，如來自Degussa(德國)的VESTAMAT；H12MDI，如來自Bayer的DESMODUR W；和來自BASF的各種二異氰酸酯。
平均包括大于約2個異氰酸酯基團每個分子的合適異氰酸酯組分包括如下改性二苯甲烷-二異氰酸酯類型，每種購自Dow異氰酸酯基團官能度為約3的ISOBIND1088；異氰酸酯基團官能度為約2.1的ISONATE 143L；異氰酸酯基團官能度為約2.7的PAPI 27；異氰酸酯基團官能度為約2.3的PAPI 94；異氰酸酯基團官能度為約3的PAPI 580N；和異氰酸酯基團官能度為約3.2的PAPI 20。平均包括大于約2個異氰酸酯基團每個分子的其它異氰酸酯組分包括如下物質(zhì)，每種購自Huntsman異氰酸酯基團官能度為約2.01的RUBINATE9433；和異氰酸酯基團官能度為約2.33的RUBINATE9258。
例示的擴鏈劑包括二醇、二元胺、鏈烷醇胺及其混合物。在一個實施方案中，擴鏈劑是含有2-10個碳原子的脂族二醇。在另一個實施方案中，二醇擴鏈劑選自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、二甘醇、三甘醇及其混合物。在另一個實施方案中，擴鏈劑是含有2-10個碳原子的二元胺。在另一個實施方案中，二元胺擴鏈劑選自乙二胺、1，3-二氨基丁烷、1，4-二氨基丁烷、1，5二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、異佛爾酮二胺及其混合物。在另一個實施方案中，擴鏈劑是含有2-10個碳原子的鏈烷醇胺。在另一個實施方案中，鏈烷醇胺擴鏈劑選自二乙醇胺、三乙醇胺、異丙醇胺、二甲基乙醇胺、甲基二乙醇胺、二乙基乙醇胺及其混合物。
市售擴鏈劑包括購自Huntsman的JEFFAMINE系列二元胺、三元胺和聚醚胺，來自Creanova的VERSAMIN異佛爾酮二胺，購自Air Products Corp.(Allentown，PA)的VERSALINK系列二元胺，購自Dow的乙醇胺、二乙基乙醇胺和異丙醇胺，和來自Bayer，BASF和UOP Corp.(Des Plaines，IL)的各種擴鏈劑。
在一個實施方案中，存在少量非必要的成分，如多官能羥基化合物或官能度大于2的其它交聯(lián)劑，如甘油，以允許交聯(lián)。在另一個實施方案中，非必要的多官能交聯(lián)劑的存在數(shù)量剛剛足以達到穩(wěn)定的泡沫，即不崩塌以成為非泡沫狀的泡沫?；蛘撸虼送?，可以與芳族二異氰酸酯組合使用脂族和環(huán)脂族異氰酸酯的多官能加合物以賦予交聯(lián)。或者，或此外，可以與脂族二異氰酸酯組合使用脂族和環(huán)脂族異氰酸酯的多官能加合物以賦予交聯(lián)。
任選，方法在某些實施方案中采用至少一種選自如下的催化劑發(fā)泡催化劑，如叔胺、膠凝催化劑，如二月桂酸二丁基錫、及其混合物。另外，在本領(lǐng)域已知叔胺催化劑也可以具有膠凝化效果，即它們可用作發(fā)泡催化劑和膠凝催化劑。例示的叔胺催化劑包括來自ToyoSoda Co.(日本)的TOTYCAT系，來自Texaco Chemical Co.(Austin，TX)的TEXACAT系，來自Th.Goldschmidt Co.(德國)的KOSMOS和TEGO系，來自Rohm和Haas(Philadelphia，PA)的DMP系，來自Kao Corp.(日本)的KAO LIZER系，和來自Enterprise ChemicalCo.(Altamonte Springs，F(xiàn)L)的QUINCAT系。例示的有機錫催化劑包括來自Witco Corporation(Middlebury，CT)的FOMREZ和FOMREZ UL系，來自Cosan Chemical Co.(Carlstadt，NJ)的COCURE和COSCAT系，和來自Air Products的DABCO和POLYCAT系。
在某些實施方案中，方法采用至少一種表面活性劑。例示的表面活性劑包括來自Dow Corning(Midland，MI)的DC 5241和其它非離子有機硅氧烷，如購自Dow Coming，Air Products和GeneralElectric(waterford，NY)的聚二甲基硅氧烷類型。
交聯(lián)的聚氨酯可以由多種方案制備，包括預聚物方法和一步法。涉及預聚物的實施方案如下。首先，由常規(guī)方法從至少一種異氰酸酯組分(如MDI)和至少一種官能度大于2的多官能軟鏈段材料(如官能度為3的基于聚醚的軟鏈段)制備預聚物。然后，將預聚物，任選至少一種催化劑(如二月桂酸二丁基錫)和至少一種二官能擴鏈劑(如1，4-丁二醇)在混合容器中混合以固化或交聯(lián)混合物。在另一個實施方案中，交聯(lián)在模具中進行。在另一個實施方案中，交聯(lián)和發(fā)泡，即成孔，一起進行。在另一個實施方案中，交聯(lián)和發(fā)泡一起在模具中進行。
或者，可以使用所謂的″一步法″方案。一步法實施方案不要求單獨的預聚物制備步驟。在一個實施方案中，將原材料，如在先前段落中所述的那些，在混合容器中混合和然后發(fā)泡和交聯(lián)。在另一個實施方案中，將成分在混合它們之前加熱。在另一個實施方案中，將成分在混合它們時加熱。在另一個實施方案中，交聯(lián)在模具中進行。在另一個實施方案中，發(fā)泡和交聯(lián)一起進行。在另一個實施方案中，交聯(lián)和發(fā)泡一起在模具中進行。在另一個實施方案中，在混合容器中混合除異氰酸酯組分以外的所有成分。然后加入異氰酸酯組分，如采用高速攪拌，和發(fā)泡和交聯(lián)跟著發(fā)生。在另一個實施方案中，將此發(fā)泡混合物傾入模具和使其起發(fā)。
在另一個實施方案中，將多元醇組分與異氰酸酯組分和其它非必要的添加劑，如粘度改進劑，表面活性劑和/或胞孔擴張劑混合以形成第一液體。在另一個實施方案中，多元醇組分在混合溫度下或在混合溫度范圍內(nèi)是液體。在另一個實施方案中，多元醇組分是固體，因此，在混合之前，如通過加熱液化多元醇組分。在另一個實施方案中，多元醇組分是固體，因此，提高混合溫度或混合溫度范圍使得在混合之前液化多元醇組分。其次，通過混合發(fā)泡劑和非必要的添加劑，如膠凝催化劑和/或發(fā)泡催化劑形成第二液體。然后，將第一液體和第二液體在混合容器中混合和然后發(fā)泡和交聯(lián)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備軟質(zhì)聚氨酯生物耐久基質(zhì)的方法，該基質(zhì)在聚碳酸酯多元醇組分和異氰酸酯組分原材料的基礎(chǔ)上能夠成網(wǎng)狀。在另一個實施方案中，提供用于制備回彈聚氨酯基質(zhì)的多孔生物耐久彈性體聚合方法，該方法包括混合聚碳酸酯多元醇組分和脂族異氰酸酯組分，例如H12MDI。
在另一個實施方案中，泡沫基本沒有異氰脲酸鍵，因此排除由Brady′550公開的含有異氰脲酸酯鍵的聚醚或聚碳酸酯聚氨酯。在另一個實施方案中，泡沫不含有異氰脲酸酯鍵。在另一個實施方案中，泡沫基本沒有縮二脲鍵。在另一個實施方案中，泡沫不含有縮二脲鍵。在另一個實施方案中，泡沫基本沒有脲基甲酸酯鍵。在另一個實施方案中，泡沫不含有脲基甲酸酯鍵。在另一個實施方案中，泡沫基本沒有異氰脲酸酯和縮二脲鍵。在另一個實施方案中，泡沫不含有異氰脲酸酯和縮二脲鍵。在另一個實施方案中，泡沫基本沒有異氰脲酸酯和脲基甲酸酯鍵。在另一個實施方案中，泡沫不含有異氰脲酸酯和脲基甲酸酯鍵。在另一個實施方案中，泡沫基本沒有脲基甲酸酯和縮二脲鍵。在另一個實施方案中，泡沫不含有脲基甲酸酯和縮二脲鍵。在另一個實施方案中，泡沫基本沒有脲基甲酸酯、縮二脲和異氰脲酸酯鍵。在另一個實施方案中，泡沫不含有脲基甲酸酯、縮二脲和異氰脲酸酯鍵。不由任何特定的理論約束，認為，由于硬鏈段的較低的交聯(lián)，脲基甲酸酯，縮二脲和/或異氰脲酸酯鍵的不存在向彈性體基質(zhì)提供提高的柔韌性程度。
在某些實施方案中，可以包括有助于達到穩(wěn)定泡沫的添加劑例如，表面活性劑和催化劑。通過限制這樣添加劑的數(shù)量到所需的最小值同時保持每種添加劑的官能度，可以控制對產(chǎn)物毒性的影響。
在一個實施方案中，生產(chǎn)各種密度，如約0.005-約0.15g/cc(約0.31-約9.4lb/ft3)的彈性體基質(zhì)。如由發(fā)泡劑或起泡劑的數(shù)量，異氰酸酯指數(shù)，配制劑中的異氰酸酯組分含量，反應(yīng)放熱曲線，和/或發(fā)泡環(huán)境的壓力控制密度。
例示的發(fā)泡劑包括水和物理發(fā)泡劑，如揮發(fā)性有機化學品如烴、乙醇和丙酮，和各種氟碳化合物和它們更環(huán)境友好的替代物，如氟烴、氯氟碳化合物和氯氟烴。水與異氰酸酯基團的反應(yīng)得到二氧化碳，它用作發(fā)泡劑。另外，發(fā)泡劑的組合，如水與氟碳化合物的組合可用于某些實施方案。在另一個實施方案中，水用作發(fā)泡劑。商業(yè)氟碳化合物發(fā)泡劑購自Huntsman，E.I.duPont de Nemours andCo.(Wilmington，DE)，Allied Chemical(Minneapolis，MN)和Honeywell(Morristown，NJ)。
對于本發(fā)明的目的，對于每100重量份(或100克)通過發(fā)泡和交聯(lián)用于制備彈性體基質(zhì)的多元醇組分(如聚碳酸酯多元醇，聚硅氧烷多元醇)，配制劑中按重量的存在的其它組分的數(shù)量如下約10-約90份(或克)異氰酸酯指數(shù)為約0.85-約1.10的異氰酸酯組分(如MDI，s，它們的混合物，H12MDI)，約0.5-約5.0份(或克)發(fā)泡劑(如水)，約0.1-約0.8份(或克)發(fā)泡催化劑(如叔胺)，約0.5-約2.5份(或克)表面活性劑，和約0.3-約1.0份(或克)胞孔擴張劑。當然，使用的異氰酸酯組分的實際數(shù)量相關(guān)于和依賴于對于特定配制劑的異氰酸酯指數(shù)大小。另外，對于每100重量份(或100克)通過發(fā)泡和交聯(lián)用于制備彈性體基質(zhì)的多元醇組分，當在配制劑中存在時如下非必要組分的數(shù)量按重量如下至多約20份(或克)擴鏈劑，至多約20份(或克)交聯(lián)劑，至多約0.3份(或克)膠凝催化劑(如包含錫的化合物)，至多約10.0份(或克)物理發(fā)泡劑(如烴，乙醇，丙酮，氟碳化合物)，和至多約8份(或克)粘度改進劑。
具有由測試測定的用于本發(fā)明目的的適當性能，例如在人體溫度下可接受的壓縮永久變形、空氣流、拉伸強度和壓縮性能的基質(zhì)然后可以成網(wǎng)狀。
在另一個實施方案中，將膠凝催化劑，如錫催化劑省略和任選由另一種催化劑，如叔胺取代。在一個實施方案中，叔胺催化劑包括一種或多種非芳族胺。在另一個實施方案中，進行反應(yīng)使得叔胺催化劑，如果采用的話，完全反應(yīng)入聚合物，和避免該叔胺催化劑的殘余物。在另一個實施方案中，省略膠凝催化劑，和，代之以使用更高的發(fā)泡溫度。
在另一個實施方案中，為提高生物持續(xù)性和生物相容性，選擇用于聚合方法的成分以避免或最小化最終產(chǎn)物彈性體基質(zhì)中生物不利物質(zhì)或易受生物侵襲的物質(zhì)的存在。
按照本發(fā)明的另外的制備實施方案涉及作為發(fā)泡劑的水由水溶性球、填料或粒子部分地或完全地代替，在基質(zhì)完全交聯(lián)之后，如通過洗滌，萃取或熔融除去這些球，填料或粒子。
彈性體基質(zhì)的成網(wǎng)可以將彈性體基質(zhì)10經(jīng)歷任何的各種后加工處理，以提高它的功用，在此描述它們的一些和它們的其它對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。在一個實施方案中，本發(fā)明多孔產(chǎn)物的成網(wǎng)，如果已經(jīng)不是所述生產(chǎn)方法的一部分，可用于除去至少一部分任何存在的內(nèi)部″窗″，即圖1中說明的殘余泡孔壁22。成網(wǎng)傾向于增加孔隙率和流體滲透率。
具有一些破裂泡孔壁的多孔的或泡沫的材料通常稱為″開孔″材料或泡沫。相反，其許多，即至少約50％，的泡孔壁已經(jīng)除去的多孔材料稱為″網(wǎng)狀″或″至少部分網(wǎng)狀的″。其更多，即至少約65％，的泡孔壁已經(jīng)除去的多孔材料稱為″進一步網(wǎng)狀的″。如果除去大多數(shù)，即至少約80％，或基本上所有，即至少約90％，的泡孔壁，則保留的多孔材料分別稱為″基本網(wǎng)狀″或″完全網(wǎng)狀的″。理解，按照此本領(lǐng)域使用，網(wǎng)狀材料或泡沫包括至少部分開放互連泡孔的網(wǎng)絡(luò)，因此排除由Brady′550公開的非網(wǎng)狀聚醚或聚碳酸酯聚氨酯。
″成網(wǎng)″通常表示除去這樣泡孔壁的方法，即，泡孔壁不僅僅由破碎方法破裂。另外，不所需的破碎產(chǎn)生必須由進一步加工除去的碎屑?？梢赃M行成網(wǎng)的方法有例如，可以通過溶解出泡孔壁，另外稱為″化學成網(wǎng)″或″溶劑成網(wǎng)″；或通過燃燒或爆炸出泡孔壁，另外稱為″燃燒成網(wǎng)″，″熱成網(wǎng)″或″沖擊成網(wǎng)″。在一個實施方案中，這樣的過程可用于本發(fā)明的方法，以將彈性體基質(zhì)10成網(wǎng)狀。在另一個實施方案中，成網(wǎng)通過多個成網(wǎng)步驟完成。在另一個實施方案中，使用兩個成網(wǎng)步驟。在另一個實施方案中，第一燃燒成網(wǎng)之后為第二燃燒成網(wǎng)。在另一個實施方案中，燃燒成網(wǎng)之后為化學成網(wǎng)。在另一個實施方案中，化學成網(wǎng)之后為燃燒成網(wǎng)。在另一個實施方案中，第一化學成網(wǎng)之后為第二化學成網(wǎng)。
在涉及血管畸形應(yīng)用等的一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供互連孔結(jié)構(gòu)，孔的平均直徑或其它最大橫向尺寸為至少約100μm。在另一個實施方案中，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)含有平均直徑或其它最大橫向尺寸至少約150μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀來提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為至少約250μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸大于約250μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于250μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為至少約275μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸大于約275μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于275μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為至少約300μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸大于約300μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于300μm的孔。
在涉及血管畸形應(yīng)用等的另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約900μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約850μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約800μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約700μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約600μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸不大于約500μm的孔。
