專利名稱：涂有藥物的支架及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括有效量的c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminalkinase)(“JNK”)抑制劑的支架，該支架可用于治療或預(yù)防心血管病或腎病。本發(fā)明還涉及心血管病或腎病如動(dòng)脈粥樣硬化或再狹窄的治療或預(yù)防，包括對(duì)有需要的患者植入包括有效量的JNK抑制劑的支架。
2.背景技術(shù)2.1動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄的病理學(xué)在1999年，在美國(guó)有接近一百萬(wàn)人死于血管病(為癌癥死亡的2倍，意外死亡的10倍)。National Vital Statistics Reports，第49卷，第8期。血管病可以影響腦、心臟、腎、和其它重要器官以及四肢。Ross R.，Annu.Rev.Physiol.，57791-804，1995。
最常見和最嚴(yán)重的血管病為動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化的特征在于動(dòng)脈的片狀內(nèi)膜下增厚(動(dòng)脈粥樣化)并涉及整個(gè)動(dòng)脈血管樹。Espinola-Klein C.等人，Med.Klin.，97(4)221-228，2002。
動(dòng)脈粥樣硬化病灶(lesion)的發(fā)展涉及血管壁細(xì)胞組成響應(yīng)來(lái)自血液的血小板和單核細(xì)胞的化學(xué)刺激而增殖。血管壁中細(xì)胞的這種增殖可導(dǎo)致血管腔狹窄。另外，動(dòng)脈粥樣硬化斑，即動(dòng)脈粥樣硬化的局部病灶，可成為血栓或凝塊形成、出血、或潰瘍的部位，它們中斷了由這些受影響的血管供應(yīng)的器官的血液供給。
已經(jīng)提出兩種主要的假說來(lái)解釋動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理脂質(zhì)假說和慢性內(nèi)皮損傷假說。
脂質(zhì)假說假設(shè)血漿LDL水平的上升導(dǎo)致LDL滲透進(jìn)入動(dòng)脈壁中，導(dǎo)致在平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)中的脂質(zhì)積聚。
慢性內(nèi)皮損傷假說假設(shè)由不同機(jī)理導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷產(chǎn)生內(nèi)皮損失、血小板與內(nèi)皮下膜粘合、血小板聚集于內(nèi)皮下膜、血小板的聚集、單核細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴細(xì)胞的趨化性、和血小板來(lái)源的和單核細(xì)胞來(lái)源的生長(zhǎng)因子的釋放，所述生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞從中層移動(dòng)到內(nèi)膜中，在那里它們復(fù)制、合成結(jié)締組織和蛋白多糖并形成纖維斑。
此外，已經(jīng)提出在粥樣斑切除術(shù)(atherectomy)組織中巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)的水平可以表示、或預(yù)示在血管介入后組織(postvascular intervention tissue)中再狹窄的可能性或程度。Takano等人，Circulation，98(17，增刊)4437，1998。
動(dòng)脈粥樣硬化直到嚴(yán)重的狹窄、血栓形成、動(dòng)脈瘤或栓塞繼而發(fā)生之前無(wú)特征性癥狀。起初，癥狀和病候表現(xiàn)出血液不能隨需要增加向受影響的組織的流動(dòng)(如心絞痛或呼吸困難、間歇性跛行)。癥狀和病候通常隨著動(dòng)脈粥樣化緩慢侵害血管腔而逐漸發(fā)展。然而，當(dāng)主要?jiǎng)用}發(fā)生急性阻塞時(shí)，結(jié)果可很嚴(yán)重，諸如例如上述的心肌梗塞。
預(yù)防或抑制動(dòng)脈粥樣硬化的心血管和腦血管并發(fā)癥的傳統(tǒng)治療方法是旨在降低或反轉(zhuǎn)與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的危險(xiǎn)因素的間接方法，所述危險(xiǎn)因素如吸煙、肥胖癥、血清水平異常(LDL膽固醇含量)、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥和可能的肺炎衣原體(C.pneumoniae)感染。
令人遺憾的是，包括血管成形術(shù)、支架、粥樣斑切除術(shù)和移植的血管介入治療經(jīng)常由于導(dǎo)致動(dòng)脈再狹窄或再阻塞的內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞增殖而惡化。這可能是由于治療本身造成的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。再狹窄的治療通常涉及二次血管成形術(shù)或搭橋手術(shù)。這種治療的缺點(diǎn)顯而易見，包括反復(fù)再狹窄的危險(xiǎn)。
根據(jù)引起再狹窄的生物學(xué)機(jī)理和特征，包含與平滑肌細(xì)胞有關(guān)的膠原蛋白和蛋白多糖的細(xì)胞外基質(zhì)積聚成為在氣囊損傷或臨床血管成形術(shù)之后導(dǎo)致再狹窄的動(dòng)脈粥樣化和動(dòng)脈增生性損害的特征。
已經(jīng)嘗試多種治療法用于治療或預(yù)防再狹窄。例如，已經(jīng)研究了具有抗氧化劑性質(zhì)的多種維生素劑(30,000IU的β胡蘿卜素，500mg的維生素C和700IU的維生素E)和/或普羅布考(500mg)的給藥。在血管成形術(shù)之前四周、之后六個(gè)月給藥維生素，每天兩次，Tardif等人，N.Engl.J.Med.，337(6)365-72，1997。單獨(dú)的抗氧化劑維生素沒有效果。普羅布考在血管成形術(shù)之后降低再狹窄率幾乎50％。然而，由于降低HDL膽固醇含量和引起可能導(dǎo)致危險(xiǎn)的心律不齊的心臟節(jié)律紊亂，普羅布考在美國(guó)市場(chǎng)被撤掉。
同樣研究了在血管成形術(shù)過程中的冠脈內(nèi)放射治療、和支架移植法以減少再狹窄的情況。這些方法的局限性包括例如操作充滿放射性液體(Re 188-放射性錸)的支架。
顯而易見，對(duì)可用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、和相關(guān)疾病的治療法仍有巨大的需求。
2.2 C-JUN N-末端激酶已經(jīng)識(shí)別了三種JNK酶。這些擇一地表示三種不同基因的剪接形JNK1、JNK2、和JNK3(Hibi M.、Lin A.，Smeal T.、Minden A.、Karin M.，Genes Dev.，72135-2148，1993；Mohit A.A.、MartinM.H.、和Miller C.A.，Neuron，1467-78，1995；Gupta，S.、Barrett，T.、Whitmarsh，A.J.、Cavanagh，J.、Sluss，H.K.、Derijard，B.和Davis，R.J.，The EMBO J.，152760-2770，1996)。已經(jīng)在多種疾病環(huán)境中記錄了JNK路徑的活化，提供了針對(duì)該路徑的藥物發(fā)現(xiàn)基本原理。另外，分子遺傳方法已經(jīng)證實(shí)JNK路徑在多種疾病中的致病作用。
JNK路徑在細(xì)菌脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞、和在通過FceRII受體刺激的肥大細(xì)胞中調(diào)節(jié)TNF-α的產(chǎn)生(Swantek J.L.、Cobb M.H.、Geppert T.D.，Mol.Cell.Biol.，176274-6282，1997；IshizukaT.、Tereda N.、Gerwins P.、Hamelmann E.、Oshiba A.、Fanger G.R.、Johnson G.L.、和Gelfland E.W.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，946358-6363，1997)。JNK活化的抑制有效地調(diào)節(jié)TNF-α自這些細(xì)胞的分泌。因此JNK路徑調(diào)節(jié)這種關(guān)鍵的前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞都產(chǎn)生B細(xì)胞和T細(xì)胞活性劑IL-6。在由IL-1刺激的平滑肌細(xì)胞分泌的新合成的蛋白質(zhì)中，IL-6占了將近4％。人血管壁細(xì)胞還產(chǎn)生單核細(xì)胞化學(xué)引誘物和活性劑單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)/JE(又名巨噬細(xì)胞趨化和活化因子)和單核細(xì)胞分化和活化因子M-CSF(巨噬細(xì)胞集落刺激因子)。因此，不限于理論，JNK的抑制可以限制M-CSF的產(chǎn)生并提供治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或再狹窄的有效方法。
3.發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括有效量的JNK抑制劑的支架，該支架(“本發(fā)明的支架”)可用于治療或預(yù)防心血管病或腎病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括含有效量的JNK抑制劑的涂層(“涂層”)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架包括在其中結(jié)合有效量的JNK抑制劑的材料(“材料”)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制造本發(fā)明的支架的方法，包括用有效量的J NK抑制劑涂布支架的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制造本發(fā)明的支架的方法，包括使用在其中結(jié)合有效量的JNK抑制劑的材料生產(chǎn)支架的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防心血管病或腎病的方法，包括將本發(fā)明的支架移植到有需要的患者中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥盒，所述藥盒包括本發(fā)明的支架及其使用說明。
以下的詳述和實(shí)施例說明了本發(fā)明非限制性實(shí)施方案。
3.1定義如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)”患者”是指動(dòng)物(如牛、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，優(yōu)選哺乳動(dòng)物如非靈長(zhǎng)類或靈長(zhǎng)類動(dòng)物(如猴子或人)，最優(yōu)選為人。
“烷基”是指具有1到10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和非環(huán)烴。“低級(jí)烷基”是指具有1到4個(gè)碳原子的上述定義的烷基。代表性的飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基，而飽和支鏈烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。
“鏈烯基”或”亞烷基”是指具有2到10個(gè)碳原子并包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C10)鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。鏈烯基可以是未被取代的或被取代的。”環(huán)狀亞烷基”為具有3到8個(gè)碳原子并包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的環(huán)，其中環(huán)可具有1到3個(gè)雜原子。
“炔基”是指具有2到10個(gè)碳原子并包括至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的非環(huán)烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基(butynyl)、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可為未被取代的或被取代的。
術(shù)語(yǔ)”鹵素”和”鹵代”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”是指其中上述定義的烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。
“酮”是指羰基(即，C＝O)。
“酰基”是指-C(O)烷基，其中烷基如上定義，包括-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)(CH2)2CH3、-C(O)(CH2)3CH3、-C(O)(CH2)4CH3、-C(O)(CH2)5CH3等。
“酰氧基”是指-OC(O)烷基，其中烷基如上定義，包括-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)(CH2)2CH3、-OC(O)(CH2)3CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)(CH2)5CH3等。
