專利名稱：尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑以及具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑以及具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)允許的酸加成鹽。
背景技術(shù)：
近幾年來(lái)，隨著高齡化社會(huì)的到來(lái)，有尿頻或尿失禁煩惱的患者數(shù)有增加的傾向。目前，作為尿頻或尿失禁的治療藥主要采用鹽酸丙哌維林(フロビベリン)、鹽酸羥丁寧及鹽酸黃酮哌酯等抗膽堿藥。然而，在這些現(xiàn)有藥中，作為副作用報(bào)告有除口渴外，便秘等消化器官癥狀、起立性低血壓等循環(huán)器官癥狀、尿閉、殘尿等。此外，伴隨著腦血管障礙或癡呆癥的尿頻或尿失禁治療中，以抗膽堿作為主要作用的現(xiàn)有藥處方，進(jìn)一步抑制腦內(nèi)乙酰膽堿類的作用，從而擔(dān)心對(duì)原疾病癥狀有不良影響。另一方面，近年來(lái)從受到重視的患者生存質(zhì)量(QOL)提高的觀點(diǎn)考慮，尿頻或尿失禁作為必須積極治療的癥狀而引起注意，強(qiáng)烈要求開(kāi)發(fā)無(wú)副作用的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑。
作為具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物，巳公開(kāi)的有同時(shí)用作鎮(zhèn)痛藥及鎮(zhèn)咳藥的特公昭41-18824號(hào)和特公昭41-18826號(hào)記載的化合物，特別是對(duì)其用途未作記載的Tetrahedron.50，9757(1994)、Synth.Commun.22，913(1992)、J.Med.Chem.27，1325(1984)等記載的化合物，在這些專利及文獻(xiàn)中對(duì)治療或預(yù)防尿頻或尿失禁的用途未作任何公開(kāi)。另外，從不含有含氮雜環(huán)取代基的而具有嗎啡烷結(jié)構(gòu)這點(diǎn)看，與本申請(qǐng)的化合物近似的嗎啡，具有抑制排尿反射的作用(J.Pharm.Exp.Ther.254(1984)等)，藥物依賴性、便秘等副作用大，不能用作尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療或預(yù)防效果高、副作用改善的新型尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，用于該疾患治療或預(yù)防的方法，用于該疾患的用途及作為該疾患的治療或預(yù)防劑有用的新型化合物。
為了達(dá)到上述目的進(jìn)行悉心研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)具有含氮環(huán)狀取代基的新型嗎啡烷衍生物，含這些嗎啡烷衍生物的任何一種化合物，具有意想不到的顯著的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防效果，可長(zhǎng)期便于口服并且無(wú)藥物依賴性、便秘等副作用，完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種含有以下列通式(I)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物，或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽作為有效成分的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，還進(jìn)一步提供用于該疾患的治療或預(yù)防方法、將其用于該疾患的用途 [式中，R1表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)4～7個(gè)的環(huán)烷基烷基、碳數(shù)6～8個(gè)的環(huán)鏈烯基烷基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基、呋喃基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))、噻吩基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))、或吡啶基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))，R2及R3分別表示氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基(alkanoyloxy)，Y、Z獨(dú)立地表示原子價(jià)鍵或-C(＝O)-，-X-表示構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)為2～7個(gè)的碳鏈(其中，1個(gè)或以上的碳原子可用氮、氧或硫原子取代，而碳鏈上也可以含有不飽和鍵)，k表示0～8的整數(shù)，R4為含氮環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的k個(gè)取代基，分別表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的環(huán)烷基烷基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，或k個(gè)R4中在同一個(gè)碳原子上或硫原子上結(jié)合的2個(gè)R4成為一個(gè)氧原子的羰基或亞砜基，在同一個(gè)碳原子上結(jié)合的2個(gè)R4成為一個(gè)硫原子的硫代羰基，在同一個(gè)硫原子上結(jié)合的4個(gè)R4成為2個(gè)為氧原子的磺基，或者k個(gè)R4中相鄰的碳原子上分別取代的2個(gè)R4一起為未取代或用1個(gè)以上取代基R5取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)，R5分別表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，R9表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烯基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、碳數(shù)1～3個(gè)的羥基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，R10、R11相結(jié)合成為-O-、-S-或-CH2-，或R10表示氫、R11表示氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基，p-示0～5的整數(shù)，R6表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、或碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基，R7、R8分別表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基]。
本說(shuō)明書(shū)中的取代基的含義如下。烷基、及含烷氧基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、芳烷氧基的烷基部，可包括直鏈或支鏈，既可包括用羥基取代，又可包括不飽和鍵。芳基、芳烷基、芳烷氧基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡啶基烷基的芳香環(huán)部分，可由至少選自下列1個(gè)取代基取代碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基、羥基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、異氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、以及亞甲基二氧基等。
另外，本發(fā)明提供以下列通式(II)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的新型嗎啡烷衍生物或藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，以這些化合物作為有效成分的醫(yī)藥或醫(yī)藥組合物 。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方案在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，采用以通式(I)表示的化合物是優(yōu)選的。特別是，在以通式(I)表示的化合物中，優(yōu)選的取代基舉出如下。在本說(shuō)明書(shū)中的‘治療或預(yù)防劑’，不僅可用于治療及預(yù)防中的任何一種，而且可用于同時(shí)治療及預(yù)防的目的。
Y、Z兩者同時(shí)為-C(＝O)-、或兩者同時(shí)為原子價(jià)鍵者是優(yōu)選的。
當(dāng)Y、Z兩者同時(shí)為-C(＝O)-時(shí)，作為R1為氫、碳數(shù)4～7個(gè)的環(huán)烷基烷基、碳數(shù)6～8個(gè)的環(huán)鏈烯基烷基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基是優(yōu)選的，其中，氫、環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙基、3-環(huán)丙基丙基、4-環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)丁烯基乙基、3-環(huán)丁烯基丙基、苯基、萘基、甲苯基、烯丙基、異戊烯基是優(yōu)選的。其中，特別是氫、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基、異戊烯基是優(yōu)選的。作為R2，為氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基是優(yōu)選的，其中，氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是優(yōu)選的。其中，特別優(yōu)選的是氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基。作為R3，優(yōu)選氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基是優(yōu)選的，其中，氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是優(yōu)選的。其中，特別優(yōu)選的是氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基。作為-X-，構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分為碳數(shù)2～4個(gè)的碳鏈者是優(yōu)選的，其中，構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)一部分為碳數(shù)2的碳鏈者是優(yōu)選的。k表示0～6的整數(shù)者是優(yōu)選的。作為R4，優(yōu)選的是，碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或者，在2個(gè)相鄰的碳上取代的R4一起構(gòu)成的未取代，或由1個(gè)以上取代基R5取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)是優(yōu)選的。其中，甲基、乙基、亞乙基、丙基、亞內(nèi)基、丁基、亞丁基、芐基、亞芐基、甲基芐基、甲基亞芐基、氟代芐基、氟代亞芐基、三氟甲氧基芐基、三氟甲氧基亞芐基、苯乙基、亞苯乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基亞甲基、苯氧基、氯苯氧基、或形成苯縮合環(huán)者是優(yōu)選的，特別是2個(gè)R4一起構(gòu)成的未取代，或由1個(gè)以上，特別是1～4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)是優(yōu)選的。苯縮合環(huán)未取代的是優(yōu)選的，但R5分別表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基(特別是芐基)、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基(特別是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在這里，p-表示0～5的整數(shù)，R6表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基，R6表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基或碳數(shù)6～12個(gè)的芳基(特別是苯基)，R7、R8分別表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、或碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基(特別是芐基)是優(yōu)選的，特別是除未取代的以外，優(yōu)選的是氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥甲基、羥乙基、異硫氰酯基、巰基、甲硫基、甲基亞硫酰基、甲基磺?；?、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺?；⒍谆被酋；⒍谆被柞；?、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。作為R9，優(yōu)選氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、烯丙基、芐基，氫、甲基是特別優(yōu)選的。作為R10、R11，優(yōu)選結(jié)合為-O-，或R10為氫，R11為氫、羥基、甲氧基者，特別是兩者結(jié)合為-O-是優(yōu)選的。
另一方面，當(dāng)Y、Z同時(shí)為原子價(jià)鍵時(shí)，作為R1，優(yōu)選氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、呋喃基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))、噻吩基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))、吡啶基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))，其中，氫、甲基、乙基、丙基、芐基、苯乙基、苯丙基、2-或3-呋喃基甲基、2-或3-呋喃基乙基、2-或3-呋喃基丙基、2-或3-硫代苯基甲基、2-或3-硫代苯基乙基、2-或3-硫代苯基丙基、2-，3-或4-吡啶基甲基、2-，3-或4-吡啶基乙基、2-，3-或4-吡啶基內(nèi)基是優(yōu)選的。其中，特別是氫、甲基、苯乙基、呋喃基乙基、硫代苯基乙基、吡啶基乙基是優(yōu)選的。作為R2，優(yōu)選氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基是優(yōu)選的，其中，氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是優(yōu)選的。這些基團(tuán)中，氫、羥基、甲氧基、乙氧基是特別優(yōu)選的。作為R3，優(yōu)選氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基，其中，氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是優(yōu)選的。這些基團(tuán)中，氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基是特別優(yōu)選的。作為-X-，組成環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)4～6個(gè)的碳鏈，或其中1個(gè)或2個(gè)碳原子，用氧、硫或氮原子取代者是優(yōu)選的。其中，組成環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)5個(gè)的碳鏈，或其中1個(gè)碳原子用氧、硫或氮原子取代者是優(yōu)選的。k為0～6的整數(shù)是優(yōu)選的。作為R4，CONR7R8(式中，R7、R8分別表示氫、甲基、乙基、丙基、芐基)、或在2個(gè)相鄰的碳上取代的R4一起構(gòu)成未取代的，或由1個(gè)以上特別是4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)是優(yōu)選的。其中，二甲基胺、二乙基胺是優(yōu)選的，或形成苯縮合環(huán)是優(yōu)選的。另外的R4各自獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或芐基是優(yōu)選的，或結(jié)合在同一碳原子上的2個(gè)R4一起形成具有一個(gè)氧原子的羰基是優(yōu)選的，特別是與羰基相鄰的碳原子被氮原子取代、形成酰胺鍵者是優(yōu)選的。作為苯縮合環(huán)，未取代的是優(yōu)選的，作為取代基R5，各自獨(dú)立地選自氟、氯、溴、碘、硝基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基(特別是芐基)、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基(特別是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在這里，p表示0～5的整數(shù)，R6表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基或碳數(shù)6～12個(gè)的芳基(特別是苯基)，R7、R8分別表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、或碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基(特別是芐基)是優(yōu)選的，特別是除未取代的以外，優(yōu)選的是氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥甲基、羥乙基、異硫氰酸酯基、巰基、甲硫基、甲基亞硫?；?、甲基磺?；?、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺?；?、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲?；⒍谆被?、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。作為R9，優(yōu)選氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、烯丙基、芐基，氫、甲基是特別優(yōu)選的。作為R10、R11，優(yōu)選結(jié)合為-O-，或R10為氫，R11為羥基、甲氧基者，特別是兩者結(jié)合為-O-是優(yōu)選的。
另外，本發(fā)明還提供以下列通式(II)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物，或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽。
當(dāng)Y’、Z’兩者同時(shí)為-C(＝O)-時(shí)，或兩者同時(shí)為原子價(jià)鍵時(shí)是優(yōu)選的。
當(dāng)Y’、Z’兩者同時(shí)為-C(＝O)-時(shí)，作為R1為氫、碳數(shù)4～7個(gè)的環(huán)烷基烷基、碳數(shù)6～8個(gè)的環(huán)鏈烯基烷基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基是優(yōu)選的，其中，氫、環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙基、3-環(huán)丙基丙基、4-環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)丁烯基乙基、3-環(huán)丁烯基丙基、苯基、萘基、甲苯基、烯丙基、異戊烯基是優(yōu)選的。其中，特別是氫、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基、異戊烯基是優(yōu)選的。作為R2，氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基是優(yōu)選的，其中，氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基是優(yōu)選的。其中，特別優(yōu)選的是氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基。作為R3，優(yōu)選氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基是優(yōu)選的，其中，氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是優(yōu)選的。其中，特別優(yōu)選的是氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基。k’為0～6的整數(shù)是優(yōu)選的。作為-X’-，構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分為碳數(shù)2～4個(gè)的碳鏈者是優(yōu)選的，其中，構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分為碳數(shù)2的碳鏈者是優(yōu)選的。作為R4’，優(yōu)選的是，碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或者，在2個(gè)相鄰的碳上取代的R4’一起構(gòu)成未取代的，或用1個(gè)以上特別是1～4個(gè)取代基R5取代苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)是優(yōu)選的。其中，乙基、亞乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁基、芐基、亞芐基、甲基芐基、甲基亞芐基、氟代芐基、氟代亞芐基、三氟甲氧基芐基、三氟甲氧基亞芐基、苯乙基、亞苯乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基亞甲基、苯氧基、氯苯氧基、或形成苯縮合環(huán)者是優(yōu)選的，特別是形成苯縮合環(huán)是優(yōu)選的。苯縮合環(huán)未取代者是優(yōu)選的，但作為取代基R5各自獨(dú)立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基(特別是芐基)、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基(特別是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在這里，p表示0～5的整數(shù))，R6表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基，R6表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基或碳數(shù)6～12個(gè)的芳基(特別是苯基)，R7、R8各自獨(dú)立地表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、或碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基(特別是芐基)是優(yōu)選的，特別是除未取代的以外，優(yōu)選的是氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥甲基、羥乙基、異硫氰酸酯基、巰基、甲硫基、甲基亞硫?；?、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺?；?、二甲基氨磺?；?、二甲基氨基甲?；⒍谆被?、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。作為R9，優(yōu)選氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、烯丙基、芐基，氫、甲基是特別優(yōu)選的。作為R10、R11，優(yōu)選結(jié)合為-O-，或R10為氫，R11為氫、羥基、甲氧基者，特別是兩者結(jié)合為-O-是優(yōu)選的。
另一方面，當(dāng)Y’、Z’同時(shí)為原子價(jià)鍵時(shí)，作為R1，優(yōu)選氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、呋喃基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))、噻吩基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))、吡啶基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))，其中，氫、甲基、乙基、丙基、芐基、苯乙基、苯丙基、2-或3-呋喃基甲基、2-或3-呋喃基乙基、2-或3-呋喃基丙基、2-或3-硫代苯基甲基、2-或3-硫代苯基乙基、2-或3-硫代苯基丙基、2-，3-或4-吡啶基甲基、2-，3-或4-吡啶基乙基、2-，3-或4-吡啶基丙基是優(yōu)選的。其中，特別是氫、甲基、苯乙基、呋喃基乙基、硫代苯基乙基、吡啶基乙基是優(yōu)選的。作為R2，優(yōu)選氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基是優(yōu)選的，其中，氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是優(yōu)選的。這些基團(tuán)中，氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基是特別優(yōu)選的。作為R3，優(yōu)選氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基，其中，氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是優(yōu)選的。這些基團(tuán)中，氫、羥基、甲氧基、乙酰氧基是特別優(yōu)選的。作為-X’-，組成環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)為4～6個(gè)的碳鏈，或其中1個(gè)或2個(gè)碳原子用氧、硫或氮原子取代者是優(yōu)選的。其中，組成環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)為5個(gè)的碳鏈，或其中1個(gè)碳原子用氧、硫或氮原子取代者是優(yōu)選的。K’為0～6的整數(shù)是優(yōu)選的。作為R4’，CONR7R8(式中，R7、R8分別表示氫、甲基、乙基、丙基、芐基)、或在2個(gè)相鄰的碳上取代的R4’一起形成未取代的，或由1個(gè)以上特別是1～4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)是優(yōu)選的。其中，二甲基胺、二乙基胺是優(yōu)選的，或形成苯縮合環(huán)是優(yōu)選的。另外的R4’各自獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或芐基是優(yōu)選的，或在同一碳原子上結(jié)合的2個(gè)R4’一起，形成具有一個(gè)氧原子的羰基是優(yōu)選的，特別是與羰基相鄰的碳原子被氮原子取代、形成酰胺鍵者是優(yōu)選的。作為苯縮合環(huán)，未取代的是優(yōu)選的。作為R5，各自獨(dú)立地選自氟、氯、溴、碘、硝基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基(特別是芐基)、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基(特別是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在這里，p表示0～5的整數(shù))，R6表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基或碳數(shù)6～12個(gè)的芳基(特別是苯基)，R7、R8各自獨(dú)立地表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、或碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基(特別是芐基)是優(yōu)選的，特別是除未取代的以外，優(yōu)選的是氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥甲基、羥乙基、異硫氰酸酯基、巰基、甲硫基、甲基亞硫酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺?；?、二甲基氨磺?；?、二甲基氨基甲?；?、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。作為R9，優(yōu)選氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、烯丙基、芐基，氫、甲基是特別優(yōu)選的。作為R10、R11，優(yōu)選結(jié)合為-O-，或R10為氫，R11為氫、羥基、甲氧基者，特別是兩者結(jié)合為-O-者是優(yōu)選的。
但是，用通式(II)表示的上述化合物中，當(dāng)Y’、Z’同時(shí)為原子價(jià)鍵、X’為-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-時(shí)，k’必須是1以上，而Y’、Z’同時(shí)為-C(＝O)-、X為由2個(gè)碳構(gòu)成的環(huán)結(jié)構(gòu)組成鏈時(shí)，k’必須是1以上，其中，(R4’)k’為苯縮合環(huán)時(shí)，該苯環(huán)必須用R5取代。
然而，本發(fā)明不限定于這些。
作為藥理學(xué)上優(yōu)良的酸加成鹽，可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苦杏仁酸鹽、馬來(lái)酸鹽、安息香酸鹽、酞酸鹽等有機(jī)羧酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機(jī)磺酸鹽等，其中，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等是優(yōu)選的，但又不限于這些。
本發(fā)明的通式(I)化合物中，-X-表示構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)為2的碳鏈，Y、Z表示-C(＝O)-，2個(gè)R4表示未取代或1個(gè)以上R5取代的苯縮合環(huán)，R9表示氫，R10、R11縮合成-O-化合物的下式(Ia)具體例子示于表1。還有，在下列各表中，CPM表示環(huán)丙基甲基，6位連接為α或β型。
另外，通式(Ia)的化合物中，R1表示環(huán)丙基甲基、R2、R3為羥基、R5為4-氟、6位立體構(gòu)型為β的化合物16命名為N-[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基]-4-氟酞亞胺。

表1








把本發(fā)明的通式(I)表示的化合物中，-X-表示環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)為3的碳鏈，Y為-C(＝O)-，Z為原子價(jià)鍵，2個(gè)R4表示未取代或1個(gè)以上R5取代的苯縮合環(huán)，R9為氫，R10、R11結(jié)合為-O-化合物的通式(Ib)的具體例子，示于表2。

通式(Ib)表示的化合物中，R1表示環(huán)丙基甲基、R2、R3為羥基、縮合苯環(huán)外不具有R4取代基，R6為6-氟、6位立體構(gòu)型為β的化合物82命名為2-[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基]-6-氟-2，3-二氫-異吲哚-1-酮。

表2









本發(fā)明的通式(I)的化合物中，-X-表示作為環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)為2個(gè)的碳鏈(單鍵或不飽和鍵)，Y、Z表示-C(＝O)-，R9為氫，R10、R11結(jié)合成-O-的化合物，即下列通式(Ic)的具體例子示于表3。

另外，通式(Ic)的化合物中，R1表示環(huán)丙基甲基，R2、R3表示羥基，R4表示2-亞乙基，6位的立體構(gòu)型為β的化合物22命名為N-[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基]-2-亞乙基-琥珀酰亞胺。

表3



本發(fā)明的通式(I)的化合物中，-X-表示作為環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)3個(gè)的碳鏈，Y表示-C(＝O)-，Z表示原子價(jià)鍵，R9為氫，R10、R11結(jié)合成-O-的化合物，即下列通式(Id)的具體例子示于表4。

另外，通式(Id)的化合物中，R1表示環(huán)丙基甲基，R2、R3表示羥基，R4表示3-芐基，6位的立體構(gòu)型為β的化合物47命名為3-芐基-1-[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基]-吡咯烷-2-酮。

表4




本發(fā)明的通式(I)的化合物中，-X(R4)k-2-表示-A-，Y、Z表示原子價(jià)鍵，2個(gè)R4表示未取代或用1個(gè)以上R5取代的苯縮合環(huán)，R9為氫，R10、R11結(jié)合而形成-O-的化合物，即下列通式(Ie)的具體例子示于表5。

另外，通式(Ie)的化合物中，R1表示甲基，R2表示氫，R3表示羥基，-A-表示-(CH2)3-的化合物1命名為4，5α-環(huán)氧-6β-四氫喹啉并-17-甲基-嗎啡烷-3-醇

在通式(Ie)的化合物中，R1表示甲基，R2表示氫，R3表示羥基，-A-表示-(CH2)2-O-的化合物4被命名為4，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]惡嗪基代)-17-甲基-嗎啡烷-3-醇
另外，通式(Ie)的化合物中，R1表示甲基，R2、R3表示羥基，-A-表示-CH2-CO-NMe-的化合物8被命名為4-[4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基嗎啡烷-6β-基]-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮 在通式(Ie)的化合物中，R1表示甲基，R2表示氫，R3表示羥基，-A-表示-(CH2)2-O-CH2-的化合物10被命名為4，5α-環(huán)氧-6β-(1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]氧雜西吩胺基(オキサゼピノ，oxazine))-17-甲基-嗎啡烷-3-醇
表5

























上述通式(I)表示的，用作本發(fā)明的尿頻或尿失禁治療或預(yù)防劑有效成分的，具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物，具體的可按下列方法進(jìn)行制造。