在涉及血管畸形應(yīng)用等的另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約100μm-約900μm的孔。在涉及血管畸形應(yīng)用等的另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約100μm-約850μm的孔。在涉及血管畸形應(yīng)用等的另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約100μm-約800μm的孔。在涉及血管畸形應(yīng)用等的另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約100μm-約700μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約150μm-約600μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約200μm-約500μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約900μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約850μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約800μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約700μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于約250μm-約600μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約900μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約850μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約800μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約700μm的孔。在另一個實施方案中，可以將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約600μm的孔。
任選，可以例如通過在成網(wǎng)之前或之后溶劑萃取精制網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。任何這樣的溶劑萃取或其它精制方法，在一個實施方案中是相對適度的方法，進行該方法以避免或最小化對彈性體基質(zhì)機械或物理性能的可能不利影響，該性能是滿足本發(fā)明的目的必須的。
一種實施方案采用化學成網(wǎng)，其中在包括無機酸的酸浴中將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀。另一種實施方案采用化學成網(wǎng)，其中在包括無機堿的苛性堿浴中將彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀。另一種實施方案采用在高溫下化學成網(wǎng)。另一種化學成網(wǎng)實施方案采用溶劑，往往稱為溶劑成網(wǎng)，其中不留下殘余物的揮發(fā)性溶劑用于該方法。在另一個實施方案中，將聚碳酸酯聚氨酯由選自如下的溶劑而溶劑成網(wǎng)狀四氫呋喃(″THF″)、二甲基乙酰胺(″DMAC″)、二甲基亞砜(″DMSO″)、二甲基甲酰胺(″DMF″)、N-甲基-2-吡咯烷酮，也稱為m-皮羅依(m-pyrol)、和它們的混合物。在另一個實施方案中，將聚碳酸酯聚氨酯采用THF溶劑成網(wǎng)。在另一個實施方案中，將聚碳酸酯聚氨酯采用N-甲基-2-吡咯烷酮溶劑成網(wǎng)。在另一個實施方案中，將聚碳酸酯聚氨酯采用強堿化學成網(wǎng)。在另一個實施方案中，強堿的pH是至少約9。
在任意的這些化學成網(wǎng)實施方案中，可以任選洗滌網(wǎng)狀泡沫。在任意的這些化學成網(wǎng)實施方案中，可以任選干燥網(wǎng)狀泡沫。
在一個實施方案中，可以采用燃燒成網(wǎng)，其中可燃性氣氛，如氫氣和氧氣的混合物，如由火花點燃。在另一個實施方案中，燃燒成網(wǎng)在壓力腔中進行。在另一個實施方案中，在引入氫氣，氧氣或其混合物之前，由抽空至少約2分鐘將壓力腔中的壓力基本降低，如到小于約150-100毫乇。在另一個實施方案中，在引入氫氣，氧氣或其混合物之前，在多于一個循環(huán)中基本降低壓力腔中的壓力，例如，基本降低壓力，引入非反應(yīng)性氣體如氬氣或氮氣，然后再次基本降低壓力。發(fā)生成網(wǎng)的溫度可以由，如腔室保持的溫度和/或由腔室中氫氣/氧氣比例來影響。在另一個實施方案中，燃燒成網(wǎng)之后為退火時期。在任意的這些燃燒成網(wǎng)實施方案中，可以任選洗滌網(wǎng)狀泡沫。在任意的這些燃燒成網(wǎng)實施方案中，可以任選干燥網(wǎng)狀泡沫。
在一個實施方案中，進行網(wǎng)化工藝以提供有利于細胞向內(nèi)生長和增生入基質(zhì)內(nèi)部的彈性體基質(zhì)構(gòu)型。在另一個實施方案中，進行網(wǎng)化工藝以提供這樣的彈性體基質(zhì)構(gòu)型，即，該構(gòu)型有利于在此所述的整個配置用于植入的彈性體基質(zhì)中的細胞向內(nèi)生長和增生。
術(shù)語″配置″和它的衍生術(shù)語用于表示術(shù)語所應(yīng)用于的相應(yīng)結(jié)構(gòu)的布置、成形和定尺寸。因此，提及結(jié)構(gòu)為用于一定目的而″配置″，則是希望表示選擇或設(shè)計相關(guān)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)一部分的整體空間幾何以服務(wù)所述目的。
由犧牲模塑的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)通常，用于本發(fā)明實施的，在一個實施方案中足夠較好表征的合適彈性體材料包括下述的彈性體，即，該彈性體具有或可以配制成具有本說明書中所述所需機械性能和具有有利于生物持續(xù)性的化學，使得它們提供適當生物持續(xù)性的合理期望值。
特別感興趣的是例如，其化學與生物持續(xù)性性能相關(guān)的熱塑性彈性體如聚氨酯。在一個實施方案中，這樣的熱塑性聚氨酯彈性體包括聚碳酸酯聚氨酯、聚酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烴聚氨酯(即從如下物質(zhì)形成的那些熱塑性彈性體聚氨酯至少一種平均包括約2個異氰酸酯基團每個分子的異氰酸酯組分和至少一種羥基封端烴低聚物和/或烴聚合物)、含有所謂″混合″軟鏈段的聚氨酯、及其混合物?；旌宪涙湺尉郯滨ナ潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的和包括，如聚碳酸酯-聚酯聚氨酯、聚碳酸酯-聚醚聚氨酯、聚碳酸酯-聚硅氧烷聚氨酯、聚碳酸酯-烴聚氨酯、聚碳酸酯-聚硅氧烷-烴聚氨酯、聚酯-聚醚聚氨酯、聚酯-聚硅氧烷聚氨酯、聚酯-烴聚氨酯、聚醚-聚硅氧烷聚氨酯、聚醚-烴聚氨酯、聚醚-聚硅氧烷-烴聚氨酯和聚硅氧烷-烴聚氨酯。在另一個實施方案中，熱塑性聚氨酯彈性體包括聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烴聚氨酯、含有這些混合軟鏈段的聚氨酯、或其混合物。在另一個實施方案中，熱塑性聚氨酯彈性體包括聚碳酸酯聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烴聚氨酯、含有這些混合軟鏈段的聚氨酯、或其混合物。在另一個實施方案中，熱塑性聚氨酯彈性體是聚碳酸酯聚氨酯、或其混合物。在另一個實施方案中，熱塑性聚氨酯彈性體是聚硅氧烷聚氨酯、或其混合物。在另一個實施方案中，熱塑性聚氨酯彈性體是聚硅氧烷聚氨酯、或其混合物。在另一個實施方案中，熱塑性聚氨酯彈性體包括至少一種在異氰酸酯組分中的二異氰酸酯，至少一種擴鏈劑和至少一種二醇，和可以從以上詳細描述的二異氰酸酯，二官能擴鏈劑和二醇的任何組合形成。
在一個實施方案中，熱塑性彈性體的重均分子量為約30,000-約500,000道爾頓。在另一個實施方案中，熱塑性彈性體的重均分子量為約50,000-約250,000道爾頓。
用于實施本發(fā)明的，在一個實施方案中如在此所述合適地表征的一些合適熱塑性塑料可包括如由Pinchuk等人在U.S.專利No.5,741,331(和它的分案U.S.專利Nos.6,102,939和6,197,240)中公開的具有交替仲和季碳的聚烯烴聚合物；如由Pinchuk等人在U.S.專利申請公開No.2002/0107330 Al中公開的含有彈性體嵌段，如聚烯烴，和熱塑性嵌段，如苯乙烯的嵌段共聚物；熱塑性嵌段聚醚酯、熱塑性聚二甲基硅氧烷、二嵌段聚苯乙烯聚丁二烯、三嵌段聚苯乙烯聚丁二烯、聚(亞芳基醚砜)-聚(碳酸芳基酯)嵌段共聚物、聚丁二烯和聚異戊二烯的二嵌段共聚物、乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物(EVA)、多嵌段共聚苯乙烯聚環(huán)氧乙烷、二嵌段共聚苯乙烯聚環(huán)氧乙烷、和三嵌段共聚苯乙烯聚環(huán)氧乙烷，如由Penhasi在U.S.專利申請公開No.2003/0208259Al(特別參見其中的段落 )中公開的那些；和含有混合軟鏈段包括聚硅氧烷以及聚醚和/或聚碳酸酯組分的聚氨酯，如由Meijs等人在U.S.專利No.6,313,254中公開的那些；和由DiDomenico等人在U.S.專利Nos.6,149,678，6,111,052和5,986,034中公開的那些聚氨酯。然而，Brady′550的仔細閱讀指示，尤其由于它們不是熱塑性的，其中公開的含有異氰脲酸酯鍵的聚醚或聚碳酸酯聚氨酯是不合適的。同樣適用于實施本發(fā)明的是由在此所述的根據(jù)本發(fā)明的方法合成的新穎或已知彈性體。在另一個實施方案中，可以將非必要的治療劑裝載入用于本發(fā)明實施的其它彈性體的適當嵌段中。
適用于實施本發(fā)明的一些市售熱塑性彈性體包括以商標BIONATE由Polymer Technology Group Inc.(Berkeley，CA)提供的聚碳酸酯聚氨酯系列。例如，聚碳酸酯聚氨酯聚合物BIONATE80A，55和90的非常好表征的等級可溶于THF，可加工，據(jù)報導具有良好的機械性能，沒有細胞毒性，沒有誘變性，沒有致癌性和是非溶血性的。適用于實施本發(fā)明的另一種市售彈性體是購自CardioTechInternational，Inc.(Woburn，MA)的生物耐久醫(yī)療等級聚碳酸酯芳族聚氨酯熱塑性彈性體的CHRONOFLEXC系列。適用于實施本發(fā)明的又另一種市售彈性體是熱塑性聚氨酯彈性體的PELLETHANE系列，特別地2363系列產(chǎn)品和更特別地稱為81A和85A的那些產(chǎn)品，由TheDow Chemical Company(Midland，Mich.)提供。這些商業(yè)聚氨酯聚合物是線性的，不是交聯(lián)的聚合物。因此，它們是可溶解的，可容易分析的和可容易表征的。
犧牲模塑方法可以使用任何以上所述的熱塑性彈性體作為可流動聚合物材料或作為其組分進行如下犧牲模塑方法。在一個實施方案中，在犧牲模塑方法中的可流動聚合物材料包括聚碳酸酯聚氨酯。
現(xiàn)在參考圖3中說明的制備網(wǎng)狀生物耐久彈性體基質(zhì)的犧牲模塑方法，該方法包括制造由以外部方式連通互連內(nèi)部通道滲透的犧牲模具或底物的初始步驟70，將該內(nèi)部通道成形，配置和定尺寸以確定或模塑具有所需網(wǎng)狀微結(jié)構(gòu)構(gòu)型的彈性體基質(zhì)。
底物或犧牲模具可包括多個在每個粒子上多個點處以網(wǎng)絡(luò)方式彼此附聚，或互連的實心或中空珠?；蛄Ｗ?。在另一個實施方案中，模具可包括多個壓縮在一起的蠟狀粒子使得每個粒子在多個點處，例如，對于內(nèi)部粒子而言4-8個點接觸它的鄰近粒子，即在內(nèi)部中的和不在模具表面的那些。在另一個實施方案中，粒子是對稱的，但它們可有任何合適的形狀，例如各向同性對稱形狀如十二面體、二十面體或球形。在一個實施方案中，在致密化之前，粒子是球形的，每個直徑為約0.5mm-約6mm。在另一個實施方案中，模具可包括多個粒子，該粒子包括具有水溶解度的材料例如，無機鹽如氯化鈉或氯化鈣，或淀粉如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、木薯淀粉、樹薯淀粉或米淀粉。
淀粉可以從，如玉米或玉蜀黍、馬鈴薯、小麥、木薯、樹薯或米，由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。在一個實施方案中淀粉是淀粉的混合物。在另一個實施方案中淀粉包含約99wt％-約70wt％支鏈淀粉。在另一個實施方案中淀粉包含約80wt％支鏈淀粉和約20wt％直鏈淀粉。合適的粒狀淀粉包括改性米淀粉REMYLINE DR(購自ABRLundberg，Malmo，瑞典)和MIKROLYS 54(購自Lyckeby Starkelse AB，瑞典)，購自Cargill的Cerestar Food&Pharma分公司(Cedar Rapids，IA)的淀粉和改性淀粉的PHARMGEL系列，小麥淀粉ABRAStarch(ABR Foods Ltd.，Northamptonshire，UK)，和玉米淀粉HYLONVII，HYLON V，和AMIOCA(每種來自National Starch and ChemicalCo.，Bridgewater，NJ)。淀粉的所需粒度可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法達到。例如，淀粉粒子可以篩分到所需的尺寸，水可用于附聚小淀粉粒子成更大的粒子，或粘結(jié)劑可用于附聚小淀粉粒子成更大的粒子，如在U.S.專利No.5,726,161中公開的那樣。在另一個實施方案中，可以將淀粉粒子的水溶液或懸浮液放入網(wǎng)狀泡沫結(jié)構(gòu)(″正的″)，如從聚氨酯形成的非醫(yī)療等級商業(yè)泡沫的孔中，淀粉可以如下所述膠凝化，可以將樣品在減壓下干燥和/或烘焙以除去水，和通過采用溶劑，如用于聚氨酯泡沫的THF溶解它而除去泡沫，THF也是淀粉的非溶劑，因此得到淀粉組合體(″負的″)，該淀粉組合體可以容易地制造成平均直徑為約開始網(wǎng)狀泡沫結(jié)構(gòu)孔直徑的淀粉粒子。
任選，可以使用熱和/或壓力，如通過燒結(jié)或熔合互連粒子。然而，如果在壓力下在接觸點存在一些構(gòu)象，熱量的施加可能不是必須的。在一個實施方案中，通過燒結(jié)、通過熔合、通過使用粘合劑、由減壓的施加、或由其組合互連粒子。在一個實施方案中，通過升高它們的溫度將蠟狀粒子熔合在一起。在另一個實施方案中，通過升高它們的溫度將淀粉粒子熔合在一起。在另一個實施方案中，通過曝露它們于水分，如90％相對濕度將無機鹽粒子熔合在一起。在另一個實施方案中，通過加熱淀粉水溶液或懸浮液，在一個實施方案中約2小時-約4小時，在一個實施方案中約50℃-約100℃，在另一個實施方案中約70℃-約90℃將淀粉粒子熔合或膠凝化，如在U.S.專利No.6,169,048Bl的4欄，1-7行中公開的那樣。在另一個實施方案中，可以采用回彈性粒子，條件是可以將它們從基質(zhì)洗脫，例如，通過升高它們的溫度以液化它們、通過采用溶劑或溶劑共混物溶解它們，或通過升高它們的溫度和溶解它們。在一個實施方案中，模具具有顯著的三維程度及多個粒子在每個方向中延伸。在另一個實施方案中，聚合物材料包含在互連粒子之間的空隙中。在另一個實施方案中，聚合物材料填充互連粒子之間的空隙。
在一個實施方案中，粒子包括熔點比包含在空隙中的聚合物軟化溫度低至少5℃的材料。在另一個實施方案中，粒子包括熔點比包含在空隙中的聚合物軟化溫度低至少10℃的材料。在另一個實施方案中，粒子包括熔點比包含在空隙中的聚合物軟化溫度低至少20℃的材料。在另一個實施方案中，粒子包括熔點比包含在空隙中的聚合物維卡軟化溫度低至少5℃的材料。在另一個實施方案中，粒子包括熔點比包含在空隙中的聚合物維卡軟化溫度低至少10℃的材料。在另一個實施方案中，粒子包括熔點比包含在空隙中的聚合物維卡軟化溫度低至少20℃的材料。例如，模具的粒子可以是烴蠟。在另一個實施方案中，可能將除去的粒子材料在熔融之后回收和再成形為粒子再使用。