“酯”是指-C(O)O烷基，其中烷基如上定義，包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O(CH2)2CH3、-C(O)O(CH2)3CH3、-C(O)O(CH2)4CH3、-C(O)O(CH2)5CH3等。
“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中烷基如上定義，包括-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3等?！暗图?jí)烷氧基”是指-O-(低級(jí)烷基)，其中低級(jí)烷基如上所述。
“烷氧烷氧基”是指-O-(烷基)-O-(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為上述定義的烷基，包括-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3等。
“烷氧羰基”是指-C(＝O)O-(烷基)，其中烷基如上定義，包括-C(＝O)O-CH3、-C(＝O)O-CH2CH3、-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-C(＝O)O-(CH2)4CH3-C(＝O)O-(CH2)5CH3等。
“烷氧羰基烷基”是指-(烷基)-C(＝O)O-(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為如上定義的烷基，包括-CH2-C(＝O)O-CH3、-CH2-C(＝O)O-CH2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)5CH3等。
“烷氧基烷基”是指-(烷基)-O-(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為如上定義的烷基，包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3等。
“芳基”是指包含5到10個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)芳基。代表性的例子包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、吡啶基和萘基、以及包括5，6，7，8-四氫化萘的苯并稠合碳環(huán)部分。碳環(huán)芳基可為未被取代的或被取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，碳環(huán)芳基為苯基。
“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如上定義。芳氧基可為未被取代的或被取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳氧基的芳環(huán)為苯基。
“芳烷基”是指-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上定義，包括-(CH2)苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2、-CH(苯基)3、-(CH2)甲苯基、-(CH2)蒽基、-(CH2)芴基、-(CH2)茚基、-(CH2)薁基、-(CH2)吡啶基、-(CH2)萘基等。
“芳基烷氧基”是指-O-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上定義，包括-O-(CH2)2苯基、-O-(CH2)3苯基、-O-CH(苯基)2、-O-CH(苯基)3、-O-(CH2)甲苯基、-O-(CH2)蒽基、-O-(CH2)芴基、-O-(CH2)茚基、-O-(CH2)薁基、-O-(CH2)吡啶基、-O-(CH2)萘基等。
“芳氧基烷基”是指-(烷基)-O-(芳基)，其中烷基和芳基如上定義，包括-CH2-O-(苯基)、-(CH2)2-O-苯基、-(CH2)3-O-苯基、-(CH2)-O-甲苯基、-(CH2)-O-蒽基、-(CH2)-O-芴基、-(CH2)-O-茚基、-(CH2)-O-薁基、-(CH2)-O-吡啶基、-(CH2)-O-萘基等。
“環(huán)烷基”是指具有碳原子和氫原子并且沒有碳-碳多重鍵的單環(huán)或多環(huán)飽和環(huán)。環(huán)烷基的例子包括但不限于(C3-C7)環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)庚基，和飽和環(huán)狀的和二環(huán)的萜烯。環(huán)烷基可為未被取代的或被取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基為單環(huán)或雙環(huán)。
“環(huán)烷氧基”是指-O-(環(huán)烷基)，其中環(huán)烷基如上定義，包括-O-環(huán)丙基、O-環(huán)丁基、O-環(huán)戊基、O-環(huán)己基、O-環(huán)庚基等。
“環(huán)烷基烷氧基”是指-O-(烷基)-(環(huán)烷基)，其中環(huán)烷基和烷基如上定義，包括-O-CH2-環(huán)丙基、-O-(CH2)2-環(huán)丙基、-O-(CH2)3-環(huán)丙基、-O-(CH2)4-環(huán)丙基、-O-CH2-環(huán)丁基、-O-CH2-環(huán)戊基、-O-CH2-環(huán)己基、-O-CH2-環(huán)庚基等。
“氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-NH2，其中烷基如上定義，如-O-CH2-NH2、-O-(CH2)2-NH2、-O-(CH2)3-NH2、-O-(CH2)4-NH2、-O-(CH2)5-NH2等。
“單烷基氨基”是指-NH(烷基)，其中烷基如上定義，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3等。
“二烷基氨基”是指-N(烷基)(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為如上定義的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等。
“單烷基氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-NH(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為如上定義的烷基，包括-O-(CH2)-NHCH3、-O-(CH2)-NHCH2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)3CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)4CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)5CH3、-O-(CH2)2-NHCH3等。
“二烷基氨基烷氧基”是指-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為如上定義的烷基，包括-O-(CH2)-N(CH3)2、-O-(CH2)-N(CH2CH3)2、-O-(CH2)-N((CH2)2CH3)2、-O-(CH2)-N(CH3)(CH2CH3)等。
“芳基氨基”是指-NH(芳基)，其中芳基如上定義，包括-NH(苯基)、-NH(甲苯基)、-NH(蒽基)、-NH(芴基)、-NH(茚基)、-NH(薁基)、-NH(吡啶基)、-NH(萘基)等。
“芳基烷基氨基”是指-NH-(烷基)-(芳基)，其中烷基和芳基如上定義，包括-NH-CH2-(苯基)、-NH-CH2-(甲苯基)、-NH-CH2-(蒽基)、-NH-CH2-(芴基)、-NH-CH2-(茚基)、-NH-CH2-(薁基)、-NH-CH2-(吡啶基)、-NH-CH2-(萘基)、-NH-(CH2)2-(苯基)等。
“烷基氨基”是指如上定義的單烷基氨基或二烷基氨基，如-N(烷基)(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為如上定義的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和-N(烷基)(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為如上定義的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等。
“環(huán)烷基氨基”是指-NH-(環(huán)烷基)，其中環(huán)烷基如上定義，包括-NH-環(huán)丙基、-NH-環(huán)丁基、-NH-環(huán)戊基、-NH-環(huán)己基、-NH-環(huán)庚基等。
“羧基”是指-COOH。
“環(huán)烷基烷基氨基”是指-NH-(烷基)-(環(huán)烷基)，其中烷基和環(huán)烷基如上定義，包括-NH-CH2-環(huán)丙基、-NH-CH2-環(huán)丁基、-NH-CH2-環(huán)戊基、-NH-CH2-環(huán)己基、-NH-CH2-環(huán)庚基、-NH-(CH2)2-環(huán)丙基等。
“氨基烷基”是指-(烷基)-NH2，其中烷基如上定義，包括CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2等。
“單烷基氨基烷基”是指-(烷基)-NH(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為如上定義的烷基，包括-CH2-NH-CH3、-CH2-NHCH2CH3、-CH2-NH(CH2)2CH3、-CH2-NH(CH2)3CH3、-CH2-NH(CH2)4CH3、-CH2-NH(CH2)5CH3、-(CH2)2-NH-CH3等。
“二烷基氨基烷基”是指-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中各個(gè)烷基獨(dú)立地為如上定義的烷基，包括-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N((CH2)2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)2-N(CH3)2等。
“雜芳基”是指5到10元的芳香族雜環(huán)并且具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子、并包含至少一個(gè)碳原子，包括單環(huán)和雙環(huán)系統(tǒng)。典型的雜芳基為三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基、三嗪基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、嘧啶基(pyrimidyl)、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜基(azepinyl)、哌嗪基、嗎啉基、二氧雜環(huán)己烷基(dioxanyl)、thietanyl和噁唑基。
“雜芳基烷基”是指-(烷基)-(雜芳基)，其中烷基和雜芳基如上定義，包括-CH2-三唑基、-CH2-四唑基、-CH2-噁二唑基、-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯硫基、-CH2-苯并苯硫基、-CH2-喹啉基、-CH2-吡咯基、-CH2-吲哚基、-CH2-噁唑基、-CH2-苯并噁唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-苯并咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-苯并噻唑基、-CH2-異噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-噠嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH2-三嗪基、-CH2-1，2-二氮雜萘基、-CH2-2，3-二氮雜萘基、-CH2-喹唑啉基、-CH2-嘧啶基、-CH2-氧雜環(huán)丁烷基、-CH2-氮雜基、-CH2-哌嗪基、-CH2-嗎啉基、-CH2-二氧雜環(huán)己烷基、-CH2-thietanyl、-CH2-噁唑基、-(CH2)2-三唑基等。
“雜環(huán)”是指5到7元單環(huán)、或7到10元雙環(huán)的雜環(huán)，其可為飽和或不飽和的并包含1到4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中氮雜原子和硫雜原子可任選地被氧化，并且氮雜原子可任選地被季銨化，包括其中將任何上述雜環(huán)稠合于苯環(huán)的雙環(huán)?？梢酝ㄟ^任何雜原子或碳原子連接雜環(huán)。雜環(huán)包括上述的雜芳基。代表性地雜環(huán)包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基等。
“稠合于苯基的雜環(huán)”是指其中如上定義的雜環(huán)在苯環(huán)的兩個(gè)相鄰碳原子處連接于苯環(huán)的雜環(huán)。