在本發(fā)明的用通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定義同上)表示的化合物中，Y、Z均為原子價(jià)鍵的環(huán)狀胺體(Ia)，如下列反應(yīng)路線1所示，從用通式(IV)(R1、R2、R3、R9、R10、R11的定義同上)表示的6-氧代體，經(jīng)過(guò)亞胺正離子(イミニウム，iminium)鹽(Va)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、k的定義同上)或烯胺(Vb)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定義同上)，通過(guò)還原的氨基化反應(yīng)而制得。
反應(yīng)路線1該反應(yīng)由(1)、(2)2個(gè)工序構(gòu)成(1)用酸催化劑進(jìn)行亞胺正離子鹽或烯胺化反應(yīng)；(2)用氫化金屬還原劑還原，或在酸、金屬催化劑存在下進(jìn)行加氫反應(yīng)。另外，用作該反應(yīng)的起始原料的以通式(IV)表示的6-氧代體，例如在J.Org.Chem.4，220(1939)、J.Org.Chem.15，1103(1950)等中己有記載，可采用該文獻(xiàn)記載的方法進(jìn)行制造。
首先，(1)的亞胺正離子鹽或烯胺化反應(yīng)，是從氧代體(IV)和胺(VI)(R4、X、k的含義同上)制得亞胺正離子鹽(Va)或烯胺(Vb)的反應(yīng)。該反應(yīng)，例如采用J.Org.Chem.45，3366(1980)以及國(guó)際公開(kāi)93/15081號(hào)等中記載的方法，即把氧代體(IV)和胺(VI)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑中加熱回流，生成的水與反應(yīng)溶劑一起共沸蒸出，或采用Dean-Stark型水分離器等邊除去邊進(jìn)行反應(yīng)的方法。另外，往反應(yīng)體系中添加適當(dāng)?shù)拿撍畡股蓙啺氛x子鹽(Va)或烯胺(Vb)的方法是優(yōu)選的。此時(shí)，對(duì)所用的脫水劑未作特別限定，但可以使用分子篩、無(wú)水硫酸鈣、無(wú)水硫酸銅、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣等無(wú)機(jī)脫水劑，或原酸酯類、酸酐類、二環(huán)己基碳化二酰亞胺、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物、羥基氯化磷(オキシ塩化リン)、亞硫酰氯等有機(jī)脫水劑等。其中，原酸酯類、二環(huán)己基碳化二酰亞胺、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物等有機(jī)脫水劑等是優(yōu)選的，原酸酯類是特別優(yōu)選的。
對(duì)該工序中使用的胺(VI)量，未作特別限定，但通常使用0.5～50當(dāng)量，優(yōu)選1～30當(dāng)量，特別優(yōu)選1～10當(dāng)量。
作為共存的酸，可以采用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等磺酸，安息香酸、醋酸、草酸等羧酸等、通常與氨類形成鹽的酸中的任何一種，但鹽酸、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等磺酸、安息香酸，其中對(duì)甲苯磺酸等磺酸、安息香酸是優(yōu)選的。對(duì)共存的酸量未作特別限定，可在0.5～50當(dāng)量的范圍內(nèi)實(shí)施，但通常1～30當(dāng)量，優(yōu)選1～10當(dāng)量可以得到滿意的結(jié)果。
采用原酸酯類作為吸水劑時(shí)，未作特別限定，可以采用原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三異丙酯、原甲酸三乙基苯酯、原甲酸三正丁酯等原甲酸酯類；原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三正丙酯、原乙酸三異丙酯等原乙酸酯類；原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯、原丙酸三正丙酯、原丙酸三異丙酯等原丙酸酯類；原丁酸三甲酯、原丁酸三乙酯、原丁酸三正丙酯、原丁酸三異丙酯等原丁酸酯類；原安息香酸三甲酯、原安息香酸三乙酯、原安息香酸三正丙酯、原安息香酸三異丙酯等原安息香酸酯類。通常，采用原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三異丙酯等原甲酸酯類；原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三正丙酯、原乙酸三異丙酯等原乙酸酯類；其中，原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯是優(yōu)選的。原酸酯也可以用作反應(yīng)溶劑，通常用0.5～10當(dāng)量，優(yōu)選1～5當(dāng)量。另外，原酸酯既可以在反應(yīng)開(kāi)始時(shí)共存，也可以在反應(yīng)進(jìn)行時(shí)的任何一種情況下逐漸添加的方法均有效。
作為反應(yīng)溶劑，未作特別限定，但可以采用四氫呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙烷(DME)、二惡烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯等芳香烴類溶劑；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)等極性溶劑，既可以單獨(dú)也可以這些溶劑的2種以上混合后使用，其中，THF、甲苯、二甲苯、DMF或這些的混合溶劑是優(yōu)選的。
反應(yīng)混合物中的氧代體(IV)濃度，未作特別限定，但通常在1mmol/L～1mol/L，可得到滿意的結(jié)果。作為反應(yīng)溫度，通常為0～250℃，優(yōu)選0～200℃，當(dāng)在20～150℃范圍內(nèi)時(shí)可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，但通常在3小時(shí)～100小時(shí)可得到滿意的結(jié)果。
(2)的還原反應(yīng)，一般不分離亞胺正離子鹽(Va)或烯胺(Vb)，用氫化金屬還原劑進(jìn)行還原，或在酸、金屬催化劑存在下加氫，但即使分離亞胺正離子鹽(Va)或烯胺(Vb)，也可以得到目的環(huán)狀胺體(Ia)。
作為反應(yīng)溶劑，可直接采用亞胺正離子鹽或烯胺化所用的溶劑，但采用甲醇、乙醇等醇類溶劑，特別是與甲醇混合進(jìn)行反應(yīng)可得到優(yōu)良的結(jié)果。另外，亞胺正離子鹽或烯胺化所用的反應(yīng)溶劑可減壓蒸出，僅用甲醇、乙醇等醇類溶劑進(jìn)行反應(yīng)也可。
作為氫化金屬還原劑，可以舉出氫硼化鈉、氫氰硼化鈉、氫硼化鋅、氫化三乙酰氧基硼化鈉、氫化三乙酰氧基硼四甲基銨、硼烷-吡啶絡(luò)合物等，在酸共存的條件可較穩(wěn)定的實(shí)施，特別是采用氫氰硼化鈉、氫化三乙酰氧基硼化鈉、硼烷-吡啶絡(luò)合物是優(yōu)選的。氫氧化金屬還原劑，可以采用0.5～50當(dāng)量，通常1～20當(dāng)量，優(yōu)選1～10當(dāng)量。反應(yīng)溫度，通常為-40～150℃，優(yōu)選-30～80℃，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，但通常在30分鐘～10小時(shí)可得到滿意的結(jié)果。另外，反應(yīng)體系中的基質(zhì)(Va)及(Vb)的濃度，未作特別限定，通常在1mmol/L～1mol/L。
當(dāng)在酸、金屬催化劑存在下進(jìn)行加氫時(shí)，作為反應(yīng)溶劑，可直接采用亞胺正離子鹽或烯胺化所用的溶劑，但甲醇、乙醇等醇類溶劑，或THF、乙醚等醚類溶劑混合使用，可得到優(yōu)良的結(jié)果。另外，亞胺正離子鹽或烯胺化所用的反應(yīng)溶劑可減壓蒸出，僅用甲醇、乙醇等醇類溶劑，或THF、乙醚等醚類溶劑進(jìn)行反應(yīng)也可。作為共存的酸，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等磺酸，安息香酸、醋酸、草酸等羧酸等通常與胺類形成鹽的酸中的任何一種均可以使用，但鹽酸、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等磺酸、安息香酸，其中對(duì)甲苯磺酸等磺酸、安息香酸是優(yōu)選的。對(duì)共存的酸量未作特別限定，可在0.5～50當(dāng)量的范圍內(nèi)實(shí)施，但通常1～30當(dāng)量，優(yōu)選1～10當(dāng)量可以得到滿意的結(jié)果。
作為金屬催化劑，氧化鉑、氧化鈀、鈀-炭等通常的加氫反應(yīng)使用的催化劑全可以使用，但使用氧化鉑、鈀-炭是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度，通常為-30～80℃，優(yōu)選10～50℃，氫壓力為1個(gè)氣壓～100個(gè)氣壓，優(yōu)選1個(gè)氣壓～30個(gè)氣壓下實(shí)施，但通常在室溫、常壓下可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)選擇，但通常在0.5小時(shí)～30小時(shí)可得到滿意的結(jié)果。另外，反應(yīng)體系中的基質(zhì)(Va)及(Vb)的濃度，未作特別限定，通常在1mmol/L～1mol/L。
還有，環(huán)狀胺體(Ia)通過(guò)還原反應(yīng)生成α體和β體，但可采用通常的柱色譜、重結(jié)晶、淤漿洗滌法等進(jìn)行精制。
本發(fā)明的用通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定義同上)表示的化合物中，Y為-C(＝O)-、Z為原子價(jià)鍵的通式(Ib)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k的定義同上)表示的環(huán)狀酰胺體，如反應(yīng)路線2所示，從通式(VIIa)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k的定義同上，T表示氯、溴、碘或OTs、OMs)或(VIIb)[R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k的定義同上，T’為氯或OR12(式中，R12表示氫、碳數(shù)1～5的烷氧基、碳數(shù)7～13的芳烷基、碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基)]表示的化合物，采用一般的氨基進(jìn)行烷基化或酰胺化反應(yīng)，通過(guò)分子內(nèi)還原反應(yīng)而制得。還有，用作反應(yīng)路線2起始物質(zhì)的用通式(VIIa)及(VIIb)表示的化合物，可采用國(guó)際公開(kāi)93/15081號(hào)記載的方法制得。
反應(yīng)路線2烷基化或酰胺化，可采用一般在溶劑中共存堿的方法進(jìn)行。
作為堿，可以采用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿，氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿。所用的堿相對(duì)基質(zhì)為1～30當(dāng)量，優(yōu)選1～10當(dāng)量。但在酰胺化反應(yīng)的場(chǎng)合，即使不用堿也可以得到特別滿意的結(jié)果。
作為溶劑，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非質(zhì)子性極性溶劑，乙醚、THF、DMF、二惡烷等醚類溶劑，苯、甲苯等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿，1，2-二氯乙烷等鹵類溶劑。其中，DMF、THF、甲苯是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度，通常為-20～200℃，優(yōu)選0～150℃，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，但通常在30分～100小時(shí)左右，可得到滿意的結(jié)果。另外，反應(yīng)體系中的基質(zhì)(VIIa)及(VIIb)的濃度，未作特別限定，通常在1mmol/L～1mol/L。
本發(fā)明的用通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定義同上)表示的化合物中，用通式(Ic)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11的定義同上)表示的環(huán)狀酰亞胺衍生物，如反應(yīng)路線3所示，使通式(VIII(R1、R2、R3、R9、
R10、R11的定義同上)表示的1級(jí)胺體，與用通式(IX)(R4的含義同上)表示的酸酐反應(yīng)可進(jìn)行制造。另外，根據(jù)需要，也可在反應(yīng)體系中共存酸或堿進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)路線3酸酐(IX)對(duì)1級(jí)胺體(VIII)可采用0.5～50當(dāng)量，但采用1～20當(dāng)量是優(yōu)選的，其中，采用1～10當(dāng)量可得到良好的結(jié)果。作為溶劑，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非質(zhì)子性極性溶劑，乙醚、THF、DME、二惡烷等醚類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿，1，2-二氯乙烷等鹵類溶劑，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類溶劑，乙酸、丙酸等酸性溶劑，其中，采用DMF、甲苯、乙酸是優(yōu)選的。
作為根據(jù)需要共存的堿，可以采用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、醋酸鈉等無(wú)機(jī)堿，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿，其中，三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉是優(yōu)選的。另外，所用的堿對(duì)基質(zhì)為1～30當(dāng)量，優(yōu)選1～10當(dāng)量。另一方面，作為酸，可以采用鹽酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，醋酸、丙酸、安息香酸等羧酸，甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等磺酸，但乙酸、丙酸、安息香酸等羧酸，其中乙酸是優(yōu)選的。作為所用的酸量，對(duì)基質(zhì)為1～30當(dāng)量，優(yōu)選1～10當(dāng)量。
反應(yīng)溫度，通常為-20～200℃，優(yōu)選0～150℃，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，但通常在30分～100小時(shí)左右，可得到滿意的結(jié)果。另外，反應(yīng)體系中的基質(zhì)(VIII)的濃度，未作特別限定，但通常在1mmol/L～1mol/L是優(yōu)選的。
作為反應(yīng)路線3起始物質(zhì)所用的用通式(VIII)表示的1級(jí)胺體，可采用J.Med.Chem.20，1100(1977)、J.Org.Chem.45，3366(1980)等記載的方法進(jìn)行合成。即，采用下列3步法高效得到1級(jí)胺體(IX)(1)使氧代體(IV)和具有可脫保護(hù)的取代基的1級(jí)或2級(jí)胺的亞胺正離子鹽或烯胺反應(yīng)；(2)用金屬氫化物還原劑進(jìn)行還原，或在金屬催化劑存在下的加氫反應(yīng)；(3)去除可脫保護(hù)的取代基。
在這里，作為可脫保護(hù)的取代基，例如，可以采用PROTECTEVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS(JHON WILEY & SONS，INC.1991)中記載的一般的氨基保護(hù)基的任何一種。具體的可以舉出烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氰基芐基、二苯并環(huán)庚基、二苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(4-甲氧基苯基)、二苯基甲基、芴基、9-苯基芴基、二茂鐵基甲基等，其中，烯丙基、芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基是優(yōu)選的，芐基是特別優(yōu)選的。
(1)的亞胺正離子鹽或烯胺化反應(yīng)，與上述路線1的方法同樣，其中，氧代體(IV)和胺在酸催化劑和脫水劑共存下反應(yīng)，可得到良好的結(jié)果。此時(shí)優(yōu)選的脫水劑為原酸酯類。
(2)的金屬氫氧化物還原劑還原，或在酸、金屬催化劑存在下的加氫反應(yīng)，也采用與上述路線1同樣的方法進(jìn)行。
(3)的可脫保護(hù)的取代基的去除，例如，采用芐基作為可脫保護(hù)的取代基時(shí)，在金屬催化劑存在下，可用氫氣作為氫源進(jìn)行加氫分解反應(yīng)。作為此時(shí)的金屬催化劑，可以采用氧化鉑、氫氧化鉑等鉑催化劑，氫氧化鈀、鈀-炭等鈀催化劑，拉尼鎳等鎳催化劑等通常的加氫分解反應(yīng)所用的催化劑全部可以使用，但鈀催化劑，其中鈀-炭是特別優(yōu)選的。
作為反應(yīng)溶劑，甲醇、乙醇、丙醇等醇類溶劑，THF、乙醚、DME、二惡烷等醚類溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類溶劑等在加氫條件下為惰性溶劑的任何一種均可以采用，特別是醇類溶劑，其中甲醇、乙醇是優(yōu)選的。
也可在反應(yīng)體系中共存酸進(jìn)行反應(yīng)，此時(shí)，可以采用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸等磺酸，安息香酸、醋酸、草酸、酞酸等羧酸等作為酸催化劑，特別是鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，醋酸、安息香酸、酞酸等羧酸，其中鹽酸、醋酸、安息香酸、酞酸是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選10～100℃，氫壓力為1～100個(gè)氣壓，優(yōu)選1～30個(gè)氣壓，但通常在20～80℃、1～10個(gè)氣壓，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，但通常在30分～100小時(shí)左右，可得到滿意的結(jié)果。
另外，也可用甲酸或甲酸銨等甲酸類代替氫氣作為氫源，作為甲酸類的用量可用0.5～50當(dāng)量，通常為1～50當(dāng)量，優(yōu)選1～10當(dāng)量。此時(shí)的金屬催化劑、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等條件，與用上述氫氣作為氫源進(jìn)行加氫分解反應(yīng)同樣。
還有，用通式(Ic)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11的定義同上)表示的環(huán)狀酰亞胺衍生物，也可以用Tetrahedron.50.9757(1964)中記載的采用Mitsunobu反應(yīng)的方法進(jìn)行制造。
本發(fā)明的用通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定義同上)表示的化合物中，Y為-C(＝O)-的用通式(XIa)及(XIb)(R1、R2、R3、R9、R10、R11、X、Z的定義同上，R13表示碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基)表示的化合物，用下列反應(yīng)路線4的方法，把通式(X)(R1、R2、R3、R9、R10、R11、X、Z的定義同上)表示的化合物，于溶劑中在堿存在下進(jìn)行烷基化或酰基化進(jìn)行制造。還有，作為反應(yīng)路線4的起始物質(zhì)所用的用通式(X)表示的化合物，可通過(guò)反應(yīng)路線2所示的方法得到。
反應(yīng)路線4
烷基化劑或?；瘎?，優(yōu)選采用1～20當(dāng)量，其中1～10當(dāng)量可得到滿意的結(jié)果。
作為堿，可以采用甲基鋰、丁基鋰、LDA等有機(jī)鋰反應(yīng)劑，氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽，其中，LDA、丁基鋰是優(yōu)選的。另外，所用堿對(duì)基質(zhì)達(dá)到1～30當(dāng)量，優(yōu)選1～10當(dāng)量。
作為溶劑，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非質(zhì)子性極性溶劑，乙醚、THF、DME、二惡烷等醚類溶劑，戊烷、己烷、苯、甲苯等烴類溶劑，其中，THF、DME是優(yōu)選的。
反應(yīng)溫度為-100～200℃，優(yōu)選-80～150℃，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，但通常在30分～30小時(shí)左右，可得到滿意的結(jié)果。另外，反應(yīng)體系中的基質(zhì)(X)的濃度，未作特別限定，但通常在1mmol/L～1mol/L是優(yōu)選的。
用通式(I)表示的化合物中，R3為羥基的通式(VIII)(R1、R2、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定義同上)表示的化合物進(jìn)行合成時(shí)，為了保護(hù)酚部分，可以經(jīng)過(guò)R3為甲氧基的用通式(XII)(R1、R2、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定義同上)表示的化合物。此時(shí)的脫保護(hù)，如下列反應(yīng)路線5所示，可通過(guò)酚性甲基醚的一般脫甲基化反應(yīng)，具體的可以采用(1)采用三溴化硼的方法，或(2)在堿性條件下采用烷基硫醇的方法的任何一種方法來(lái)進(jìn)行。
反應(yīng)路線5(1)法三溴化硼的用量1～20當(dāng)量是優(yōu)選的，其中，1～7當(dāng)量可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)溶劑，可以采用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵類溶劑是優(yōu)選的，其中二氯甲烷是更優(yōu)選的。反應(yīng)溫度為-70～50℃，優(yōu)選-50～40℃，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間10分～10小時(shí)是優(yōu)選的，30分～5小時(shí)可得到滿意的結(jié)果。另外，反應(yīng)體系中用通式(XII)表示的化合物的濃度，未作特別限定，但通常在1mmol/L～1mol/L。
(2)法作為反應(yīng)劑的乙硫醇、丙硫醇、丁硫醇等烷基硫醇類是優(yōu)選的，其中，丙硫醇是更優(yōu)選的。用量為1～20當(dāng)量是優(yōu)選的，其中，1～7當(dāng)量可得到滿意的結(jié)果。作為堿，叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀是優(yōu)選的，其中，叔丁醇鉀是優(yōu)選的。用量1～20當(dāng)量是優(yōu)選的，其中，1～7當(dāng)量可得到滿意的結(jié)果。作為反應(yīng)溶劑，可以采用DMF、二甲基乙酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑，THF、DME等醚類溶劑，其中，作為非質(zhì)子性溶劑的DMF是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度為50～200℃是優(yōu)選的，其中80～150℃，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)～15小時(shí)是優(yōu)選的，其中，2小時(shí)～8小時(shí)可得到滿意的結(jié)果。另外，反應(yīng)體系中的用通式(XII)表示的化合物濃度，未作特別限定，但通常在1mmol/L～1mol/L是優(yōu)選的。
本發(fā)明的化合物，可用作醫(yī)藥或醫(yī)藥組合物。具體的可以用作對(duì)尿頻、尿意壓迫感或尿失禁的治療或預(yù)防有用的醫(yī)藥品。特別是用于治療或預(yù)防神經(jīng)性膀胱疾患、夜間尿頻、過(guò)活動(dòng)型膀胱、不穩(wěn)定膀胱、神經(jīng)性尿頻、心因性尿頻、特發(fā)性尿頻、夜尿癥、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎、慢性前列腺炎、前列腺肥大、前列腺癌等疾病引起的尿頻或尿失禁等排尿障礙的治療或預(yù)防。這里所說(shuō)的神經(jīng)性膀胱疾患，系指膀胱、尿道、外尿道捆扎筋構(gòu)成的下部尿路的支配神經(jīng)障礙的結(jié)果所引起的下部尿路蓄尿、排尿功能異常的狀態(tài)。作為給神經(jīng)造成障礙的疾患，可以舉出腦血管障礙、腦腫瘤、腦外傷、腦炎、常壓水頭癥、癡呆、帕金森病、郁悶病、線條體黑質(zhì)變性癥、進(jìn)行性核上性麻痹、橄欖體·橋·小腦萎縮癥、Shy-Drager癥侯群、脊髓損傷、脊髓血管障礙、脊髓腫瘤、脊髓炎、頸髓壓迫性疾患、脊髓空洞癥、多發(fā)性硬化癥、二分脊椎、脊髓髓膜瘤、脊柱管狹窄癥、Tetheredcord癥侯群、脊髓炎、糖尿病、骨盤(pán)腔內(nèi)手術(shù)等。但是，本發(fā)明的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑的應(yīng)用，不限于這些疾患。
具有用通式(I)表示的含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物，不僅可用作上述尿頻、尿意急迫或尿失禁的治療或預(yù)防的有用藥品，還可用于尿頻、尿意急迫或尿失禁的治療或預(yù)防方法，或尿頻、尿意急迫或尿失禁的使用。另外，作為鼠、老鼠、田鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴等哺乳類的尿意急迫或尿失禁的治療或預(yù)防用藥也有效，還有，尿頻、尿意急迫或尿失禁的治療或預(yù)防方法或尿頻、尿意急迫或尿失禁的使用也可。
具有用通式(I)表示的含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物的尿頻、尿意急迫或尿失禁的治療或預(yù)防效果，可采用Brain.Res.，vol.297，191(1984)、或J.Pharmool.Exp.Ther.，vol.240，978(1987)中記載的方法確認(rèn)，而不限于本試驗(yàn)方法。
在本發(fā)明的化合物作為尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防用藥，在臨床上使用時(shí)，藥劑既可以是無(wú)堿或其鹽本身，也可以適當(dāng)混合賦形劑、穩(wěn)定劑、保存劑、緩沖劑、溶解助劑、乳化劑、稀釋劑、等滲劑等添加劑。作為給藥劑型，可以舉出片劑、膠襄劑、顆粒劑、散劑、糖汁等口服劑，注射劑、栓劑、液劑等非口服劑，或軟膏劑、潤(rùn)滑劑、粘貼劑等局部給藥劑等。本發(fā)明的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑的上述有效成分希望含0.01～90重量％，更優(yōu)選0.1～70重量％。其用量可根據(jù)癥狀、年齡、體重、給藥方法等適當(dāng)選擇，但對(duì)成人作為有效成分1日0.1μg～10g，優(yōu)選1μg～10g，特別優(yōu)選10μg～100mg，分別1次或數(shù)次給藥。
本發(fā)明的化合物(1)或其鹽，也可以用作其他排尿障礙的預(yù)防或治療藥，或與引起排尿障礙的疾患(例如，前列腺肥大、前列腺癌、糖尿病、腦血管障礙、包括阿爾茨海默病的癡呆、抑郁病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥等)的預(yù)防或治療藥組合使用。
作為其他排尿障礙的預(yù)防或治療藥，例如，可以舉出丙胺太寧，奧昔布林，丙哌維林，托特羅定，替米維林，曲司胺，達(dá)非那新，Solifenacin，KPP等抗膽堿藥；黃酮派酯等平滑肌松弛藥；NS-8，ZD-0947，KW-7158，ABT-598，WAY-151616等鉀通道開(kāi)放劑；硝苯地平，氟桂利嗪等鉀通道拮抗藥；巴氯芬，地西泮，蘭吡立松等骨骼肌松弛藥；丙米嗪，去甲丙米嗪，氟西汀，三氟戊肟胺，Milnacipran，氟苯哌苯醚，度洛西汀等抗抑郁藥；去氨加壓素等升壓藥；TAK-637，SR-48968，Talnetant等速激肽拮抗藥；克喘素，KUC-7483等β激動(dòng)藥；咖啡因、樹(shù)膠脂毒素等香草酸激動(dòng)藥；ONO-8711，ONO-8992等PGE拮抗藥；氟比洛芬等COX阻礙藥；R-450等α1作用藥；多沙唑嗪，Indramin，鹽酸特拉唑嗪，哌胺甲尿啶，阿夫唑嗪，哌唑嗪，萘哌地爾，坦索羅辛，Selodosin，F(xiàn)iduxosin，KMD-3213等α1拮抗藥等。
作為引起排尿障礙的疾患，例如，可以舉出前列腺肥大癥、前列腺癌、糖尿病、腦血管障礙、包括阿爾茨海默病的癡呆病、抑郁病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥等，作為前列腺肥大癥的預(yù)防或治療藥，例如，可以舉出芬甾酮，度泰利特，Izonsteride，CS-891，MK-434等5α-還原酶阻礙藥、氟利坦、Bicalutamide、尼魯米特等雄激素受體拮抗素、烯丙雌醇、Chlormadinone、己酸孕諾酮、苯乙酰環(huán)丙氯地孕酮、Dsaterone、Nomegestrol等抗雄激素藥、SB-217142、TA-0201等內(nèi)皮素拮抗藥、尿通、瑞典前列健等植物性制劑、上述α1拮抗藥等。
作為前列腺癌的預(yù)防或治療藥，例如，可以舉出亮丙瑞林，性瑞林，Buserelin，納發(fā)阮林，曲普瑞林等LH-RH激動(dòng)藥；西曲瑞利克斯，加尼瑞克，Abarelix等LH-RH拮抗藥；上述5α還原酶阻礙藥；上述雄激素受體拮抗藥、上述抗雄激素藥等。
作為糖尿病的預(yù)防或治療藥，例如，可以舉出匹格列酮，特格列酮，羅格列酮等胰島素拮抗性改善藥；甲苯磺丁脲，氯吡胺，妥拉磺脲，醋磺乙脲，格列吡脲，格列本脲，格列齊特，格列美脲，Repaglinide，那格列萘等胰島素分泌促進(jìn)藥；甲福明，丁福明等雙脲劑、胰島素、阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇、乙格列酯等α-葡糖苷酶阻礙藥、AJ-9677，SR-58611-A，SB-226552，AZ40140等β3腎上腺素受體激動(dòng)藥，另外，還有Erogoset，Pramlintide，勒帕茄堿，BAY-27-9955等。
作為腦血管的預(yù)防或治療藥，例如，可以舉出阿尼西坦、異丁司特、cardiochrome、二磷酸胞苷膽堿、γ-氨基酪酸、芐哌酚胺、麥角溴煙脂、長(zhǎng)春西汀、尼唑苯酮、芐環(huán)庚烷、肉桂哌吡烷等。
作為包括阿爾茨海默病的癡呆病的預(yù)防或治療藥，例如，可以舉出多那喜等。
作為抑郁病的預(yù)防或治療藥，例如，可以舉出上述的抗抑郁病藥等。
作為帕金森病的預(yù)防或治療藥，例如，可以舉出金剛烷胺、安坦、催乳激素抑制劑、左旋多巴、甲基多巴肼、阿樸嗎啡等。
作為多發(fā)性硬化癥的預(yù)防或治療藥，例如，可以舉出類固醇劑、干擾素-β-1b等。
實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
參考例1-16β-二芐基氨基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-嗎啡烷-3，14-二醇的合成 把納曲酮(ナルトレキソン)249.8g(0.731mol)溶于THF 1700ml和甲苯1700ml的混合溶劑中，添加二芐基胺432.7g(2.193mol，3.0當(dāng)量)。邊攪拌邊進(jìn)行反應(yīng)容器內(nèi)減壓，進(jìn)行氬氣置換。然后，稱取安息香酸357.7g(2.929mol，4.0當(dāng)量)放入燒杯，緩慢添加至溶液中，析出白色固體。用油浴對(duì)反應(yīng)裝置開(kāi)始加熱，結(jié)果是隨著內(nèi)溫上升，析出的結(jié)晶溶解，形成均勻溶液。于內(nèi)溫81.5℃開(kāi)始回流，反應(yīng)開(kāi)始。在內(nèi)溫81.5℃～87.4℃之間進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)開(kāi)始30分鐘后，添加原甲酸三乙酯53.9g(0.363mol，0.50當(dāng)量)，再于2小時(shí)30分后、4小時(shí)30分后分別添加原甲酸三乙酯54.0g(0.364mol，0.50當(dāng)量)、54.1g(0.365mol，0.50當(dāng)量)。從反應(yīng)開(kāi)始6小時(shí)30分后，從反應(yīng)裝置取出油浴，亞胺正離子化反應(yīng)終止。
把亞胺正離子化反應(yīng)容器用冰浴冷卻期間，稱取氰硼氫化鈉54.0g(0.859mol，1.17當(dāng)量)放入另外的1L三口燒瓶中，添加甲醇532.3g使溶解。把該配制的溶液于內(nèi)溫2.5～10℃之間花10分鐘滴加亞胺正離子化反應(yīng)液，滴加終止后30分鐘，反應(yīng)終止進(jìn)行后處理。
稱取碳酸鉀446.0g(3.22mol)、蒸餾水3399.6g放入三口燒瓶?jī)?nèi)，配制碳酸鉀水溶液。把該溶液于內(nèi)溫5.0～18.0℃之間花12分鐘滴加至反應(yīng)混合液中。滴加終止后，進(jìn)行10分鐘攪拌，凝膠狀固體溶解，生成均勻的反應(yīng)液，移至10L分液槽內(nèi)。往其中添加THF 599.8g和乙酸乙酯615.5g，攪拌15分鐘。攪拌停止后進(jìn)行20分鐘靜置、分液，抽出水層5175.5g除去。往分散槽內(nèi)的有機(jī)層添加蒸餾水1026.3g，攪拌15分鐘后，靜置過(guò)夜。次日進(jìn)行分液，蒸餾水洗滌后除去水層1280.5g，蒸餾水洗滌后得到有機(jī)層4186.2g。然后，濃縮有機(jī)層，得到濃縮殘?jiān)?263.6g。往該殘?jiān)刑砑右宜嵋阴?340.1g，進(jìn)行向乙酸乙酯的溶劑置換及水共沸。其后進(jìn)行同樣的操作共5次，得到最后的濃縮殘?jiān)?189.7g。然后，添加甲醇1221.7g進(jìn)行濃縮，進(jìn)行向甲醇的溶劑置換。其后的操作進(jìn)行2次，得到最后的濃縮殘?jiān)?103.9g。往該殘?jiān)刑砑蛹状?28.3g，把容器浸入冰浴中進(jìn)行攪拌，進(jìn)行淤漿洗滌。攪拌開(kāi)始時(shí)內(nèi)溫為22.0℃，進(jìn)行30分鐘攪拌洗滌，洗滌終止時(shí)內(nèi)溫為8℃。把攪拌洗滌過(guò)的淤漿用1L漏斗的Millipore過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾。把燒瓶?jī)?nèi)及結(jié)晶用402.6g甲醇洗滌。把結(jié)晶移至可拆式燒瓶，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物329.2g(收率86％)的白色結(jié)晶。