在另一個實施方案中，粒子包括可以通過在水中溶解鹽除去的無機鹽。在另一個實施方案中，粒子包括可以通過在淀粉用溶劑中溶解淀粉而除去的淀粉。在另一個實施方案中，粒子包括可以通過在水中溶解淀粉而除去的淀粉。在另一個實施方案中，粒子包括可以通過含水堿，如含水NaOH中溶解淀粉而除去的淀粉。在另一個實施方案中，粒子包括可以通過在約1-5M含水NaOH，在另一個實施方案中約2.5-3M NaOH，在另一個實施方案中約2.5M NaOH中溶解淀粉而除去的淀粉。在另一個實施方案中，含水堿進一步包括硫酸鈉。在另一個實施方案中，粒子包括可以由酶的酶作用而除去的淀粉，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，酶可以是α-淀粉酶(E.C.3.2.1.1)、支鏈淀粉酶(E.C.3.2.1.41)、異淀粉酶(E.C.3.2.1.68)、淀粉葡糖苷酶(E.C.3.2.1.3)，有時稱為葡糖淀粉酶等、及其混合物。這樣的酶公開于，如U.S.專利No.6,569,653Bl和U.S.專利No.6,448,049 B1的1欄，50行到2欄，14行。合適的α-淀粉酶包括TERMAMYL 120L S，L和LS類型(NovoNordisk Bioindustries S.A.，Nanterre，法國)，SPEZYME AA和AAL(Genencor，Delft，荷蘭)，和NERVANASE和G-ZYMEG995(Rhodia，Cheshire，UK)；合適的支鏈淀粉酶包括AMBAZYMEP20(Rhodia)，PROMOZYME 200L(Novo Nordisk)，和OPTIMAXL300(Genencor)；和合適的淀粉葡糖苷酶包括OPTIDEX L300和OPTIMAX 7525(Genencor)，AMG 300L(Novo Nordisk)，和在U.S.專利No.6,569,653 B 1的5欄，7-19行列舉的其它酶。
在其中底物是疏水性的實施方案中，可以向它給予兩親涂料以當它定形時在彈性體表面誘導親水性。例如可以將烴蠟粒子采用洗滌劑，卵磷脂，官能化硅氧烷等涂敷。
在一個實施方案中，底物包括兩個相底物材料相和空間相。底物材料相包括一個與下一個連續(xù)互連的底物粒子的三維延伸網(wǎng)絡(luò)，它點綴也一個與另一個連續(xù)互連的間隙空間的三維延伸網(wǎng)絡(luò)并且它由聚合物材料填充，以提供構(gòu)成多孔彈性體基質(zhì)的單一結(jié)構(gòu)基質(zhì)。
底物確定構(gòu)成最終產(chǎn)物網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)中孔的空間。
在下一步驟，步驟72中，方法包括向模具加入可流動聚合物材料或采用后者浸漬底物?？闪鲃泳酆衔锊牧峡梢允蔷酆衔锶芤骸⑷橐?、微乳液、懸浮液、分散體、液體聚合物、或聚合物熔體。例如，可流動聚合物材料可包括聚合物在揮發(fā)性有機溶劑，例如THF中，的溶液。
在一個實施方案中，聚合物材料可包括熱塑性彈性體和可流動聚合物材料可包括該熱塑性彈性體的溶液。在另一個實施方案中，聚合物材料可包括在此所述的生物耐久熱塑性彈性體，和可流動聚合物材料可包括該生物耐久熱塑性彈性體的溶液。在另一個實施方案中，聚合物材料可包括溶劑溶解性生物耐久熱塑性彈性體和可流動聚合物材料可包括該溶劑溶解性生物耐久熱塑性彈性體的溶液。然后可以除去溶劑或允許溶劑蒸發(fā)以固化聚合物材料。合適的彈性體包括聚氨酯彈性體的BIONATE系列。其它是在此所述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或顯然的。
在一個實施方案中，溶劑是生物相容性的和足夠揮發(fā)性的以容易除去。一種合適的溶劑，當然依賴于聚合物的溶解度，是THF。其它合適的溶劑包括DMAC、DMF、DMSO和N-甲基-2-吡咯烷酮。另外，可以使用溶劑混合物，如THF、DMAC、DMF、DMSO和N-甲基-2-吡咯烷酮中至少兩種的混合物。另外合適的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
犧牲模塑方法進一步包括固化聚合物材料，步驟74，它可以采用任何所需的方式進行例如，由溶劑交換或由蒸發(fā)除去溶劑，任選由真空協(xié)助和/或加熱到低于聚合物或底物材料軟化溫度的溫度。如果足夠揮發(fā)性的，可以允許溶劑蒸發(fā)出，如過夜。從步驟74得到的產(chǎn)物是包括散布的聚合物材料和底物的固體配合物。
例如，通過熔融、溶解、升華或酶作用除去而除去底物的步驟76得到網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)78。在一個實施方案中，基質(zhì)包括每個由一個除去的粒子確定的互連泡孔。大多數(shù)或許多泡孔是開壁的以提供具有良好流體滲透率的基質(zhì)78。在另一個實施方案中，可以將基質(zhì)78成網(wǎng)0狀以提供網(wǎng)狀基質(zhì)。在另一個實施方案中，對于血管內(nèi)應(yīng)用，基質(zhì)是完全網(wǎng)狀的及如果存在的話，具有較少的殘余泡孔壁。
在以上討論的犧牲模塑方法的許多實施方案中，不需要采用單獨網(wǎng)化工藝步驟生產(chǎn)的彈性體基質(zhì)10的結(jié)構(gòu)，在一個實施方案中，是″網(wǎng)狀″或″至少部分網(wǎng)狀″的結(jié)構(gòu)，即至少約50％的泡孔壁不存在。在其它實施方案中，不需要采用單獨網(wǎng)化工藝步驟生產(chǎn)的彈性體基質(zhì)10的結(jié)構(gòu)是″進一步網(wǎng)狀″的結(jié)構(gòu)，即至少約65％的泡孔壁不存在。在其它實施方案中，不需要采用單獨網(wǎng)化工藝步驟生產(chǎn)的彈性體基質(zhì)10的結(jié)構(gòu)是″基本網(wǎng)狀″的結(jié)構(gòu)，即至少約80％的泡孔壁不存在。在其它實施方案中，不需要采用單獨網(wǎng)化工藝步驟生產(chǎn)的彈性體基質(zhì)10的結(jié)構(gòu)是″完全網(wǎng)狀″的結(jié)構(gòu)，即至少約90％的泡孔壁不存在。然而，在另一個實施方案中，非必要的成網(wǎng)步驟可以在由在此所述的任何方法制備的基質(zhì)上進行，以開啟更小的孔和消除至少一些殘余的泡孔壁。例如，如果，在特定的實施方案中，聚合物溶液的粘度限制聚合物溶液可滲透粒子80之間一些更小槽道的程度，那末可以限制粒子的燒結(jié)或熔合，和得到的″窗″或泡孔壁可以任選由成網(wǎng)進行爆裂，如以下所述。
任選，可以將來自犧牲模塑方法的彈性體基質(zhì)10退火用于結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和/或增加它的結(jié)晶度和/或增加它的結(jié)晶熔點。例示的退火條件包括加熱彈性體基質(zhì)到約35℃-約150℃的溫度和保持彈性體基質(zhì)在該溫度范圍中約2小時-約24小時。
進一步在實施例1-5中描述犧牲模塑方法。
雙損失蠟方法本發(fā)明也提供，為簡便起見和非限制性地，認為是所謂″雙損失蠟方法″的方法，該方法用于生產(chǎn)網(wǎng)狀生物耐久彈性體基質(zhì)10。作為此方法的簡要、非限制性總結(jié)，獲得所需產(chǎn)物形狀的模板和采用第一涂料涂敷。除去模板和然后將涂層采用最終聚合物材料的第二涂料涂敷。當除去第一涂料時，保留從最終聚合物材料制備的所需產(chǎn)物。由于兩種材料，模板和第一涂料每種在單獨的工藝步驟中除去，這樣的方法稱為所謂的″雙損失蠟方法″，盡管模板和第一涂料兩者都不必須包括蠟。例如，第一涂料可以從淀粉，如先前所述的那些，通過沉積淀粉水溶液或含水懸浮液到模板上或到模板中，然后進行先前所述的淀粉膠凝化步驟，任選隨后脫除水。
所需的模板應(yīng)當是商業(yè)網(wǎng)狀交聯(lián)泡沫，如不生物耐久聚氨酯。然而，這會是不切實際的，由于如果將這樣的交聯(lián)泡沫直接涂敷，例如采用可流動的熱塑性彈性體如來自上述BIONATE或CHRONOFLEX產(chǎn)品系列的一種，那末交聯(lián)的網(wǎng)狀模板，是交聯(lián)的，不能容易地除去；還由于如果要嘗試交聯(lián)泡沫模板的強酸性或苛性堿萃取，因此破壞性轉(zhuǎn)化它成溶液，那末這樣的萃取也可溶解或破壞熱塑性彈性體涂層。本發(fā)明的一個實施方案使用中間損失蠟涂敷解決此問題。在此所謂的雙損失蠟方法實施方案中，將泡沫模板，如可以是不生物耐久的網(wǎng)狀聚氨酯泡沫，首先采用可流動抵抗性材料，如溶液涂敷，該溶液包括耐由要用于泡沫模板溶解的強熱酸或堿侵襲的材料或抵抗性材料的液體形式。例如，第一涂料的抵抗性材料可包括溶劑溶解性但酸或堿不溶性熱塑性聚合物或蠟。然后，除去泡沫模板，如由采用熱酸或堿的提取，留下殼狀抵抗性材料結(jié)構(gòu)，然后將該抵抗性材料結(jié)構(gòu)采用作為第二涂料的可流動聚合物材料如所需實心相12的可流動形式，如生物耐久聚氨酯在溶劑中的溶液涂敷。抵抗性第一涂料材料的脫除，例如由溶劑萃取，熔融出或升華掉蠟進行，得到網(wǎng)狀生物耐久聚氨酯彈性體基質(zhì)。此方法的例子簡要說明于圖5。
可以使用任何上述熱塑性彈性體作為可流動彈性體聚合物材料或作為其組分進行如下雙損失蠟方法。在一個實施方案中，在雙損失蠟方法中的可流動彈性體聚合物材料包括聚碳酸酯聚氨酯。
參考圖5，說明的雙損失蠟方法包括采用從熱塑性塑料或蠟的熔體或溶液施加的，溶劑溶解性、可容易熔融的或升華的熱塑性塑料或蠟，如聚苯乙烯、聚氯乙烯、石蠟等涂敷例如，由聚氨酯CRESTFOAMTM等級S-20(購自Crest Foam，Inc.，Moonachie，NJ)形成的網(wǎng)狀泡沫模板的初始步驟90。如圖5所示，如步驟90的涂敷泡沫產(chǎn)物的圓柱形支柱截面92的橫截面視圖包括在泡沫模板芯96周圍的蠟環(huán)94。
在下一步驟，步驟98中，除去任何溶劑，如由干燥，和曝露涂敷網(wǎng)狀泡沫模板的聚氨酯芯材料表面，如由切割。
在步驟100中，除去聚氨酯泡沫模板，如通過使用熱酸或堿溶解它，以得到網(wǎng)狀泡沫芯的蠟鑄件。如圖5所示，諸如鑄件的圓筒形支柱截面102的橫截面視圖包括蠟的中空環(huán)94。
下一個工藝步驟，步驟102包括采用可流動彈性體聚合物材料，例如生物耐久聚氨酯彈性體，如一種以商標CHRONOFLEX和BIONATE提供的等級的溶液或熔體涂敷蠟鑄件。如步驟102的彈性體涂敷蠟鑄件產(chǎn)物的圓筒形支柱截面104的橫截面視圖包括在包括蠟環(huán)94的芯周圍的生物耐久彈性體環(huán)106。然后固化可流動彈性體聚合物材料，如通過除去溶液的溶劑或冷卻聚合物熔體。
下一步驟，步驟108包括曝露熱塑性塑料或蠟，如通過切割彈性體聚合物基質(zhì)。
在步驟110中，除去熱塑性塑料或蠟，如通過熔融、溶解或升華掉鑄件，以得到彈性體聚合物材料基質(zhì)，該基質(zhì)顯示，諸如圓筒形支柱截面的橫截面視圖為環(huán)112。
由冷凍干燥的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)在一個實施方案中，可以通過冷凍干燥可流動聚合物材料制備本發(fā)明的生物耐久網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。在另一個實施方案中，聚合物材料包括溶劑溶解性生物耐久彈性體在溶劑中的溶液。將可流動聚合物材料經(jīng)受冷凍干燥方法，該方法包括固化可流動聚合物材料以形成固體，如通過冷卻溶液，然后除去非聚合物材料，如通過從固體在減壓下升華溶劑，以提供至少部分網(wǎng)狀的彈性體基質(zhì)。至少部分網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)的密度小于開始聚合物材料的密度。在另一個實施方案中，基本但不必須完全固化生物耐久彈性體在溶劑中的溶液，然后將溶劑從該材料升華以提供至少部分網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。通過選擇適當?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镆匀芙饩酆衔?，由攪拌?或熱量的施加協(xié)助，可以由合適的混合方法獲得適合于進行冷凍干燥的均勻溶液。在另一個實施方案中，溶液冷卻到的溫度低于溶液的凝固溫度。在另一個實施方案中，溶液冷卻到的溫度大于固體的表現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和低于溶液的凝固溫度。
不由任何特定的理論約束，認為，在冷凍干燥期間，聚合物溶液以受控方式分離成或者兩個不同的相，如一個連續(xù)的相，即溶劑，和分散在連續(xù)相中的另一個相，或者分離成兩個雙連續(xù)相。在每種情況下，溶劑相的隨后脫除導致具有孔徑范圍或分布的多孔結(jié)構(gòu)。這些孔通常是互連的。它們的形狀，大小和取向以常規(guī)方式依賴于溶液的性能和冷凍干燥加工條件。例如，冷凍干燥產(chǎn)物具有的孔徑范圍，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式通過改變，如凝固溫度，凝固速率，成核密度，聚合物濃度，聚合物分子量，和溶劑類型而改變尺寸。
適用于實施本發(fā)明冷凍干燥的一些市售熱塑性彈性體包括但不限于以上討論的關(guān)于由犧牲模塑方法獲得網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)的那些。另外，在另一個實施方案中，可以使用如由Meijs等人在U.S.專利No.6,313,254中公開的，含有包括聚硅氧烷以及聚醚和/或聚碳酸酯組分的混合軟鏈段的聚氨酯熱塑性彈性體。
用于實施本發(fā)明冷凍干燥的溶劑包括但不限于THF、DMAC、DMSO、DMF、環(huán)己烷、乙醇、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、和它們的混合物。通常，在一個實施方案中，依賴于聚合物在溶劑中的溶解度和彈性體網(wǎng)狀基質(zhì)的最終所需性能，溶液中聚合物的數(shù)量為溶液的0.5wt％-約30wt％。在另一個實施方案中，溶液中聚合物的數(shù)量為按重量計溶液的0.5％-約15％。
另外，添加劑可以在聚合物-溶劑溶液中存在，如緩沖劑。在一個實施方案中，添加劑不與聚合物或溶劑反應(yīng)。在另一個實施方案中，添加劑是促進組織再生或再生長的固體材料、緩沖劑、增強材料、孔隙率改進劑或醫(yī)藥活性劑。
在另一個實施方案中，聚合物溶液可包括由溶液引入的各種插入物，如膜、板、泡沫、稀松布、織造、非織造、針織或編織紡織品結(jié)構(gòu)，或含有不平滑表面的植入物。在另一個實施方案中，溶液可以與結(jié)構(gòu)插入物如矯形外科、泌尿外科或血管植入物結(jié)合而制備。在另一個實施方案中，這些插入物包括至少一種生物相容性材料和可具有非吸收性和/或吸收性方面的性能。
在凝固步驟期間鎖入和在除去溶劑之后剩余網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)中存在的孔形態(tài)的類型是如下因素的函數(shù)如溶液熱力學，凝固速率和溶液冷卻到的溫度，聚合物在溶液中的濃度和成核類型，如均質(zhì)或非均質(zhì)的。在一個實施方案中，將聚合物溶液的冷凍干燥器冷卻到約-80℃。在另一個實施方案中，將聚合物溶液的冷凍干燥器冷卻到約-70℃。在另一個實施方案中，將聚合物溶液的冷凍干燥器冷卻到約-40℃。在一個實施方案中，冷凍干燥器包括在其上放置聚合物溶液的架子和將架子冷卻到約-80℃。在另一個實施方案中，將架子冷卻到約-70℃。在另一個實施方案中，將架子冷卻到約-40℃。以凝固聚合物溶液的冷卻速率可以為約0.2℃/min-約2.5℃/min。
在冷凍干燥工藝開始時，將聚合物溶液放入模具和將模具放入冷凍干燥器。模具的壁在冷凍干燥器中經(jīng)歷冷卻，如當它們接觸冷凍-干燥器架子時。在所需的冷卻速率下降低冷凍干燥器的溫度直到達到最終的冷卻溫度。例如，在將模具放置在冷卻架子上的冷凍干燥器中，傳熱前端從冷凍干燥器架子通過模具壁向上移動入聚合物溶液。此前端前進的速率影響凝固結(jié)構(gòu)的成核和取向。此速率依賴于，如冷卻速率和模具的熱傳導率。當溶液的溫度低于溶劑的膠凝化和/或凝固點時，溶液可相分離成兩個不同的相或相分離成兩個雙連續(xù)相，如先前討論的那樣。相分離體系的形態(tài)鎖定在冷凍干燥工藝的凝固步驟期間的狀態(tài)。在曝露凝固的材料于減壓時，孔的產(chǎn)生由溶劑的升華開始。