“雜環(huán)烷基”是指-(烷基)-(雜環(huán))，其中烷基和雜環(huán)如上定義，包括-CH2-嗎啉基、-CH2-吡咯烷酮基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-乙內(nèi)酰脲基、-CH2-戊內(nèi)酰胺基、-CH2-環(huán)氧乙烷基、-CH2-氧雜環(huán)丁烷基、-CH2-四氫呋喃基、-CH2-四氫吡喃基、-CH2-四氫吡啶基、-CH2-四氫嘧啶基、-CH2-四氫苯硫基、-CH2-四氫噻喃基、-CH2-四氫嘧啶基、-CH2-四氫苯硫基、-CH2-四氫噻喃基等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“被取代的”是指其中被取代部分的至少一個(gè)氫原子被取代基取代的任何上述基團(tuán)(即，芳基、芳烷基、雜環(huán)、和雜環(huán)烷基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，被取代基團(tuán)的各個(gè)碳原子被不多于兩個(gè)取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，被取代基團(tuán)的各個(gè)碳原子被不多于一個(gè)的取代基取代。在酮取代基的情況中，兩個(gè)氫原子被通過雙鍵連接于碳的一個(gè)氧取代。取代基包括鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、單或二取代氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)RaC(＝O)ORa-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、NRaSO2Rb、或式-Y-Z-Ra基團(tuán)，其中Y為亞烷基(alkanediyl)或?yàn)橹苯渔I，Z為-O-、-S-、-N(Rb)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(Rb)C(＝O)-、-C(＝O)N(Rb)-或?yàn)橹苯渔I，其中Ra和Rb相同或不同，獨(dú)立地為氫、氨基、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)烷基，或其中Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)。
“鹵代烷基”是指其中如上定義的烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素取代的烷基，其中鹵素如上定義，包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CI3、-CHI2、-CH2I、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CBr3、-CH2-CHBr2、-CH2-CH2Br、-CH2-CCl3、-CH2-CHCl2、-CH2-CH2Cl、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2I等。
“羥基烷基”是指其中如上定義的烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被羥基取代的烷基，包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH、-(CH2)5CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2CH(OH)CH3等。
“羥基”是指-OH。
“磺?；笔侵?SO3H。
“磺酰基烷基”是指-SO2-(烷基)，其中烷基如上定義，包括-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-SO2-(CH2)2CH3、-SO2-(CH2)3CH3、-SO2-(CH2)4CH3、-SO2-(CH2)5CH3等。
“亞磺酰基烷基”是指-SO-(烷基)，其中烷基如上定義，包括-SO-CH3、-SO-CH2CH3、-SO-(CH2)2CH3、-SO-(CH2)3CH3、-SO-(CH2)4CH3、-SO-(CH2)5CH3等。
“磺酰胺基烷基”是指-NHSO2-(烷基)，其中烷基如上定義，包括-NHSO2-CH3、-NHSO2-CH2CH3、-NHS2-(CH2)2CH3、-NHSO2-(CH2)3CH3、-NHS2-(CH2)4CH3、-NHSO2-(CH2)5CH3等。
“烷硫基”是指-S-(烷基)，其中烷基如上定義，包括-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-(CH2)2CH3、-S-(CH2)3CH3、-S-(CH2)4CH3、-S-(CH2)5CH3等。
如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“JNK抑制劑”包括但不限于本文中公開的化合物。不限于任何理論，具體的JNK抑制劑能夠在體外或體內(nèi)抑制JNK的活性。JNK抑制劑可以為其可藥用鹽、游離堿、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥形式?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中公知的、包括在部分5.2中所述的那些試驗(yàn)或動(dòng)物模型測(cè)定這種抑制活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑為結(jié)構(gòu)(I)-(III)的化合物。
如本文中使用的，“本發(fā)明的支架”是指可用于以下用途的任何設(shè)備疏通動(dòng)脈、靜脈、或毛細(xì)血管從而改善血流；保持動(dòng)脈、靜脈、或毛細(xì)血管開放；密封動(dòng)脈、靜脈或毛細(xì)血管中的任何破損或開口；預(yù)防動(dòng)脈、靜脈、或毛細(xì)血管壁再次塌陷或閉合；或預(yù)防小塊斑塊脫落。在一個(gè)實(shí)施方案中，支架為支架移植。
如本文中使用的，“支架移植”是指由合成或天然材料覆蓋以形成移植假體(graft prosthesis)的任何支架。該術(shù)語(yǔ)還包括移植的支架，其中支架整體被天然或合成的移植材料(如Vanguard-graft stent、Palmaz-Impragraft stent或Corvita stent)覆蓋。在一個(gè)實(shí)施方案中，支架移植為假體的。
當(dāng)與JNK抑制劑相聯(lián)系時(shí)，“有效量”為用于治療或預(yù)防心血管病或腎病的JNK抑制劑的量。
當(dāng)與另一種活性劑相聯(lián)系時(shí)，“有效量”為可用于提供藥劑的治療或預(yù)防效果同時(shí)JNK抑制劑產(chǎn)生其治療或預(yù)防效果時(shí)的其它活性劑的量。
當(dāng)涂布時(shí)，涂層可存在于支架表面的任何部分上。在一個(gè)實(shí)施方案中，表面為內(nèi)表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，表面為外表面。在一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約10％的表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約20％的表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約30％的表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約40％的表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約50％的表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約60％的表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約70％的表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約80％的表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約90％的表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層覆蓋至少約100％的表面。
如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”包括抑制心血管病或腎病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或再狹窄，或動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或再狹窄的癥狀。
如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“治療”包括消除心血管病或腎病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或再狹窄，或動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或再狹窄的癥狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指使心血管病或腎病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或再狹窄，或動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或再狹窄的癥狀的蔓延或惡化最小化。
“JNK”是指由JNK1、JNK2、或JNK3基因表達(dá)的蛋白質(zhì)或其同工型(Gupta，S.、Barrett，T.、Whitmarsh，A.J.、Cavanagh，J.、Sluss，H.K.、Derijard，B.和Davis，R.J.，The EMBO J.，152760-2770(1996))。
如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指從可藥用無(wú)毒的酸或堿，包括無(wú)機(jī)酸和堿和有機(jī)酸和堿制備的鹽。適當(dāng)?shù)腏NK抑制劑的可藥用堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、和鋅形成的金屬鹽，或由賴氨酸、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因形成的有機(jī)鹽。適當(dāng)?shù)臒o(wú)毒的酸包括但不限于無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸如乙酸、藻朊酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸(ethenesulfonicacid)、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、和對(duì)甲苯磺酸。具體的無(wú)毒的酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、和甲磺酸。因此具體的鹽的例子包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它的為本領(lǐng)域中公知的，參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第十九版，Mack Publishing，EastonPA(1995)。
如本文中使用的，本文中的術(shù)語(yǔ)“多晶型物”和相關(guān)術(shù)語(yǔ)是指由于晶格中分子順序而具有不同物理性能的JNK抑制劑的固體形式。通過固體形式表現(xiàn)出來(lái)的物理性能的差異影響藥學(xué)參數(shù)如儲(chǔ)存穩(wěn)定性、壓縮性和密度(在制劑和產(chǎn)品生產(chǎn)中很重要)、和溶出速率(測(cè)定生物利用度中的一個(gè)重要因素)。穩(wěn)定性的差異可由化學(xué)反應(yīng)性變化(如差示氧化，使得由一種固體形式組成的劑型比由另一個(gè)固體形式組成的劑型褪色更迅速)或機(jī)械變化(如由于動(dòng)力學(xué)有利的多晶型物轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)更穩(wěn)定的固體形式而使片劑在儲(chǔ)存時(shí)破碎)或兩者(如一種固體形式的片劑在高濕度下更易于被破壞)共同產(chǎn)生。由于溶解度/溶出度差異，在極端情況中，某種固體形式轉(zhuǎn)換可能引起效力喪失，或者，在另一種極端情況中可能引起毒性。另外，在加工中，結(jié)晶的物理性能可能是重要的，例如，一種固體形式可能更可能形成溶劑化物或可能難以過濾并洗除雜質(zhì)(即，一種固體形式相對(duì)于另一種固體形式，它們之間的顆粒形狀和粒徑分布可能不同)。
如本文中使用的，除非另外說明，術(shù)語(yǔ)“包合物”是指晶格形式的JNK抑制劑或其鹽，其晶格內(nèi)包含內(nèi)部截留了客體分子(如溶劑或水)的空間(如孔道)。
如本文中使用的，除非另外說明，術(shù)語(yǔ)“水合物”是指JNK抑制劑或其鹽，其進(jìn)一步包括通過非共價(jià)的分子間作用力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的水。
如本文中使用的，除非另外說明，術(shù)語(yǔ)“前藥”是指JNK抑制劑衍生物，其可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或反應(yīng)，以提供活性化合物特別是JNK抑制劑。前藥的例子包括但不限于JNK抑制劑的衍生物和代謝物，包括可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯類似物。優(yōu)選地，具有羧基官能團(tuán)的化合物的前藥為羧酸的低級(jí)烷基酯。羧酸酯方便地通過分子上存在的任何羧酸部分的酯化而形成。前藥可典型地使用公知的方法制備，如Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第六版(Donald J.AbRaham主編，2001，Wiley)和Design andApplication of Prodrugs(H.Bundgaard 主編，1985，HarwoodAcademic Publishers Gmfh)。
如本文中使用的，除非另外說明，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體純”是指基本上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的JNK抑制劑的一種立體異構(gòu)體。例如，具有一個(gè)手性中心的立體異構(gòu)體純的化合物基本上不含該化合物的相對(duì)對(duì)映體。具有兩個(gè)手性中心的立體異構(gòu)體純的化合物基本上不含該化合物的其它非對(duì)映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包括大于約80重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約90重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約10重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約95重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體，最優(yōu)選大于約97重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3重量％的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