參考例1-26β-納爾索胺(ナルトレキサミン，naltrexamine)的合成 稱取參考例1-1中得到的6β-二芐基氨基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-嗎啡烷-3，14-二醇325.0g(0.622mol)、10％Pd/C(50％濕度)65.0g(20％wt)放入5L反應(yīng)容器內(nèi)，安裝在反應(yīng)裝置上。然后，添加甲醇2561.3g(3.25L，10mL/g原料)開(kāi)始攪拌，進(jìn)行3次氬氣置換。稱取甲酸(88％溶液)91.0g(1.740mol，2.8當(dāng)量)放入燒杯，用滴液漏斗于內(nèi)溫22.1～25.8℃之間用5分鐘進(jìn)行滴加。此時(shí)，可以確認(rèn)內(nèi)溫上升，氣體發(fā)生。滴加終止后，開(kāi)始加熱，在內(nèi)溫達(dá)到51.1℃時(shí)反應(yīng)開(kāi)始，從反應(yīng)開(kāi)始2小時(shí)后用HPLC進(jìn)行分析。反應(yīng)在2小時(shí)時(shí)終止，為進(jìn)行反應(yīng)，于51.1～61.0℃進(jìn)行攪拌及加熱使殘留的甲酸量達(dá)到0.03當(dāng)量以下。從反應(yīng)開(kāi)始22小時(shí)后取樣，用HPLC及1H-NMR進(jìn)行反應(yīng)液分析。從HPLC未確認(rèn)顯著增加的雜質(zhì)及分解物等。另外，反應(yīng)液中所含的甲酸量可確認(rèn)為0.090當(dāng)量。甲酸分解工序的終止，可通過(guò)殘留的甲酸量達(dá)到0.03當(dāng)量以下判定，直接通過(guò)同樣的反應(yīng)溫度、攪拌速度繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。從反應(yīng)開(kāi)始28小時(shí)后，用1H-NMR測(cè)定殘留的甲酸量為0.094當(dāng)量。與22小時(shí)時(shí)確認(rèn)的值未發(fā)現(xiàn)變化，于內(nèi)溫60.9～61.4℃繼續(xù)反應(yīng)。提高反應(yīng)溫度，12小時(shí)后(從反應(yīng)開(kāi)始40小時(shí)后)，用1H-NMR確認(rèn)殘留的甲酸量為0.037當(dāng)量。0.03當(dāng)量以下作為終止判定，以此作為反應(yīng)終止進(jìn)行后處理。
把反應(yīng)混合液用冰浴冷卻至內(nèi)溫20.7℃后，1L漏斗的Millipore過(guò)濾器進(jìn)行Pd/C過(guò)濾。采用0.5μm的PTFE膜過(guò)濾器作為過(guò)濾器，濾出的Pd/C用甲醇227.5g進(jìn)行洗滌，得到濾液3035.8g。把得到的濾液移至10L蒸發(fā)器用燒瓶?jī)?nèi)，用甲醇61.1g洗滌容器。移液后進(jìn)行濃縮，得到濃縮殘?jiān)?624.9g，暫時(shí)停止?jié)饪s。往里添加乙酸乙酯1408.1g再次進(jìn)行濃縮，從甲醇往乙酸乙酯進(jìn)行溶劑置換。在進(jìn)行濃縮時(shí)白色粉末析出，溶液的狀態(tài)變成淤漿狀。當(dāng)溶劑置換殘?jiān)_(dá)到1455.4g時(shí)停止?jié)饪s，重復(fù)同樣的操作，進(jìn)行2次溶劑置換。溶劑置換終止后，過(guò)濾粉末，把得到的白色粉末用乙酸乙酯178.6g洗滌。把該粉末移至1L可拆式燒瓶，把燒瓶浸入50℃水浴中進(jìn)行3小時(shí)減壓干燥，得到標(biāo)題化合物185.5g(收率87.2％)。
實(shí)施例1-14，5α-環(huán)氧-6β-四氫喹啉并-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷(化合物201)的合成 201把二氫可待因酮304g(1.02mmol)、甲磺酸0.12ml(1.65mmol)溶于二甲苯20ml、二甲基甲酰胺10ml的混合溶劑中，添加1，2，3，4-四氫喹啉0.2ml(1.59mmol)后用175℃油浴邊共沸除去水邊加熱回流12小時(shí)。反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫后，往反應(yīng)溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液50ml、氨水3ml，用氯仿(50ml×3)進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物309mg。把得到的粗產(chǎn)物溶于甲醇20ml，添加氰硼氫化鈉1.014g(16.1mmol)，然后，添加甲磺酸0.17ml(2.62mmol)于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。往該反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液50ml、氨水3ml，用氯仿(50ml×3)進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法[ChromatorexNH40g環(huán)己烷-乙酸乙酯(30∶1)]進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物103mg(收率33％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.93-6.88(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.52-6.45(2H，m)，4.69(1H，d，J＝8.2Hz)，3.83(3H，s)，3.66-3.56(1H，m)，3.49-3.20(2H，m)，3.11-3.09(1H，m)，3.03(1H，d，J＝18.2Hz)，2.77-2.73(2H，m)，2.56-2.50(1H，m)，2.42(3H，s)，2.40-2.34(1H，m)，2.23-2.14(2H，m)，2.05-1.82(3H，m)，1.77-1.73(1H，m)，1.68-1.63(3H，m)，1.15-1.00(1H，m)IR(cm-1)(KBr)2926，1600，1570，1499，1438，1373，1341，1277，1256，1190，1148，1104，1079，1050，1016，1000，940，910，893，855，795，743實(shí)施例1-24，5α-環(huán)氧-6β-四氫喹啉并-17-甲基-嗎啡烷-3-醇·酒石酸鹽(化合物1)的合成 1把實(shí)施例1-1中得到的4，5α-環(huán)氧-6β-四氫喹啉并-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷103mg(0.25mmol)溶于DMF(5mL)，添加正丙硫醇0.12ml(1.32mmol)、叔丁醇鉀142.6mg(1.27mmol)，于120℃反應(yīng)4小時(shí)。把反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫，往該反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液20ml、氨水3ml，用氯仿(50ml×3次)進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法[ChromatorexNH40g環(huán)己烷-乙酸乙酯(30∶1)]進(jìn)行提純，得到游離形的標(biāo)題化合物75mg(收率75％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物1。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.93-6.87(2H，m)，6.70(1H，d，J＝8.2Hz)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，6.51-6.46(1H，m)，6.37(1H，d，J＝8.5Hz)，4.62(1H，d，J＝8.5Hz)，3.19-3.11(3H，m)，3.08-3.02(1H，m)，2.96(1H，d，J＝18.5Hz)，2.74-2.70(2H，m)，2.52-2.44(1H，m)，2.35(3H，s)，2.31-2.29(1H，m)，2.20-1.48(9H，m)，1.11-1.00(1H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3001，2932，2855，1600，1498，1458，1371，1344，1293，1260，1214，1191，1149，1128，1107，1075，1025，1000元素分析值組成式C26H30N2O2·1.50C4H6O6·0.8H2O計(jì)算值C59.86，H6.37，N4.36實(shí)測(cè)值C59.77，H6.52，N4.38實(shí)施例2-14，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪并)-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷(化合物202)的合成 202按照實(shí)施例1-1中記載的方法，采用3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪代替1，2，3，4-四氫喹啉，得到標(biāo)題化合物239mg(收率63％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.98(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，6.86(1H，ddd，J＝1.8，7.3，8.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.69-6.65(2H，m)，6.61-6.55(1H，ddd，J＝1.2，7.6，8.5Hz)，4.61(1H，d，J＝8.2Hz)，3.85(3H，s)，3.60-3.51(3H，m)，3.14-2.96(4H，m)，2，55-2.50(1H，m)，2.41(3H，s)，2.38-2.32(1H，m)，2.23-2.12(2H，m)，1.91-1.47(5H，m)，1.12-1.00(1H，m)IR(cm-1)(KBr)2924，1735，1606，1584，1483，1438，1373，1338，1275，1257，1176，1148，1112，1079，1047，1006，937，907，891，854，793，744實(shí)施例2-24，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪并)-17-甲基-嗎啡烷-3-醇·甲磺酸鹽(化合物2)的合成 2按照實(shí)施例1-2中記載的方法，采用實(shí)施例2-1中得到的4，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪并)-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷239mg，得到標(biāo)題化合物2的游離形(free form)198mg(收率86％)。將其作為甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物2。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.00(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，6.92-6.87(1H，m)，6，76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60-6.54(2H，m)，4.58(1H，d，J＝8.2Hz)，3.63-3.51(3H，m)，3.16-2.98(4H，m)，2.57-2.52(1H，m)，2.38(3H，s)，2.34-2.32(1H，m)，2.22-2.14(2H，m)，1.91-1.44(5H，m)，1.16-1.02(1H，m)(游離形)
IR(cm-1)(KBr)2925，1609，1584，1484，1440，1373，1337，1280，1253，1175，1146，1112，1069，1045，1025，965，925，892，855元素分析值組成式C25H28N2O2S·1.08MeSO3H6·0.9H2O計(jì)算值C57.95，H6.36，N5.18，O18.17，S12.34實(shí)測(cè)值C57.77，H6.52，N5.18，O18.10，S12.43實(shí)施例34-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-1-氧化物(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)·甲磺酸鹽(化合物3)的合成 3把用實(shí)施例2-2中記載的方法制造的4，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪并)-17-甲基-嗎啡烷-3-醇164mg(0.39mmol)溶于醋酸5ml，添加過(guò)氧硼鈉4水合物63mg(0.40mmol)后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，往該反應(yīng)混合液中添加濃鹽酸1ml，攪拌30分鐘。隨后向反應(yīng)混合液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物3的游離形114mg(收率67％)。將其作為甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物3。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.54(0.5H，t，J＝7.6Hz)，7.53(0.5H，t，J＝7.6Hz)，7.2-7.25(1H，m)，6.78(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.77(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.60-6.75(3H，m)，4.74(0.5H，d，J＝8.2Hz)，4.67(0.5H，d，J＝8.2Hz)，3.90-4.05(1H，m)，3.75-4.85(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.04(1H，d，J＝18.5Hz)，2.50-2.75(2H，m)，2.41(3H，s)，2.3-2.4(1H，m)，2.10-2.25(2H，m)，1.6-1.9(5H，m)，1.1-1.2(1H，m)(游離形)Mass(ESI)437(M++1)實(shí)施例4-14，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]惡嗪)-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷(化合物204)的合成 204按照實(shí)施例1-1中記載的方法，用3，4-二氫-2H-苯并[1，4]惡嗪代替1，2，3，4-四氫喹啉，得到標(biāo)題化合物134mg(收率29％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.79-6.67(4H，m)，6.58-6.52(2H，m)，4.63(1H，d，J＝8.2Hz)，4.32-4.14(2H，m)，3.84(3H，s)，3.60-3.51(1H，m)，3.46-3.33(2H，m)，3.12-3.10(1H，m)，3.04(1H，d，J＝18.2Hz)，2.55-2.43(1H，m)，2.42(3H，s)，2.38-2.34(1H，m)，2.23-2.14(2H，m)，1.91-1.45(5H，m)，1.15-1.03(1H，m)IR(cm-1)(KBr)2926，2796，1736，1634，1604，1577，1500，1441，1373，1341，1310，1278，1246，1207，1176，1149，1130，1080，1051，1006，974，940，913，856，823，797，741
實(shí)施例4-24，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]惡嗪)-17-甲基-嗎啡烷-3-醇·甲磺酸鹽(化合物4)的合成 4把實(shí)施例4-1中得到的4，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-2H-苯并[1，4]惡嗪)-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷127mg(0.30mmol)溶于二氯甲烷6mL，冷卻至0℃，邊遮光邊加入1N三溴化硼二氯甲烷溶液2.0ml(2.0mmol)后，升溫至室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，往該反應(yīng)液中添加氨水溶液2mL攪拌1小時(shí)。然后，往該反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物4的游離形61mg(收率49％)。將其作成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物4。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.80-6.73(3H，m)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，6.58(1H，dt，J＝1.5，7.6Hz)，6.51-6.48(1H，m)，4.62(1H，d，J＝8.2Hz)，4.31-4.11(2H，m)，3.65-3.57(1H，m)，3.45-3.31(2H，m)，3.18-3.14(1H，m)，3.02(1H，d，J＝18.5Hz)，2.61-2.56(1H，m)，2.42(3H，s)，2.39-2.36(1H，m)，2.25-2.17(2H，m)，1.94-1.84(1H，m)，1.74-1.47(4H，m)，1.16-1.04(1H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2927，1736，1604，1501，1448，1375，1341，1310，1278，1242，1208，1179，1148，1128，1059，975，925，860，823，796，735
實(shí)施例5-14，5α-環(huán)氧-6β-吲哚滿-17-苯乙基-3-甲氧基-嗎啡烷-14-醇(化合物205)的合成 205按照實(shí)施例1-1中記載的方法，用二氫吲哚代替1，2，3，4-四氫喹啉，用4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-6-氧-17-苯乙基-嗎啡烷-14-醇代替二氫可待因酮，得到標(biāo)題化合物103mg(收率96％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.34-7.18(5H，m)，7.02-6.91(2H，m)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.57-6.52(1H，m)，6.29(1H，d，J＝8.0Hz)，4.79(1H，d，J＝8.0Hz)，3.84(3H，s)，3.65-3.46(2H，m)，3.40-3.31(1H，m)，3.10(1H，d，J ＝18.1Hz)，3.02-2.96(2H，m)，2.86-2.61(6H，m)，2.19-2.15(3H，m)，1.59-1.42(5H，m)IR(cm-1)(KBr)3387，3024，2926，2832，1759，1605，1496，1438，1397，1368，1327，1279，1257，1187，1154，1128，1049，1024，982，937，908，852，745，700實(shí)施例5-24，5α-環(huán)氧-6β-吲哚滿-17-苯乙基-嗎啡烷-3，14-二醇·甲磺酸鹽(化合物5)的合成 5
按照實(shí)施例4-2中記載的方法，用實(shí)施例5-1中得到的4，5α-環(huán)氧-6β-吲哚滿-17-苯乙基-3-甲氧基-嗎啡烷-14-醇103mg，得到標(biāo)題化合物5的游離形90mg(收率90％)。將其作成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物5。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.34-7.18(5H，m)，7.05-6.96(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64-6.55(2H，m)，6.25(1H，d，J＝7.7Hz)，4.81(1H，d，J＝8.2Hz)，3.64-3.36(3H，m)，3.09(1H，d，J＝18.7Hz)，3.05-2.99(2H，m)，2.85-2.54(7H，m)，2.24-2.04(3H，m)，1.65-1.44(4H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3376，3025，2926，2831，1736，1605，1489，1455，1398，1325，1242，1187，1152，1125，1036，993，941，917，854，746，700，634，583元素分析值組成式C32H34N2O3·1.9MeSO3H·0.40H2O計(jì)算值C59.23，H6.23，N4.07，S9.26實(shí)測(cè)值C59.14，H6.32，N4.05，S9.26Mass(FAB)495(M++1)實(shí)施例6-14，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-6β-四氫喹啉并-嗎啡烷-14-醇(化合物206)的合成 206按照實(shí)施例1-1中記載的方法，用羥氧可待因酮代替二氫可待因酮，得到標(biāo)題化合物325mg(收率75％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.98-6.89(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，6.54-6.48(2H，m)，4.78(1H，d，J＝8.2Hz)，3.84(3H，s)，3.66(1H，ddd，J＝12.6，8.0，4.1Hz)，3.40-3.28(2H，m)，3.16(1H，d，J ＝18.0Hz)，2.82-2.73(3H，m)，2.60(1H，dd，J＝18.0，6.0Hz)，2.44-2.39(1H，m)，2.38(3H，s)，2.33-2.10(4H，m)，2.00-1.84(3H，m)，1.66-1.60(1H，m)，1.53-1.44(1H，m)IR(cm-1)(KBr)3395，3065，3017，2932，2839，1671，1636，1600，1572，1503，1441，1394，1369，1344，1280，1252，1229，1189，1162，1144，1113，1049，1013，976，941，910，883，851，825，802，780，762，742，689實(shí)施例6-24，5α-環(huán)氧-17-甲基-6β-四氫喹啉并-嗎啡烷-3，14-二醇·酒石酸鹽(化合物6)的合成 6按照實(shí)施例4-2中記載的方法，采用實(shí)施例6-1中得到的4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-6β-四氫喹啉并-嗎啡烷-14-醇，得到標(biāo)題化合物6的游離形220mg(收率70％)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物6。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.99-6.91(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，6.65(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59-6.45(2H，m)，4.78(1H，d，J＝8.0Hz)，3.73(1H，ddd，J＝12.6，8.0，4.1Hz)，3.38-3.27(2H，m)，3.15(1H，d，J＝18.0Hz)，2.80-2.76(3H，m)，2.60(1H，dd，J＝18.0，5.2Hz)，2.44-2.40(1H，m)，2.38(3H，s)，2.29-2.11(2H，m)，2.05-1.90(2H，m)，2.16(3H，s)，1.67-1.62(1H，m)，1.52-1.41(1H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3200，2929，1736，1638，1601，1572，1499，1458，1372，1341，1307，1241，1189，1161，1125，1110，1061，1034，1016，994，979，941元素分析值組成式C26H30N2O3·1.0C4H6O6·1.0H2O計(jì)算值C61.42，H6.53，N4.78實(shí)測(cè)值C61.41，H6.62，N4.74Mass(EI)418(M+)實(shí)施例7-14-(4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6β-基)-3，4-二氫-1H-喹喔啉并-2-酮(化合物207)的合成 207按照實(shí)施例1-1中記載的方法，用3，4-二氫-2-氧-1H-喹喔啉代替1，2，3，4-四氫喹啉，用羥基可待因酮代替二氫可待因酮，得到標(biāo)題化合物866mg(收率31％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.93-6.87(1H，m)，6.78-6.67(5H，m)，4.81(1H，d，J＝8.0Hz)，3.91(2H，s)，3.82(3H，s)，3.54-3.46(1H，m)，3.16(1H，d，J＝18.4Hz)，2.79(1H，d，J＝5.2Hz)，2.61(1H，dd，J＝18.4，5.2Hz)，2.38(3H，s)，2.36-2.10(5H，m)，1.68-1.42(3H，m)
IR(cm-1)(KBr)3214，2934，1686，1607，1505，1437，1389，1338，1279，1205，1188，1165，1115，1053，1038，1020，981，935，909，882，851，746，687，666實(shí)施例7-24-(4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基-嗎啡烷6β-基)-3，4-二氫-1H-喹喔啉并-2-酮·酒石酸鹽(化合物7)的合成 7按照實(shí)施例1-2中記載的方法，采用實(shí)施例7-1中得到的4-(4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-3，4-二氫-1H-喹喔啉并-2-酮，得到標(biāo)題化合物7的單體158mg(收率19％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物7。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.93-6.80(3H，m)，6.75-6.70(2H，m)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，4.81(1H，d，J＝8.0Hz)，3.91(1H，d，J＝12.2Hz)，3.65(1H，d，J＝12.2Hz)，3.18-3.07(2H，m)，2.72(1H，d，J＝5.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝18.4，5.2Hz)，234(3H，s)，2.36-2.10(3H，m)，1.68-1.38(5H，m)(游離形)元素分析值組成式C25H27N3O4·1.02C4H6O6·0.6H2O計(jì)算值C58.47，H5.79，N7.03實(shí)測(cè)值C58.47，H5.63，N7.13Mass(EI)433(M+)
實(shí)施例8-14-(4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉并-2-酮(化合物208)的合成208 按照實(shí)施例1-1中記載的方法，用3，4-二氫-1-甲基-2-氧-1H-喹喔啉代替1，2，3，4-四氫喹啉，用羥氧可待因酮代替二氫可待因酮，得到標(biāo)題化合物398mg(收率31％)。
Mass(ESI)462(M++1)實(shí)施例8-24-(4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉并-2-酮·酒石酸鹽(化合物8)的合成 8按照實(shí)施例1-2中記載的方法，采用實(shí)施例8-1中得到的4-[4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基]-1-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉并-2-酮，得到標(biāo)題化合物8的單體116mg(收率53％)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物8。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.01-6.93(3H，m)，6.90-6.82(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.1Hz)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，5.26(1H，s)，4.38(1H，d，J ＝8.1Hz)，3.88(1H，d，J＝15.9Hz)，3.62(1H，d，J＝15.9Hz)，3.36(3H，s)，3.14-3.00(2H，m)，2.73(1H，d，J＝5.4Hz)，2.53(1H，dd，J＝18.9，5.7Hz)，2.40-2.28(1H，m)，2.32(3H，s)，2.20-2.02(2H，m)，1.74-1.56(2H，m)，1.46-1.30(2H，m)(游離形)Mass(ESI)448(M++1)實(shí)施例9-14，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-1-甲基-1H-喹喔啉并)-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-14-醇(化合物209)的合成 209把實(shí)施例8-1中得到的4，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-1-甲基-2-氧-1H-喹喔啉并)-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-14-醇144mg(0.31mmol)溶解在THF 10mL中，添加2N硼烷二甲基硫THF溶液0.78ml(1.56mmol)后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，升溫至50℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液放置冷卻至室溫后，往該反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物76mg(收率54％)。
Mass(ESI)448(M++1)實(shí)施例9-24，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-1-甲基-1H-喹喔啉并)-17-甲基-嗎啡烷-3，14-二醇·酒石酸鹽(化合物9)的合成
9把實(shí)施例9-2中得到的4，5α-環(huán)氧-6β-(3，4-二氫-1-甲基-1H-喹喔啉并)-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-14-醇42mg(0.14mmol)溶解在DMF 5mL，添加正丙醇0.06ml(0.70mmol)、叔丁醇鉀76mg(0.67mmol)，于120℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫，往反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液20ml、氨水3ml，用氯仿萃取(50ml×3次)。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物9的游離形25mg(收率34％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物9。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.64-6.47(4H，m)，6.44-6.36(1H，m)，4.73(1H，d，J＝7.6Hz)，3.70-3.56(1H，m)，3.48-3.38(2H，m)，3.31-3.20(1H，m)，3.20-3.11(1H，m)，3.09(1H，d，J＝18.6Hz)，2.82(3H，s)，2.75(1H，d，J＝3.0Hz)，2.56(1H，dd，J＝18.3，5.4Hz)，2.42-2.30(1H，m)，2.33(3H，s)，2.22-2.04(3H，m)，1.66-1.34(4H，m)(游離形)Mass(ESI)434(M++1)實(shí)施例10-14，5α-環(huán)氧-63-(1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]氧雜西芬胺并(オキサゼビノ，oxazepino)-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷(化合物210)的合成 210
按照實(shí)施例1-1中記載的方法，采用1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]氧雜西芬胺(オキサゼビン，oxazepine)代替1，2，3，4-四氫喹啉，得到標(biāo)題化合物34(收率24％)。
實(shí)施例10-24，5α-環(huán)氧-6β-(1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]氧雜西芬胺-17-甲基-嗎啡烷-3-醇·甲磺酸鹽(化合物10)的合成10 按照實(shí)施例1-2中記載的方法，采用實(shí)施例10-1中得到的4，5α-環(huán)氧-6β-(1，2，3，5-四氫-苯并[e][1，4]氧雜西芬胺并-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷，得到標(biāo)題化合物10游離形33mg(收率99％)。將其制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物10。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.10-1.19(1H，m)，1.51-1.62(1H，m)，1.65-1.68(2H，m)，1.83-1.96(3H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.31-2.34(1H，m)，2.36(3H，s)，2.38(1H，dd，J＝4.7，18.2Hz)，3.08-3.12(2H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.75-3.89(2H，m)，4.49(1H，d，J＝8.2Hz)，4.57(1H，d，J＝13.2Hz)，4.65(1H，d，J＝13.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78-6.87(2H，m)，7.10-7.14(2H，m)(游離形)Mass(ESI)419(M++1)實(shí)施例11N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺·鹽酸鹽(化合物11)的合成
11把6β-納爾索胺(ナルオレキサミン，naltrexamine)150mg(0.44mmol)溶于DMF 7ml，添加酞酸酐71mg(0.48mmol)、三乙胺0.92ml(0.66mmol)，于140℃攪拌4小時(shí)，反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫，往反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物11的游離形120mg(11f收率58％)。將其制成鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物11。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，5.18(1H，d，J＝8.5Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.6Hz)，3.05(1H，d，J＝18.8Hz)，2.6-2.9(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.15(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3320，1769，1708，1626，1504，1466，1428，1379，1323，1271，1240，1190，1173，1075元素分析值組成式C28H28N2O5·1.0HCl·1.0H2O計(jì)算值C63.81，H5.93，N5.32，Cl6.73實(shí)測(cè)值C63.72，H6.03，N5.40，Cl6.49Mass(EI)472(M+)