不由任何特定的理論約束，通常，認為，聚合物在溶液中的較高濃度，較高粘度(可歸于聚合物的較高濃度或較高分子量)或較高冷卻速率導致較小的孔徑，而認為聚合物在溶液中的較低濃度，較低的粘度(可歸于聚合物的較低濃度或較低分子量)或較緩慢冷卻速率導致冷凍干燥產(chǎn)物中的較大孔徑。
冷凍干燥工藝進一步描述于實施例18。
賦予內(nèi)孔特征在孔20內(nèi)，彈性體基質(zhì)10可任選，具有除上述空隙或氣體填充體積以外的特征。在一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10可具有在此稱為″內(nèi)孔″特征的特征，即位于″孔內(nèi)″的彈性體基質(zhì)10的特征。在一個實施方案中，孔20的內(nèi)表面可以″內(nèi)多孔地涂敷″，即涂敷或處理以向那些表面賦予所需特性，如親水性，的程度。涂敷或處理介質(zhì)可具有運輸或鍵合到活化成分的另外能力，該成分然后優(yōu)選輸送到孔20。在一個實施方案中，此涂敷介質(zhì)或處理可用于促進材料對內(nèi)部孔表面的共價鍵合例如，如在共同未決申請中所述的那樣。在另一個實施方案中，涂料包括可生物降解聚合物和無機組分，如羥磷灰石。親水性處理可以由對制造的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10進行化學或輻射處理來實施，在彈性體定形期間通過曝露彈性體于親水性，如含水，環(huán)境，或由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它措施進行。
此外，一種或多種涂料，可以通過在液體涂料溶液中或在熔體狀態(tài)下在適于允許生物相容聚合物膜形成的條件下，與成膜生物相容性聚合物接觸而內(nèi)多孔地施加。在一個實施方案中，用于這樣涂料的聚合物是具有足夠高分子量而不為蠟狀或粘性的成膜生物相容性聚合物。聚合物應(yīng)當也粘合到實心相12。在另一個實施方案中，粘合強度使得在網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的處理或配置期間聚合物膜不爆裂或移動。
合適的生物相容性聚合物包括聚酰胺、聚烯烴(如聚丙烯，聚乙烯)、不可吸收的聚酯(如聚對苯二甲酸乙二醇酯)、和生物吸收脂族聚酯(如乳酸，乙醇酸，丙交酯，乙交酯，對二噁烷酮，碳酸亞丙酯，ε-己內(nèi)酯的均聚物和共聚物及其共混物)。另外，生物相容性聚合物包括成膜生物吸收性聚合物；這些包括脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亞烷基酯、聚酰胺、聚(亞氨基碳酸酯)、聚原酸酯、包括含有酰氨基的聚氧雜酸酯的聚氧雜酸酯、聚酰氨基酯、聚酸酐、聚磷腈、生物分子和其混物。對于本發(fā)明的目的而言，脂族聚酯包括如下物質(zhì)的聚合物和共聚物丙交酯(它包括乳酸d-，1-和中位丙交酯)、6-己內(nèi)酯、乙交酯(包括乙醇酸)、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、對二噁烷酮、碳酸亞丙酯(和它的烷基衍生物)、1，4-二氧雜環(huán)庚-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮和其共混物。
生物相容性聚合物進一步包括具有相對低慢性的組織響應(yīng)的成膜生物耐久聚合物，如聚氨酯、硅氧烷、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚環(huán)氧烷烴(如聚環(huán)氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮，以及水凝膠，如從交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮和聚酯形成的那些。其它聚合物，當然，也可以用作生物相容性聚合物，條件是它們可以溶解，固化或聚合。這樣的聚合物和共聚物包括聚烯烴、聚異丁烯和乙烯-α-烯烴共聚物；丙烯酸類聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物；鹵乙烯聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯基醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏二鹵乙烯如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈；聚乙烯基酮；聚乙烯基芳族化合物如聚苯乙烯；聚乙烯基酯如聚醋酸乙烯酯；乙烯基單體彼此的和與α-烯烴的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；丙烯腈-苯乙烯共聚物；ABS樹脂；聚酰胺，如尼龍66和聚己內(nèi)酰胺；醇酸樹脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亞胺；聚醚；環(huán)氧樹脂；聚氨酯；人造絲；人造絲-三乙酸酯；纖維素薄膜；纖維素和它的衍生物如乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、硝酸纖維素、丙酸纖維素和纖維素醚(如羧甲基纖維素和羥烷基纖維素)；和其混合物。對于本發(fā)明的目的，聚酰胺包括如下通式的聚酰胺-N(H)-(CH2)n-C(O)-和-N(H)-(CH2)x-N(H)-C(O)-(CH2)y-C(O)-，其中n是約4-約13的整數(shù)；x是約4-約12的整數(shù)；和y是約4-約16的整數(shù)。當然理解以上的材料列舉是說明性的但不限制性的。
從網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10制備的器具通常由采用聚合物，任選包括醫(yī)藥活性劑，如治療劑或藥物的簡單浸漬或噴涂而涂敷。在一個實施方案中，涂料是溶液和在涂料溶液中的聚合物含量是約1％-約40wt％。在另一個實施方案中，在涂料溶液中的聚合物含量是約1％-約20wt％。在另一個實施方案中，在涂料溶液中的聚合物含量是約1％-約10wt％。
尤其考慮合適平衡粘度，聚合物的沉積水平，濕潤速率和溶劑的蒸發(fā)速率，選擇用于涂料溶液的溶劑或溶劑共混物，以合適地涂敷實心相12，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣。在一個實施方案中，選擇溶劑使得聚合物可溶于溶劑。在另一個實施方案中，基本完全從涂料除去溶劑。在另一個實施方案中，溶劑是非毒性的，非致癌的和環(huán)境良性的?；旌先軇w系對于控制粘度和蒸發(fā)速率可能是有利的。在所有情況下，溶劑不應(yīng)當與涂料聚合物反應(yīng)。溶劑包括但不限于丙酮、N-甲基吡咯烷酮(″NMP″)、DMSO、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，2-三氯乙烷(″TCE″)、各種氟利昂、二噁烷、乙酸乙酯、THF、DMF、DMAC、和它們的混合物。
在另一個實施方案中，成膜涂料聚合物是熔融的熱塑性聚合物，進入彈性體基質(zhì)10的孔20和，在冷卻或固化時，在彈性體基質(zhì)10的至少一部分固體材料12上形成涂層。在另一個實施方案中，熱塑性涂料聚合物以它的熔融形式的加工溫度大于約60℃。在另一個實施方案中，熱塑性涂料聚合物以它的熔融形式的加工溫度大于約90℃。在另一個實施方案中，熱塑性涂料聚合物以它的熔融形式的加工溫度大于約120℃。
在以下更詳細描述的本發(fā)明進一步實施方案中，彈性體基質(zhì)10的一些或所有孔20由細胞向內(nèi)生長促進劑涂敷或填充。在另一個實施方案中，促進劑可以是發(fā)泡的。在另一個實施方案中，促進劑可以存在為膜。促進劑可以是生物降解材料以促進彈性體基質(zhì)10體內(nèi)細胞侵入。促進劑包括可以在人體中酶降解的天然材料或在人體中水解不穩(wěn)定的，如纖維蛋白、纖維蛋白原、膠原、彈性硬蛋白、玻璃酸和可吸收的生物相容性多糖，如殼聚糖、淀粉、脂肪酸(和其酯)、葡萄糖-聚糖和玻璃酸。在一些實施方案中，將彈性體基質(zhì)10的孔表面涂敷或浸漬，如在先前部分中所述但由促進劑替代生物相容性聚合物或加入促進劑到生物相容性聚合物中，以促進細胞向內(nèi)生長和增生。
在一個實施方案中，進行涂敷或浸漬工藝以保證產(chǎn)物″復合彈性體可植入器具″，即在此使用的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)和涂料，在壓縮之后保持足夠的回彈性，使得它可以是輸送器具輸送的，如導管、注射器或內(nèi)窺鏡輸送的。這樣復合彈性體可植入器具的一些實施方案現(xiàn)在參考膠原，通過非限制性例子進行描述，能夠理解可以采用其它材料代替膠原，如上所述。
本發(fā)明的一個實施方案是制備復合彈性體可植入器具的方法，該方法包括a)浸潤含水膠原漿料入網(wǎng)狀多孔彈性體如彈性體基質(zhì)10的孔，所述彈性體是任選生物耐久彈性體產(chǎn)物；和b)除去水，任選通過冷凍干燥以提供膠原涂料，其中膠原涂料任選在網(wǎng)狀多孔彈性體的至少一部分孔表面上包括孔的互連網(wǎng)絡(luò)。
通過如采用壓力強制含水膠原漿料、懸浮液或溶液進入彈性體基質(zhì)的孔而浸潤膠原。膠原可以是類型I、II或III或其混合物。在一個實施方案中，膠原類型包括至少90％膠原I。膠原的濃度是約0.3％-約2.0wt％和在冷凍干燥時將漿料、懸浮液或溶液的pH調(diào)節(jié)到約2.6-約5.0。或者，可以通過浸漬彈性體基質(zhì)入膠原漿料而浸潤膠原。
與未涂敷的網(wǎng)狀彈性體相比，復合彈性體可植入器具可具有體積輕微降低的空隙相14。在一個實施方案中，復合彈性體可植入器具保持良好的流體滲透率和足夠的孔隙率用于成纖維細胞或其它細胞的向內(nèi)生長和增生。
任選，可以交聯(lián)冷凍干燥的膠原以控制膠原涂料的體內(nèi)酶降解速率和控制膠原涂料粘合到彈性體基質(zhì)10的能力。不由任何特定的理論約束，認為，當植入復合彈性體可植入器具時，與未涂敷的基質(zhì)相比，對膠原具有高親合力的組織形成劑，如成纖維細胞，將更容易侵入膠原浸漬的彈性體基質(zhì)10。進一步認為，再次不由任何特定的理論約束，當膠原酶降解時，新組織侵入和填充由降解膠原留下的空隙同時也浸潤和填充彈性體基質(zhì)10中的其它可利用空間。認為，這樣的膠原涂敷或浸漬彈性體基質(zhì)10，不由任何特定的理論約束，另外對于由在彈性體基質(zhì)10的孔20中的膠原的增強效果提供的結(jié)構(gòu)整體性是有利的，它可向彈性體基質(zhì)10的各種構(gòu)型賦予更大的剛性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。
膠原涂敷復合彈性體可植入器具和從其形成的套管的制備方法以下通過例子在實施例10和11中描述。其它方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。
涂敷的可植入器具在一些應(yīng)用中，由于不可再達到在表面以下的孔內(nèi)部表面區(qū)域，從彈性體基質(zhì)10制備的器具可具有涂敷或熔合的表面以呈現(xiàn)更小的最外表面積。不由任何特定的理論約束，認為，此降低的表面積提供通過輸送器具內(nèi)部長而扭曲的槽道的更可預測的和更容易的輸送和運輸，和通過由關(guān)于血管畸形，如動脈瘤、動脈靜脈機能障礙、動脈栓塞形成或其它血管異常治療的經(jīng)皮的，最小侵入性過程引入的輸送器具內(nèi)部的長而扭曲的槽道的運輸。另外，認為彈性體基質(zhì)10的此增加的表面積和硬度，不由任何特定的理論約束，誘發(fā)更快速的炎性應(yīng)答，活化凝血級聯(lián)放大的開始，誘導內(nèi)膜增生，刺激內(nèi)皮細胞遷移和再狹窄的較早開始。表面涂敷或熔合改變″表面的孔隙率″，即至少部分降低對表面開啟的孔的百分比，或在界限中，完全阻塞涂敷或熔合表面，即非多孔表面的孔，由于它在涂敷或熔合表面上基本不含有剩余的孔。然而，表面涂敷或熔合仍然允許彈性體基質(zhì)10的內(nèi)部互連多孔結(jié)構(gòu)以內(nèi)部方式和在其它非涂敷或非熔合表面上保持開啟；例如，不在表面的一部分涂敷或熔合孔與其它孔保持互連，和那些剩余的開放表面可促進細胞向內(nèi)生長和增生。在一個實施方案中，涂敷和未涂敷表面是彼此正交的。在另一個實施方案中，涂敷和未涂敷表面彼此處于斜角下。在另一個實施方案中，涂敷和未涂敷表面是相鄰的。在另一個實施方案中，涂敷和未涂敷表面是不相鄰的。在另一個實施方案中，涂敷和未涂敷表面彼此接觸。在另一個實施方案中，涂敷和未涂敷表面彼此不接觸。
在其它應(yīng)用中，可以涂敷，熔合或熔融從網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10制備的可植入器具的一個或多個表面以改進它到連接機構(gòu)，如錨或縫合線的連接效率，使得連接機構(gòu)不撕裂開或不從可植入器具脫出。不由任何特定的理論約束，認為，如上所述，通過提供更少的空隙和更大的阻力，在可植入器具上產(chǎn)生另外的接觸固定表面，來抑制撕裂開或脫出。
可以采用幾種不同的方式帶來彈性體基質(zhì)10外層的熔合和/或選擇性熔融。在一個實施方案中，用于切割彈性體基質(zhì)10的塊到制備最終可植入器具大小和形狀的刀或刀口可以加熱到高的溫度例如，如在實施例7中所述。在另一個實施方案中，通過使用激光切割設(shè)備，從彈性體基質(zhì)10的更大塊切割所需形狀和大小的器具，和，在該方法中，熔融與激光束接觸的表面。在另一個實施方案中，冷激光切割設(shè)備用于切割所需形狀和大小的器具。在又另一個實施方案中，加熱的模具可用于由熱壓縮的方法向器具賦予所需的大小和形狀。從更大塊切割的，尺寸輕微過大的彈性體基質(zhì)10可以放入加熱的模具。將模具在切割件上方關(guān)閉以降低后者的整體尺寸到所需的大小和形狀和熔合與加熱模具接觸的那些表面例如，如在實施例8中所述。在每個上述實施方案中，在一個實施方案中用于成形和定尺寸的加工溫度大于約15℃。在另一個實施方案中，用于成形和定尺寸的加工溫度大于約100℃。在另一個實施方案中，用于成形和定尺寸的加工溫度大于約130℃。在另一個實施方案中，通過在最外部表面的熔合期間覆蓋未熔合的最外部表面的層和/或部分，保護它們不受曝露。
在外部表面上的涂料可以從生物相容性聚合物制備，它可包括生物降解和非生物降解聚合物兩者。合適的生物相容性聚合物包括在先前部分中公開的那些生物相容性聚合物。當然理解材料的列舉是說明性的但不是限制性的。在一個實施方案中，通過施加可吸收的聚合物熔體涂料到成形的彈性體基質(zhì)上關(guān)閉表面孔。彈性體基質(zhì)和涂料一起形成器具。在另一個實施方案中，表面孔由如下方式關(guān)閉通過施加可吸收的聚合物溶液涂料到成形的彈性體基質(zhì)上以形成器具。在另一個實施方案中，結(jié)合在一起的涂料和彈性體基質(zhì)占據(jù)比單獨未涂敷彈性體基質(zhì)大的體積。
彈性體基質(zhì)10上的涂料可以由，如浸漬或噴涂包括與醫(yī)藥活性劑混合的一種或多種聚合物的涂料溶液而施加。在一個實施方案中，涂料溶液中的聚合物含量是約1％-約40wt％。在另一個實施方案中，涂料溶液中的聚合物含量是約1％-約20wt％。在另一個實施方案中，涂料溶液中的聚合物含量是約1％-約10wt％。在另一個實施方案中，保護未溶液涂敷的最外部表面的層和/或部分不受曝露，其方法包括在最外部表面的溶液涂敷期間覆蓋它們。如根據(jù)在先前部分中(即在″賦予內(nèi)孔特征″部分中)所討論的內(nèi)容，選擇用于涂料溶液的溶劑或溶劑共混物。