4.發(fā)明的詳細(xì)說明在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括用于治療或預(yù)防心血管病或腎病的本發(fā)明的支架。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防心血管病或腎病包括動(dòng)脈粥樣硬化的方法，特別是治療或預(yù)防血管介入術(shù)如血管成形術(shù)之后的再狹窄，包括為有需要的患者植入本發(fā)明的支架。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制造本發(fā)明的支架的方法，包括用有效量的JNK抑制劑涂布支架的步驟。涂布步驟可包括為支架浸漬、噴涂、澆鑄、層壓、加入或填充有效量的一種或多種JNK抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制造本發(fā)明的支架的方法，包括使用在其中結(jié)合有有效量的JNK抑制劑的材料生產(chǎn)支架的步驟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架進(jìn)一步包括用于治療或預(yù)防心血管病或腎病的有效量的另一種活性劑。這種活性劑包括但不限于抗凝血?jiǎng)?、抗代謝藥、抗炎藥、抗血小板藥、抗凝血酶劑、抗有絲分裂劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑和抗增殖劑(其它活性劑的例子參見部分4.5)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架進(jìn)一步包括一氧化氮。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架進(jìn)一步包括可預(yù)防移植排斥的抗生素或抗病毒劑、或其混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，涂層包括多個(gè)涂層。
在一個(gè)實(shí)施方案中，涂層為控制釋放涂層。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架由可使其中結(jié)合的JNK抑制劑控制釋放的材料組成。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥盒，其包括本發(fā)明的支架及其使用說明。
4.1示例性的JNK抑制劑如上所述，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防心血管病或腎病的方法，包括為有需要的患者植入本發(fā)明的支架(即，包括有效量的JNK抑制劑的支架)。示例性的JNK抑制劑如下所示。
在一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(1) 其中A為直接鍵、-(CH2)a、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1為芳基、雜芳基或稠合于苯基的雜環(huán)，各自任選地被獨(dú)立地選自R3的一個(gè)到四個(gè)取代基取代；R2為-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a為1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同，在每種情況中獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；d在每種情況中為0、1或2；R3在每種情況中獨(dú)立地為鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、烷硫基、亞磺酰基烷基、磺?；榛?、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或稠合于苯基的雜環(huán)；R4為烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，各自任選地被獨(dú)立地選自R3的一個(gè)到四個(gè)取代基取代，或R4為鹵素或羥基；R5、R6和R7相同或不同，在每種情況中獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中R5、R6和R7各自任選地被獨(dú)立地選自R3的一個(gè)到四個(gè)取代基取代；和
R8和R9相同或不同，在每種情況中獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)烷基，或者R8和R9與它們所結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成雜環(huán)，其中R8、R9各自，和一起形成雜環(huán)的R8和R9任選地被獨(dú)立地選自R3的一個(gè)到四個(gè)取代基取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-A-R1為苯基，其任選地被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b為2或3并且其中R8和R9如上定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6，和b為0-4的整數(shù)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b為0并且其中R8和R9如上定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為3-三唑基或5-四唑基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中(a)-A-R1為苯基，其任選地被-個(gè)到四個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b為2或3；和(b)R2為-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b為0并且其中R8和R9如上定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中(a)-A-R1為苯基，其任選地被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9、和-O(CH2)bNR8R9的取代基取代，其中b為2或3；和(b)R2為3-三唑基或5-四唑基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為R4，R4為3-三唑基，其任選地在其5-位被以下取代基取代(a)任選地被羥基、甲氨基、二甲氨基或1-吡咯烷基取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；或(b)2-吡咯烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為R4，R4為3-三唑基，其任選地在其5-位被以下取代基取代甲基、正丙基、異丙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、1-(二甲氨基)乙基、1-吡咯烷基甲基或2-吡咯烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)A為直接鍵時(shí)，結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有結(jié)構(gòu)(IA)，或當(dāng)A為-(CH2)a-時(shí)，結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有結(jié)構(gòu)(IB) 在其它實(shí)施方案中，當(dāng)A為-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-時(shí)，結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有結(jié)構(gòu)(IC)，當(dāng)A為-(CH2)bC≡C(CH2)c-時(shí)，結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有結(jié)構(gòu)(ID) 在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的R1為芳基或被取代的芳基，如以下結(jié)構(gòu)(IE)中所示的苯基或被取代的苯基 在另一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的R2為-(CH2)bNR4(C＝O)R5。在這一實(shí)施方案的一個(gè)方面中，b＝0并且化合物具有以下結(jié)構(gòu)(IF) 結(jié)構(gòu)(I)化合物的代表性的R2基團(tuán)包括烷基(如甲基和乙基)、鹵素(如氯代和氟代)、鹵代烷基(如三氟甲基)、羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、氨基、芳基烷氧基(如芐氧基)、單或二烷基胺(如-NHCH3、-N(CH3)2和-NHCH2CH3)、-NHC(＝O)R4，其中R6為取代或未被取代的苯基或雜芳基(如被羥基、羧基、氨基、酯基、烷氧基、烷基、芳基、鹵代烷基、鹵素、-CONH2和-CONH烷基取代的苯基或雜芳基)、-NH(雜芳基烷基)(如-NHCH2(3-吡啶基)、-NHCH2(4-吡啶基)、雜芳基(如吡唑基、三唑基和四唑基)、-C(＝O)NHR6，其中R6為氫、烷基、或如上定義(如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(H-羧基苯基)、-C(＝O)N(CH3)2)、芳基鏈烯基(如苯基乙烯基、3-硝基苯基乙烯基、4-羧基苯基乙烯基)、雜芳基鏈烯基(如2-吡啶基乙烯基、4-吡啶基乙烯基)。
結(jié)構(gòu)(I)化合物的代表性的R3基團(tuán)包括鹵素(如氯代和氟代)、烷基(如甲基、乙基和異丙基)、鹵代烷基(如三氟甲基)、羥基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丁氧基)、氨基、單或二烷基氨基(如二甲基胺)、芳基(如苯基)、羧基、硝基、氰基、亞磺?；榛?如甲基亞磺?；?、磺酰基烷基(如甲基磺?；?、磺酰胺基烷基(如-NHSO2CH3)、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9(如NHC(＝O)CH2OCH3)、NHC(＝O)R9(如-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2C6H5、-NHC(＝O)(2-呋喃基))、和-O(CH2)bNR8R9(如-O(CH2)2N(CH3)2)。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成技術(shù)、以及通過國(guó)際公開WO02/10137(特別是實(shí)施例1-430，第35頁(yè)第1行到396頁(yè)第12行)中所述的方法制備結(jié)構(gòu)(I)的化合物，所述國(guó)際公開在2002年2月7日公開，其被全文并入本文作為參考。另外，在該申請(qǐng)中公開了這些化合物的具體例子。
結(jié)構(gòu)(I)的JNK抑制劑的示例性例子為