實(shí)施例12N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-甲基酞酰亞胺·鹽酸鹽(化合物12)的合成 12按照實(shí)施例11中記載的方法，采用4-甲基酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物12單體219mg(收率77％)。將其制成鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物12。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.61(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.7Hz)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，5.17(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.10(1H，d，J＝5.8Hz)，3.04(1H，d，J＝18.4Hz)，2.60-2.85(3H，m)，2.49(3H，s)，2.35-2.4(3H，m)，2.13(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3401，1769，1707，1618，1504，1464，1429，1376，1324，1240，1188，1100，1074，1032元素分析值組成式C29H30N2O5·1.0HCl·0.9H2O計(jì)算值C64.59，H6.13，N5.19，Cl6.57實(shí)測(cè)值C64.88，H6.21，N5.28，Cl6.25Mass(EI)486(M+)
實(shí)施例13N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物13)的合成 13按照實(shí)施例11中記載的方法，采用6β-那侖胺(ナロキサミン，naloxamine)代替納爾索胺，得到標(biāo)題化合物13游離形24mg(收率34％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物13。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.75-7.8(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，5.7-5.8(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，4.0-4.05(1H，m)，3.0-3.1(3H，m)，2.45-2.9(5H，m)，2.0-2.3(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.4-1.5(2H，m)(游離形)Mass(ESI)459(M++1)實(shí)施例14N-(4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物14)的合成 14按照實(shí)施例13中記載的方法，把N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺300mg(0.65mmol)溶于乙腈8mL、1，2-二氯乙烷4mL、水2mL的混合溶液中，添加(Ph3P)3RhCl 120mg(0.13mmol)，于100℃回流加熱18小時(shí)。反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫，往反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物14的游離形120mg(收率40％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物14。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.73(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，5.06(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，2.9-3.1(3H，m)，2.2-2.7(6H，m)，1.4-1.65(4H，m)(游離形)Mass(ESI)419(M++1)實(shí)施例15N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-氯酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物15)的合成 15按照實(shí)施例11中記載的方法，用4-氯酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物15的游離形91mg(收率77％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物15。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.75-7.8(2H，m)，7.65-7.7(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.62(1H，d，J＝8.2Hz)，5.14(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.6Hz)，3.05(1H，d，J＝18.8Hz)，2.6-2.8(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.14(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(ESI)507(M++1)
實(shí)施例16N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-氟酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物16)的合成16 按照實(shí)施例11中記載的方法，用4-氟酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物16的游離形80mg(收率70％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物16。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.75-7.85(1H，m)，7.47(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，5.10(1H，d，J＝8.2Hz)，3.95.4.05(1H，m)，3.07(1H，d，J＝5.9Hz)，3.02(1H，d，J＝18.8Hz)，2.55-2.8(3H，m)，2.35-2.4(3H，m)，2.10(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(ESI)491(M++1)實(shí)施例17N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-氟酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物17)的合成 17
按照實(shí)施例11中記載的方法，用3-氟酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物17的游離形123mg(收率57％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物17。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.65-7.75(2H，m)，7.35-7.4(1H，m)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62(1H，d，J＝8.2Hz)，5.15(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.8Hz)，3.05(1H，d，J＝18.5Hz)，2.60-2.85(3H，m)，2.35-2.4(3H，m)，2.13(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(ESI)491(M++1)實(shí)施例18N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-甲基酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物18)的合成18 按照實(shí)施例11中記載的方法，用3-甲基酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物18的游離形108mg(收率51％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物18。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.56(1H，t，J＝7.3Hz)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，6.75(1H，d，J＝8.2Hz)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，5.18(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.6Hz)，3.05(1H，d.J＝18.5Hz)，2.60-2.85(3H，m)，2.69(3H，s)，2.35-2.4(3H，m)，2.14(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(ESI)487(M++1)
實(shí)施例19N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-萘二羧基亞胺·鹽酸鹽(化合物19)的合成19 按照實(shí)施例11中記載的方法，用萘二甲酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物19的游離形263mg(收率86％)。將其制成鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物19。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.17(2H，s)，7.95-8.00(2H，m)，7.68-7.72(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，5.28(1H，d，J＝8.2Hz)，4.1-4.2(1H，m)，3.12(1H，d，J＝5.8Hz)，3.06(1H，d，J＝18.4Hz)，2.60-2.85(3H，m)，2.35-2.4(3H，m)，2.15(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3320，1762，1699，1638，1504，1448，1426，1371，1240，1151，1113，1056，1031，1011元素分析值組成式C32H30N2O5·1.0HCl·0.6H2O計(jì)算值C67.45，H5.70，N4.92，Cl6.22實(shí)測(cè)值C67.25，H5.92，N5.05，Cl6.42Mass(EI)522(M+)
實(shí)施例20N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-琥珀酰亞胺(化合物220)的合成 220把6β-納爾索胺300mg(0.88mmol)溶于氯仿10mL，添加琥珀酸酐92mg(0.92mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，向反應(yīng)液中添加無(wú)水醋酸305mg305mg(2.82mmol)、三乙胺286mg(2.82mmol)后，加熱回流15小時(shí)。反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫，往反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物258mg(收率63％)。
Mass(EI)468(M+)實(shí)施例20-2N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-琥珀酰亞胺·酒石酸鹽(化合物20)的合成20 把實(shí)施例20-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-琥珀酸酰亞胺221mg(0.47mmol)溶于甲醇10mL，于0℃添加28％氨水1mL，攪拌1小時(shí)。然后，用氯仿萃取該反應(yīng)混合液。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物的游離形190mg(收率95％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物20。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，5.16(1H，d，J＝8.2Hz)，3.9-4.0(1H，m)，3.07(1H，d，J＝5.8Hz)，3.02(1H，d，J＝18.7Hz)，2.55-2.85(6H，m)，2.25-2.40(4H，m)，2.11(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.3-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3322，1772，1697，1603，1502，1459，1385，1328，1198，1175，1128，1066，1036，1005元素分析值組成式C24H28N2O5·0.5C4H6O6·1.6H2O計(jì)算值C59.10，H6.52，N5.30實(shí)測(cè)值C59.03，H6.54，N5.29Mass(EI)424(M+)實(shí)施例21-1N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-馬來(lái)酰亞胺(化合物121)的合成 121按照實(shí)施例20-1中記載的方法，用馬來(lái)酸酐代替琥珀酸酐，得到標(biāo)題化合物200mg(收率75％)。
Mass(EI)464(M+)
實(shí)施例21-2N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-亞芐基-琥珀酰亞胺(化合物221)的合成 221把實(shí)施例21-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-馬來(lái)酰亞胺200mg(0.43mmol)溶于THF 5mL，添加硝基甲基苯85mg(0.62mmol)、DBU 66mg(0.43mmol)后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物196mg(收率82％)。
Mass(EI)554(M+)實(shí)施例21-3N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-亞芐基-琥珀酰亞胺·酒石酸鹽(化合物21)的合成21 把實(shí)施例21-2中得到的N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-亞芐基-琥珀酰亞胺195mg(0.35mmol)溶于甲醇10mL，于0℃添加28％氨水1mL，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，往該反應(yīng)混合液添加氯仿進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物21的游離形170mg(收率95％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物21。
1H-NMR(ppm)(300MHz)，CDCl3)7.40-7.45(6H，m)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，5.26(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.57(2H，s)，3.08(1H，d，J＝5.5Hz)，3.03(1H，d，J＝18.7Hz)，2.55-2.80(3H，m)，2.2-2.4(3H，m)，2.10(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.3-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3319，1762，1700，1654，1503，1450，1378，1308，1265，1218，1194，1174，1134，1068Mass(EI)512(M+)實(shí)施例22-1N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-亞芐基-琥珀酰亞胺(化合物222)的合成222 按照實(shí)施例21-2中記載的方法，用硝基乙烷代替硝基甲基苯，得到標(biāo)題化合物192mg(收率45％)。
Mass(EI)492(M+)
實(shí)施例22-2N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-亞乙基-琥珀酰亞胺·酒石酸鹽(化合物22)的合成22 按照實(shí)施例21-3中記載的方法，用實(shí)施例22-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-亞乙基-琥珀酰亞胺160mg，得到標(biāo)題化合物22的游離形146mg(收率95％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物22。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.80-6.85(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，5.18(1H，d，J＝8.2Hz)，3.98-4.03(1H，m)，3.24(2H，s)，3.08(1H，d，J＝5.5Hz)，3.03(1H，d，J＝18.3Hz)，2.55-2.80(3H，m)，2.25-2.40(3H，m)，2.12(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.87(3H，d，J＝7.0Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.3-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3315，1762，1702，1676，1609，1503，1378，1309，1265，1206，1152，1128，1067，1033Mass(EI)450(M+)實(shí)施例23-1N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-環(huán)己基亞甲基-琥珀酰亞胺(化合物223)的合成
223按照實(shí)施例21-2中記載的方法，用硝基甲基環(huán)己烷代替硝基甲苯，得到標(biāo)題化合物120mg(收率50％)。
Mass(EI)560(M+)實(shí)施例23-2N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-環(huán)己基亞甲基-琥珀酰亞胺·酒石酸鹽(化合物23)的合成23 按照實(shí)施例21-3中記載的方法，用實(shí)施例23-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-環(huán)己基亞甲基-琥珀酰亞胺120mg，得到標(biāo)題化合物23的游離形107mg(收率96％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物23。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60-6.65(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，5.16(1H，d，J＝8.2Hz)，3.95-4.05(1H，m)，3.23(2H，d，J＝1.9Hz)，3.07(1H，d，J＝5.8Hz)，3.02(1H，d，J＝18.7Hz)，2.55-2.80(3H，m)，2.25-2.40(3H，m)，2.05-2.20(2H，m)，1.6-1.8(6H，m)，1.1-1.5(8H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)
IR(cm-1)(KBr)3319，2927，1763，1701，1671，1617，1507，1377，1309，1266，1197，1132，1067，1032Mass(EI)518(M+)實(shí)施例24-1N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-亞丁基-琥珀酰亞胺(化合物224)的合成 224按照實(shí)施例21-2中記載的方法，用硝基丁烷代替硝基甲基苯，得到標(biāo)題化合物535mg(收率96％)。
Mass(EI)520(M+)實(shí)施例24-2N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-亞丁基-琥珀酰亞胺·酒石酸鹽(化合物24)的合成 24按照實(shí)施例21-3中記載的方法，采用實(shí)施例24-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-亞丁基-琥珀酰亞胺535mg，得到標(biāo)題化合物24的游離形286mg(收率58％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物24。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.77-4.85(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，5.16(1H，d，J＝8.2Hz)，3.95-4.05(1H，m)，3.22(2H，s)，3.08(1H，d，J＝5.8Hz)，3.03(1H，d，J＝18.7Hz)，2.55-2.80(3H，m)，2.25-2.40(3H，m)，2.05-2.20(3H，m)，1.3-1.7(6H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(EI)478(M+)實(shí)施例252-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)·酒石酸鹽(化合物25)的合成25 把采用實(shí)施例11記載的方法制造的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺156mg(0.33mmol)溶于甲醇5mL、氯仿5mL的混合溶液中，于0℃添加硼氫化鈉61mg(1.61mmol)，攪拌2小時(shí)。然后，往反應(yīng)混合液飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物25的游離形130mg(收率83％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物25。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.35-7.65(4H，m)，6.68(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.63(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.56(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.51(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.07(1.5H，s)，5.81(1.5H，s)，5.39(0.5H，d，J＝8.2Hz)，5.22(0.5H，d，J＝8.0Hz)，4.70(1H，dd，J＝6.0，3.3Hz)，4.0-4.1(0.5H，m)，3.6-3.7(0.5H，m)，2.95-3.05(2H，m)，2.4-2.7(3H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.2-1.6(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(EI)474(M+)實(shí)施例26-1(27-1)2-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)(化合物126)的合成 126采用實(shí)施例11記載的方法制造的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺2.00g(4.23mmol)溶于DMF 20mL，添加碳酸鉀1.76g(12.7mmol)、芐基溴0.5mL(4.70mmol)后，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后，往該反應(yīng)混合液加水40mL，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。
其次，把得到的粗產(chǎn)物溶于甲醇30mL、氯仿10mL的混合溶液，于0℃添加硼氫化鈉161mg(4.26mmol)，攪拌2小時(shí)。然后，往反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物1.90g(二步收率80％)。
Mass(EI)564(M+)。
實(shí)施例26-2、27-22-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3-二氫-3-甲氧基羰基甲基-異吲哚-1-酮(化合物226及227)的合成
226及227把實(shí)施例26-1中得到的2-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮200mg(0.35mmol)溶于甲苯10mL，添加(碳化甲氧基亞甲基)三苯基正磷147mg(0.43mmol)，加熱回流15小時(shí)。然后，往反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物低極性成分33mg及高極性成分38mg(各收率為15及17％)。
低極性成分Mass(EI)620(M+)。
高極性成分Mass(EI)620(M+)。
實(shí)施例26-3、27-32-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3-二氫-3-甲氧基羰基甲基-異吲哚-1-酮·酒石酸鹽(化合物26及27)的合成 26及27把實(shí)施例26-2中得到的2-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3-二氫-3-甲氧基羰基甲基-異吲哚-1-酮的低極性成分33mg(0.05mmol)溶于甲醇4mL，添加Pd/C 19mg后，在氫氣氛中于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后，把反應(yīng)混合液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物26的游離形15mg(收率54％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物26。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.84(1H，d，J＝6.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.46(1H，t，J＝6.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，5.43(1H，d，J＝8.0Hz)，4.70(1H，dd，J＝6.0，3.3Hz)，3.57(3H，s)，3.2-3.3(1H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.03(1H，d，J＝18.8Hz)，2.8-2.9(2H，m)，2.63(2H，dt，J＝18.6，5.5Hz)，2.3-2.4(3H，m)，2.11(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.4-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(EI)530(M+)另方面，把實(shí)施例27-2中得到的2-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3-二氫-3-甲氧基羰基甲基-異吲哚-1-酮的高極性成分38mg(0.06mmol)溶于甲醇4mL，添加Pd/C 20mg后，在氫氣氛中于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后，把反應(yīng)混合液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物27的游離形17mg(收率53％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物27。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.83(1H，d，J＝6.6Hz)，7.4-7.5(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，5.12(1H，d，J＝8.0Hz)，5.05(1H，dd，J＝7.3，5.5Hz)，3.61(3H，s)，3.4-3.5(1H，m)，3.09(1H，d，J ＝5.5Hz)，3.04(1H，d，J＝18.7Hz)，2.8-2.9(2H，m)，2.5-2.7(3H，m)，2.2-2.4(3H，m)，2.11(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.4-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(EI)530(M+)實(shí)施例282-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮·酒石酸鹽(化合物28)的合成28 把采用實(shí)施例25的方法制造的2-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(非對(duì)映立異構(gòu)體混合物)150mg(0.32mmol)溶于二氯甲烷7mL、氯仿25mL的混合溶液，于0℃添加三氟化硼醚絡(luò)合物0.22mL(1.73mmol)、三乙胺0.28mL(1.73mmol)，攪拌22小時(shí)。然后，往反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物28的游離形55mg(收率38％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物28。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，4.68(d，J＝8.2Hz，1H)，4.52(d，J＝16.8Hz，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，1H)，4.27(ddd，J＝12.6，8.2，4.4Hz，1H)，3.11(d，J＝5.5Hz，1H)，3.06(d，J＝18.4Hz，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.39(d，J＝6.6Hz，2H)，2.31-2.12(m，3H)，1.72-1.49(m，4H)，0.93-0.79(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.17-0.11(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)3075，3004，2925，2818，1658，1622，1498，1455，1377，1330，1307，1279，1228，1188，1153，1117，1069，1051，1034，981，943，919，884，859，740Mass(EI)458(M+)
實(shí)施例291-(4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2S)-羧基二乙酰胺·酒石酸鹽(化合物29)的合成29 把羥基嗎啡酮300mg(1.00mmol)、安息香酸244mg(2.00mmol)溶于甲苯15mL，添加(S)-脯氨酸二乙酰胺200mg(1.17mmol)后，用145℃油浴邊共沸除水，邊加熱回流12小時(shí)。反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫后，添加氰硼氫化鈉188mg(3.00mmol)的甲醇溶液10mL，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。往反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物29的游離形202mg(收率44％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物29。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.69(1H，d，J＝8.2Hz)，6.52(1H，d，J＝8.2Hz)，4.52(1H，d，J＝8.0Hz)，3.15-3.60(6H，m)，3.09(1H，d，J＝18.4Hz)，2.6-2.7(2H，m)，2.51(1H，dd，J＝18.2，5.9Hz)，2.3-2.4(2H，m)，2.34(3H，s)，2.1-2.2(2H，m)，1.7-2.0(5H，m)，1.4-1.55(3H，m)，1.1-1.3(1H，m)，1.07(3H，t，J＝7.0Hz)，1.01(3H，t，J＝7.0Hz)(游離形)Mass(ESI)456(M++1)實(shí)施例30-11-(4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2R)-羧基二乙酰胺(化合物230)的合成
230按照實(shí)施例1-1中記載的方法，采用羥氧可待因酮代替二氫可待因酮、用(R)-脯氨酸二乙酰胺代替1，2，3，4-四氫喹啉，得到標(biāo)題化合物62mg(收率26％)。
Mass(ESI)470(M++1)。
實(shí)施例30-21-(4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2R)-羧基二乙酰胺·酒石酸鹽(化合物30)的合成30 按照實(shí)施例1-2中記載的方法，采用實(shí)施例30-1中得到的1-(4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2R)-羧基二乙酰胺，得到標(biāo)題化合物30的游離形42mg(收率71％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物30。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.70(1H，d，J＝8.2Hz)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，4.66(1H，d，J＝7.9Hz)，4.12(1H，t，J＝8.2Hz)，3.7-3.8(1H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.10(1H，d，J＝18.4Hz)，3.0-3.1(2H，m)，2.6-2.8(3H，m)，2.53(1H，dd，J＝18.4，5.5Hz)，2.4(1H，m)，2.36(3H，s)，2.1-2.2(2H，m)，1.7-2.0(5H，m)，1.45-1.65(3H，m)，1.3-1.4(1H，m)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，0.98(3H，t，J＝7.0Hz)(游離形)Mass(ESI)456(M++1)