在一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10上的涂料可以由如下方式施加熔融成膜涂料聚合物和由浸涂施加熔融的聚合物到彈性體基質(zhì)10，例如，如在實施例9中所述。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10上的涂料可以由如下方式施加熔融成膜涂料聚合物和在諸如擠出或共擠出的方法中，通過模頭施加熔融的聚合物到由彈性體基質(zhì)10形成的心軸上作為熔融聚合物的薄層。在任一個這些實施方案中，熔融的聚合物涂敷最外部表面和橋接或堵塞該表面的孔，但不滲透入內(nèi)部到任何顯著的深度。不由任何特定的理論約束，認為這是由于熔融聚合物的高粘度。因此，保持從最外部表面除去的彈性體基質(zhì)部分的，和不與熔融聚合物接觸的最外部彈性體基質(zhì)表面部分的網(wǎng)狀特性。在冷卻和固化時，熔融的聚合物在彈性體基質(zhì)10上形成固體涂料層。在一個實施方案中，熔融熱塑性涂料聚合物的加工溫度是至少約60℃。在另一個實施方案中，熔融熱塑性涂料聚合物的加工溫度是至少大于約90℃。在另一個實施方案中，熔融熱塑性涂料聚合物的加工溫度是至少大于約120℃。在另一個實施方案中，保護未熔體涂敷的最外部表面的層和/或部分不受曝露，其方法包括在最外部表面的熔體涂敷期間覆蓋它們。
本發(fā)明的另一個實施方案采用膠原涂敷的復合彈性體可植入器具，如上所述，配置為在可植入器具周圍延伸的套管。膠原基質(zhì)套管可以植入在血管畸形部位，或者鄰近或者接觸該部位。這樣布置，膠原基質(zhì)套管可用于幫助保持彈性體基質(zhì)10，促進組織密封的形成和有助于防止泄漏。在一個實施方案中，通過提高成纖維細胞到膠原的連接，膠原在彈性體基質(zhì)10中的存在可提高細胞向內(nèi)生長和增生和改進機械穩(wěn)定性。膠原的存在可刺激彈性體基質(zhì)10的互連孔的更早和/或更完全浸潤。
醫(yī)藥活性劑輸送在另一個實施方案中，用于涂敷網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的成膜聚合物可提供醫(yī)藥活性劑，例如，藥物，輸送和/或受控釋放的載體，如在共同未決申請中所述。在另一個實施方案中，將醫(yī)藥活性劑與彈性體基質(zhì)10的涂料混合，共價鍵合到彈性體基質(zhì)10的涂料和/或吸附入彈性體基質(zhì)10的涂料中或吸附到其中，以提供藥物組合物。在另一個實施方案中，用于形成泡沫的組分、聚合物和/或共混物包括醫(yī)藥活性劑。為形成這些泡沫，將先前所述的組分，聚合物和/或共混物在形成泡沫之前與醫(yī)藥活性劑混合或在它形成之后將醫(yī)藥活性劑裝載入泡沫。
在一個實施方案中，涂料聚合物和醫(yī)藥活性劑含有共同的溶劑。這可提供是溶液的涂料。在另一個實施方案中，醫(yī)藥活性劑可以在涂料聚合物在溶劑中的溶液中存在為固體分散體。
包括醫(yī)藥活性劑的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10可以由如下方式配制通過將一種或多種醫(yī)藥活性劑與用于制備泡沫的聚合物，與溶劑或與聚合物-溶劑混合物混合和發(fā)泡?；蛘撸谝粋€實施方案中，使用藥用載體將醫(yī)藥活性劑涂敷到泡沫上。如果采用熔體涂敷，然后，在另一個實施方案中，醫(yī)藥活性劑經(jīng)得起熔體加工溫度而沒有它效率的顯著減少。
包括醫(yī)藥活性劑的配制劑可以由如下方式制備混合，共價鍵合和/或吸附一種或多種醫(yī)藥活性劑與網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的涂料或?qū)⑨t(yī)藥活性劑引入另外的疏水性或親水性涂料。醫(yī)藥活性劑可以存在為液體，細分的固體或另一種適當?shù)奈锢硇问?。典型地，但任選，基質(zhì)可包括一種或多種常規(guī)添加劑，如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等。
在另一個實施方案中，頂部涂層可以應(yīng)用于醫(yī)藥活性劑的延遲釋放。在另一個實施方案中，頂部涂層可以用作第二醫(yī)藥活性劑輸送的基質(zhì)。包括快速和緩慢水解聚合物的各自層的層狀涂料可用于進行醫(yī)藥活性劑的分級段釋放或控制放入不同層的不同醫(yī)藥活性劑的釋放。聚合物共混物也可用于控制不同醫(yī)藥活性劑的釋放速率或提供涂層特性(如彈性，韌性)和藥物輸送特性(如釋放情況)的所需平衡。具有不同溶劑溶解度的聚合物可用于建立不同的聚合物層，該聚合物層可用于輸送不同的醫(yī)藥活性劑或控制醫(yī)藥活性劑的釋放情況。
醫(yī)藥活性劑的存在數(shù)量依賴于采用的特定醫(yī)藥活性劑和治療的醫(yī)療疾病。在一個實施方案中，醫(yī)藥活性劑以有效量存在。在另一個實施方案中，醫(yī)藥活性劑的數(shù)量為按重量涂料的約0.01％-約60％。在另一個實施方案中，醫(yī)藥活性劑的數(shù)量為按重量涂料的約0.01％-約40％。在另一個實施方案中，醫(yī)藥活性劑的數(shù)量為按重量涂料的約0.1％-約20％。
許多不同的醫(yī)藥活性劑可以與網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)組合使用。通常，可以通過本發(fā)明藥物組合物給藥的醫(yī)藥活性劑非限制性地包括，任何治療劑或醫(yī)藥活性劑(包括但不限于核酸，蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，和碳水化合物)，它們具有施加到植入部位或通過本發(fā)明藥物組合物給藥的所需生理學特性。治療劑非限制性地包括抗感染藥如抗生素和抗病毒劑；化療劑(如抗癌劑)；抗排斥劑；鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥組合；抗炎劑；激素如類固醇；生長因子(包括但不限于細胞因子，化學增活素，和白細胞介素)和其它天然衍生或遺傳工程蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白和脂蛋白質(zhì)。這些生長因子描述于骨形成和修復的細胞和分子基礎(chǔ)，Vicki Rosen和R.Scott Thies，出版社R.G.Landes Company，在此引入作為參考。另外的治療劑包括凝血酶抑制劑、抗血栓形成劑、血栓溶解劑、纖溶劑、血管痙攣抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管擴張劑、抗高血壓劑、抗微生物劑、抗生素、表面糖蛋白受體的抑制劑、抗血小板劑、抗有絲分裂物質(zhì)、微導管抑制劑、抗分泌劑、肌動蛋白抑制劑、重塑抑制劑、反義核苷酸、抗代謝產(chǎn)物、抗增殖劑、抗癌化療劑、抗炎甾類、非類固醇類抗炎劑、免疫抑制劑、生長激素拮抗劑、生長因子、多巴胺促效藥、放射治療劑、肽、蛋白質(zhì)、酶、細胞外基質(zhì)組分、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、自由基清除劑、螯合劑、抗氧劑、抗聚合酶、抗病毒劑、光動力治療劑和基因治療劑。
另外，各種蛋白質(zhì)(包括短鏈肽)、生長劑、趨化劑、生長因子受體或陶瓷粒子可以在加工期間加入到泡沫中，吸附到表面上或在制備泡沫之后反填充入泡沫中。例如，在一個實施方案中，泡沫的孔可以部分或完全由生物相容性可再吸收合成聚合物或生物聚合物(如膠原或彈性蛋白)、生物相容性陶瓷材料(如羥磷灰石)、和其組合填充，和可任選包含促進通過器具的組織生長的材料。這樣的組織生長材料包括但不限于自體移植物、同種異體移植物或異種嫁接骨、骨髓和形態(tài)蛋白質(zhì)。生物聚合物也可用作傳導或趨向材料，或用作生長因子的輸送載體。例子包括重組膠原、動物衍生的膠原、彈性蛋白和玻璃酸。醫(yī)藥活性涂料或表面處理劑也可以在材料表面上存在。例如，生物活性肽序列(RGD’s)可以連接到表面以促進蛋白質(zhì)吸收和隨后的細胞組織連接。
生物活性分子非限制性地包括蛋白質(zhì)、膠原(包括類型IV和XVIII)、纖維狀膠原(包括類型I，II，III，V，XI)、FACIT膠原(類型IX，XII，XIV)、其它膠原(類型VI，VII，XIII)、短鏈膠原(類型VIII，X)、彈性硬蛋白、接觸蛋白-1、肌原纖維蛋白、纖連蛋白、纖維素蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白聚糖、纖調(diào)蛋白、fibulin、磷脂酰肌醇聚糖、玻連蛋白、層粘連蛋白、巢蛋白、母蛋白、基底膜蛋白多糖、肝素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖、核心蛋白多糖、中間絲相關(guān)蛋白、角質(zhì)素、多配體聚糖、集聚蛋白、整連蛋白、聚集蛋白聚糖、雙糖鏈蛋白多糖、骨唾液蛋白、軟骨基質(zhì)蛋白質(zhì)、Cat-301蛋白多糖、CD44、膽鹼酯酶、HB-GAM、透明質(zhì)烷、透明質(zhì)烷結(jié)合蛋白質(zhì)、粘蛋白、骨橋蛋白、纖溶酶原、纖溶酶原活化因子抑制劑、限制素、絲甘蛋白聚糖、生腱蛋白、凝血酶致敏蛋白、組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶型纖酶原激活劑、多功能聚糖、遺傳性假性血友病因子、葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、殼聚糖、聚交酯(polyactide)-乙交酯、藻酸鹽、茁霉多糖、明膠和白蛋白。
另外的生物活性分子非限制性地包括細胞粘著分子和基質(zhì)細胞蛋白質(zhì)，包括免疫球蛋白(Ig；包括單克隆和多克隆抗體)、鈣粘著蛋白、整連蛋白、選擇蛋白、和H-CAM超家族。例子非限制性地包括AMOG、CD2、CD4、CD8、C-CAM(CELL-CAM 105)、細胞表面半乳糖基轉(zhuǎn)移酶、連接蛋白、橋粒糖蛋白、橋粒核心糖蛋白、成束蛋白、F1l、GPIb-IX配合物、細胞間粘著分子、白細胞共同抗原蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯(LCA，CD45)、LFA-1、LFA-3、甘露糖結(jié)合蛋白質(zhì)(MBP)、MTJC18、髓磷脂聯(lián)合糖蛋白(MAG)、神經(jīng)細胞粘著分子(NCAM)、神經(jīng)束蛋白、神經(jīng)膠質(zhì)蛋白、neurotactin、神經(jīng)生長因子、PECAM-1、PH-20、信號素、TAG-1、VCAM-1、SPARC/骨粘連蛋白、CCN1(CYR61)、CCN2(CTGF；結(jié)締組織生長因子)、CCN3(NOV)、CCN4(WISP-1)、CCN5(WISP-2)、CCN6(WISP-3)、occludin和claudin。生長因子非限制性地包括BMP′s(1-7)、BMP類蛋白質(zhì)(GFD-5，-7，-8)、表皮生長因子(EGF)、促紅細胞生成素(EPO)、成纖維細胞生長因子(FGF)、生長激素(GH)、生長激素釋放因子(GHRF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、胰島素、胰島素類生長因子(IGF-I，IGF-II)、胰島素類生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、多-CSF(II-3)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、腫瘤生長因子(TGF-α，TGF-β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF’s)、血管生成素、胎盤生長因子(PIGF)、白細胞介素、和已知與上述因子結(jié)合的受體蛋白質(zhì)或其它分子。短鏈肽非限制性地包括(由單字母氨基酸編碼標示)RGD、EILDV、RGDS、RGES、RFDS、GRDGS、GRGS、GRGDTP和QPPRARI。
網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)的其它后加工除以上討論的成網(wǎng)和賦予內(nèi)孔特征以外，彈性體基質(zhì)10可經(jīng)歷進一步的加工步驟。例如，彈性體基質(zhì)10可以內(nèi)多孔地親水化，如上所述，由后處理或通過將彈性體基質(zhì)放入親水環(huán)境以使它的微結(jié)構(gòu)表面更為化學反應(yīng)性的。在另一個實施方案中，生物有用的化合物，或包含它們的受控釋放配制劑可以連接到內(nèi)多孔表面用于局部輸送和釋放，在共同未決申請中描述的實施方案。
在另一個實施方案中，可以退火從本發(fā)明彈性體基質(zhì)10制備的產(chǎn)物以穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。在高溫度下的退火可改進半結(jié)晶聚氨酯中的結(jié)晶度。結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和/或另外的結(jié)晶度可向從彈性體基質(zhì)10制備的可植入器具提供提高的貯存期限穩(wěn)定性。在一個實施方案中，退火在超過約50℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，退火在超過約100℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，退火在超過約125℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，退火進行至少約2小時。在另一個實施方案中，退火進行約4-約8小時。在交聯(lián)的聚氨酯中，在高溫度下的固化也可改進結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和長期貯存期限穩(wěn)定性。
彈性體基質(zhì)10在它的形成或生產(chǎn)期間可以模塑成任何的很多種形狀和大小。形狀可以是工作構(gòu)型，如在共同未決申請中描述的任何形狀和構(gòu)型，或形狀可能是用于批量原料。隨后可以將原料物品切割，修剪，沖壓或另外成形用于最終用途。例如，定尺寸和成形可以通過使用刀片、沖壓機、鉆孔機或激光器進行。在每個這些實施方案中，用于成形和定尺寸的切割工具的加工溫度可能大于約100℃。在另一個實施方案中，用于成形和定尺寸的切割工具的加工溫度可能大于約130℃。整理步驟可在一個實施方案中包括，宏觀結(jié)構(gòu)表面突出物，如支柱等的修剪，它可刺激生物組織。在另一個實施方案中，整理步驟可包括熱退火。退火可以在最終的切割和成形之前或之后進行。
成形和定尺寸可包括通常的成形和定尺寸以匹配可植入器具到特定患者中的特定治療，如成象或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它技術(shù)確定的那樣。特別地，一個或小數(shù)目，如小于約15個在一個實施方案中和小于約6個在另一個實施方案中彈性體基質(zhì)10可包括用于治療不所需空腔例如，血管畸形的可植入器具。
從彈性體基質(zhì)10制備的成形和定尺寸器具的尺寸依賴于治療的特定血管畸形而變化。在一個實施方案中，在壓縮和輸送之前器具的主要尺寸是約1mm-約100mm。在另一個實施方案中，在壓縮和輸送之前器具的主要尺寸是約1mm-約7mm。在另一個實施方案中，在壓縮和輸送之前器具的主要尺寸是約7mm-約10mm。在另一個實施方案中，在壓縮和輸送之前器具的主要尺寸是約10mm-約30mm。在另一個實施方案中，在壓縮和輸送之前器具的主要尺寸是約30mm-約100mm。在壓縮和通過輸送器具，如導管注射器或內(nèi)窺鏡輸送時，彈性體基質(zhì)10可顯示壓縮永久變形。在另一個實施方案中，當設(shè)計器具的預壓縮尺寸時，考慮壓縮永久變形和它的標準偏差。
在一個實施方案中，參考到部位的入口中確定的體積，使用可植入器具或器具系統(tǒng)治療患者，該系統(tǒng)自身不完全填充目標空腔或其中器具系統(tǒng)位于的其它部位。在一個實施方案中，甚至在彈性體基質(zhì)孔由生物流體或組織占據(jù)之后，可植入器具或器具系統(tǒng)不完全填充目標空腔或其中植入物體系位于的其它部位。在另一個實施方案中，可植入器具或器具系統(tǒng)的原位完全膨脹體積至少比部位體積小1％。在另一個實施方案中，可植入器具或器具系統(tǒng)的原位完全膨脹體積至少比部位體積小15％。在另一個實施方案中，可植入器具或器具系統(tǒng)的原位完全膨脹體積至少比部位體積小30％。
可植入器具或器具系統(tǒng)可包括一個或多個占據(jù)空腔中的中心位置的彈性體基質(zhì)10。可植入器具或器具系統(tǒng)可包括一個或多個位于空腔入口或門口的彈性體基質(zhì)10。在另一個實施方案中，可植入器具或器具系統(tǒng)包括一個或多個柔性，可能片狀的彈性體基質(zhì)10。在另一個實施方案中，這樣的彈性體基質(zhì)，由合適的液體動力學在植入部位協(xié)助，遷移到鄰近空腔壁停止。