3-(4-氟代-苯基)-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺； 3-[3-(3-哌啶-1-基-丙酰胺基)-苯基]-1H-吲唑-5-羧酸酰胺； 3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟代-苯基)-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吲唑； N-叔丁基-3-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺； 3-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 二甲基-(2-{4-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯氧基)-乙基)胺； 5-[5-(1，1-二甲基-丙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑； 3-(4-氟代-苯基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-(6-甲氧基-萘-2-基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑； 3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸酰胺；及其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(II) 其中R1為任選地被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代的芳基或雜芳基；R2為氫；R3為氫或低級(jí)烷基；R4表示一個(gè)到四個(gè)任選的取代基，其中各個(gè)取代基相同或不同并獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5和R6相同或不同，獨(dú)立地為-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；R7在每種情況中獨(dú)立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、烷硫基、亞磺?；榛⒒酋；榛?、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或稠合于苯基的雜環(huán)；R8、R9、R10和R11相同或不同，在每種情況中獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基；或R8和R9與它們所連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成雜環(huán)；a和b相同或不同，在每種情況中獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；和c在每種情況中為0、1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基。當(dāng)R1被取代時(shí)，其被一個(gè)或多個(gè)以下定義的取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，R1被鹵素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為被取代的或未被取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁坐基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基或1，3-二氮雜萘基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基。當(dāng)R1被取代時(shí)，其被一個(gè)或多個(gè)以下定義的取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，R1被鹵素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為被取代的或未被取代的芳基，優(yōu)選苯基。當(dāng)R1為被取代的芳基時(shí)，取代基如以下定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，R1被鹵素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成被取代的或未被取代的含氮非芳香雜環(huán)，在一個(gè)實(shí)施方案中，為哌嗪基、哌啶基或嗎啉基。
當(dāng)R5和R6、與它們所連接的氮原子一起形成被取代的哌嗪基、哌啶基或嗎啉基時(shí)，該哌嗪基、哌啶基或嗎啉基被一個(gè)或多個(gè)以下定義的取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，取代基為烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基烷基、酰基、吡咯烷基或哌啶基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3為氫和R4為不存在，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(HA) 及其可藥用鹽。
在更具體的實(shí)施方案中，R1為任選地被R7取代的苯基，并具有以下結(jié)構(gòu)(IIB) 及其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，如以下結(jié)構(gòu)(IIC)所示，R7處于苯基上的相對(duì)于嘧啶的對(duì)位
及其可藥用鹽。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成技術(shù)以及通過國(guó)際公開WO02/46170中(特別是實(shí)施例1-27，第23頁(yè)第5行到第183頁(yè)第25行)所述的方法生產(chǎn)結(jié)構(gòu)(II)的JNK抑制劑，所述國(guó)際公開于2002年6月13日公開，其被全文并入本文作為參考。另外，該出版物中公開了這些化合物的具體例子。
結(jié)構(gòu)(II)的JNK抑制劑的示例性例子為 4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺； 4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺； {4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮； 1-(4-{4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-[4-(4-{4-[4-(3-羥基-丙硫基)苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-乙酮； (4-[4-(4-氯代-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；及其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(III) 其中R0為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；結(jié)構(gòu)(III)的化合物為(i)未被取代的，(ii)單取代的，具有第一取代基，或(iii)雙取代的，具有第一取代基和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，第一和第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位，其中，當(dāng)存在時(shí)，第一和第二取代基獨(dú)立地為烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán)
其中R3和R4連在一起表示亞烷基或含雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(IIIA) 2H-二苯并[cd，g]吲哚-6-酮(IIIA)其為(i)未被取代的、(ii)單取代的，具有第一取代基、或(iii)二取代的，具有第一取代基和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位；其中，當(dāng)存在時(shí)，第一和第二取代基獨(dú)立地為烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán) 其中R3和R4連在一起表示亞烷基或含雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIIA)的化合物的一個(gè)亞類為其中第一或第二取代基存在于5、7、或9位。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一或第二取代基存在于5或7位。
結(jié)構(gòu)(IIIA)的化合物的第二亞類為其中第一或第二取代基存在于5、7、或9位；第一或第二取代基獨(dú)立地為烷氧基、芳氧基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(IIIB) 2-氧代-2H-214-蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮(IIIB)其為(i)未被取代的、(ii)單取代的，具有第一取代基、或(ii)二取代的，具有第一和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位；其中，當(dāng)存在時(shí)，第一和第二取代基獨(dú)立地為烷基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(b)(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán) 其中R3和R4連在一起表示亞烷基或含雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIIB)的化合物的一個(gè)亞類為其中第一或第二取代基存在于5、7、或9位。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一或第二取代基存在于5或7位。
結(jié)構(gòu)(IIIB)的化合物的第二亞類為其中第一或第二取代基獨(dú)立地為烷氧基、芳氧基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(IIIC) 2-氧雜-1-氮雜-醋蒽烯-6-酮(IIIC)其為(i)單取代的，具有第一取代基或(ii)二取代的，具有第一和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位；其中，當(dāng)存在時(shí)，第一和第二取代基獨(dú)立地為烷基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán)
其中R3和R4連在一起表示亞烷基或含雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIIC)的化合物的一個(gè)亞類為其中第一或第二取代基在5、7、或9位。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一或第二取代基為在5或7位。
結(jié)構(gòu)(IIIC)的化合物的第二亞類為其中第一或第二取代基獨(dú)立地為烷氧基、芳氧基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(IIID)
2，2-二氧代-2H-216-蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮(IIID)其為(i)單取代的并在5、7、或9位具有第一取代基、(ii)二取代的并在5位具有第一取代基和在7位具有第二取代基、(iii)二取代的并在5位具有第一取代基和在9位具有第二取代基、或(iy)二取代的并在7位具有第一取代基和在9位具有第二取代基；其中，當(dāng)存在時(shí)，第一和第二取代基獨(dú)立地為烷基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán) 其中R3和R4連在一起表示亞烷基或含雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIID)的化合物的一個(gè)亞類為其中第一或第二取代基在5或7位。
結(jié)構(gòu)(IIID)的化合物的第二亞類為其中第一或第二取代基獨(dú)立地為烷基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán)。
結(jié)構(gòu)(IIID)的化合物的另一個(gè)亞類為其中第一和第二取代基獨(dú)立地為烷氧基、芳氧基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、或環(huán)烷基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、烷氧羰基、或環(huán)烷基烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(IIIE) 蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮(IIIE)其為(i)單取代的并在5、7、或9位具有第一取代基、(ii)二取代的并在5位具有第一取代基和在9位具有第二取代基、(iii)二取代的并在7位具有第一取代基和在9位具有第二取代基、或(iv)二取代的并在5位具有第一取代基和在7位具有第二取代基；
其中，當(dāng)存在時(shí)，第一和第二取代基獨(dú)立地為烷基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán) 其中R3和R4連在一起表示亞烷基或含雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的一個(gè)亞類為其中在5或7位存在第一或第二取代基。
結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的第二亞類為其中結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物為二取代的并且至少一個(gè)取代基為由結(jié)構(gòu)(d)或(f)表示的基團(tuán)。
結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的另一個(gè)亞類為其中該化合物是單取代的。該化合物的另一個(gè)亞類為其中該化合物在5或7位被由結(jié)構(gòu)(e)或(f)表示的基團(tuán)單取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)(IIIF) 2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮(IIIF)其為(i)未被取代的、(ii)單取代的，具有第一取代基、或(iii)二取代的，具有第一和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位；其中，當(dāng)存在時(shí)，第一和第二取代基獨(dú)立地為烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或結(jié)構(gòu)由(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán) 其中R3和R4連在一起表示亞烷基或含雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(IIIF)的化合物、或其可藥用鹽為在3、4、5、7、8、9、或10位是未被取代的。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成技術(shù)以及通過2001年2月22日公開的國(guó)際公開WO01/12609(特別是實(shí)施例1-7，第24頁(yè)第6行到第49頁(yè)第16行)、以及2002年8月29日公開的國(guó)際公開WO02/066450(特別是化合物AA-HG，第59-108頁(yè))中所述方法制備結(jié)構(gòu)(III)的JNK抑制劑。每個(gè)國(guó)際公開都被全文并入本文作為參考。另外，在這些出版物中公開了這些化合物的具體例子。