實(shí)施例31、321-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-(2S)-羧基二乙酰胺·酒石酸鹽(化合物31)的合成，以及，1-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2S)-羧基二乙酰胺·酒石酸鹽(化合物32)的合成3132 把3-芐氧基羰氧基-4，5α-環(huán)氧-17-甲基-6-氧-嗎啡烷188mg(0.45mmol)、安息香酸88mg(0.72mmol)溶于甲苯20mL，添加(S)-脯氨酸二乙酰胺115mg(0.68mmol)后，用145℃油浴邊共沸除水邊加熱回流12小時(shí)。反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫后，添加氰硼氫化鈉99mg(1.58mmol)的甲醇溶液10mL，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。往該反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物1-(3-芐氧基羰氧基-4，5α-環(huán)氧-17-甲基-嗎啡烷-6-基)-吡咯烷-(2S)-羧酸二乙酰胺(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)。
把該粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯10mL，添加Pd/C 15mg后，在氫氣氛中于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后，把反應(yīng)混合液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物31的游離形13mg(2步收率6.5％)，以及標(biāo)題化合物32的游離形9mg(2步收率4.6％)。將其分別制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物31及32。
化合物311H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.74(1H，d，J＝7.9Hz)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，4.58(1H，dd，J＝13.0，1.6Hz)，3.7-3.8(1H，m)，3.2-3.6(5H，m)，3.0-3.1(1H，m)，2.94(1H，d，J＝18.5Hz)，2.7-2.8(2H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.38(3H，s)，2.1-2.3(4H，m)，1.7-1.9(4H，m)，1.5-1.7(2H，m)，1.2-1.3(1H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，0.8-1.0(2H，m)(游離形)Mass(ESI)440(M++1)化合物321H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.69(1H，d，J＝7.9Hz)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，4.45(1H，d，J＝8.2Hz)，3.55-3.65(1H，m)，3.2-3.5(5H，m)，3.05-3.10(1H，m)，2.97(1H，d，J＝18.5Hz)，2.5-2.6(2H，m)，2.1-2.5(5H，m)，2.41(3H，s)，1.9-2.1(2H，m)，1.7-1.9(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，1.2-1.3(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，1.02(3H，t，J＝7.0Hz)，0.8-0.9(1H，m)(游離形)Mass(ESI)440(M++1)實(shí)施例33-11-(4，5α-環(huán)氧-14-羥基-17-甲基-3-甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-3-羧基二乙酰胺(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)(化合物233)的合成 233按照實(shí)施例1-1中記載的方法，采用羥氧可待因酮代替二氫可待因酮，用哌可酸(ピペコリン酸，pipecolin)二乙酰胺代替1，2，3，4-四氫喹啉，得到標(biāo)題化合物96mg(收率12％)。
Mass(ESI)484(M++1)。
實(shí)施例33-21-(4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基-3-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-3-羧基二乙酰胺(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)·酒石酸鹽(化合物33)的合成33 按照實(shí)施例1-2中記載的方法，利用實(shí)施例33-1中得到的1-(4，5α-環(huán)氧-14-羥基-17-甲基-3-甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-3-羧酸二乙酰胺(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)，得到標(biāo)題化合物33的游離形66mg(收率74％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物33。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.70(1H，d，J ＝7.9Hz)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，4.70(0.5H，d，J＝7.9Hz)，4.63(0.5H，d，J＝7.9Hz)，3.2-3.4(4H，m)，3.09(1H，d，J＝18.5Hz)，2.8-3.0(3H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，2.35(3H，s)，2.1-2.2(2H，m)，1.7-2.0(3H，m)，1.2-1.7(6H，m)，1.18(1.5H，t，J＝7.0Hz)，1.17(1.5H，t，J＝7.0Hz)，1.10(1.5H，t，J＝7.0Hz)，1.08(1.5H，t，J＝7.0Hz)(游離形)Mass(ESI)470(M++1)實(shí)施例341-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮·鹽酸鹽(化合物34)的合成
34把氧化鉑0.445g(1.96mmol)溶于甲醇100mL，在氫氣氣氛中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，往該反應(yīng)液中添加含有納爾索胺鹽酸鹽10.0g(20.5mmol)、4-氨基酪酸乙酯鹽酸鹽17.8g(105.9mmol)的甲醇150mL，于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。把該反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至得到的殘?jiān)?，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6α-[4-(乙氧基羰基)]丁基氨基)-嗎啡烷-3，14-二醇5.46g(收率45％)。
把該提純物4.46g(9.77mmol)溶于甲苯30mL，加熱回流72小時(shí)。把反應(yīng)液放置冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)液，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物34的游離形1.78g(收率44％)。將其作成鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物34。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4，82(d，J＝3.8Hz，1H)，4.67(dt，J＝13.5，3.8Hz，1H)，3.68(td，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.35(td，J＝9.3，5.5Hz，1H)，3.10(d，J＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.66-1.70(m，11H)，1.57-1.24(m，4H)，0.90-0.75(m，1H)，0.56-0.50(m，2H)，0.16-0.09(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2959，2823，1655，1499，1463，1310，1160，1116，1070，1040，978，951，859，802，759Mass(EI)410(M+)
實(shí)施例351-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-芐基-吡咯烷-2-酮(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)·酒石酸鹽(化合物35)的合成35 把采用實(shí)施例34記載的方法制造的1-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮269mg(0.65mmol)溶于THF10mL，于0℃添加0.36N LDA/THF溶液6.0mL(2.16mmol)，攪拌30分鐘。然后，添加芐基溴0.23mL(1.96mmol)，攪拌100分鐘。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應(yīng)混合液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物的游離形49mg(收率15％)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物35。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.33-7.18(m，5H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，4.79(d，J＝4.1Hz，1H)，4.67(dt，J ＝13.2，4.1Hz，1H)，3.50-3.38(m，1H)，3.28(q，J＝9.2Hz，1H)，3.21-3.10(m，2H)，3.03(d，J＝18.7Hz，1H)，2.75-2.55(m，4H)，2.42-2.18(m，4H)，2.05-1.93(m，1H)，1.87-1.68(m，2H)，1.58-1.22(m，4H)，0.93-0.77(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.15-0.09(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2936，2858，1648，1619，1498，1459，1438，1321，1276，1173，1119，1071，1031，918，801，748，702Mass(EI)500(M+)
實(shí)施例36-11-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮(化合物136)的合成 136把采用實(shí)施例34記載的方法制造的1-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮219mg(0.53mmol)溶于DMF 5mL，添加碳酸鉀738mg(5.34mmol)、芐基溴0.19mg(1.60mmol)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應(yīng)混合液，用乙醚萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物265mg(收率99％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.43-7.29(m，5H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，5.18(d，J＝11.8Hz，1H)，5.09(d，J＝11.8Hz，1H)，4.79(d，J＝3.8Hz，1H)，4.70(dt，J＝13.4，3.8Hz，1H)，3.76(td，J＝8.2，5.8Hz，1H)，3.28(td，J＝8.5，5.8Hz，1H)，3.10(d，J ＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.67-1.20(m，15H)，0.87-0.81(m，1H)，0.56-0.49(m，2H)，0.13-0.08(m，2H).
IR(cm-1)(KBr)2955，2927，2868，1681，1634，1607，1502，1453，1423，1378，1308，1287，1263，1202，1174，1123，1050，941，909，854，788，764Mass(EI)500(M+)實(shí)施例36-21-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-乙基-吡咯烷-2-酮(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)(化合物236)的合成
236把實(shí)施例36-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮248mg(0.50mmol)溶于THF 5mL，于0℃添加0.36NLDA/THF溶液4.1mL(1.48mmol)，攪拌1小時(shí)。然后，添加碘乙烷0.08mL(0.99mmol)，攪拌3小時(shí)。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應(yīng)混合液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物176mg(收率67％)。
Mass(EI)528(M+)。
實(shí)施例36-31-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-乙基-吡咯烷-2-酮(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)·酒石酸鹽(化合物36)的合成36 把實(shí)施例36-2中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-乙基-吡咯烷-2-酮(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)171mg(0.32mmol)、o-酞酸108mg(0.65mmol)溶于甲醇10mL，添加Pd/C 150mg后，在氫氣氛圍氣中于室溫?cái)嚢?9小時(shí)。把反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至得到的殘?jiān)校寐确螺腿?。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物36的游離形68mg(收率48％)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物36。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.85(d，J＝3.8Hz，1H)，4.65(dt，J＝13.2，3.8Hz，1H)，3.56(q，J＝8.0Hz，1H)，3.30(td，J＝5.9，3.3Hz，1H)，3.10(d，J＝6.6Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.49-2.10(m，5H)，1.95-1.70(m，3H)，1.65-1.25(m，6H)，0.95(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91-0.81(m，1H)，0.56-0.49(m，2H)，0.14-0.09(m，2H)(游離形)Mass(EI)438(M+)實(shí)施例37-1、38-11-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-丁基-吡咯烷-2-酮(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)(化合物237及238)的合成 237及238按照實(shí)施例36-2記載的方法，把實(shí)施例36-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮、采用碘丁烷代替碘乙烷，得到作為非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物203mg(收率62％)。
Mass(EI)556(M+)。
實(shí)施例37-2、38-21-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-丁基-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物37及38)的合成
37及38按照實(shí)施例36-3記載的方法，利用實(shí)施例37-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-丁基-吡咯烷-2-酮，得到標(biāo)題化合物37-的游離形(高極性成分)85mg(收率47％)及標(biāo)題化合物38-的游離形(低極性成分)22mg(收率12％)。將它們分別制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物37及38。
化合物371H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.84(d，J＝4.1Hz，1H)，4.63(dt，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.55(dt，J＝9.1，7.7Hz，1H)，3.30(td，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.09(d，J＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.67-2.13(m，8H)，1.94-1.74(m，2H)，1.65-1.24(m，10H)，0.96-0.78(m，4H)，0.57-0.49(m，2H)，0.15-0.08(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2928，1656，1499，1459，1377，1324，1262，1164，1118，1070，942，859，796，752Mass(EI)466(M+)元素分析值組成式C28H38N2O4·1.00C4H6O6·1.35H2O計(jì)算值C60.00，H7.05，N4.35實(shí)測(cè)值C59.96，H7.34，N4.37化合物381H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，4.78(d，J＝4.1Hz，1H)，4.66(dt，J＝13.5，4.1Hz，1H)，3.58(td，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.23(dt，J＝9.3，8.0Hz，1H)，3.11(d，J ＝6.6Hz，1H)，3.04(d，J ＝18.7Hz，1H)，2.68-2.54(m，2H)，2.42-2.06(m，5H)，1.98-1.24(m，13H)，0.96-0.78(m，4H)，0.57-0.49(m，2H)，0.15-0.08(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2929，1656，1501，1459，1377，1324，1262，1164，1119，1071，942，859，795，750Mass(EI)466(M+)元素分析值組成式C28H38N2O4·1.15C4H6O6·2.80H2O計(jì)算值C57.01，H7.01，N4.15實(shí)測(cè)值C56.78，H7.38，N4.06實(shí)施例39-1、40-11-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(4-甲基-芐基)-吡咯烷-2-酮(化合物239及240)的合成 239及240按照實(shí)施例36-2記載的方法，把實(shí)施例36-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮289mg，用α-溴二甲苯代替碘乙烷，得到作為非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物224mg(收率64％)。
Mass(EI)604(M+)。
實(shí)施例39-2、40-21-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(4-甲基芐基)-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物39及40)的合成
39及40按照實(shí)施例36-3記載的方法，利用實(shí)施例39-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(4-甲基-芐基)-吡咯烷-2-酮224mg，得到標(biāo)題化合物39的游離形(高極性成分)124mg(收率65％)及標(biāo)題化合物40的游離形(低極性成分)31mg(收率16％)。將它們分別制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物39及40。
化合物391H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.08(s，4H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，1H)，4.84(d，J＝4.1Hz，1H)，4.64(dt，J＝13.2，4.1Hz，1H)，3.44(dt，J＝9.1，8.2Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，3.12-2.98(m，3H)，2.77(qd，J＝8.6，3.8Hz，1H)，2.68-2.53(m，3H)，2.41-2.16(m，4H)，2.30(s，3H)，2.10-1.96(m，1H)，1.86-1.18(m，6H)，0.90-0.78(m，1H)，0.57-0.50(m，2H)，0.16-0.10(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2925，1657，1500，1459，1439，1313，1263，1162，1116，1069，939，858，795，751Mass(EI)514(M+)元素分析值組成式C32H38N2O4·1.10C4H6O6·1.55H2O計(jì)算值C61.58，H6.39，N3.96實(shí)測(cè)值C61.78，H6.79，N3.96
化合物401H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.71(d，J ＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.80(d，J＝3.8Hz，1H)，4.66(dt，J＝13.2，3.8Hz，1H)，3.44(td，J＝8.5，3.5Hz，1H)，3.28-2.99(m，4H)，2.74-2.54(m，4H)，2.43-2.16(m，4H)，2.32(s，3H)，2.05-1.20(m，7H)，0.90-0.79(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.16-0.10(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2927，1656，1502，1459，1439，1376，1323，1271，1163，1118，1070，941，858，797，754Mass(EI)514(M+)元素分析值組成式C32H38N2O4·2.30C4H6O6·0.30H2O計(jì)算值C57.23，H6.33，N3.45實(shí)測(cè)值C57.19，H6.10，N3.24實(shí)施例41-1、42-11-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(4-氟芐基)-吡咯烷-2-酮(化合物241及242)的合成 241及242按照實(shí)施例36-2記載的方法，把實(shí)施例36-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮281mg，用4-氟芐基溴化物代替碘乙烷，得到作為非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物205mg(收率67％)。
Mass(EI)608(M+)。
實(shí)施例41-2、42-21-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(4-氟-芐基)-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物41及42)的合成 41及42按照實(shí)施例36-3記載的方法，采用實(shí)施例41-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(4-氟-芐基)-吡咯烷-2-酮195mg，得到標(biāo)題化合物41的游離形(高極性成分)105mg(收率63％)及標(biāo)題化合物42的游離形(低極性成分)33mg(收率20％)。將它們分別制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物41及42。
化合物411H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.15(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，6.95(t，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.84(d，J＝4.1Hz，1H)，4.64(dt，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.45(dt，J＝9.3，8.0Hz，1H)，3.18-2.98(m，4H)，2.80-2.53(m，4H)，2.42-2.16(m，4H)，2.10-1.96(m，1H)，1.86-1.14(m，6H)，0.89-0.78(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.15-0.08(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2929，1657，1509，1459，1439，1313，1271，1221，1159，1117，1069，940，859，796，757Mass(EI)518(M+)元素分析值組成式C31H35FN2O4·1.10C4H6O6·2.20H2O計(jì)算值C58.68，H6.05，N4.00，F(xiàn)2.62實(shí)測(cè)值C58.73，H6.41，N3.87，F(xiàn)2.63
化合物421H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.20(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，6.98(t，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，4.77(d，J＝4.1Hz，1H)，4.67(dt，J＝13.5，4.1Hz，1H)，3.46(td，J＝9.3，3.6Hz，1H)，3.29-2.99(m，4H)，2.74-2.55(m，4H)，2.42-2.22(m，4H)，2.05-1.22(m，7H)，0.91-0.80(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.16-0.09(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2932，1657，1509，1459，1439，1323，1272，1222，1158，1119，1071，941，859，795，757Mass(EI)518(M+)元素分析值組成式C31H35FN2O4·2.50C4H6O6·2.20H2O計(jì)算值C52.81，H5.52，N3.09，F(xiàn)1.99實(shí)測(cè)值C52.75，H5.87，N3.00，F(xiàn)2.04實(shí)施例43-1、44-11-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(4-三氟甲氧基芐基)-吡咯烷-2-酮(化合物243及244)的合成 243及244按照實(shí)施例36-2記載的方法，把實(shí)施例36-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮281mg，用4-三氟甲氧基芐基溴化物代替碘乙烷，得到作為非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物383mg(收率100％)。
Mass(EI)674(M+)。
實(shí)施例43-2、44-21-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(4-三氟甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物43及44)的合成 43及44按照實(shí)施例36-3記載的方法，采用實(shí)施例43-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(4-三氟甲氧基芐基)-吡咯烷-2-酮376mg，得到標(biāo)題化合物43的游離形(高極性成分)172mg(收率53％)及標(biāo)題化合物44的游離形(低極性成分)52mg(收率16％)。將它們分別制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物43及44。
化合物431H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.83(d，J＝4.1Hz，1H)，4.63(dt，J ＝12.4，4.1Hz，1H)，3.46(dt，J＝9.9，7.7Hz，1H)，3.21-2.98(m，4H)，2.82-2.54(m，4H)，2.42-2.16(m，4H)，2.10-1.96(m，1H)，1.87-1.18(m，6H)，0.90-0.78(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.16-0.09(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2933，1656，1613，1508，1460，1439，1381，1261，1224，1159，1117，1070，939，859，795，764Mass(EI)584(M+)
元素分析值組成式C32H35F3N2O5·1.00C4H6O6·2.80H2O計(jì)算值C55.22，H5.75，N3.65，F(xiàn)7.07實(shí)測(cè)值C55.07，H5.98，N3.57，F(xiàn)7.26化合物441H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，4.76(d，J＝4.1Hz，1H)，4.68(dt，J＝13.2，4.1Hz，1H)，3.50(td，J＝9.6，3.3Hz，1H)，3.34-2.98(m，4H)，2.76-2.54(m，4H)，2.42-2.18(m，4H)，2.08-1.94(m，1H)，1.88-1.60(m，2H)，1.58-1.20(m，4H)，0.92-0.78(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.16-0.10(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2932，1656，1508，1460，1440，1377，1261，1223，1162，1117，1070，940，860，795，763Mass(EI)584(M+)元素分析值組成式C32H35F3N2O5·1.20C4H6O6·3.30H2O計(jì)算值C53.97，H5.64，N3.36，F(xiàn)6.60實(shí)測(cè)值C53.63，H5.97，N3.40，F(xiàn)6.92實(shí)施例451-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-亞芐基-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物45)的合成 45
把實(shí)施例36-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮482mg(0.96mmol)溶于THF 10mL，于-78℃添加0.42N LDA/THF溶液6.9mL(2.89mmol)，攪拌1小時(shí)。然后，添加苯甲酰氯0.22mL(1.92mmol)，攪拌2小時(shí)。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應(yīng)混合液中，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物1-(3-芐氧基-17-環(huán)內(nèi)基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-苯甲酰-吡咯烷-2-酮。
把得到的粗產(chǎn)物溶于甲醇15mL，添加硼氫化鈉158mg(4.18mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應(yīng)混合液中，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(羥基-苯基-甲基)-吡咯烷-2-酮。
把得到的粗產(chǎn)物溶于添加o-酞酸282mg(1.70mmol)的甲醇40mL，添加Pd/C200mg后，在氫氣氛中于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。把得到的反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至得到的殘?jiān)?，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物1-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-3-(羥基-苯基-甲基)-吡咯烷-2-酮。
把得到的粗產(chǎn)物溶于甲苯60mL，添加樟腦磺酸323mg(1.39mmol)，加熱回流23小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后，將反應(yīng)液濃縮。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至得到的殘?jiān)?，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物45的游離形153mg(4步收率32％)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物45。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.50-7.26(m，6H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1H)，4.94(d，J＝4.1Hz，1H)，4.83(dt，J＝13.2，4.1Hz，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.51-3.40(m，1H)，3.13(d，J＝6.9Hz，1H)，3.05(d，J＝19.0Hz，1H)，3.03-2.85(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.42-2.17(m，4H)，1.91-1.77(m，1H)，1.60-1.35(m，4H)，0.93-0.76(m，1H)，0.58-0.47(m，2H)，0.19-0.08(m，2H)(游離形)