在另一個實施方案中，可植入器具或器具系統(tǒng)的原位完全膨脹體積比空腔體積大約1％-約40％。在另一個實施方案中，可植入器具或器具系統(tǒng)的原位完全膨脹體積比空腔體積大約5％-約25％。在另一個實施方案中，可植入器具體系對由血管畸形占據(jù)的體積的比例是約70％-約90％。在另一個實施方案中，可植入器具體積對由血管畸形占據(jù)的體積的比例是約90％-約100％。在另一個實施方案中，可植入器具體積對由血管畸形占據(jù)的體積的比例是約90％到小于約100％。在另一個實施方案中，可植入器具體積對由血管畸形占據(jù)的體積的比例是約100％-約140％。
生物耐久網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10，或包括這樣基質(zhì)的可植入器具系統(tǒng)可以由本領(lǐng)域已知的任何方法，包括γ輻射、高壓滅菌法、環(huán)氧乙烷滅菌、紅外線輻射和電子束輻射消毒。在一個實施方案中，用于制造彈性體基質(zhì)10的生物耐久彈性體容忍這樣的消毒而沒有有用物理和機械性能的損失。γ輻射的使用可潛在提供另外的交聯(lián)以提高器具的性能。
在一個實施方案中，滅菌產(chǎn)物可以包裝在紙、聚合物或其它合適材料的無菌包裝物中。在另一個實施方案中，在這樣的包裝物中，將彈性體基質(zhì)10壓縮在保留構(gòu)件中以促進它以壓縮構(gòu)型裝載入輸送器具，如導管或內(nèi)窺鏡。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10包括具有壓縮永久變形的彈性體，使得它能夠膨脹到它的預壓縮體積的相當大的比例，如在25℃下膨脹到它的預壓縮體積的至少50％。在另一個實施方案中，彈性體基質(zhì)10在這樣的包裝物中壓縮保持典型的商業(yè)貯存時間和分布時間之后發(fā)生膨脹，該時間通常超過3個月和可以是從制造到使用至多1或5年。
放射不透明性在一個實施方案中，可以使可植入器具變成放射不透明的以便于體內(nèi)成象例如，通過粘合到，共價鍵合到和/或引入到放射不透明材料的彈性體基質(zhì)自身粒子。放射不透明材料包括鈦、鉭、鎢、硫酸鋇或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它合適材料。
可植入器具用途網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10，和引入其的可植入器具可以如在共同未決申請中所述使用。在一個非限制性實施例中，對于給定的部位選擇一個或多個網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10。將每個依次壓縮和載入輸送器具，如導管、內(nèi)窺鏡、注射器等。輸送器具通過意欲患者宿主的脈管系統(tǒng)或其它血管系統(tǒng)曲折前進和將網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10釋放入目標部位。一旦在部位釋放，網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10回彈膨脹到大約它的最初的、松馳大小和形狀，當然，膨脹到它的壓縮永久變形極限和任何所需彎曲、褶皺或其它構(gòu)象到可植入器具可采用的部位組織。
不由任何特定的理論約束，認為，原位液體動力學如脈動血壓可以，與合適成形的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10一起，例如，引起彈性體基質(zhì)遷移到部位周圍，如緊靠著壁。當將網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10放入或攜帶到導管，如體液通過的管腔或脈管，它可提供對體液如血液流動的直接阻力。由于血栓形成響應(yīng)，這與炎性應(yīng)答和凝血連鎖的激活相關(guān)，導致凝塊的形成。因此，可植入器具表面誘導的局部湍動和停滯點可導致血小板激活，凝結(jié)，凝血酶形成和血凝固。
在一個實施方案中，細胞實體如成纖維細胞和組織可侵入和生長入網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10。在適當?shù)臅r機，這樣的向內(nèi)生長可延伸到插入的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的內(nèi)部孔20和空隙。最后，彈性體基質(zhì)10可基本由增殖細胞向內(nèi)生長填充，該向內(nèi)生長提供可占據(jù)它之中部位或空隙空間的本體。可能的組織向內(nèi)生長類型包括，但不限于纖維組織和內(nèi)皮組織。
在另一個實施方案中，可植入器具或器具系統(tǒng)引起在整個部位，在整個部位邊界中，或通過一些膨脹表面的細胞向內(nèi)生長和增生，因此密封部位。隨時間，來自組織向內(nèi)生長的此誘導纖維脈管實體可引起可植入器具被引入導管。組織向內(nèi)生長可導致對可植入器具隨時間的遷移的非常有效阻力。它也可防止導管的再通。在另一個實施方案中，組織向內(nèi)生長是可以長期持續(xù)的，無害的和/或機械穩(wěn)定的瘢痕組織。在另一個實施方案中，在時間進程中，例如從2周到3個月到1年，植入的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10完全由組織，纖維組織，瘢痕組織等填充和/或囊封。
可植入器具的特征，它的官能性和與身體中導管，管腔和空腔的相互作用，如上所示，可用于治療許多動靜脈畸形(″AVM″)或其它血管異常。這些包括AVMs，進液和排液脈管的異常，動靜脈瘺，如大動靜脈連接的異常、腹主動脈動脈瘤內(nèi)移植物內(nèi)泄漏(如與內(nèi)移植物患者中II型內(nèi)泄漏發(fā)展相關(guān)的腸系膜下動脈和腰動脈)、胃腸出血、假性動脈瘤、精索靜脈曲張閉合和女性管狀閉合。
在另一個實施方案中，對于動脈瘤治療，將網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10放置在部位壁和插入以治療動脈瘤的移植元件之間。典型地，當移植元件單獨用于治療動脈瘤時，它部分地由向內(nèi)生長組織圍繞，它可提供動脈瘤可再形成或繼發(fā)性動脈瘤可形成的部位。在一些情況下，甚至在植入移植物以治療動脈瘤之后，不所需的閉合，流體截留或流體池可發(fā)生，因此降低植入的移植物的效率。通過采用在此所述的本發(fā)明網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10，認為，不由任何特定的理論約束，可以避免這樣的閉合、流體截留或流體池，和治療的部位可完全與包括纖維組織和/或內(nèi)皮組織的組織一起向內(nèi)生長，防止抗血液泄漏或防止出血的危險，和有效地收縮。在一個實施方案中，可植入器具可以由纖維性囊封固定和部位可甚至被近乎永久地密封。
在一個實施方案中，植入部位和周圍的導管可以由動脈血管造影術(shù)成象。在另一個實施方案中，也可以將它們成象以將希望的部位的三維局部解剖形態(tài)繪制成圖或建立模型以促進網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10的選擇。然后可以在它輸送到目標部位之前，預測可植入器具的大小和形狀。或者，可以使用合適的成象技術(shù)，如磁共振成象(MRI)、計算機化斷層掃描(CT掃描)、采用對比劑的X射線成象或超聲將網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)10通常制造以在希望的部位中裝配或容納。其它合適的成象方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
在進一步的實施方案中，在此公開的可植入器具可以用作藥物輸送載體。例如，生物耐久實心相12可以混合入，共價鍵合到和/或吸附入治療劑。任何的各種治療劑可以由可植入器具輸送例如，先前在此公開的那些治療劑。
實施例如下實施例進一步說明本發(fā)明的某些實施方案。這些實施例僅用于說明性的目的提供和決不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
聚碳酸酯聚氨酯基質(zhì)由犧牲模塑的制造如圖4所示，通過將粒子80，如在中等溫度和壓力下，由如從BakerPetrolite(Sugar Land，TX)獲得的VYBAR260烴聚合物形成的球形蠟狀粒子80熔合在一起制備底物。在使用之前，將粒子80篩分到相對窄的直徑分布，約3mm-約5mm直徑。將約20mL的篩分粒子傾入具有穿孔底部的透明100mL聚丙烯一次性燒杯，即容器82，以在燒杯中提供具有顯著高度的致密三維本體。將燒杯放入連接到布氏燒瓶的密封劑套管，該布氏燒瓶依次連接到低壓源。
通過采用在負荷鋪展板84上支撐的重物W，將約3-5psi(約2,100-3,500kg/m2)的壓力施加到蠟粒子80，該負荷鋪展板84位于蠟粒子上以在粒子上施加壓縮力。將燒杯升溫到約50℃-約55℃的溫度。將蠟粒子在燒杯中緊密填裝，彼此在每個粒子約5-8個接觸點86接觸。持續(xù)壓縮直到發(fā)生粒子界面的變平，它由如下方式確定對透明燒杯壁目測觀察粒子變平，反轉(zhuǎn)燒杯和注意到?jīng)]有粒子從本體下落，或由這兩種方法。務(wù)必避免過度壓縮，因此保證粒子之間保留的空隙通道的適當體積。
通過使用在5rpm下轉(zhuǎn)動的旋轉(zhuǎn)星形輪在3天時間內(nèi)，在THF中翻轉(zhuǎn)和攪拌BIONATE粒料制備在THF中等級80A BIONATE聚碳酸酯聚氨酯的10wt％溶液。在密封容器中制備溶液以最小化溶劑損失。
將約60mL的10％聚合物溶液傾注到蠟粒子的頂部層上。將約5英寸汞的減壓施加到布氏燒瓶。一旦聚合物溶液下移入蠟粒子，將另外20mL粒子傾注到架子的上部層上和將略微小于燒杯內(nèi)徑的負荷鋪展板施加到粒子的頂部。然后將約3-5psi(約2,100-3,500kg/m2)的壓力施加到板。一旦聽到空氣嘶嘶地通過粒子，停止減壓對布氏燒瓶的施加，除去壓縮，和然后允許獲得的″栓塞″定形約1小時。在此時間之后，反轉(zhuǎn)燒杯和將任何過量的粒子從栓塞除去。
將栓塞放入空氣流中的不銹鋼籃中約16小時以除去殘余的THF，因此提供在聚碳酸酯聚氨酯之間具有空隙包含蠟狀粒子的固體塊。當干燥時，扭曲栓塞以疏松不嵌入聚合物、放入不銹鋼籃的任何蠟粒子，和將籃放入保持在約85℃-90℃的烘箱約1小時以熔融出蠟。如要求，可以壓縮栓塞以協(xié)助排出過量的液體蠟。將多孔聚合物塊在己烷中重復洗滌以除去殘余蠟和允許空氣干燥。
從掃描電子顯微照片(″SEM″)觀察獲得的彈性體基質(zhì)的平均孔直徑是約200μm-約500μm。彈性體基質(zhì)顯現(xiàn)為具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)而沒有任何或，至多僅很少的殘余泡孔壁。此特征提供細胞向內(nèi)生長和增生的特別有利潛力。
將直徑為10、15和20mm和長度為5、8和10mm的圓筒體和邊為10mm的立方體從網(wǎng)狀材料塊切割以形成原型器具。
實施例2聚碳酸酯聚氨酯基質(zhì)由犧牲模塑的制造重復實施例1三次，每次采用更小的粒子，即平均尺寸分別為1.5，1和0.5mm的粒子。在每種情況下獲得可比于實施例1的結(jié)果。
實施例3聚碳酸酯聚氨酯基質(zhì)由犧牲模塑另外方法的制造根據(jù)實施例1制備BIONATE80A在THF中的溶液，區(qū)別在于它的濃度是聚碳酸酯聚氨酯聚合物的7wt％。也如在實施例1中所述，使用VYBAR 260烴聚合物粒子，區(qū)別在于在使用之前，將粒子篩分到比較窄的直徑分布，約1mm-約2mm直徑。
如在實施例1中所述，將約20mL的7％聚合物溶液傾注到蠟粒子的頂部層上。然而，在此實施例中，在由溶液接觸之前將燒杯中的蠟粒子既不加熱也不壓縮。將約5英寸汞的減壓施加到布氏燒瓶。一旦聚合物溶液下移入蠟粒子，將另外20mL粒子傾注到架子的上部層上和將略微小于燒杯內(nèi)徑的負荷鋪展板施加到粒子的頂部。然后將約3-5psi(約2,100-3,500kg/m2)的壓力施加到板。一旦聽到空氣嘶嘶地通過粒子，停止減壓對布氏燒瓶的施加，除去壓縮，和然后允許獲得的″栓塞″定形約1小時。在此時間之后，反轉(zhuǎn)燒杯和將任何過量的粒子從栓塞除去。其后，將THF和蠟如在實施例1所述除去和多孔聚合物塊在己烷中重復洗滌以除去殘余的蠟和允許空氣干燥。
聚合物塊，如從圖6中該塊的代表性SEM圖象顯然的那樣，顯現(xiàn)為具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)而沒有任何或，至多僅很少的殘余泡孔壁。應(yīng)當注意到圖6中的SEM圖象顯示圖1中簡要說明的許多相同特征，如網(wǎng)狀實心相12，連續(xù)互連空隙相14，多個在許多交叉部分18之間延伸和互連許多交叉部分18的支柱16，和多個孔20。聚合物塊的網(wǎng)狀本質(zhì)提供細胞向內(nèi)生長和增生的特別有利潛力。
網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)材料的密度由如下方式測定通過精確稱重已知體積的材料，在此13.75cc，和將重量除以體積以獲得0.045gm/cc或2.8lb/ft3的密度?？障堵蕼y定為約96％。
對尺寸為50mm長×25mm寬×12.5mm厚的樣品進行拉伸測試。計量長度是25mm和十字頭速度是25mm/分鐘。網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)材料的拉伸強度測定為19.3psi(13,510kg/m2)和斷裂伸長率是466％。
將直徑為10、15和20mm和長度為5、8和10mm的圓筒體和邊為10mm的立方體從網(wǎng)狀材料塊切割以形成原型器具。
實施例4聚碳酸酯聚氨酯基質(zhì)由犧牲模塑使用共溶劑的制造將從Baker Petrolite獲得的VYBAR 260支化烴聚合物的粒子熔融和在90℃-105℃的溫度下通過0.75英寸(19mm)直徑紡絲噴嘴擠出。擠出物通入由90wt％異丙醇/10wt％水的混合物填充的保持在15℃-30℃的溫度下的燒杯。調(diào)節(jié)混合物的表面高度，使得混合物的頂部是在在噴嘴底部以下22英寸(560mm)。將珠粒/混合物漿料通過篩孔尺寸小于#25(710μm)的篩網(wǎng)收集固化的珠粒。將包含珠粒的篩網(wǎng)放入HEPA過濾的空氣流中以干燥珠粒至少4小時。再次篩分干燥的珠粒。使用直徑為1.7mm-4mm的兩次篩分珠粒。
共溶劑用于形成聚碳酸酯聚氨酯/鉭溶液。5wt％BIONATE 80A聚碳酸酯聚氨酯，與經(jīng)稱重的BIONATE的10wt％的鉭粉末或總體0.5wt％的鉭粉末一起，在97wt％THF/3wt％DMF混合物中的溶液通過使用在5rpm下轉(zhuǎn)動的旋轉(zhuǎn)星形輪在3天時間內(nèi)，翻轉(zhuǎn)和攪拌成分進行制備。在密封容器中制備溶液以最小化溶劑損失。325篩目大小的99.9％純鉭粉末從Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI.)獲得。其后，將混合物在烘箱中在60℃下加熱24小時然后冷卻到約25℃。在約25℃下溶液粘度測定為310厘泊。
將約500mL上述的兩次篩分珠粒傾入具有穿孔底部的透明1L聚丙烯一次性燒杯。將珠粒填充的燒杯放入真空腔，使用真空泵降低壓力，和將珠粒采用125mL上述5wt％BIONATE聚合物溶液覆蓋同時保持腔室壓力在5-10in.Hg。一旦溶液在珠粒的頂表面以下滲透，斷開真空泵。將珠粒由約另外100mL兩次篩分的珠粒覆蓋和使用清潔燒杯的基底將輕微壓力施加到珠粒層的頂部。
其后，將含溶液的珠粒放置到通風櫥中的干燥架上約3-4小時時間以允許THF/DMF混合物蒸發(fā)。然后，將珠粒在減壓下在約40℃下干燥24-48小時時間以除去任何殘余的溶劑。獲得聚合物和蠟的栓塞。如要求，可以將栓塞任選在水中洗滌和在減壓下在約40℃下保持另外12小時時間以除去水和任何殘余溶劑。