結(jié)構(gòu)(III)的JNK抑制劑的示例性例子為 2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； 7-氯代-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-二甲氨基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； 7-芐氧基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮； N-(6-氧代-2，6-二氫-二苯并[cd，g]吲唑-5-基)-乙酰胺； 5-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-氨基-蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮； N-(6-氧代-6H-蒽并[9，1-cd]異噻唑-5-基)-苯甲酰胺 7-二甲氨基-蒽并[9，1-cd]異噻唑-6-酮 2-氧雜-1-氮雜-醋蒽烯-6-酮；及其可藥用鹽。
可用于本發(fā)明方法中的其它JNK抑制劑包括但不限于以下公開的那些在國(guó)際公開WO00/39101(具體在第2頁(yè)第10行到第6頁(yè)第12行)中；在國(guó)際公開WO01/14375(具體在第2頁(yè)第4行到第4頁(yè)第4行)中；在國(guó)際公開WO00/56738(具體在第3頁(yè)第25行到第6頁(yè)第13行)中；在國(guó)際公開WO01/27089(具體在第3頁(yè)第7行到第5頁(yè)第29行)中；在國(guó)際公開WO00/12468(具體在第2頁(yè)第10行到第4頁(yè)第14行)中；在歐洲專利公開1 110 957(具體在第19頁(yè)第52行到第21頁(yè)第9行)中；在國(guó)際公開WO00/75118(具體在第8頁(yè)第10行到第11頁(yè)第26行)中；在國(guó)際公開WO01/12621(具體在第8頁(yè)第10行到第10頁(yè)第7行)中；在國(guó)際公開WO00/64872(具體在第9頁(yè)第1行到第106頁(yè)第2行)中；在國(guó)際公開WO01/23378(具體在第90頁(yè)第1行到第91頁(yè)第11行)中；在國(guó)際公開WO02/16359(具體在第163頁(yè)第1行到第164頁(yè)第25行)中；在美國(guó)專利6,288,089(具體在第22欄第25行到第25欄第35行)中；在美國(guó)專利6,307,056(具體在第63欄第29行到第66欄第12行)中；在國(guó)際公開WO00/35921(具體在第23頁(yè)第5行到第26頁(yè)第14行)中；在國(guó)際公開WO01/91749(具體在第29頁(yè)第1-22行)中；在國(guó)際公開WO01/56993(具體在第43到45頁(yè))中；在國(guó)際公開WO01/58448(具體在第39頁(yè))中，所述公開被全文并入本文作為參考。
可在本發(fā)明的方法中使用包括本發(fā)明的劑型的藥物組合物，其含有有效量的JNK抑制劑。
4.2治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或再狹窄的方法本發(fā)明的支架可用于治療或預(yù)防任何心血管病或腎病，包括動(dòng)脈粥樣硬化，特別是用于治療或預(yù)防血管介入術(shù)如血管成形術(shù)、支架移植、動(dòng)脈粥樣斑塊切除術(shù)或移植之后的再狹窄。
可使用本發(fā)明的支架治療或預(yù)防的心血管疾病包括但不限于血栓、再狹窄、冠心病和心肌梗塞。
可使用本發(fā)明的支架治療或預(yù)防的腎病包括但不限于腎動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腎病和纖維肌性發(fā)育異常。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架可用于治療或預(yù)防膽道癌、食道癌、心肌梗塞、良性前列腺增生、胰腺癌、壺腹周圍癌或腎動(dòng)脈狹窄。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架用于治療具有異常高水平的循環(huán)巨噬細(xì)胞集落刺激因子的患者。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架用于與血管介入術(shù)聯(lián)合，所述血管介入包括但不限于腎血管成形術(shù)、血管再造術(shù)、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)、頸動(dòng)脈經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、冠脈搭橋移植、使用支架移植的血管成形術(shù)、髂骨、股動(dòng)脈或腘動(dòng)脈的外周經(jīng)皮腔內(nèi)介入術(shù)或使用填充的人造移植物的手術(shù)介入。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過手術(shù)將本發(fā)明的支架移植到患者的動(dòng)脈、靜脈或毛細(xì)血管中。下表提供可植入本發(fā)明的支架的主要的體動(dòng)脈的列表表I 主要的體動(dòng)脈
表I(續(xù))
在用于支架的涂層或構(gòu)成支架的材料中的JNK抑制劑的最佳用量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并取決于要治療的病癥、具體的JNK抑制劑和給藥方式而改變。其它因素包括患者的體重和病癥?？梢岳斫獗景l(fā)明可用于人類和畜類。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括約0.01mg到約5000mg的有效量的JNK抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括約0.1mg到約4500mg的有效量的JNK抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括約1mg到約4000mg的有效量的JNK抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括約25mg到約4000mg的有效量的JNK抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括約50mg到約3000mg的有效量的JNK抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括約100mg到約2000mg的有效量的JNK抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括約250mg到約1500mg的有效量的JNK抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括約500mg到約1000mg的有效量的JNK抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架包括約250mg到約500mg的有效量的JNK抑制劑。
接受支架的患者典型地患有一種或多種以下病癥異常血清脂質(zhì)水平、高血壓、吸煙、糖尿病、肥胖癥、不能運(yùn)動(dòng)(physical inactivity)、高同型半胱氨酸血癥和肺炎衣原體感染。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的支架移植到以前經(jīng)歷過心血管病手術(shù)或腎病手術(shù)的患者中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的支架移植到以前沒有經(jīng)歷過心血管病手術(shù)或腎病手術(shù)的患者中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以在內(nèi)窺鏡逆行性膽胰管造影(ERCP)的過程中植入本發(fā)明的支架。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在進(jìn)行手術(shù)之前將本發(fā)明的支架移植到患者中。在一個(gè)實(shí)施方案中，手術(shù)為心血管病手術(shù)或腎病手術(shù)。
4.3本發(fā)明的支架可涂布有效量的JNK抑制劑或可包括在其中結(jié)合有有效量的JNK抑制劑的材料的支架的例子包括但不限于所有類型的血管成形術(shù)設(shè)備，包括支架或支架移植、合成血管移植物或生物血管移植物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，支架包括聚合物。示例性的聚合物包括但不限于聚酰胺、聚酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚(對(duì)苯二甲酸乙二酯)、聚亞烷基草酸酯、聚氨酯、聚硅氧烷、聚(二甲基硅氧烷)、聚氰基丙烯酸酯、聚磷腈、聚(氨基酸)、乙二醇I二甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-2一羥基乙酯)、聚(HEMA)或多羥基鏈烷酸酯化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物在其中結(jié)合有效量的JNK抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物為生物相容的。
支架的示例性例子包括但不限于食管支架、氣管支架、膽管支架和前列腺支架。支架可為未被覆蓋的、被覆蓋的或防回流的(參見美國(guó)專利5,984,965和5,647,843，所述專利被并入本文作為參考)。可對(duì)本領(lǐng)域已知的任何支架、支架移植物或組織工程化血管移植物涂覆、密封或填充JNK抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，支架為可生物降解的(參見美國(guó)專利6,423,097，其被并入本文作為參考)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架為不可生物降解的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架為自動(dòng)擴(kuò)張式(參見美國(guó)專利6,425,898，其被并入本文作為參考)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架為球囊擴(kuò)張式(參見美國(guó)專利5,79,729，其被并入本文作為參考)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架由空心管金屬絲制成(參見美國(guó)專利5,891,108，其被并入本文作為參考)。
支架的具體例子包括但不限于Palmaz、Palmaz-Schatz、Gianturco、Gianturco-Roubin、Gianturco-Rosch、Strecker或memory-shage支架。
在一個(gè)實(shí)施方案中，支架被安裝在導(dǎo)管上(參見美國(guó)專利6,428,570，其被并入本文作為參考)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架與用于捕捉任何在支架移植過程中或移植之后被排出的斑塊、微?；蛩樾嫉倪^濾裝置相結(jié)合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架為涂有織物的金屬結(jié)構(gòu)并可形成任何所需的形狀或構(gòu)造，諸如例如，線狀的、錐形的、或分叉的，并可使用纖維技術(shù)制備，纖維技術(shù)如在有或沒有卷繞下的卷曲、機(jī)織、針織、拉絨、雙層絲絨(double velour)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用例如多孔性材料通過化學(xué)擠出、澆注或模制制備支架，所述材料任選地包含有效量JNK抑制劑并具有圓形或幾何形狀的線狀或隨機(jī)的孔。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架包括生物材料如得自胎盤的decolderized絨毛尿囊膜或任選地在其中結(jié)合有效量的JNK抑制劑的其它膠原蛋白材料。
4.4生產(chǎn)本發(fā)明的支架的方法本發(fā)明還包括生產(chǎn)本發(fā)明的支架的方法，包括對(duì)支架涂布有效量的JNK抑制劑的步驟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層進(jìn)一步包括可藥用載體。涂布步驟包括但不限于對(duì)支架浸涂、噴涂、澆注、層敷、添加或填充有效量的一種或多種JNK抑制劑。
本發(fā)明還包括生產(chǎn)本發(fā)明的支架的方法，包括使用在其中結(jié)合有效量的JNK抑制劑的材料生產(chǎn)支架的步驟。生產(chǎn)支架的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，構(gòu)成本發(fā)明的支架的材料進(jìn)一步包括可藥用載體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，構(gòu)成本發(fā)明的支架的材料可控制釋放JNK抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在用于患者之前為支架涂布有效量的JNK抑制劑。在這種實(shí)施方案中，可以將JNK抑制劑涂布或密封在支架上。應(yīng)該理解，還包括多層涂層或可釋放的涂層?？舍尫诺耐繉涌芍苯訉NK抑制劑淀積到有再狹窄危險(xiǎn)的區(qū)域。