IR(cm-1)(KBr)2927，2824，1665，1636，1493，1444，1370，1309，1284，1157，1117，1068，1034，942，858，798，748，690Mass(EI)498(M+)元素分析值組成式C31H34N2O4·1.00C4H6O6·2.60H2O計(jì)算值C60.32，H6.41，N3.89實(shí)測(cè)值C60.44，H6.55，N4.03實(shí)施例461-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮·鹽酸鹽(化合物46)的合成 46把6β-納爾索胺6.70g(19.6mmol)溶于二氯甲烷250mL，添加碳酸鈉5.19g(48.9mmol)、4-氯酪酸氯化物4.59mL(41.1mmol)，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，把飽和碳酸氫鈉水溶液加至得到的殘?jiān)?，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到6β-(4-氯丁酰胺)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-嗎啡烷-3，14-二醇4.74g(收率54％)。
將該精制物1.59g(3.56mmol)溶于DMF 10mL，添加叔丁醇鉀799mg(7.12mmol)，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應(yīng)液中，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物46的游離形577mg(收率40％)。將其作成鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物46。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.2Hz，1H)，4.55(d，J＝8.2Hz，1H)，4.00(ddd，J＝13.1，8.2，4.7Hz，1H)，3.59-3.40(m，2H)，3.07(d，J＝5.8Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.66-2.02(m，11H)，1.65-1.36(m，4H)，0.90-0.78(m，1H)，0.57-0.49(m，2H)，0.16-0.08(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2925，2849，1685，1663，1499，1450，1425，1375，1329，1291，1239，1189，1155，1128，1038，978，927，860，74Mass(EI)410(M+)實(shí)施例47-11-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮(化合物247)的合成 247把采用實(shí)施例46中記載的方法制造的1-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮284mg(0.69mmol)溶于DMF 7mL，添加碳酸鉀958mg(6.93mmol)、芐基溴0.25mL(2.08mmol)，于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應(yīng)混合液中，用乙醚萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物281mg(收率81％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.46-7.24(m，5H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，5.21(d，J＝12.1Hz，1H)，5.09(d，J＝12.1Hz，1H)，4.64(d，J＝8.2Hz，1H)，4.01(ddd，J＝12.9，8.2，4.7Hz，1H)，3.61-3.41(m，2H)，3.06(d，J＝5.5Hz，1H)，3.02(d，J＝18.7Hz，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.47-1.99(m，9H)，1.66-1.39(m，4H)，0.86-0.78(m，1H)，0.55-0.49(m，2H)，0.14-0.09(m，2H)IR(cm-1)(KBr)2927，2829，1677，1606，1496，1435，1389，1333，1187，1155，1129，1097，1040，1018，979，920，883，859，749，697Mass(EI)500(M+)實(shí)施例47-2、48-21-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-芐基-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物47及48)的合成 47及48把采用實(shí)施例47-1中記載的方法制造的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮145mg(0.35mmol)溶于THF 5mL，于-78℃添加0.36N LDA/THF溶液2.84mL(1.02mmol)，攪拌1小時(shí)。然后，添加芐基溴0.10mL(0.87mmol)，攪拌3小時(shí)。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應(yīng)混合液中，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-芐基-吡咯烷-2-酮。
把得到的粗產(chǎn)物溶于含有o-酞酸66mg(0.40mmol)的甲醇10mL，添加Pd/C100mg后，在氫氣氛圍氣中于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液。向得到的濾渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物47的游離形(高極性成分)32mg(2步收率18％)及標(biāo)題化合物48的游離形(低極性成分)10mg(2步收率5.4％)。將它們分別制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物47及48。
化合物471H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.29-7.16(m，5H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.2Hz，1H)，4.51(d，J＝8.2Hz.，1H)，3.98(ddd，J＝12.9，8.2，4.4Hz，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.17-2.99(m，4H)，2.87-2.55(m，4H)，2.36(d，J＝6.6Hz，2H)，2.25-1.91(m，4H)，1.82-1.41(m，4H)，1.30-1.24(m，1H)，0.85-0.80(m，1H)，0.53-0.49(m，2H)，0.14-0.06(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2928，1663，1498，1456，1376，1325，1292，1236，1185，1153，1127，1037，987，918，858，802，746，700Mass(EI)500(M+)化合物481H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.33-7.17(m，5H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.50(d，J＝8.2Hz，1H)，3.98(ddd，J＝12.9，8.2，4.7Hz，1H)，3.36-3.25(m，3H)，3.07-3.00(m，2H)，2.80-2.55(m，4H)，2.37(d，J＝6.6Hz，2H)，2.26-1.38(m，9H)，0.90-0.75(m，1H)，0.57-0.48(m，2H)，0.15-0.09(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2926，1655，1498，1458，1377，1330，1240，1187，1155，1128，1037，986，921，859，750，702Mass(EI)500(M+)
實(shí)施例491-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-丁基-吡咯烷-2-酮(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)·酒石酸鹽(化合物49)的合成 按照實(shí)施例47-2、48-2中記載的方法，用碘丁烷代替芐基溴，得到標(biāo)題化合物49的游離形16mg(2步收率7.3％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物49。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，4.56(d，J＝8.2Hz，1H)，3.97(ddd，J＝13.2，8.2，4.7Hz，1H)，3.48-3.24(m，2H)，3.07(d，J＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝18.7Hz，1H)，2.68-2.41(m，3H)，2.37(d，J＝6.6Hz，2H)，2.35-2.03(m，4H)，1.86-1.23(m，11H)，0.94-0.78(m，4H)，0.56-0.46(m，2H)，0.16-0.08(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2927，2855，1656，1499，1458，1377，1330，1237，1187，1152，1127，1038，986，921，859，800，747，703Mass(EI)466(M+)實(shí)施例501-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-亞芐基-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物50)的合成
50按照實(shí)施例45中記載的方法，用實(shí)施例47-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮代替1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮，得到標(biāo)題化合物50的游離形41mg(4步收率10％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物50。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.49-7.28(m，6H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.65(d，J＝8.2Hz，1H)，4.16(ddd，J＝13.2，8.2，4.7Hz，1H)，3.70-3.52(m，2H)，3.12-2.98(m，4H)，2.66-2.58(m，2H)，2.38(d，J＝6.3Hz，2H)，2.30-2.08(m，3H)，1.71-1.44(m，4H)，0.91-0.77(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.16-0.09(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2935，2822，1671，1642，1496，1461，1376，1323，1295，1156，1116，1035，989，923，860，760，694Mass(EI)498(M+)實(shí)施例511-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-亞丁基-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物51)的合成 51
按照實(shí)施例45中記載的方法，用實(shí)施例47-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮代替1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮，得到標(biāo)題化合物51的游離形29mg(4步收率11％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物51。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，6.49-6.40(m，1H)，4.61(d，J＝8.2Hz，1H)，4.09(ddd，J＝13.7，8.2，4.7Hz，1H)，3.61-3.30(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.76-2.55(m，3H)，2.38(d，J ＝6.3Hz，2H)，2.30-2.04(m，4H)，1.75-1.37(m，8H)，1.00-0.77(m，4H)，0.59-0.50(m，2H)，0.18-0.09(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2926，1656，1499，1450，1376，1331，1289，1238，1187，1152，1127，1036，989，921，859，747Mass(EI)464(M+)實(shí)施例521-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-苯亞乙烯基(デネチリデン，phenethylidene)-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物52)的合成 52按照實(shí)施例45中記載的方法，用實(shí)施例47-1中得到的1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮代替1-(3-芐氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-嗎啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮，用苯基乙酰氯代替苯甲酰氯，得到標(biāo)題化合物52的游離形19mg(4步收率6.2％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物52。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.38-7.16(m，5H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70-6.60(m，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.10(ddd，J＝13.5，8.0，4.7Hz，1H)，3.65-3.44(m，3H)，3.31-2.96(m，2H)，2.83-2.74(m，1H)，2.68-2.43(m，2H)，2.37(d，J＝6.3Hz，2H)，2.30-2.02(m，4H)，1.68-1.38(m，5H)，0.90-0.76(m，1H)，0.58-0.45(m，2H)，0.18-0.08(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2925，1656，1493，1451，1376，1331，1292，1236，1152，1128，1036，990，921，859，746，700Mass(ED512(M+)實(shí)施例53、541-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-(4-氯苯氧基)-吡咯烷-2-酮·酒石酸鹽(化合物53及54)的合成 53及546β-納爾索胺1.06g(3.09mmol)溶于二氯甲烷30mL，添加碳酸鈉820mg(7.73mmol)、4-氯-2-(4-氯苯氧基)酪酸氯化物1.73g(6.49mmol)，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。向該反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到6β-(4-氯-2-(4-氯苯氧基)丁酰胺)-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-嗎啡烷-3，14-二醇116mg(收率6.5％)。
該精制物96mg(0.18mmol)溶于DMF 10mL，添加叔丁醇鉀100mg(0.89mmol)，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。把飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應(yīng)液中，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物53的游離形(高極性成分)25mg(收率27％)及得到標(biāo)題化合物54的游離形(低極性成分)19mg(收率20％)。將其分別制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物53及54。
化合物531H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.90(dd，J＝7.9，6.3Hz，1H)，4.59(d，J＝8.2Hz，1H)，3.99(ddd，J＝12.9，8.2，4.4Hz，1H)，3.63-3.46(m，2H)，3.08(d，J＝5.8Hz，1H)，3.04(d，J＝18.4Hz，1H)，2.68-2.52(m，3H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.30-2.06(m，4H)，1.71-1.62(m，1H)，1.55-1.42(m，3H)，0.90-0.77(m，1H)，0.57-0.48(m，2H)，0.17-0.08(m，2H)(游離形)IR(cm-1)(KBr)2926，1686，1490，1451，1331，1299，1240，1187，1152，1128，1091，1037，989，922，859，825，748化合物541H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.24(d，J＝9.1Hz，2H)，7.00(d，J＝9.1Hz，2H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.85(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(d，J＝8.2Hz，1H)，4.00(ddd，J＝13.7，8.2，4.1Hz，1H)，3.63(td，J＝9.3，3.3Hz，1H)，3.43(dt，J＝9.3，7.1Hz，1H)，3.08(d，J＝5.5Hz，1H)，3.04(d，J＝18.3Hz，1H)，2.69-2.52(m，3H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.30-2.06(m，4H)，1.76-1.40(m，4H)，0.90-0.78(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.18-0.10(m，2H)(free form)IR(cm-1)(KBr)2927，1687，1490，1452，1332，1298，1241，1151，1128，1092，1037，989，921，859，826，749Mass(EI)536(M+)
實(shí)施例55N-[17-(環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4，5-二氯酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物55)的合成 55按照實(shí)施例11記載的方法，用4，5-二氯酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物55的游離形130mg(收率83％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物55。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.92(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，d，J＝7.8Hz)，5.11(1H，d，J＝8.7Hz)，4.05-4.08(1H，m)，3.11(2H，t，J ＝5.7Hz)，3.03(1H，s)，2.59-2.71(3H，m)，2.29-2.39(3H，m)，2.09-2.17(2H，m)，1.69-1.73(2H，m)，1.44-1.48(2H，m)，0.86-0.88(1H，m)，0.53-0.55(2H，m)，0.13-0.14(2H，m)(free form)Mass(ESI)541(M++1)實(shí)施例56N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-4-甲基酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物56)的合成 56按照實(shí)施例11記載的方法，用6β-那侖胺代替6β-納爾索胺、用4-甲基酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物56的單體46mg(收率32％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物56。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，s)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.64(1H，d，J＝8.1Hz)，5.76-5.86(1H，m)，5.16-5.24(3H，m)，4.05(1H，ddd，J＝13.2，8.5，4.4Hz)，3.15(2H，d，J＝6.4Hz)，3.10(1H，d，J＝18.3Hz)，2.51(3H，s)，2.54-2.96(4H，m)，2.32(1H，dt，J＝12.4，4.9Hz)，2.15(1H，dt，J＝12.1，3.7Hz)，1.67-1.70(1H，m)，1.43-1.53(3H，m)(游離形)Mass(ESI)473(M++1)實(shí)施例57N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-4-氯酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物57)的合成 57按照實(shí)施例11記載的方法，用6β-那侖胺代替6β-納爾索胺、用4-氯酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物57的游離形66mg(收率44％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物57。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.81(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，5.75-5.86(1H，m)，5.13-5.25(3H，m)，4.06(1H，ddd，J＝13.1，8.3，4.5Hz)，3.15(2H，d，J＝6.6Hz)，3.11(1H，d，J＝19.8Hz)，2.95(1H，d，J ＝5.4Hz)，2.54-2.80(3H，m)，2.32(1H，dt，J＝11.7，3.6Hz)，2.14(1H，dt，J＝11.7，3.6Hz)，1.68-1.72(1H，m)，1.26-1.53(3H，m)(游離形)
Mass(ESI)493(M++1)實(shí)施例58N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-4-氟酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物58)的合成58 按照實(shí)施例11記載的方法，用6β-那侖胺代替6β-納爾索胺、用4-氟酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物58的游離形43mg(收率30％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物58。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.84(1H，dd，J＝8.0，4.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝6.8，2.2，Hz)，7.37(1H，dt，J＝8.4，2.4Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，5.75-5.85(1H，m)，5.13-5.23(3H，m)，4.05(1H，ddd，J＝13.2，8.5，4.4Hz)，3.14(2H，d，J＝6.4Hz)，3.11(1H，d，J＝18.3Hz)，2.94(1H，d，J＝5.6Hz)，2.53-2.82(3H，m)，2.23(1H，dt，J＝12.0，4.9Hz)，2.21(1H，dt，J＝12.0，4.9Hz)，1.67-1.71(1H，m)，1.43-1.51(3H，m)(游離形)Mass(ESI)477(M++1)實(shí)施例59N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-4，5-二氯酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物59)的合成
59按照實(shí)施例11記載的方法，用6β-那侖胺代替6β-納爾索胺、用4，5-二氯酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物59的游離形120mg(收率75％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物59。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.91(2H，s，)6.77(1H，d，J＝8.7Hz)，6.65(1H，d，J＝8.7Hz)，5.74-5.86(1H，m)，5.16-5.25(2H，m)，5.12(1H，d，J＝8.4Hz)，4.05(1H，ddd，J＝13.1，8.3，4.5Hz)，3.15(2H，d，J＝6.6Hz)，3.11(1H，d，J＝19.8Hz)，2.95(1H，d，J ＝5.4Hz)，2.54-2.78(3H，m)，2.31(1H，dt，J＝11.7，3.6Hz)，2.13(1H，dt，J＝11.7，3.6Hz)，1.68-1.72(1H，m)，1.43-1.53(3H，m)(游離形)Mass(ESI)527(M++1)實(shí)施例60、61N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-3-甲基酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物60)、及N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-3-甲基酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物61)6061 按照實(shí)施例11記載的方法，用6β-那侖胺(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)代替6β-納爾索胺、用3-甲基酞酸酐代替酞酸酐，加熱回流20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物60的游離形36mg(收率26％)，及得到標(biāo)題化合物61的游離形16mg(收率11％)，。將這些分別制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物60及61。
化合物601H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.56(1H，t，J＝7.4Hz)，7.45(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，6.64(1H，d，J ＝8.1Hz)，5.75-5.85(1H，m)，5.16-5.23(3H，m)，4.05(1H，ddd，J＝13.2，8.5，4.4Hz)，3.14(2H，d，J＝6.3Hz)，3.11(1H，d，J＝18.6Hz)，2.69(3H，s)，2.54-2.96(4H，m)，2.31(1H，dt，J＝12.4，4.9Hz)，2.15(1H，dt，J＝12.0，3.6Hz)，1.67-1.70(1H，m)，1.43-1.51(3H，m)(游離形)Mass(ESI)473(M++1)化合物611H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.68(d，1H，J＝7.4Hz)，7.56(t，1H，J＝7.4Hz)，7.45(d，1H，J＝7.4Hz)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.61(d，1H，J＝8.4Hz)，5.79-5.88(m，1H)，5.17-5.25(m，2H)，4.82(dt，1H，J＝4.1Hz，J＝14.0Hz)，4.65(d，1H，J＝4.1Hz)，3.12(d，2H，J＝6.3Hz)，3.11(d，1H，J＝15.6Hz)，2.98(d，1H，J＝6.6Hz)，2.57-2.71(m，1H)，2.69(s，3H)，2.20-2.30(m，3H)，1.77-1.89(m，2H)，1.49-1.66(m，3H)(游離形)Mass(ESI)473(M++1)實(shí)施例62N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-3-氟酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物62)的合成
62按照實(shí)施例11記載的方法，用6β-那侖胺代替6β-納爾索胺、用3-氟酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物62的游離形42mg(收率29％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物62。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.74(1H，dt，J＝7.7，4.0Hz)，7.68(1H，d，J＝6.8Hz)，7.38(1H，t，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，6.65(1H，d，J＝8.1Hz)，5.76-5.86(1H，m)，5.15-5.24(3H，m)，4.06(1H，ddd，J＝13.2，8.5，4.4Hz)，3.14(2H，d，J＝6.3Hz)，3.10(1H，d，J＝18.5Hz)，2.94(1H，d，J＝5.6Hz)，2.78-2.85(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝18.4，5.7Hz)，2.56(1H，dd，J＝11.6，4.5Hz)，2.31(1H，dt，J＝12.5，5.0Hz)，2.15(1H，dt，J＝12.0，4.0Hz)，1.68-1.72(1H，m)，1.45-1.52(3H，m)(游離形)Mass(ESI)477(M++1)實(shí)施例63N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-3-氟酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物63)的合成 63按照實(shí)施例11記載的方法，用6β-那侖胺代替6β-納爾索胺、用3-氟酞酸酐代替酞酸酐，加熱回流20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物63的游離形70mg(收率32％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物63。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.82-7.92(m，2H)，7.54(t，1H，J＝7.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，5.95-6.04(m，1H)，5.33-5.42(m，2H)，4.99(dt，1H，J＝4.1，14.0Hz)，4.81(d，1H，J＝4.1Hz)，3.28(d，2H，J＝6.3Hz)，3.19(d，1H，J＝15.6Hz)，2.98(d，1H，J＝6.9Hz)，2.83(1H，dd，J＝7.1，18.5Hz)，2.73-2.76(m，1H)，2.36-2.46(m，3H)，1.39-2.00(m，4H)(游離形)Mass(ESI)477(M++1)實(shí)施例64N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-3-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物64) 64按照實(shí)施例11記載的方法，用6α-那侖胺代替6β-納爾索胺、加熱回流20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物64的游離形24mg(收率26％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物64。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.81-7.85(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，6.82(d，1H，J＝8.2Hz)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，5.75-5.90(m，1H)，5.16-5.24(m，2H)，4.83(dt，1H，J＝4.0，14.2Hz)，4.65(d，1H，J＝4.0Hz)，3.12(d，2H，J＝6.3Hz)，3.11(d，1H，J＝15.2Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，2.52-2.71(m，2H)，2.17-2.34(m，3H)，1.50-1.89(m，4H)(游離形)Mass(ESI)459(M++1)
實(shí)施例65N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-4-氟酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物65)65 按照實(shí)施例11記載的方法，用6α-那侖胺代替6β-納爾索胺、用4-氟酞酸酐代替酞酸酐，加熱回流20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物65的游離形70mg(收率32％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物65。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.84(dd，1H，J＝4.4，8.2Hz)，7.51(dd，1H，J＝2.2，4.4Hz)，7.37(dt，1H，J＝2.2，8.2Hz)，6.81(d，1H，J＝8.3Hz)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，5.86-5.77(m，1H)，5.24-5.17(m，2H)，4.85-4.79(m，2H)，4.64-4.63(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，2.97(d，1H，J＝6.6Hz)，2.67(dd，1H，J＝6.8，18.4，Hz)，2.57(m，1H)，2.20-2.30(m，3H)，1.79-1.87(m，1H)，1.51-1.65(m，4H)(游離形)Mass(ESI)477(M++1)實(shí)施例66N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物66) 66