在干燥之后，將栓塞輕微機械扭曲以疏松未嵌入聚合物的任何蠟粒子，除去該蠟粒子。其后，將栓塞放置不銹鋼機架上和在托盤上放置。將組合體放入保持在約80℃-85℃的烘箱約1-3小時以熔融蠟和允許它從栓塞流入托盤。如要求，壓縮栓塞以協(xié)助從栓塞排出液化蠟。將獲得的彈性體基質(zhì)在己烷中重復洗滌，采用新鮮己烷替代己烷洗滌液至少兩次。其后，彈性體基質(zhì)在75-80℃庚烷中經(jīng)受另外的洗滌約2小時以除去任何殘余的蠟。允許彈性體基質(zhì)在約25℃下空氣干燥。
彈性體基質(zhì)顯現(xiàn)為具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其具有幾乎沒有或沒有殘余泡孔壁。此方面有利于促進細胞向內(nèi)生長和增生。
實施例5CHRONOFLEX聚氨酯基質(zhì)由犧牲模塑的制造采用CHRONOFLEXC聚氨酯彈性體代替BIONATE聚碳酸酯聚氨酯和使用N-甲基-2-吡咯烷酮代替THF重復實施例3。獲得可比于實施例3的結(jié)果。
實施例6組織向內(nèi)生長的測定為測定使用本發(fā)明的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)可植入器具的細胞向內(nèi)生長和增生程度，進行手術(shù)，其中將這樣的網(wǎng)狀可植入器具放入Sprague-Dawley大鼠的皮下組織。
將八只在麻醉之前任意得到食品和水的重約375g-約425g的Sprague-Dawley大鼠采用60mg/kg戊巴比妥鈉的腹膜內(nèi)注射誘導。
在麻醉之后，將動物放置在加熱墊上和在37℃的溫度下保持整個過程和緊接著的恢復時期。讓動物處于仰臥位，采用15號解剖刀切小正中線腹壁切口。切開皮膚和皮下組織，和將淺筋膜和肌肉層從皮下組織由鈍器解剖法分離。然后將根據(jù)實施例3制備的和直徑為約5mm和長度為8mm的一個圓筒形聚氨酯網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)可植入器具插入每個動物的腹部皮下袋。采用永久縫合線關(guān)閉皮膚。將動物返回到它們的籠和允許恢復。
將動物任意給予食品和水以下14天，然后將含有皮膚和肌肉組織的可植入器具從腹壁收集。在14天結(jié)束時，將每個動物安樂死。采用60mg/kg戊巴比妥鈉的腹膜內(nèi)注射誘導麻醉和動物由二氧化碳殺死。曝露先前的切口。除去包含可植入器具的腹壁區(qū)段。對于每個動物，將可植入器具和全厚度腹壁放入福爾馬林用于保存。
可植入器具在腹壁中的組織病理學評價由常規(guī)H&E染色進行。從組織學載玻片的檢查，提供實施例的圖7，可植入器具展示纖維脈管組織向內(nèi)生長，粘液樣的基質(zhì)，新膠原纖維形成和與外科植入物過程一致的早期炎癥細胞響應(yīng)的證據(jù)。可植入器具支持組織向內(nèi)生長和展示它對于永久組織替換，空腔或血管閉塞和組織增加的能力和潛力。
實施例7具有選擇性非多孔表面的可植入器具使用根據(jù)實施例3制備的網(wǎng)狀材料的塊。具有刀邊緣的加熱刀用于從塊切割直徑10mm和長度15mm的圓筒體。刀溫度大于130℃。與加熱刀接觸的塊表面因與加熱刀接觸顯現(xiàn)為熔合和是非多孔的。希望保留多孔的，即不熔合的塊的那些表面不曝露于加熱刀。
實施例8具有選擇性非多孔表面的可植入器具使用根據(jù)實施例3制備的網(wǎng)狀材料的輕微超尺寸塊。將輕微超尺寸塊放入加熱到大于130℃的溫度的模具。然后將模具在塊上關(guān)閉以降低總尺寸到所需的大小。在從模具除去塊時，與模具接觸的塊表面因與模具接觸顯現(xiàn)為熔合和非多孔的。保護希望保留多孔的，即不熔合的塊的那些表面而不曝露于加熱的模具。具有刀邊緣的加熱刀用于從塊切割直徑10mm和長度15mm的圓筒體。
實施例9具有選擇性非多孔表面的浸漬涂敷可植入器具使用根據(jù)實施例3制備的網(wǎng)狀材料的塊。將包含90摩爾％PGA和10摩爾％PLA的共聚物的涂料按如下所述施加到外表面。將PGA/PLA共聚物在擠出機中在205℃下熔融和將塊浸入熔體以涂敷它。覆蓋保持多孔，即不由熔體涂敷的塊的那些表面以保護它們和不曝露于熔體。在脫除時，熔體固化和在它接觸的塊表面上形成薄非多孔涂料層。
實施例10膠原涂敷彈性體基質(zhì)的制造將由從牛皮萃取獲得的膠原洗滌和切碎成原纖。通過劇烈攪拌膠原和水以及加入無機酸到約3.5的pH制備1wt％膠原含水漿料。
將根據(jù)實施例1制備的網(wǎng)狀聚氨酯基質(zhì)切割成60mm乘60mm乘2mm的片。將片放入淺托盤和膠原漿料傾注在它之上使得片完全浸入漿料，和任選振動托盤。如需要，將過量漿料從片潷析和將漿料浸漬的片放置在塑料托盤上，將該塑料托盤放置在保持在10℃下的冷凍干燥器托盤上。冷凍干燥器托盤溫度在約1℃/分鐘的冷卻速率下從10℃下降到-35℃和冷凍干燥器中的壓力降低到約75毫乇。在-35℃下保持8小時之后，將托盤的溫度在約1℃/小時的速率下升高到10℃和然后在約2.5℃/小時的速率下升高直到達到25℃的溫度。在冷凍干燥期間，水升華出凝固的膠原漿料，留下在網(wǎng)狀聚氨酯基質(zhì)片的孔中沉積的多孔膠原基質(zhì)。壓力返回到1個大氣壓。
任選，將多孔膠原涂敷的聚氨酯基質(zhì)片在約110℃下在氮氣流中進行進一步的熱處理約24小時以交聯(lián)膠原，因此提供另外的結(jié)構(gòu)整體性。
實施例11膠原涂敷彈性體基質(zhì)管的制造將根據(jù)實施例3制備的、直徑為10mm和長度為30mm的網(wǎng)狀聚氨酯基質(zhì)圓筒形塊放入直徑為50mm和長度為100mm的圓筒形塑料模具。遵循實施例10中所述的方法，將含水膠原漿料傾入模具和完全浸入網(wǎng)狀聚氨酯基質(zhì)的圓筒形塊。
將含漿料的模具如在實施例10中那樣冷卻和在減壓下放置。如在實施例10那樣由升華除去水和，在從模具取出時，形成多孔圓柱形栓塞。圓柱形膠原涂敷的彈性體栓塞可任選，由熱處理交聯(lián)，如在實施例10中所述。將直徑為5mm的孔通過栓塞的中心鉆出以制備管子或中空圓筒體。
在管子用于治療血管畸形，如動脈瘤的情況下，選擇它的外徑以基本匹配載血管的內(nèi)徑和選擇它的長度以重疊動脈瘤的口。
實施例12交聯(lián)網(wǎng)狀聚氨酯基質(zhì)的制造兩種芳族異氰酸酯，RUBINATE9433和RUBINATE 9258(每種來自Huntsman；每種包括4，4′-MDI和2，4′-MDI的混合物)用作異氰酸酯組分。RUBINATE 9433包含約65wt％的4，4′MDI，約35wt％的2，4′-MDI和異氰酸酯官能度為約2.01。RUBINATE 9258包含約68wt％的4，4′-MDI，約32wt％的2，4′-MDI和異氰酸酯官能度為約2.33。分子量為約2,000道爾頓的改性碳酸1，6-己二醇酯(PESX-619，HodogayaChemical，日本)，即二醇，用作多元醇組分。這些成分的每種在25℃下為液體。使用的交聯(lián)劑是甘油，它是三官能的。水用作發(fā)泡劑。膠凝催化劑是二月桂酸二丁基錫(DABCO T-12，由Air Products提供)。發(fā)泡催化劑是叔胺在一縮二丙二醇中的33％三亞乙基二胺(由AirProducts提供的DABCO 33LV)。使用基于硅氧烷的表面活性劑(TEGOSTABBF 2370，由Goldschmidt提供)。胞孔擴張劑是ORTEGOL501(由Goldschmidt提供)。使用的組分的比例在表2中給出。
表2成分重量份多元醇組分 100異氰酸酯組分RUBINATE 9433 60.0RUBINATE 9258 17.2異氰酸酯指數(shù)1.03交聯(lián)劑 2.5水 3.4膠凝催化劑 0.12發(fā)泡催化劑 0.4表面活性劑 1.0胞孔擴張劑 0.4一步法方案用于制備泡沫。在此技術(shù)中，將除異氰酸酯組分以外的所有成分在燒杯中在25℃下混合。然后采用高速攪拌加入異氰酸酯組分。然后將發(fā)泡混合物傾入卡紙板模子，允許起發(fā)，和然后在100℃下后固化4小時。發(fā)泡情況如下10sec.的混合時間，15sec.的乳白期，28sec.的起發(fā)時間，和100sec的不粘時間。
由光學顯微鏡觀察的泡沫的平均孔直徑為300-400μm。
如下泡沫測試根據(jù)ASTM D3574進行。
采用50mm×50mm×25mm的試樣測量密度。通過將樣品的重量除以試樣的體積計算密度；獲得2.5lb/ft3(0.040g/cc)的數(shù)值。
對平行和垂直于泡沫起發(fā)方向兩者切割的樣品進行拉伸測試。將狗骨形拉伸試樣從泡沫塊切割，每個約12.5mm厚，約25.4mm寬和約140mm長。使用英斯特朗多功能試驗儀(INSTRON UniversalTesting Instrument Model)型號1122采用19.6英寸/分鐘(500mm/min)的十字頭速度測量拉伸性能(強度和斷裂伸長率)。在關(guān)于泡沫起發(fā)的兩個正交方向測量的拉伸強度為約40psi(28,000kg/m2)-約70psi(49,000kg/m2)。斷裂伸長率是大約76％與方向無關(guān)。
采用50mm×50mm×25mm的試樣測量泡沫的壓縮強度。使用莫斯特朗多功能試驗儀型號1122采用0.4英寸/分鐘(10mm/min)的十字頭速度進行測試。在50％和75％壓縮下的壓縮強度分別是約42psi(29,400kg/m2)和約132psi(92,400kg/m2)。
采用大約152mm×25mm×12.7mm的試樣測量泡沫的抗撕裂強度。在每個試樣的一側(cè)上切40mm的切口。使用莫斯特朗多功能試驗儀型號1122采用19.6英寸/分鐘(500mm/min)的十字頭速度測量撕裂強度。撕裂強度測定為約2.3磅/英寸(約411g/cm)。
在隨后的成網(wǎng)過程中，將泡沫塊放入壓力腔，關(guān)閉腔室的門和保持氣密密封。降低壓力以基本除去腔室中的所有空氣。將可燃比例的氫氣對氧氣加入腔室。然后由火花塞點燃腔室中的氣體。點燃爆炸泡沫泡孔結(jié)構(gòu)中的氣體。此爆炸爆裂許多泡沫泡孔窗，因此產(chǎn)生網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)結(jié)構(gòu)。
實施例13交聯(lián)網(wǎng)狀聚氨酯基質(zhì)的制造通過在30wt％水溶液氫氧化鈉中在25℃下浸沒泡沫2周進行實施例12的未成網(wǎng)泡沫的化學成網(wǎng)。然后，將樣品采用水重復洗滌和在烘箱中在100℃下干燥24小時。獲得的樣品是網(wǎng)狀的。
實施例14交聯(lián)網(wǎng)狀聚氨酯基質(zhì)的制造異氰酸酯組分是RUBINATE9258，如在實施例12中所述。多元醇組分是分子量為約2,000道爾頓的碳酸1，6-己二醇酯(PCDN-980R，Hodogaya Chemical)。此多元醇在25℃下為固體而異氰酸酯在此溫度下為液體。水用作發(fā)泡劑。使用實施例12的膠凝催化劑，發(fā)泡催化劑，表面活性劑和胞孔擴張劑。使用的組分的比例描述于表3。
表3成分 重量份多元醇組分100異氰酸酯組分 53.8異氰酸酯指數(shù) 1.00水2.82膠凝催化劑0.03發(fā)泡催化劑0.3表面活性劑2.16胞孔擴張劑0.48粘度改進劑5.76將多元醇組分預熱到80℃然后與異氰酸酯組分，粘度改進劑(碳酸丙二醇酯，它用作此配制劑的粘度抑制劑)，表面活性劑和胞孔擴張劑混合以形成粘性液體。然后，將水、膠凝催化劑和發(fā)泡催化劑的混合物在劇烈混合下加入。然后將發(fā)泡混合物傾入卡紙板模子，允許起發(fā)，和然后在100℃下后固化4小時。發(fā)泡情況如下10sec.的混合時間，15sec.的乳白期，60sec.的起發(fā)時間，和120sec的不粘時間。
如在實施例12中所述測定泡沫的密度，拉伸性能，和壓縮強度。泡沫的密度是2.5lb/ft3(0.040g/cc)。在關(guān)于泡沫起發(fā)的兩個正交方向測量的拉伸強度為約28psi(約19,600kg/m2)-約43psi(約30,100kg/m2)。斷裂伸長率大約是230％而與方向無關(guān)。在50％和75％壓縮下的壓縮強度分別是約17psi(約11,900kg/m2)和約34psi(約23,800kg/m2)。
由實施例12所述的過程將泡沫成網(wǎng)狀。
實施例15交聯(lián)聚氨酯基質(zhì)的制造芳族異氰酸酯RUBINATE 9258用作異氰酸酯組分。RUBINATE9258在25℃下是液體。分子量為約2,000道爾頓的多元醇，1，6-六亞甲基聚碳酸酯(Desmophen LS 2391，Bayer Polymers)，即二醇，用作多元醇組分和在25℃下為固體。蒸餾水用作發(fā)泡劑。使用的發(fā)泡催化劑是叔胺DABCO 33LV。TEGOSTABBF 2370用作基于硅氧烷的表面活性劑。ORTEGOLS501用作胞孔擴張劑。粘度改進劑丙二醇碳酸酯(由Sigma-Aldrich提供)存在以降低粘度。在表4中給出使用的組分的比例。
表4成分 重量份多元醇組分 100粘度改進劑 5.76表面活性劑 2.16胞孔擴張劑 0.48異氰酸酯組分 53.8異氰酸酯指數(shù) 1.00蒸餾水 2.82發(fā)泡催化劑 0.44將多元醇組分在70℃下在循環(huán)風烘箱中液化，和將其150g稱重入聚乙烯杯。將8.7g粘度改進劑加入到多元醇組分中以降低粘度和將成分在3100rpm下采用鉆孔混合器的混合軸混合15秒。加入3.3g表面活性劑和將成分如上所述混合15秒。其后，加0.75g胞孔擴張劑和將成分如上所述混合15秒。加80.9g異氰酸酯組分和將成分混合60±10秒以形成″體系A(chǔ)″。
將4.2g蒸餾水與0.66g發(fā)泡催化劑在小塑料杯中采用玻璃棒混合60秒以形成″體系B″。
將體系B盡可能快地傾入體系A(chǔ)同時避免溢出。將成分如上所述采用鉆孔混合器劇烈混合10秒，然后傾入它的內(nèi)表面由鋁箔覆蓋的22.9cm×20.3cm×12.7cm(9in.×8in.×5in.)紙板箱。發(fā)泡情況如下10秒混合時間，18秒乳白期，和85秒起發(fā)時間。
在發(fā)泡開始2分鐘之后，即當混合系統(tǒng)A和B時的時間，將泡沫放入保持在100-105℃下的循環(huán)風烘箱固化1小時。其后，將泡沫從烘箱取出和在約25℃下冷卻15分鐘。使用帶鋸從每側(cè)除去皮和施加手壓到泡沫每側(cè)以開啟泡孔窗。將泡沫再放入循環(huán)風烘箱和在100-105℃下后固化另外5小時。
由光學顯微鏡觀察的泡沫的平均孔直徑為約150μm-約450μm。
如下泡沫測試根據(jù)ASTM D3574進行。采用50mm×50mm×25mm的試樣測量密度。通過將樣品的重量除以試樣的體積計算密度；獲得2.5lb/ft3(0.040g/cc)的數(shù)值。
對平行和垂直于泡沫起發(fā)方向兩者切割的樣品進行拉伸測試。將狗骨形拉伸試樣從泡沫塊切割。每個塊為約12.5mm厚，約25.4mm寬和約140mm長。使用英斯特朗多功能試驗儀型號1122采用19.6英寸/分鐘(500mm/min)的十字頭速度測量拉伸性能(拉伸強度和斷裂伸長率)。通過結(jié)合關(guān)于泡沫起發(fā)的兩個正交方向測量確定的平均拉伸強度為約24.64±2.35psi(17,250±1,650kg/m2)。斷裂伸長率測定為215±12％。
采用50mm×50mm×25mm的試樣進行壓縮測試。使用英斯特朗多功能試驗儀型號1122采用0.4英寸/分鐘(10mm/min)的十字頭速度進行測試。在50％壓縮下的壓縮強度是約12±3psi(8,400±2,100kg/m2)。在將樣品在40℃下進行50％壓縮22小時然后釋放壓縮下應(yīng)力之后的壓縮永久變形測定為約2％。
采用大約152mm長×25mm寬×12.7mm厚的試樣測量泡沫的抗撕裂強度。通過試樣厚度在每個試樣的長方向上，在一個25mm寬邊的中心開始切40mm長的切口。使用英斯特朗多功能試驗儀型號1122采用19.6英寸/分鐘(500mm/min)的十字頭速度測量撕裂強度。撕裂強度測定為約2.9±0.1磅/英寸(1.32±0.05kg/cm)。
使用液體擠出孔隙率測定儀(Porous Materials，Inc.，Ithaca，NY)表征孔結(jié)構(gòu)和它的互連性。在此測試中，將4mm厚的25.4mm直徑圓筒形樣品的孔采用表面張力為約19達因/cm的濕潤流體填充，然后將該樣品裝入含有微多孔膜，具有直徑為約27μm的孔的樣品腔，在樣品下放置所述膜。其后，緩慢增加在樣品上方的空氣壓力以從樣品擠出液體。對于低表面張力濕潤流體，如使用的濕潤流體，當樣品上方的壓力開始增加時，自發(fā)填充樣品孔的濕潤液體也自發(fā)填充在樣品以下微多孔膜的孔。當壓力繼續(xù)增加時，樣品的最大孔最先清空。隨著壓力持續(xù)增加，在樣品上方壓力的進一步增加導致越來越小的樣品孔的清空。排出的液體通過膜和測量它的體積。因此，排出液體的體積允許獲得液體可接近的內(nèi)部體積，即液體侵入體積。另外，在增加壓力下但在樣品以下不存在微多孔膜的液體流的測量，這次使用水作為流體，允許測定液體滲透率。泡沫的液體侵入體積測定為4cc/g和水通過泡沫的滲透率測定為1L/min/psi/cc(0.00142L/min/(kg/m2)/cc)。