有多種方法可用于生產(chǎn)本發(fā)明的支架?？赏ㄟ^在支架的至少一個(gè)表面上噴涂JNK抑制劑的懸浮液并使噴涂表面干燥而將JNK抑制劑施加于支架。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將支架浸漬在懸浮液中、或?qū)琂NK抑制劑的懸浮液澆鑄在支架上、或?yàn)橹Ъ軐臃驤NK抑制劑的懸浮液、或?yàn)橹Ъ芴砑尤芤夯驊腋∫盒问降腏NK抑制劑、或用JNK抑制劑的溶液或懸浮液填充支架。也可將JNK抑制劑施加于支架的內(nèi)表面。通過將JNK抑制劑施加于支架的內(nèi)側(cè)，JNK抑制劑可以促進(jìn)腔壁的適當(dāng)?shù)脑賰?nèi)皮化、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、或預(yù)防一種或多種心血管疾病狀態(tài)如狹窄、再狹窄或內(nèi)膜增生和新內(nèi)膜增生。
涂布支架的方法為本領(lǐng)域公知的(例如，參見美國(guó)專利6,153,252和6,299,604，其都被全文并入本文作為參考)。制備控制釋放涂布支架的方法為本領(lǐng)域公知的(例如參見美國(guó)專利6,358,556，其被全文并入本文作為參考)。涂布支架的其它方法為本領(lǐng)域公知的，并且本發(fā)明也將其考慮在內(nèi)(例如，參見，美國(guó)專利5,637,113描述了具有聚合物膜的涂層支架，美國(guó)專利5,837,313描述了釋放藥物的支架涂布方法，兩個(gè)專利都被全文并入本文作為參考)。
涂層應(yīng)該足夠薄使得不會(huì)妨礙支架通過導(dǎo)管的遞送。在一個(gè)實(shí)施方案中，涂層為小于約0.005英寸厚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層為小于約0.002英寸厚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層為小于約0.001英寸厚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，涂層為小于約0.0005英寸厚。
可通過測(cè)量在其上面涂布了或在其中結(jié)合了不同量的JNK抑制劑的支架的效力，憑經(jīng)驗(yàn)測(cè)定施加于支架或結(jié)合到支架中的JNK抑制劑的量。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠評(píng)價(jià)本發(fā)明的支架的效力。
通常采用手術(shù)的、植入本發(fā)明的支架的方法類似于用于植入不含JNK抑制劑的這種支架的那些，當(dāng)然取決于要被改進(jìn)或矯正的病癥的性質(zhì)。手術(shù)可以在局部麻醉或全身麻醉下進(jìn)行，通常包括切口、留間隔以容納植入物、插入、和縫合。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制劑方法使JNK抑制劑以可藥用制劑的形式提供。另外，可將JNK抑制劑結(jié)合到可持續(xù)釋放化合物的可生物降解的聚合物中?？缮锝到獾木酆衔锛捌鋺?yīng)用在例如Brem等人，J.Neurosurg.，74441-446(1991)中有詳細(xì)描述。
制劑包括適合于移植到患者體內(nèi)的那些?？梢酝ㄟ^常規(guī)的制藥技術(shù)制備制劑。這種技術(shù)包括將JNK抑制劑與藥物載體或賦形劑混合的步驟。通常，可以通過將JNK抑制劑與液體載體或細(xì)碎的固體載體或兩者混合、然后如果需要將產(chǎn)物成形而制備制劑。
因此用于涂布支架的制劑包括JNK抑制劑和任選的可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。在制備這種制劑時(shí)，通常將JNK抑制劑與賦形劑混合或用賦形劑稀釋。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可以是作為JNK抑制劑的媒介物、載體、或介質(zhì)的固體、半固體、或液體物質(zhì)。適當(dāng)?shù)馁x形劑的例子包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、和甲基纖維素，制劑可另外包括潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤(rùn)濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味劑或調(diào)味劑。
涂層或材料可用于提供一種或多種JNK抑制劑的緩釋或控制釋放，其使用例如羥丙甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠劑、可滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、脂質(zhì)體、或微球體或其組合，以提供所需的不同比例的釋放曲線?？扇菀椎剡x擇技術(shù)人員已知的適合的控制釋放制劑，包括本文中所述的那些，用于本發(fā)明的藥物組合物。
可設(shè)計(jì)控制釋放涂層和材料用于最初釋放迅速產(chǎn)生所需治療效果的JNK抑制劑的量并在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)逐漸和持續(xù)地釋放其它量的JNK抑制劑以維持該治療作用的水平。為了維持體內(nèi)JNK抑制劑的這一恒定水平，必須以代替從體內(nèi)代謝并排泄的JNK抑制劑的量的速度從劑型中釋放JNK抑制劑。JNK抑制劑的控制釋放可由多種誘導(dǎo)物刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水、或其它生理學(xué)條件或化合物。
4.5其它活性劑任選地存在于本發(fā)明的支架中的其它活性劑可為任何化合物，其單獨(dú)或與JNK抑制劑一起用于治療或預(yù)防心血管病或腎病，包括動(dòng)脈粥樣硬化，具體地，用于治療或預(yù)防血管介入如血管成形術(shù)后的再狹窄。例如，其它活性劑可為抗凝血?jiǎng)?，如含RGD肽的化合物、肝素、雷帕霉素、抗凝血酶化合物、血小板受體拮抗劑、抗凝血酶抗體、抗血小板受體抗體、阿司匹林、前列腺素抑制劑、血小板抑制劑、或壁虱抗血小板肽。其它活性劑也可為血管細(xì)胞生長(zhǎng)的促進(jìn)劑，如生長(zhǎng)因子受體拮抗劑、轉(zhuǎn)錄激活因子或轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子。或者，其它活性劑可為血管細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，如生長(zhǎng)因子抑制劑、生長(zhǎng)因子受體拮抗劑、轉(zhuǎn)錄阻抑物或翻譯抑制物、反義DNA、反義RNA、復(fù)制抑制劑、抑制抗體、對(duì)抗生長(zhǎng)因子的抗體、或雙官能分子。其它活性劑也可為降膽固醇劑、血管擴(kuò)張劑、或干擾內(nèi)源血管活化機(jī)制的試劑。其它活性劑的其它例子包括抗炎藥、抗血小板或纖維蛋白溶解劑、抗腫瘤劑、抗過敏劑、抗排斥劑、抗微生物劑或抗菌劑或抗病毒劑、激素、血管活化物質(zhì)、抗入侵因子、抗癌藥、抗體或淋巴因子、抗血管生成劑、放射劑或基因治療藥。其它活性劑可為其原始市售型式、或與聚合物或蛋白質(zhì)載體在一起，以實(shí)現(xiàn)控制釋放和持續(xù)釋放。
其它活性劑的示例性例子包括但不限于IMiDs和SelCIDs(Celgene Corporation，New Jersey)(例如在美國(guó)專利6,075,041；5,877,200；5,698,579；5,703,098；6,429,221；5,736,570；5,658,940；5,728,845；5,728,844；6,262,101；6,020,358；5,929,117；6,326,388；6,281,230；5,635,517；5,798,368；6,395,754；5,955,476；6,403,613；6,380,239；和6,458,810中公開的那些，全部被并入本文作為參考)；PDEIV抑制劑(例如，cilomast、茶堿、扎達(dá)維林、咯利普蘭、己酮可可堿、依諾昔酮(enoximone))；紫杉醇(paclitaxel)；多烯紫杉醇或其衍生物；埃博霉素；一氧化氮釋放劑、肝素、阿斯匹林、華法林鈉、PPACK、水蛭素、得自血管緊張素和血管內(nèi)皮抑素的多肽；氨甲喋呤；5-氟尿嘧啶；雌二醇；P-selectin糖蛋白配體-1嵌合體；阿昔單抗；exochelin、艾榴素(eleutherobin)和sarcodictyin；氟達(dá)拉濱；西羅莫司；曲尼司特(tranilast)；VEGF；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β；胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)；血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)；RGD肽；β或γ射線發(fā)射體(放射)劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的支架進(jìn)一步包括抗生素或抗病毒劑、或其混合物，其可預(yù)防移植排斥。
4.6藥盒本發(fā)明提供藥物成套包裝或藥盒，包括含有用于治療或預(yù)防心血管病或腎病的本發(fā)明的支架的一個(gè)或多個(gè)容器。任選地與這種容器在一起的是由管理藥物或生物制品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)指定形式的須知(notice)，該須知反映了生產(chǎn)、使用或銷售的管理機(jī)構(gòu)的用于人的批準(zhǔn)；或本發(fā)明的支架的使用說明。
以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明的性質(zhì)，不應(yīng)將其看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
5.實(shí)施例5.1支架的涂布通過將四氫呋喃(THF)(HPLC級(jí)，Aldrich或BM Science)和交聯(lián)劑加入到硅氧烷混合物中制備5％(w/w)硅氧烷的THF溶液。制備單獨(dú)的0.5％(w/w)的JNK抑制劑溶液。W藥物/W硅氧烷的比為約0.1。通過噴涂一個(gè)周期的硅氧烷溶液、等候短時(shí)間(約30秒)、噴涂一個(gè)周期的JNK抑制劑溶液、等候短時(shí)間(約30秒)、并重復(fù)噴涂過程而完成展開狀態(tài)的支架的涂布。最后一個(gè)周期噴涂硅氧烷溶液。對(duì)于30微米的涂層厚度，每個(gè)層需要涂布約30個(gè)周期。噴涂周期數(shù)取決于溶液粘度、液滴尺寸和流速。然后將具有涂層的支架轉(zhuǎn)移到對(duì)流爐中并在150℃下固化45分鐘。
5.2JNK抑制劑活性分析使用一個(gè)和多個(gè)以下試驗(yàn)說明JNK抑制劑抑制JNK、并因此用于治療或預(yù)防心血管病或腎病的能力。
5.2.1 JNK2分析向10μL的JNK抑制劑在20％的DMSO/80％的稀釋緩沖液中的溶液中加入30μL的50ng His6-JNK2在同一稀釋緩沖液中的溶液，所述緩沖液由20mM的HEPES(pH7.6)、0.1mM的EDTA、2.5mM的氯化鎂、0.004％的Triton x100、2μg/mL的亮肽素、20mM的β-磷酸甘油、0.1mM的釩酸鈉、和2mM的DTT在水中的溶液組成。將混合物在室溫下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。加入60微升的10μg GST-c-Jun(1-79)在試驗(yàn)緩沖液中的溶液，試驗(yàn)緩沖液由20mM的HEPES(pH7.6)、50mM的氯化鈉、0.1mM的EDTA、24mM的氯化鎂、1mM的DTT、25mM的PNPP、0.05％的Triton x100、11μM的ATP、和0.5μCiγ-32PATP在水中的溶液組成，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。通過加入150μL的12.5％三氯乙酸終止c-Jun的磷酸化。30分鐘后，在濾板上收集沉淀，用50μL的閃爍流體稀釋并通過計(jì)數(shù)器定量。計(jì)算IC50值作為當(dāng)c-Jun磷酸化降為對(duì)照值的50％時(shí)的JNK抑制劑濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，在該試驗(yàn)中，JNK抑制劑的IC50值為0.01-10μM。
5.2.2 JNK3試驗(yàn)向10μL的JNK抑制劑在20％的DMSO/80％的稀釋緩沖液中的溶液中加入30μL的200ng His6-JNK3在同一稀釋緩沖液中的溶液，所述緩沖液由20mM的HEPES(pH7.6)、0.1mM的EDTA、2.5mM的氯化鎂、0.004％的Triton x100、2μg/mL的亮肽素、20mM的β-磷酸甘油、0.1mM的釩酸鈉、和2mM的DTT在水中的溶液組成。將混合物在室溫下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。加入60微升的10μg GST-c-Jun(1-79)在試驗(yàn)緩沖液中的溶液，試驗(yàn)緩沖液由20mM的HEPES(pH7.6)、50mM的氯化鈉、0.1mM的EDTA、24mM的氯化鎂、1mM的DTT、25mM的PNPP、0.05％的Tritonx100、11μM的ATP、和0.5μCiγ-32PATP在水中的溶液組成，在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。通過加入150μL的12.5％三氯乙酸終止c-Jun的磷酸化。30分鐘后，在濾板上收集沉淀，用50μL的閃爍流體稀釋并通過計(jì)數(shù)器定量。計(jì)算IC50值作為當(dāng)c-Jun磷酸化降為對(duì)照值的50％時(shí)的JNK抑制劑濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，在該分析中，JNK抑制劑的IC50值為0.01-10μM。