按照實(shí)施例11記載的方法，用6α-那侖胺代替6β-納爾索胺、加熱回流20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物66的游離形46mg(收率22％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物66。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.81-7.87(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，6.81(d，1H，J＝7.9Hz)，6.59(d，1H，J＝7.9Hz)，5.08(bs，1H)，4.83(dt，1H，J＝3.9，14.1Hz)，4.65(d，1H J＝3.9Hz)，3.15(d，1H，J＝6.8Hz)，3.07(d，1H，J＝18.4Hz)，2.69(d，1H，J＝6.6Hz)，2.63(d，1H，J＝6.9Hz)，2.43-2.19(m，5H)，1.79-1.91(m，1H)，1.49-1.69(m，3H)，0.83-0.92(m，1H)，0.54-0.59(m，2H)，0.12-0.17(m，2H)(游離形)Mass(ESI)473(M++1)實(shí)施例67N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-3-氟酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物67)的合成67 按照實(shí)施例11記載的方法，用6α-那侖胺代替6β-納爾索胺、用3-氟酞酸酐代替酞酸酐，加熱回流20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物67的游離形5mg(收率4％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物67。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.74-7.67(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，6.82(d，1H，J＝7.8Hz)，6.60(d，1H，J＝7.8Hz)，4.82(dt，1H，J＝3.9，14.1Hz)，4.65(d，1H，J＝4.2Hz)，3.16(d，1H，J＝6.6Hz)，3.08(d，1H，J＝18.3Hz)，2.70(d，1H，J＝7.2Hz)，2.64(d，1H，J＝7.2Hz)，2.21-2.42(m，5H)，1.91-1.53(m，4H)，0.86-0.88(m，1H)，0.54-0.59(m，2H)，0.14-0.18(m，2H)(free form)Mass(ESI)491(M++1)
實(shí)施例68N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-4-氟酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物68)的合成 68按照實(shí)施例11記載的方法，用6α-那侖胺代替6β-納爾索胺、用4-氟酞酸酐代替酞酸酐，加熱回流20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物68的游離形102mg(收率34％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物68。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.14(dd，2H，J＝9.6，5.2Hz)，0.55(m，2H)，0.87(m，1H)，1.59(m，4H)，1.84(dt，1H，J＝14.4，10.0Hz)，2.24(tt，2H，J＝14.4，9.6Hz)，2.31(d，1H，J＝72Hz)，2.38(ddd，2H，J＝26.0，12.8，6.4Hz)，2.64(d，1H，J＝6.8Hz)，2.68(d，1H，J＝7.2Hz)，3.07(d，1H，J＝18.8Hz)，3.15(d，1H，J＝6.8Hz)，4.65(d，1H，J＝4.0Hz)，4.82(brdt，2H，J＝14.4，4.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(td，1H，J＝8.0，2.4Hz)，7.52(dd，1H，J＝7.2，2.4Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.0，4.0Hz)(游離形)Mass(ESI)491(M++1)實(shí)施例69N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-六氫酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物69)的合成
69按照實(shí)施例11記載的方法，用六氫酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物69的游離形34mg(收率47％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物69。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.75(d，1H，J＝8.2Hz)，6.61(d，1H，J＝8.2Hz)，5.10(d，1H，J＝8.2Hz)，3.98(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，3.10(d，1H，J＝5.1Hz)，3.04(d，1H，J＝18.4Hz)，2.84-2.90(m，2H)，2.58-2.77(m，3H)，2.28-2.39(m，3H)，2.10-2.18(m，1H)，1.23-1.94(m，14H)，0.83-0.85(m，1H)，0.51-0.57(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游離形)Mass(ESI)479(M++1)實(shí)施例70N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-2，3-二苯基馬來(lái)酰亞胺·酒石酸鹽(化合物70)的合成 70按照實(shí)施例11記載的方法，用2，3-二苯基馬來(lái)酸酐代替酞酸酐、用甲苯溶劑代替DMF，得到標(biāo)題化合物70的游離形98mg(收率58％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物70。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.49(d，4H，J＝7.2Hz)，7.33-7.39(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，5.20(d，1H，J＝8.0Hz)，4.08(ddd，1H，J＝4.4，8.2，13.0Hz)，3.13(d，1H，J＝5.2Hz)，3.06(d，1H，J＝18.4Hz)，2.61-2.94(m，3H)，2.31-2.40(m，3H)，2.14(dt，1H，J＝3.2，10.3Hz)，1.71(d，1H，J＝12.8Hz)，1.47-1.53(m，3H)，0.82-0.89(m，1H)，0.53-0.55(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游離形)Mass(ESI)574(M+)實(shí)施例71N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-2-苯基-琥珀酰亞胺·酒石酸鹽(非對(duì)映異構(gòu)體混合物)(化合物71)的合成71 按照實(shí)施例11記載的方法，用2-苯基琥珀酸酐代替酞酸酐、用甲苯溶劑代替DMF，得到標(biāo)題化合物71的游離形(非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物)113mg(收率78％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物71。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.23-7.37(m，5H)，6.73(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，5.17(d，1H，J＝8.0Hz)，4.08(m，2H)，3.10-3.27(m，2H)，3.03(d，1H，J＝18.8Hz)，2.58-2.87(m，4H)，2.31-2.38(m，3H)，2.12(dt，1H，J＝3.2，10.3Hz)，1.68(d，1H，J＝12.8Hz)，1.37-1.50(m，3H)，0.82.0.89(m，1H)，0.53-0.55(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游離形)Mass(ESI)500(M+)
實(shí)施例72N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-3，4，5，6-四氫酞酰亞胺·甲磺酸鹽(化合物72)的合成72 按照實(shí)施例11記載的方法，用6α-那侖胺代替6β-納爾索胺、用3，4，5，6-四氫酞酸酐代替酞酸酐、用溶劑甲苯代替DMF，加熱回流22小時(shí)，得到標(biāo)題化合物72的游離形18mg(收率13％)。將其制成甲磺酸酸鹽，得到標(biāo)題化合物72。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，4.61(1H，dt，J＝14.2，4.0Hz)，4.55(1H，m)，3.12(1H，d，J＝6.6Hz)，3.05(1H，d，J＝18.5Hz)，2.6-2.7(2H，m)，2.2-2.4(8H，m)，2.05-2.10(1H，m)，1.7-1.8(5H，m)，1.6(1H，m)，1.40-1.55(2H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(ESI)476(M+)實(shí)施例73N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氫酞酰亞胺·甲磺酸鹽(化合物73)的合成 73
按照實(shí)施例11記載的方法，用6β-那侖胺代替6β-納爾索胺、用3，4，5，6-四氫酞酸酐代替酞酸酐、用溶劑甲苯代替DMF，得到標(biāo)題化合物73的游離形216mg(收率71％)。將其制成甲磺酸酸鹽，得到標(biāo)題化合物73。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.35-1.46(3H，m)，1.64(1H，m)，1.76(4H，br)，2.26(1H，dd，J＝12.4，4.8Hz)，2.33(5H，br)，2.54-2.65(3H，m)，2.92(1H，br)，3.07(1H，d，J＝18.4Hz)，3.13(3H，brd，J＝6.0Hz)，3.82(1H，ddd，J＝12.8，8.4，4.8Hz)，5.04(1H，d，J＝8.4Hz)，5.16(2H，brd，J＝20.4Hz)，5.20(1H，d，J＝10.8Hz)，5.80(1H，ddt，J＝16.8，10.0，6.8Hz)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)(游離形)Mass(ESI)463(M++1)實(shí)施例74N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-3，4，5，6-四氫酞酰亞胺·甲磺酸鹽(化合物74)的合成 74按照實(shí)施例11記載的方法，用6α-那侖胺代替6β-納爾索胺、用3，4，5，6-四氫酞酸酐代替酞酸酐、用溶劑甲苯代替DMF，加熱回流20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物74的游離形30mg(收率21％)。將其制成甲磺酸酸鹽，得到標(biāo)題化合物74。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，6.60(d，1H，J＝8.3Hz)，5.83(m，1H)，5.22(d，1H，J＝17.3Hz)，5.19(d，1H，J＝10.0Hz)，4.60-4.64(m，1H)，4.56(d，1H，J＝3.2Hz)，3.09-3.13(m，3H)，2.97(d，1H，J＝6.6Hz)，2.65(dd，1H，J＝6.6，16.8Hz)，2.58(d，1H，J＝7.8Hz)，2.25-2.34(m，5H)，2.06-2.13(m，1H)，1.77-1.82(m，4H)，1.64(d，1H，J＝9.5Hz)，1.43-1.54(m，2H)(游離形)Mass(ESI)463(M++1)實(shí)施例75N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-2，3-二甲基馬來(lái)酰亞胺·酒石酸鹽(化合物75)的合成75 把6β-納爾索胺100mg(0.29mmol)溶于醋酸10mL，添加2，3-二甲基馬來(lái)酸酐110mg(0.88mmol)，于125℃攪拌20小時(shí)。把反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫，用蒸發(fā)器濃縮該反應(yīng)混合溶液后，把飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應(yīng)殘?jiān)?，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用水、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物75的游離形36mg(收率27％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物75。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(brs，1H)，6.60(brs，1H)，5.02(brd，1H，J＝7.1Hz)，3.81-3.87(m，1H)，3.47(brd，1H，J＝5.4Hz)，3.01-3.09(brm，2H)，2.64(brs，2H)，2.59(brs，1H)，2.37(brd，2H，J＝6.4Hz)，2.12(brt，1H，J＝12.2Hz)，1.96(s，6H)，1.65(brd，1H，J＝13.2Hz)，1.36-1.47(brm，3H)，0.84(brs，1H)，0.52-0.54(brm，2H)，0.13(brs，2H)(游離形)
Mass(ESI)451(M++1)實(shí)施例76N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6α-基)-2，3-二甲基馬來(lái)酰亞胺·酒石酸鹽(化合物76)的合成76 按照實(shí)施例75中記載的方法，用6α-那侖胺代替6β-納爾索胺，得到標(biāo)題化合物76的游離形8mg(收率7.5％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物76。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.78(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56(d，1H，J＝8.1Hz)，4.61(dt，1H，J＝3.9，14.2Hz)，4.54(d，1H，J＝3.9Hz)，3.12(d，1H，J＝6.6Hz)，3.04(d，1H，J＝18.3Hz)，2.60-2.78(brm，2H)，2.22-2.41(m，4H)，1.99-2.12(m，1H)，1.95(s，6H)，1.74-1.83(m，1H)，1.58-1.66(brm，1H)，1.50(dd，1H，J＝9.3，14.9Hz)，1.37-1.44(m，1H)，0.81-0.90(m，1H)，0.53-0.57(m，2H)，0.11-0.15(m，2H)(游離形)Mass(ESI)451(M++1)實(shí)施例77N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氫酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物77)的合成
77把6β-納爾索胺113mg(0.33mmol)溶于氯仿3.3mL，添加3，4，5，6-四氫酞酸酐58mg(0.38mmol)、三乙胺114μl(0.82mmol)，于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，往該反應(yīng)溶液中添加三乙胺234μl(1.68mmol)、醋酸酐158μl(1.68mmol)，加熱回流1小時(shí)。然后，放置冷卻至室溫，用蒸發(fā)器濃縮反應(yīng)混合液后，添加甲醇3mL、28％氨水300μl，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，往反應(yīng)溶液中添加水，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用水、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物77的游離形121mg(收率77％)。將其制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物77。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.12(2H，m)，0.52(2H，m)，0.84(1H，m)，1.43(3H，m)，1.65(1H，m)，1.76(4H，br)，2.12(3H，td，J＝12.0，3.6Hz)，2.26-2.38(7H，m)，2.63(3H，m)，3.03(1H，d，J＝18.4Hz)，3.08(1H，d，J＝5.6Hz)，3.83(1H，ddd，J＝13.2，8.4，3.6Hz)，5.05(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)(游離形)Mass(ESI)477(M++1)實(shí)施例78N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-順式-1，2，3，6-四氫酞酰亞胺·甲磺酸鹽(化合物78)的合成 78
按照實(shí)施例77中記載的方法，用順式-1，2，3，6-四氫酞酸酐代替3，4，5，6-四氫酞酸酐，得到標(biāo)題化合物78的單體13mg(收率11％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.10(2H，m)，0.51(2H，m)，0.83(1H，m)，1.12(1H，t，J＝7.2Hz)，1.18(1H，t，J＝72Hz)，1.25(1H，m)，1.42(2H，dd，J＝13.2，3.0Hz)，1.62(2H，brdt，J＝13.2，3.3Hz)，2.07-2.24(3H，m)，2.28(1H，dd，J＝12.3，4.8Hz)，2.35(2H，d，J＝6.3Hz)，2.55-2.69(4H，m)，3.05-3.09(3H，m)，3.88(1H，ddd，J ＝13.2，8.1，4.8Hz)，5.06(2H，brd，J＝8.1Hz)，5.91(2H，t，J＝3.0Hz)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz)(游離形)Mass(ESI)477(M++1)實(shí)施例79N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-1，2-環(huán)丙二羧酰亞胺·甲磺酸鹽(化合物79)的合成79 按照實(shí)施例77中記載的方法，用1，2-環(huán)丙二羧酸酐代替3，4，5，6-四氫酞酸酐，得到標(biāo)題化合物79的游離形5mg(收率5％)。將其制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物79。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.18(2H，m)，0.57(2H，m)，0.89(3H，m)，1.25-1.45(8H，m)，1.53(1H，ddd，J＝12.9，7.8，4.5Hz)，1.69(1H，brd，J＝13.5Hz)，2.19(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)，2.48(2H，dd，J＝7.8，3.6Hz)，2.61-2.70(2H，m)，3.70(1H，m)，4.99(1H，d，J＝8.1Hz)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)(free form)Mass(ESI)437(M++1)
實(shí)施例80N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-2，3-吡啶二羧酰亞胺·甲磺酸鹽(化合物80)的合成80 把6β-納爾索胺113mg(0.33mmol)溶于氯仿3.3mL，添加2，3-吡啶二羧酸酐57mg(0.38mmol)、三乙胺136μl(0.97mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，往該反應(yīng)溶液中添加三乙胺227μl(1.63mmol)、醋酸酐154μl(1.63mmol)，加熱回流3小時(shí)。放置冷卻至室溫，往反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用水、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。
把該反應(yīng)物溶于丙酮3mL，添加3N鹽酸1.5mL，加熱回流27小時(shí)。然后，往反應(yīng)溶液中加水，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用水、飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物80的游離形13mg(收率8％)。將其制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物80。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.13(2H，m)，0.54(2H，m)，0.87(1H，m)，1.49(3H，m)，1.73(2H，brd，J＝13.2Hz)，1.99(1H，d，J＝16.1Hz)，2.38(5H，m)，2.67(2H，d，J ＝6.1Hz)，3.07(1H，d，J＝9.8Hz)，3.15(1H，br)，4.15(1H，ddd，J＝12.7，8.8，4.8Hz)，5.17(1H，d，J＝7.3Hz)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，8.98(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)(游離形)Mass(ESI)474(M++1)
實(shí)施例812-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-4-氟-2，3-二氫-異吲哚-1-酮·甲磺酸鹽(化合物81)的合成81 按照實(shí)施例25及28中記載的方法，用實(shí)施例17中得到的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-氟酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物81的游離形11mg(收率13％2步)。將其制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物81。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.14(2H，m)，0.54(2H，m)，0.85(1H，m)，1.47-1.73(4H，m)，2.13-2.29(4H，m)，2.38(2H，d，J＝6.3Hz)，2.59-2.67(2H，m)，3.05(1H，d，J＝18.9Hz)，3.10(1H，d，J＝5.4Hz)，4.25(1H，ddd，J＝13.5，8.1，4.8Hz)，4.53(3H，m)，4.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，t，J＝8.7Hz)，7.42-7.49(1H，m)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)(游離形)Mass(ESI)477(M++1)實(shí)施例822-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-6-氟-2，3-二氫-異吲哚-1-酮·甲磺酸鹽(化合物82)的合成 82
按照實(shí)施例25及28中記載的方法，用實(shí)施例16中得到的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-氟-酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物82的游離形19mg(收率25％2步)。將其制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物82。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.13(2H，m)，0.53(2H，m)，0.85(1H，m)，1.47-1.72(4H，m)，2.15-2.27(4H，m)，2.39(2H，d，J＝6.3Hz)，2.59-2.67(2H，m)，3.06(1H，d，J＝18.6Hz)，3.12(1H，d，J＝5.4Hz)，4.23(1H，ddd，J＝12.9，8.4，3.6Hz)，4.46(3H，m)，4.66(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.11-7.82(3H，m)(游離形)Mass(ESI)477(M++1)實(shí)施例832-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3，4，5，6，7-六氫-異吲哚-1-酮·酒石酸鹽(化合物83)的合成 83按照實(shí)施例25及28中記載的方法，用實(shí)施例77中得到的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氫酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物83的游離形16mg(收率43％2步)。將其制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物83。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.75(d，1H，J＝8.3Hz)，6.58(d，1H，J＝8.3Hz)4.54(d，1H，J＝8.1Hz)，4.06(ddd，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，3.93(d，1H，J＝18.8Hz)，3.85(d，1H，J＝18.8Hz)，3.09(bs，1H)，3.03(d，1H，J＝18.3Hz)，2.65-2.59(m，2H)，2.06-2.39(m，9H)，1.47-1.74(m，8H)，0.83-0.85(m，1H)，0.52-0.54(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游離形)Mass(ESI)463(M++1)實(shí)施例842-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3，4，5，6，7-六氫-異吲哚-1-酮·甲磺酸鹽(化合物84)的合成84 按照實(shí)施例25及28中記載的方法，用實(shí)施例73中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氫酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物84的游離形77mg(收率52％2步)。將其制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物84。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.41-1.80(8H，m)，2.07-2.29(7H，m)，2.51(1H，br)，2.60(1H，dd，J＝18.0，5.6Hz)，2.90(1H，d，J＝5.6Hz)，3.07(1H，d，J＝18.0Hz)，3.12(3H，brd，J＝6.0Hz)，3.88(1H，d，J＝18.8Hz)，3.96(1H，d，J＝18.8Hz)，4.15(1H，ddd，J＝12.8，7.6，4.4Hz)，4.45(1H，d，J＝8.0Hz)，5.15(2H，brd，J＝10.0Hz)，5.21(1H，d，J＝16.8Hz)，5.79(1H，ddt，J＝16.8，10.0，6.4Hz)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)(游離形)Mass(ESI)449(M++1)
實(shí)施例852-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6α-基)-2，3，4，5，6，7-六氫-異吲哚-1-酮·酒石酸鹽(化合物85)的合成85 按照實(shí)施例25及28中記載的方法，用實(shí)施例74中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氫酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物85的游離形8mg(收率40％2步)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物85。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.57(d，1H，J＝8.3Hz)，5.80-5.84(m，1H)，5.18-5.25(m，2H)，4.86(d，1H，J＝2.0Hz)，4.78-4.82(m，1H)3.70-3.77(m，2H)，3.09-3.15(m，3H)，2.96(d，1H，J＝7.0Hz)，2.57-2.67(m，2H)，2.25-2.30(m，5H)，1.73-1.87(m，5H)，1.48-1.57(m，2H)，1.25-1.29(m，3H)(游離形)Mass(ESI)449(M++1)實(shí)施例862-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮·酒石酸鹽(化合物86)的合成
86按照實(shí)施例25及28中記載的方法，用實(shí)施例13中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物86的游離形10mg(收率6.9％2步)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物86。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.85(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.4-7.5(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，5.75-5.85(1H，m)，5.15-5.25(2H，m)，4.66(1H，d，J＝8.0Hz)，4.54(1H，d，J＝16.6Hz)，4.46(1H，d，J＝16.6Hz)，4.25-4.30(1H，m)，3.15(1H，d，J＝6.6Hz)，3.10(1H，d，J＝18.3Hz)，2.94(1H，d，J＝5.6Hz)，2.5-2.7(2H，m)，2.2-2.3(3H，m)，1.5-1.7(5H，m)(游離形)Mass(ESI)445(M++1)實(shí)施例872-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮·酒石酸鹽(化合物87)的合成 87
按照實(shí)施例25及28中記載的方法，用實(shí)施例64中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物87的游離形7mg(收率13％2步)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物87。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.90(d，1H，J＝7.1Hz)，7.51(t，1H，J＝7.1Hz)，7.46(t，1H，J＝7.1Hz)，7.37(d，1H，J＝7.1Hz)，6.78(d，1H，J＝8.1Hz)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，5.80-5.87(m，1H)，5.18-5.25(m，2H)，4.95-5.02(m，2H)，4.69(d，1H，J＝17.3Hz)，4.33(d，1H，J＝17.3Hz)，3.10-3.15(m，3H)，2.98(d，1H，J＝6.6Hz)，2.65(dd，1H，J＝7.6，18.4Hz)，2.56(d，1H，J＝6.6Hz)，2.26-2.28(m，2H)，1.85-1.91(m，1H)，1.49-1.60(m，5H)(游離形)Mass(ESI)445(M++1)實(shí)施例88、892-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，1-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-7-氟-2，3-二氫-異吲哚-1-酮·甲磺酸鹽(化合物88)，及2-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-氟-2，3-二氫-異吲哚-1-酮·甲磺酸鹽(化合物89)的合成8889 按照實(shí)施例25及28中記載的方法，用實(shí)施例62中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-氟酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物88的游離形23mg(收率8個(gè)％2步)，及標(biāo)題化合物89的游離形52mg(收率15％2步)。將其分別制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物88及標(biāo)題化合物89。