實施例16交聯(lián)聚氨酯泡沫的成網(wǎng)實施例15中所述的泡沫成網(wǎng)由如下過程進行。將大約15.25cm×15.25cm×7.6cm(6in.×6in.×3in.)的泡沫塊放入壓力腔，關(guān)閉腔室的門，和保持對周圍大氣的氣密密封。由抽空至少約2分鐘將腔室中的壓力降低到低于約100毫乇以基本除去泡沫中的所有空氣。在3分鐘的時間內(nèi)將足以支持燃燒的比例下存在的氫氣和氧氣的混合物加入腔室。然后由火花塞點燃腔室中的氣體。點燃爆炸泡沫中的氣體混合物。相信，爆炸爆裂許多相鄰孔之間的泡孔壁，因此形成網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)結(jié)構(gòu)。
對網(wǎng)狀泡沫樣品如在實施例15中所述進行拉伸測試。平均拉伸強度測定為約23.5psi(約16,450kg/m2)。斷裂伸長率測定為約194％。
如在實施例15中所述測定泡沫的后成網(wǎng)壓縮強度。在50％壓縮下的壓縮強度測定為約6.5psi(約4,550kg/m2)。
使用液體擠出孔隙率測定儀如在實施例15所述表征孔結(jié)構(gòu)和它的互連性。網(wǎng)狀泡沫的液體侵入體積測定為28cc/g和水通過網(wǎng)狀泡沫的滲透率測定為413L/min/psi/cc(0.59L/min/(kg/m2)/cc)。這些結(jié)果展示，如網(wǎng)狀泡沫的互連性和連續(xù)孔結(jié)構(gòu)。
實施例17軟鏈段交聯(lián)的網(wǎng)狀聚氨酯基質(zhì)的制造異氰酸酯官能度為約2.3的聚合物4，4′-MDI(PAPI 901，由Dow提供)用作異氰酸酯組分。兩種聚醚多元醇，VORANOL 4703和VORANOL 4925(由Dow提供)，每種大約是三官能的，用作多元醇組分。使用鏈烷醇胺擴鏈劑二乙醇胺(由Eastman Kodak Co.提供)。水用作發(fā)泡劑。發(fā)泡和膠凝催化劑是2，2′-氧雙(N，N-二甲基乙胺)/二醇混合物(NIAXA-1，由OSI Specialties，Inc.提供)。發(fā)泡催化劑是叔胺在一縮二丙二醇中的33％三亞乙基二胺(DABCO 33LV)。使用基于硅氧烷的表面活性劑(DC 5241，由Dow Corning提供)。在表5中給出使用的組分的比例。
表5成分 重量份多元醇組分VORANOL 4703聚醚多元醇 50VORANOL 4925聚醚多元醇 50異氰酸酯組分 如對于1.05異氰酸酯指數(shù)要求的異氰酸酯指數(shù) 1.05擴鏈劑 1.5水 4.0發(fā)泡和膠凝催化劑 0.15發(fā)泡催化劑 0.45表面活性劑 1.0為制備泡沫，首先混合除異氰酸酯組分以外的所有成分。然后，隨著攪拌加入異氰酸酯組分，和將發(fā)泡混合物傾入紙板模子和允許起發(fā)。
由實施例13所述的過程將泡沫成網(wǎng)狀。
實施例18網(wǎng)狀聚碳酸酯聚氨酯基質(zhì)由冷凍干燥的制造使用在5rpm下轉(zhuǎn)動的旋轉(zhuǎn)星形輪在3天時間內(nèi)通過在DMSO中翻轉(zhuǎn)和攪拌BIONATE粒料制備BIONATE80A等級聚碳酸酯聚氨酯在DMSO中的10wt％均勻溶液。在密封容器中制備溶液以最小化溶劑損失。
將溶液放入淺塑料托盤和在27℃下保持30分鐘。
冷凍干燥器托盤溫度在約1.0℃/分鐘的冷卻速率下下降到-10℃和冷凍干燥器中的壓力降低到50毫乇。在24小時之后，將托盤的溫度在約0.5℃/小時的速率下升高到8℃和保持24小時。然后，托盤溫度在約1℃/小時的速率下升高直到達到25℃的溫度。然后，托盤溫度進一步在約2.5℃/小時的速率下升高直到達到35℃的溫度。在冷凍干燥期間，DMSO升華出，留下在網(wǎng)狀聚碳酸酯聚氨酯基質(zhì)片。壓力返回到1個大氣壓和將片從冷凍干燥器除去。
將任何剩余的DMSO由采用水的重復清洗而洗滌出片。允許洗滌的片空氣干燥。
引入的公開內(nèi)容在此說明書中，或另外在此專利申請?zhí)峒暗拿總€和每一個U.S.專利和專利申請，每個國外和國際專利申請和每個其它申請，和每個未公開專利申請的整個公開內(nèi)容因此具體在此全部引入，作為本文的各個方面的具體參考。
盡管以上描述本發(fā)明的說明性實施方案，當然理解，許多和各種改進對相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯然的，或當技術(shù)進步時可變成顯然的。這樣的改進預期在本發(fā)明或在此說明書中公開的發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種可植入器具，包括網(wǎng)狀可回彈壓縮的彈性體基質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的可植入器具，其中可植入器具生物耐久至少29天。
3.權(quán)利要求1的可植入器具，其中彈性體基質(zhì)包括聚碳酸酯聚氨酯。
4.權(quán)利要求3的可植入器具，其中可植入器具生物耐久至少6個月。
5.權(quán)利要求1的可植入器具，包括網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)，該基質(zhì)包括多個孔，孔的平均直徑或其它最大橫向尺寸為至少約150μm。
6.權(quán)利要求3的可植入器具，其中孔的平均直徑或其它最大橫向尺寸為大于250μm至約900μm。
7.權(quán)利要求1的可植入器具，包括網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)，該基質(zhì)包括多個孔，孔的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約900μm。
8.權(quán)利要求1的可植入器具，包括網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)，該基質(zhì)包括多個孔，孔的平均直徑或其它最大橫向尺寸為約275μm-約700μm。
9.權(quán)利要求1的可植入器具，包括可回彈壓縮彈性體基質(zhì)，使得當從松弛構(gòu)型壓縮到第一致密構(gòu)型用于通過輸送器具輸送時，可植入器具膨脹到第二工作構(gòu)型，在體外在至少一維上為松弛構(gòu)型尺寸的至少約80％。
10.權(quán)利要求9的可植入器具，其中彈性體基質(zhì)的回復性能使得在壓縮到松弛尺寸的約50-約10％之后，第二工作構(gòu)型的尺寸在松弛構(gòu)型的松弛尺寸的約20％以內(nèi)，并且其中彈性體基質(zhì)在50％壓縮下的壓縮強度為約1psi(約700kg/m2)-約200psi(約140,000kg/m2)，拉伸強度為約1psi(約700kg/m2)-約75psi(約52,500kg/m2)和最終拉伸伸長率為至少約150％。
11.權(quán)利要求1的可植入器具，其中彈性體基質(zhì)在約25℃下被壓縮22小時至其一維厚度的25％之后的壓縮永久變形不大于約30％。
12.權(quán)利要求1的可植入器具，其中彈性體基質(zhì)包括聚碳酸酯、聚醚、聚硅氧烷、聚氨酯、烴、或其混合物。
13.權(quán)利要求1的可植入器具，其中配置網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)以允許細胞向內(nèi)生長和增生入彈性體基質(zhì)。
14.一種生產(chǎn)包括聚合物材料的彈性體基質(zhì)的方法，該聚合物材料具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該方法包括a)制造具有下述表面的模具，該表面限定彈性體基質(zhì)的微結(jié)構(gòu)構(gòu)型；b)向模具中加入可流動聚合物材料；c)固化聚合物材料；和d)除去模具以得到彈性體基質(zhì)。
15.權(quán)利要求14的方法，其中模具是犧牲模具并通過熔融、溶解或升華犧牲模具而除去。
16.權(quán)利要求14的方法，其中犧牲模具包括在每個粒子上多個點處彼此互連的多個粒子，其中可流動聚合物材料包含在粒子之間的空隙中。
17.權(quán)利要求16的方法，其中粒子包括熔點比包含在空隙中的聚合物材料的軟化溫度低至少5℃的第一材料，其中任選第一材料包括烴蠟。
18.權(quán)利要求16的方法，其中粒子包括無機鹽、糖、淀粉、或其混合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中粒子包括淀粉并且淀粉由酶方式除去。
20.權(quán)利要求18的方法，其中聚合物材料包括溶劑溶解性熱塑性彈性體，可流動聚合物材料包括熱塑性彈性體在溶劑中的溶液，并且蒸發(fā)溶劑以固化熱塑性彈性體。
21.權(quán)利要求20的方法，其中熱塑性彈性體選自聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烴聚氨酯、帶有混合軟鏈段的聚氨酯、及其混合物。
22.一種生產(chǎn)具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的彈性體基質(zhì)的方法，該方法包括a)采用可流動的耐久材料，任選熱塑性聚合物或蠟涂敷網(wǎng)狀泡沫模板；b)曝露泡沫模板的涂敷表面；c)除去泡沫模板以得到網(wǎng)狀泡沫模板的鑄件；d)采用可流動狀態(tài)的彈性體涂敷鑄件以形成彈性體基質(zhì)；e)曝露鑄件的表面；和f)除去鑄件以得到包括彈性體的網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中彈性體是選自如下的熱塑性彈性體聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烴聚氨酯、含有混合軟鏈段的聚氨酯、及其混合物。
24.一種生產(chǎn)具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的彈性體基質(zhì)的冷凍干燥方法，該方法包括a)在溶劑中形成包括溶劑溶解性生物耐久彈性體的溶液；b)任選通過冷卻溶液而至少部分地固化溶液以形成固體；和c)任選通過在減壓下從固體升華溶劑而除去非聚合物材料，以提供包括彈性體的至少部分成網(wǎng)的彈性體基質(zhì)。
25.權(quán)利要求24的方法，其中彈性體是選自如下的熱塑性彈性體聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烴聚氨酯、含有混合軟鏈段的聚氨酯、及其混合物。
26.一種制備網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)的聚合方法，該方法包括混合a)多元醇組分，b)異氰酸酯組分，c)發(fā)泡劑，d)任選交聯(lián)劑，e)任選擴鏈劑，f)任選至少一種催化劑，g)任選表面活性劑，和h)任選粘度改進劑；以提供交聯(lián)的彈性體基質(zhì)并由網(wǎng)化工藝使彈性體基質(zhì)成網(wǎng)狀以提供網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)。
27.權(quán)利要求26的方法，其中在混合之前液化多元醇組分。
28.權(quán)利要求27的方法，其中通過混合多元醇組分和異氰酸酯組分形成包括多元醇和異氰酸酯組分的第一混合物；通過混合發(fā)泡劑和任選的催化劑形成包括發(fā)泡劑和任選催化劑的第二混合物；并混合第一混合物和第二混合物。
29.權(quán)利要求26的方法，其中多元醇組分包括聚碳酸酯多元醇、烴多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(碳酸酯-共-烴)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烴-共-硅氧烷)多元醇、或其混合物。
30.權(quán)利要求29的方法，其中多元醇組分包括二官能聚碳酸酯二醇。
31.權(quán)利要求30的方法，其中二官能聚碳酸酯二醇是1，6-六亞甲基聚碳酸酯二醇。
32.權(quán)利要求26的方法，其中異氰酸酯組分包括四亞甲基二異氰酸酯、環(huán)己烷-1，2-二異氰酸酯、環(huán)己烷-1，4-二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、亞甲基-雙-(對環(huán)己基異氰酸酯)、對亞苯基二異氰酸酯、4，4′-二苯甲烷二異氰酸酯、2，4′-二苯甲烷二異氰酸酯、2，4-甲苯二異氰酸酯、2，6-甲苯二異氰酸酯、間四甲基苯二亞甲基二異氰酸酯、或其混合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中異氰酸酯組分包括MDI，其中MDI是至少約5wt％的2，4′-MDI與余量的4，4′-MDI的混合物。
34.權(quán)利要求32的方法，其中異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目是約2。
35.權(quán)利要求32的方法，其中異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于2。
36.權(quán)利要求35的方法，其中異氰酸酯組分中每個分子的異氰酸酯基團的平均數(shù)目大于約2.2。
37.權(quán)利要求32的方法，其中異氰酸酯組分具有異氰酸酯指數(shù)和其中異氰酸酯指數(shù)是約0.9-1.029。
38.權(quán)利要求37的方法，其中異氰酸酯指數(shù)是約0.98-約1.02。
39.權(quán)利要求37的方法，其中異氰酸酯指數(shù)是約0.9-約1.1。
40.權(quán)利要求26的方法，其中發(fā)泡劑是水。
41.權(quán)利要求26的方法，其中叔胺作為催化劑存在。
42.權(quán)利要求26的方法，其中基于硅氧烷的表面活性劑作為表面活性劑存在。
43.權(quán)利要求26的方法，其中碳酸丙二醇酯作為粘度改進劑存在。
44.權(quán)利要求26的方法，其中通過燃燒成網(wǎng)而成網(wǎng)。
45.權(quán)利要求44的方法，其中可燃性氣氛包括氫氣和氧氣的混合物。
46.一種制備網(wǎng)狀復合彈性體可植入器具的方法，該方法包括采用選擇的涂料材料內(nèi)多孔地涂敷網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)以促進細胞向內(nèi)生長和增生。
47.權(quán)利要求46的方法，其中涂料材料包括生物降解材料的發(fā)泡涂料，生物降解材料包括膠原、纖連蛋白、彈性硬蛋白、玻璃酸或其混合物。
48.一種治療血管畸形的方法，該方法包括a)將權(quán)利要求1的可植入器具從松弛構(gòu)型壓縮到第一致密構(gòu)型；b)通過輸送器具將壓縮的可植入器具輸送到血管畸形的體內(nèi)部位；和c)允許可植入器具在體內(nèi)部位膨脹到第二工作構(gòu)型。
49.權(quán)利要求48的方法，其中可植入器具包括多個彈性體基質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及可回彈壓縮的生物耐久網(wǎng)狀彈性體基質(zhì)，它們的制造和包括用于可植入器具的用途，為治療、營養(yǎng)或其它有用的目的，該器具進入或用于患者如人類和其它動物的局部治療。
文檔編號A61L27/56GK1756515SQ200380110092
公開日2006年4月5日 申請日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月3日
發(fā)明者A·達塔, C·弗里德曼, P·D·科斯坦蒂諾, I·N·阿斯基爾, D·克倫普納, A·H·廷克倫伯格, A·森迪亞雷維克 申請人:拜奧默里克斯公司