5.2.3 JURKAT T-細(xì)胞的IL-2生成試驗(yàn)Jurkat T細(xì)胞(克隆E6-1)購(gòu)自American Tissue CultureCollection，并保持在由含2mM的L-谷氨酰胺(Mediatech)的RPMI1640培養(yǎng)基、10％胎牛血清(Hyclone)和青霉素/鏈霉素組成的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。所有的細(xì)胞在37℃下、在95％的空氣和5％的CO2中培養(yǎng)。在200μL的培養(yǎng)基中以每孔為0.2×106個(gè)細(xì)胞的密度平板培養(yǎng)細(xì)胞。將JNK抑制劑原液(20mM)在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中稀釋，并將體積為25μL的10x濃縮溶液加入到各個(gè)孔中，混合，并與細(xì)胞預(yù)培養(yǎng)30分鐘。在所有的樣品中維持媒介物(二甲基亞砜)的最后濃度為0.5％。在30分鐘之后，用PMA(佛波醇豆蔻酸乙酸酯，最終濃度為50ng/mL)和PHA(植物血球凝集素，最終濃度為2μg/mL)活化細(xì)胞。加入在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中制得的10x濃縮溶液的PMA和PHA，每個(gè)孔中加入25μL。細(xì)胞板培養(yǎng)10小時(shí)。通過離心使細(xì)胞沉淀并除去培養(yǎng)基并在-20℃下儲(chǔ)存。根據(jù)生產(chǎn)商(Endogen)的說明書、通過sandwich ELISA分析培養(yǎng)基小份中IL-2的存在。計(jì)算IC50作為當(dāng)IL-2的生成降為對(duì)照值的50％時(shí)的JNK抑制劑濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，在該試驗(yàn)中，JNK抑制劑的IC50值為0.1-30μM。
5.2.4大鼠體內(nèi)LPS誘導(dǎo)的TNF-α生成試驗(yàn)在使用之前使得自Charles River Laboratories的7周齡雄性CD大鼠適應(yīng)一周。在異氟烷短暫麻醉?xiàng)l件下用22-gage over-the-needle導(dǎo)管在側(cè)尾靜脈經(jīng)皮插管。在注射0.05mg/kg LPS(E.Coli 055B5)之前15到180分鐘通過尾部靜脈導(dǎo)管靜脈內(nèi)注射或口服灌胃對(duì)大鼠給藥JNK抑制劑。用2.5mL/kg的標(biāo)準(zhǔn)可注射鹽水沖洗導(dǎo)管。在LPS脅迫之后90分鐘通過心臟穿刺采血。使用鋰肝素分離管制備血漿并在分析前在-80℃下冷凍。使用大鼠特異性TNF-αELISA試劑盒(Busywork)測(cè)定TNF-α水平。計(jì)算ED50作為當(dāng)TNF-α的生成降為對(duì)照值的50％時(shí)的JNK抑制劑的劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，在該分析中，JNK抑制劑的ED50值為1-30mg/kg。
5.2.5磷酸化c-JUN的檢測(cè)將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)培養(yǎng)至80％鋪滿(confluency)，然后以最終濃度為0.5％ DMSO用JNK抑制劑(30μM)預(yù)處理。在30分鐘之后，用TNFα(30ng/ml)刺激細(xì)胞20分鐘。洗滌細(xì)胞，將其從板上刮下，用2x Laemmli緩沖液溶解，并在100℃加熱5分鐘。在Tris-甘氨酸緩沖的10％SDS-聚丙烯酰胺凝膠(Novex，San Diego，CA)上將全部細(xì)胞溶解產(chǎn)物(約30μg)分級(jí)并轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜(Amersham，Piscataway，NJ)上。該膜用5％的無(wú)脂奶粉(BioRad，Hercules，CA)封閉并用酸酸基-cJun抗體培養(yǎng)(1∶1000 #91645)(New England Biolabs，Beverly，MA)，然后加入驢抗兔辣根過氧化物酶偶聯(lián)的抗體(1∶2500)(Amersham)在具有0.1％ TWeen-20和5％脫脂奶粉的磷酸鹽緩沖的鹽水中的溶液。通過化學(xué)發(fā)光和自動(dòng)射線照相(Amersham)檢測(cè)免疫活性蛋白質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在這種試驗(yàn)中，30μM的JNK抑制劑表現(xiàn)出大于50％的c-Jun磷酸化抑制。
本文中所述的本發(fā)明的實(shí)施方案只是示例性說明本發(fā)明的范圍。本文中引用了許多參考文獻(xiàn)，其全部?jī)?nèi)容被并入本文作為參考。
本文中引用了許多參考文獻(xiàn)，其全部公開被并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.包括有效量JNK抑制劑的支架。
2.權(quán)利要求1的支架，其具有包括有效量的JNK抑制劑的涂層。
3.權(quán)利要求1的支架，包括在其中結(jié)合了有效量的JNK抑制劑的材料。
4.權(quán)利要求1的支架，其中JNK抑制劑具有下式 或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中A為直接鍵、-(CH2)a、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-、或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；R1為芳基、雜芳基或稠合于苯基的雜環(huán)，各自任選地被獨(dú)立地選自R3的一個(gè)到四個(gè)取代基取代；R2為-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；a為1、2、3、4、5或6；b和c相同或不同，每種情況下獨(dú)立地為0、1、2、3或4；d每種情況下為0、1或2；R3每種情況下獨(dú)立地為鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、烷硫基、亞磺酰基烷基、磺酰基烷基、羥基烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或稠合于苯基的雜環(huán)；R4為烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，各自任選地被獨(dú)立地選自R3的一個(gè)到四個(gè)取代基取代，或R4為鹵素或羥基；R5、R6和R7相同或不同，每種情況下獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中R5、R6和R7各自任選地被獨(dú)立地選自R3的一個(gè)到四個(gè)取代基取代；和R8和R9相同或不同，每種情況下獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、或雜環(huán)烷基，或者R8和R9與它們所結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成雜環(huán)，其中R8、R9各自，和一起形成雜環(huán)的R8和R9任選地被獨(dú)立地選自R3的一個(gè)到四個(gè)取代基取代。
5.權(quán)利要求1的支架，其中JNK抑制劑具有下式 或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R1為任選地被一個(gè)到四個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代的芳基或雜芳基；R2為氫；R3為氫或低級(jí)烷基；R4表示一個(gè)到四個(gè)任選的取代基，其中各個(gè)取代基相同或不同并獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R5和R6相同或不同，獨(dú)立地為-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)或被取代的雜環(huán)；R7每種情況下獨(dú)立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、烷硫基、亞磺?；榛?、磺?；榛⒘u基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或稠合于苯基的雜環(huán)；R8、R9、R10和R11相同或不同，每種情況下獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；或R8和R9與它們所連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成雜環(huán)；a和b相同或不同，每種情況下獨(dú)立地為0、1、2、3或4；和c每種情況下為0、1或2。
6.權(quán)利要求1的支架，其中JNK抑制劑為下式 或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，其中R0為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；該化合物為(i)未被取代的，(ii)單取代的，并具有第一取代基，或(iii)雙取代的，并具有第一取代基和第二取代基；當(dāng)存在時(shí)，第一或第二取代基在3、4、5、7、8、9、或10位，其中，當(dāng)存在時(shí)，第一和第二取代基獨(dú)立地為烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、或由結(jié)構(gòu)式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、或(f)表示的基團(tuán) 其中R3和R4連在一起表示亞烷基或含雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基；和R5為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、或二烷基氨基烷基。
7.權(quán)利要求2的支架，其中涂層包括可藥用載體。
8.權(quán)利要求1的支架，其中支架為支架移植物。
9.權(quán)利要求1的支架，其中支架包括聚合物。
10.權(quán)利要求9的支架，其中聚合物為聚酰胺、聚酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚(對(duì)苯二甲酸乙二酯)、聚亞烷基草酸酯、聚氨酯、聚硅氧烷、聚(二甲基硅氧烷)、聚氰基丙烯酸酯、聚磷腈、聚(氨基酸)、乙二醇I二甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(HEMA)、或多羥基鏈烷酸酯化合物。
11.權(quán)利要求2的支架，其中涂層為控制釋放涂層。
12.生產(chǎn)權(quán)利要求2的支架的方法，包括用有效量的JNK抑制劑涂布支架的步驟。
13.權(quán)利要求12的方法，其中支架為支架移植物。
14.權(quán)利要求3的支架，其中在其中結(jié)合了有效量的JNK抑制劑的材料可控制釋放JNK抑制劑。
15.生產(chǎn)權(quán)利要求3的支架的方法，包括用在其中結(jié)合了有效量的JNK抑制劑的材料生產(chǎn)支架。
16.治療或預(yù)防患者的心血管病或腎病的方法，包括為有需要的患者植入權(quán)利要求1的支架。
17.治療或預(yù)防患者的動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括為有需要的患者植入權(quán)利要求1的支架。
18.權(quán)利要求16的方法，其進(jìn)一步包括手術(shù)介入。
19.權(quán)利要求17的方法，其進(jìn)一步包括手術(shù)介入。
20.權(quán)利要求18的方法，其中手術(shù)介入包括經(jīng)皮冠脈介入術(shù)、血管再造術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)、頸動(dòng)脈經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、冠脈搭橋移植術(shù)、使用支架移植的冠脈血管成形術(shù)。
21.權(quán)利要求18的方法，其中手術(shù)介入包括腎血管成形術(shù)；髂骨、股動(dòng)脈或腘動(dòng)脈的外周經(jīng)皮腔內(nèi)介入術(shù)；或使用填充的人造移植物的手術(shù)介入。
22.權(quán)利要求16的方法，其中支架為支架移植物。
23.權(quán)利要求17的方法，其中支架為支架移植物。
24.權(quán)利要求20的方法，其中植入在進(jìn)行血管成形術(shù)之前進(jìn)行。
25.權(quán)利要求20的方法，其中植入在血管成形術(shù)進(jìn)行過程中進(jìn)行。
26.權(quán)利要求20的方法，其中植入在血管成形術(shù)之后進(jìn)行。
27.藥盒，包括權(quán)利要求1的支架及其使用說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括有效量的c－Jun氨基端激酶(“JNK”)抑制劑的支架，該支架可用于治療或預(yù)防心血管病或腎病。本發(fā)明還涉及心血管病或腎病如動(dòng)脈粥樣硬化或再狹窄的治療或預(yù)防，包括對(duì)有需要的患者植入包括有效量的JNK抑制劑的支架。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1756531SQ200380110071
公開日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司