化合物881H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.45-1.68(3H，m)，2.12-2.33(4H，m)，2.55(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝18.6，5.8Hz)，2.94(1H，d，J＝5.8Hz)，3.09(1H，d，J＝18.6Hz)，3.14(3H，brd，J＝6.4Hz)，4.25(1H，ddd，J＝13.2，8.6，4.6Hz)，4.48(1H，d，J＝17.1Hz)，4.52(1H，d，J＝17.1Hz)，4.67(1H，d，J＝8.3Hz)，5.13-5.26(3H，m)，5.81(1H，m)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.68(3H，m)(游離形)Mass(ESI)463(M++1)化合物891H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.45-1.72(3H，m)，2.20-2.32(4H，m)，2.54(1H，br)，2.64(1H，dd，J＝18.6，5.8Hz)，2.93(1H，d，J＝5.8Hz)，3.10(1H，d，J＝18.6Hz)，3.15(3H，brd，J＝6.4Hz)，4.27(1H，m)，4.44-4.68(3H，m)，5.19(3H，m)，5.81(1H，m)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06-7.55(3H，m)(游離形)Mass(ESI)463(M++1)實(shí)施例902-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-6-氟-2，3-二氫-異吲哚-1-酮·甲磺酸鹽(化合物90)的合成90 按照實(shí)施例25及28中記載的方法，用實(shí)施例58中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-氟酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物90的游離形86mg(收率48％2步)。將其制成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物90。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.48(1H，m)，1.56(1H，m)，1.67(1H，m)，2.08-2.29(4H，m)，2.53(1H，d，J＝7.2Hz)，2.63(1H，dd，J＝18.4，5.6Hz)，2.93(1H，d，J＝5.2Hz)，3.10(1H，d，J＝18.4Hz)，3.14(3H，brd，J＝6.8Hz)，4.23(1H，m)，4.40-4.51(2H，m)，4.66(1H，d，J＝8.4Hz)，5.15-5.24(3H，m)，5.81(1H，ddt，J＝23.2，16.8，6.4Hz)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)7.03-7.75(3H，m)(游離形)Mass(ESI)463(M++1)實(shí)施例91N-(14-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物91)的合成91 把實(shí)施例11中得到的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺100mg(0.21mmol)溶于吡啶2.5mL，添加醋酸酐5.0mL，于80℃攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后，添加甲苯5mL，反復(fù)進(jìn)行5次濃縮操作，得到粗產(chǎn)物N-(3，14-二乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6β-基)-酞酰亞胺。
把該粗產(chǎn)物溶于乙醇10mL，添加28％氨水1mL，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。往該反應(yīng)混合液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物91的游離形50mg(收率46％2步)。將其制成酒酸鹽，得到標(biāo)題化合物91。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，5.15(1H，d，J＝8.1Hz)，4.39(1H，d，J＝5.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.08(1H，d，J＝18.3Hz)，2.65-2.70(2H，m)，2.4-2.6(3H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.22(3H，s)，2.14(1H，dt，J＝11.9，3.9Hz)，1.4-1.5(3H，m)，0.7-0.8(1H，m)，0.5(2H，m)，0.05-0.10(2H，m)(游離形)Mass(ESI)514(M+)實(shí)施例92N-(14-乙酰氧基-17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物92)的合成92 按照實(shí)施例91中記載的方法，把實(shí)施例13中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺。得到標(biāo)題化合物92的游離形66mg(收率30％2步)。將其制成酒酸鹽，得到標(biāo)題化合物92。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.66(1H，d，J＝8.1Hz)，5.7-5.8(1H，m)，5.1-5.2(2H，m)，5.15(1H，d，J＝8.0Hz)，4.23(1H，d，J＝5.1Hz)，4.05-4.15(1H，m)，3.05-3.15(2H，m)，2.4-2.7(5H，m)，2.22(3H，s)，2.1-2.2(2H，m)，1.7(1H，m)，1.4-1.5(2H，m)(游離形)Mass(ESI)500(M+)
實(shí)施例93N-(14-乙酰氧基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-羥基嗎啡烷-6β-基)-2，3，4，5，6，7-六氫異吲哚-1-酮·酒石酸鹽(化合物93)的合成93 按照實(shí)施例91中記載的方法，用實(shí)施例83中得到的2-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3，4，5，6，7-六氫-異吲哚-1-酮酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺。得到標(biāo)題化合物93的游離形38mg(收率58％2步)。將其制成酒酸鹽，得到標(biāo)題化合物93。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.76(d，1H，J＝8.2Hz)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，4.69(d，1H，J＝8.1Hz)，4.35(m，1H)，3.91(s，2H)，3.03-3.08(m，2H)，2.49-2.74(m，3H)，2.16-2.35(m，11H)，1.95-2.04(m，1H)，1.71-1.73(m，3H)，1.35-1.49(m，4H)，0.73-0.80(m，1H)，0.46-0.58(m，2H)，0.08-0.09(m，2H)(游離形)Mass(ESI)504(M+)實(shí)施例94N-(4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-丙基-嗎啡烷-63-基)-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物94)的合成 94
把實(shí)施例13中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺50mg(0.11mmol)溶于二氯甲烷10mL，添加10％的Pd/C 10mg，在氫氣氛圍氣中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用凝膠滲透色譜加以純化。得到標(biāo)題化合物94的游離形49mg(收率100％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物94。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，5.17(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.10(1H，d，J＝18.5Hz)，2.7-2.9(2H，m)，2.54(1H，dd，J＝12.0，4.0Hz)，2.3-2.5(4H，m)，2.15(1H，m)，1.4-1.7(6H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)(游離形)Mass(ESI)461(M++1)實(shí)施例95-1N-(4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺(化合物295)的合成 295把甲苯-4-磺酸-(4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-酯321mg(0.70mmol)溶于DMF 15mL，添加酞酰胺鉀196mg，于80℃攪拌15小時(shí)，再于140℃攪拌20小時(shí)。把反應(yīng)液放置冷卻至室溫，往反應(yīng)混合液加水，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物116mg(收率38％)。
Mass(ESI)431(M++1)。
實(shí)施例95-2N-(4，5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物95)的合成95 把實(shí)施例95-1中得到的N-(4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6β-基)-酞酰亞胺44mg溶于二氯甲烷5mL，于-30℃添加三溴化硼0.32ml，于0℃攪拌3小時(shí)。然后，往該反應(yīng)液添加氨水溶液2mL，攪拌1小時(shí)。然后，往該反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物95的游離形16mg(收率37％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物95。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.97-8.03(m，2H)，7.86-7.92(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8.2Hz)，6.63(d，1H，J＝8.2Hz)，5.07(d，1H，J＝8.2Hz)，4.12-4.20(ddd，1H，J＝4.1，8.2，13.2Hz)，3.33-3.75(m，1H)，3.18(d，1H，J＝18.5Hz)，2.77(dd，1H，J ＝3.2，11.7Hz)，2.52-2.53(m，5H)，2.31-2.45(m，2H)，2.16(dt，1H，J＝4.7，12.3Hz)，1.71-1.87(m，3H)，1.21-1.34(m，1H)(游離形)Mass(ESI)417(M++1)實(shí)施例96N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-羥基-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物96)的合成
96按照實(shí)施例11中記載的方法，用3-羥基酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物96的游離形23mg(收率16％)。將其制成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物96。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)9.03(brs，1H)，7.62(t，1H，J＝7.9Hz)，7.25(dd，2H，J＝7.3，16.4Hz)，6.60(dd，2H，J＝7.8，14.4Hz)，5.04(d，1H，J＝8.2Hz)，3.77-3.85(m，1H)，3.34(brs，1H)，2.98-3.07(m，2H)，2.31-2.64(m，4H)，1.96-2.02(m，1H)，1.57(d，1H，J＝12.5Hz)，1.41-1.43(m，2H)，1.25(d，1H，J＝10.3Hz)，0.79-0.93(m，1H)，0.48(d，2H，J＝7.9Hz)，0.14(d，2H，J＝4.4Hz)(游離形)Mass(ESI)489(M++1)實(shí)施例97-1N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亞胺(化合物297)的合成 297按照實(shí)施例11中記載的方法，用3-硝基酞酸酐代替酞酸酐，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物151mg。
Mass(ESI)518(M++1)
實(shí)施例97-2N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-氨基-酞酰亞胺·甲磺酸鹽(化合物97)的合成97 把實(shí)施例97-1中作為粗產(chǎn)物得到的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亞胺150mg，溶于甲醇10mL，添加10％的Pd/C 20mg后，在氫氣氛中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，濾液進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物97的游離形22mg(收率10％2步)。將其作成甲磺酸鹽，得到標(biāo)題化合物97。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.92(s，2H)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝7.8Hz)，5.11(d，1H，J＝8.7Hz)，4.05-4.08(m，1H)，3.11(t，2H，J＝5.7Hz)，3.03(s，1H)，2.59-2.71(m，3H)，2.29-2.39(m，3H)，2.09-2.17(m，2H)，1.69-1.73(m，2H)，1.44-1.48(m，2H)，0.86-0.88(m，1H)，0.53-0.55(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游離形)Mass(ESI)488(M++1)實(shí)施例98-1N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亞胺(化合物298)的合成 298
按照實(shí)施例11中記載的方法，用4-硝基酞酸酐代替酞酸酐，得到作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
Mass(ESI)518(M++1)實(shí)施例98-2N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-氨基-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物98)的合成98 按照實(shí)施例97-2中記載的方法，用實(shí)施例98-1中作為粗產(chǎn)物得到的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亞胺代替N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物98的游離形10mg(收率15％2步)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物98。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.56(brs，1H)，7.00(brs，1H)，6.72-6.80(brm，2H)，6.60(brs，1H)，5.12(d，1H，J＝8.2Hz)，4.40-4.58(m，2H)，4.00(brs，1H)，3.70(brs，1H)，2.86-3.07(m，3H)，2.63-2.95(m，2H)，2.34(brs，1H)，1.23-2.11(m，4H)，0.86(brs，1H)，0.50(brs，2H)，0.11(brs，2H)(游離形)Mass(ESI)488(M++1)實(shí)施例99-1N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亞胺(化合物299)的合成
299按照實(shí)施例11中記載的方法，用6β-那侖胺代替6β-納爾索胺、用4-硝基酞酸酐代替酞酸酐，得到作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
Mass(ESI)518(M++1)。
實(shí)施例99-2N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-氨基-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物99)的合成99 把實(shí)施例99-1中作為粗產(chǎn)物得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亞胺，溶于乙醇10mL，添加氯化錫2水合物，于80℃攪拌8小時(shí)。往該反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物99的游離形15mg(收率8％2步)。將其作為酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物99。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.55(d，1H，J＝7.6Hz)，6.99(s，1H)，6.75-6.79(m，2H)，6.62(d，1H，J＝8.2Hz)，5.73-5.87(m，1H)，5.15-5.23(brs，3H)，4.50(brs，2H)，3.95-4.04(m，1H)，313(d，2H，J＝6.2Hz)，3.05(s，1H)，2.93(d，1H，J＝5.3Hz)，2.52-2.75(m，2H)，2.11-2.30(m，2H)，1.64-1.67(m，1H)，1.37-1.50(m，3H)，1.21-1.26(m，1H)(游離形)Mass(ESI)474(M++1)
實(shí)施例100-1N-(17-烯內(nèi)基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亞胺(化合物300)的合成 300按照實(shí)施例11中記載的方法，用6β-那侖胺代替6β-納爾索胺、用3-硝基酞酸酐代替酞酸酐，得到作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
Mass(ESI)504(M++1)。
實(shí)施例100-2N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-氨基-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物100)的合成 100按照實(shí)施例97-2中記載的方法，用實(shí)施例100-1中作為粗產(chǎn)物得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亞胺代替N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亞胺，得到標(biāo)題化合物100的游離形12mg(收率25％2步)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物100。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.33(dd，1H，J＝7.3，8.2Hz)，7.09(d，1H，J＝7.0Hz)，6.76(d，2H，J＝8.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.2Hz)，5.74-5.87(m，1H)，5.32(s，1H)，5.20(dd，2H，J＝1.5，17.2Hz)，5.13(d，1H，J＝8.2Hz)，3.95-4.03(m，1H)，3.13(d，2H，J＝6.4Hz)，3.06(s，1H)，2.93(d，1H，J＝5.6Hz)，2.52-2.79(m，2H)，2.10-2.35(m，2H)，1.63-1.69(m，1H)，1.41-1.53(m，3H)，1.23(t，1H，J＝7.0Hz)(游離形)Mass(ESI)474(M++1)實(shí)施例101N-(4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-丙基-嗎啡烷-6β-基)-3-氨基-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物101)的合成 101把實(shí)施例100-1中作為粗產(chǎn)物得到的N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亞胺，溶于甲醇，添加10％Pd/C，在氫氣氛圍中于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。把該反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物101的游離形10mg(收率53％2步)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物101。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，7.09(d，1H，J＝7.2Hz)，6.77(d，2H，J＝8.1Hz)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz)，5.33(bs，2H)，5.14(d，1H，J＝7.8Hz)，4.00(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，3.10(d，1H，J＝18.0Hz)，2.90(d，1H，J＝5.5Hz)，2.15-2.79(m，8H)，1.26-1.70(m，8H)(游離形)Mass(ESI)476(M++1)
實(shí)施例102-1N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-3-羥基-酞酰亞胺(化合物302)的合成 302按照實(shí)施例11中記載的方法，用6β-氨基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-14-醇166mg(0.44mmol)代替6β-納爾索胺、用3-羥基酞酸酐代替酞酸酐、用甲苯溶劑代替DMF，加熱回流20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物302119mg(收率52％)。
Mass(ESI)533(M++1)。
實(shí)施例102-2N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-3-甲氧基-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物102)的合成 102把實(shí)施例102-1中得到的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-3-羥基-酞酰亞胺119mg(0.22mmol)溶于DMF 5mL，添加碳酸鉀93mg、碘甲烷0.02mg，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。往該反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到作為粗產(chǎn)物的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-3-甲氧基-酞酰亞胺112mg。
把得到的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-3-甲氧基-酞酰亞胺112mg溶于甲醇10mL、氯仿4mL，于0℃滴加濃鹽酸0.1mL后，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。往該反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物102的游離形115mg(收率100％2步)。將其作為酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物102。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.64(dd，1H，J＝7.3，8.2Hz)，7.42(d，1H，J＝7.3Hz)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，6.74(d，1H，J＝7.9Hz)，6.60(d，1H，J＝8.2Hz)，5.18(d，1H，J＝8.2Hz)，3.98-4.07(m，4H)，2.58-3.10(m，5H)，2.26-2.38(m，3H)，2.12(dt，1H，J＝3.5，12.0Hz)，1.64-1.70(m，1H)，1.42-1.53(m，3H)，0.78-0.91(m，1H)，0.49-0.55(m，2H)，0.10-0.14(m，2H)(游離形)Mass(ESI)503(M++1)實(shí)施例103N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-1，2-二氫-吲唑-3-酮·酒石酸鹽(化合物103)的合成 103把6β-納爾索胺100mg(0.29mmol)溶于THF 10mL，添加碳酸鈉132mg及2-硝基苯甲酰氯108mg，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮溶劑后，添加乙醇5mL及1N NaOH水溶液4mL，于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，添加Zn粉，加熱回流3小時(shí)。把反應(yīng)液放置冷卻至室溫，往該反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物103的游離形29mg(收率22％)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物103。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17(t，1H，J＝8.0Hz)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，4.89(d，1H，J＝7.7Hz)，4.44(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，3.16(d，1H，J＝5.5Hz)，2.98-3.09(m，3H)，2.61-2.69(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，2.15-2.12(m，2H)，1.27-1.76(m，4H)，0.83-0.85(m，1H)，0.51-0.57(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游離形)Mass(ESI)460(M++1)實(shí)施例104N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮·酒石酸鹽(化合物104)的合成 104把6β-納爾索胺100mg(0.29mmol)溶于THF 10mL，添加碳酸鈉132mg及2-硝基苯甲酰氯108mg，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮溶劑后，添加甲醇5mL及1N NaOH水溶液4mL，于室溫?cái)嚢?0分鐘。往該反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到殘?jiān)?br> 把得到的殘?jiān)苡诩状?mL，添加10％的Pd/C 20mg，在氫氣氛圍中于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把該反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到2-氨基-N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-苯甲酰胺90mg(收率67％)。
將得到的2-氨基-N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-苯甲酰胺80mg溶于二氯甲烷，添加1，1-羰基二咪唑42mg，于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。減壓蒸出溶劑后，添加THF 4mL及1N HCl水溶液4mL，于室溫?cái)嚢?0分鐘。往該反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物104的游離形27mg(收率32％)。將其作為酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物104。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.55(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45(t，1H，J＝7.7Hz)，6.91(t，1H，J＝7.7Hz)，6.84(d，1H，J＝8.2Hz)，6.75(d，1H，J＝8.2Hz)，6.70(d，1H，J＝8.2Hz)，5.62(d，1H，J＝8.2Hz)，4.92(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，2.99-3.18(m，3H)，2.21-2.75(m，5H)，1.45-1.98(m，6H)，0.83-0.85(m，1H)，0.55-0.58(m，2H)，0.16-0.18(m，2H)(游離形)Mass(ESI)488(M++1)實(shí)施例1053-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2-硫氧雜-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮·酒石酸鹽(化合物105)的合成 105按照實(shí)施例104記載的方法，采用1，1’-硫代羰基二咪唑代替1，1’-羰基二咪唑，得到標(biāo)題化合物105的游離形10mg(收率13％2步)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物105。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.91(d，1H，J＝7.4Hz)，7.63(t，1H，J＝7.4Hz)，7.23(t，1H，J＝7.4Hz)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.66(d，1H，J＝8.2Hz)，5.85(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，5.55(d，1H，J＝8.2Hz)，2.98-3.16(m，3H)，2.63-2.71(m，2H)，
2.17-2.47(m，4H)，1.52-1.74(m，5H)，0.86-0.90(m，1H)，0.53-0.58(m，2H)，0.15-0.18(m，2H)(游離形)Mass(ESI)504(M++1)實(shí)施例1062-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-4H-異喹啉-1，3-二酮·酒石酸鹽(化合物106)的合成 106按照實(shí)施例11記載的方法，采用高鄰苯二酸酐代替酞酸酐、吡啶代替三乙胺、甲苯代替DMF作溶劑，加熱回流10小時(shí)，得到標(biāo)題化合物106的游離形12mg(收率17％)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物106。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.21(d，1H，J＝7.4Hz)，7.58(t，1H，J＝7.4Hz)，7.44(t，1H，J＝7.4Hz)，7.25(d，1H，J＝7.4Hz)，6.72(d，1H，J＝8.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.2Hz)，5.32(d，1H，J＝8.2Hz)，4.80(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，4.06(s，2H)，2.89-3.12(m，3H)，2.59-2.69(m，3H)，2.10-2.40(m，4H)，1.24-1.70(m，4H)，0.84-0.90(m，1H)，0.51-0.57(m，2H)，0.13-0.16(m，2H)(游離形)Mass(ESI)487(M++1)實(shí)施例1072-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-苯并[1，3，2]二噻唑-1，1，3，3-四氧化物·甲磺酸鹽(化合物107)的合成
107把6β-氨基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-14-醇117mg(0.30mmol)溶于二氯甲烷5mL，添加三乙胺0.04mL(0.29mmol)、苯-1，2-二磺酰-二氯化物79mg(0.31mmol)，加熱回流1小時(shí)。把反應(yīng)液于室溫放置冷卻，往該反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到作為粗產(chǎn)物的2-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-苯并[1，3，2]二噻唑-1，1，3，3-四氧化物192mg。
把得到的粗產(chǎn)物192mg溶于1，4-二惡烷3mL，添加濃鹽酸0.3mL、2-丙醇1mL，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。往該反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物107的游離形76mg(收率46％2步)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物107。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.03-8.00(m，2H)，7.94-7.90(m，2H)，6.79(d，1H，J＝8.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.2Hz)，5.25(d，1H，J＝8.5Hz)，3.95(ddd，1H，J＝4.1，8.5，13.8Hz)，3.10(d，1H，J＝7.6Hz)，3.06(d，1H，J＝19.0Hz)，2.86-2.56(m，3H)，2.38(d，2H，J＝6.4Hz)，2.33(m，1H)，2.15(ddd，1H，J＝3.8，12.0，12.0)，2.01(m，1H)，1.78(m，1H)，1.57-1.43(m，3H)，0.85(m，1H)，0.57-0.51(m，2H)，0.16-0.11(m，2H)(游離形)Mass(ESI)545(M++1)實(shí)施例1082-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-O-砜安息香酸酰亞胺·酒石酸鹽(化合物108)的合成 108把6β-氨基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-14-醇203mg(0.53mmol)溶于氯仿10mL，于0℃添加三乙胺0.15mL及(2-氯磺酰)-苯甲酸甲酯136mg，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后，加熱回流30分鐘。把反應(yīng)液于室溫放置冷卻，往該反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-硫烷]-安息香酸甲酯219mg(收率71％)。
把得到的2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基氧基-嗎啡烷-6β-基)-硫烷]-安息香酸甲酯91mg(0.16mmol)溶于DMF 10mL，添加碳酸鉀362mg，于80℃攪拌3小時(shí)。把反應(yīng)液于室溫放置冷卻后，反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液，得到作為粗產(chǎn)物的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-o-砜安息香酸酰亞胺。
把得到的粗產(chǎn)物溶于2-丙醇2mL及氯仿2mL，添加濃鹽酸0.2mL，于室溫?cái)嚢?3小時(shí)。往反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物108的游離形67mg(收率85％2步)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物108。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.06-8.08(m，1H)，7.82-7.97(m，3H)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，5.28(d，1H，J＝8.3Hz)，3.92(ddd，1H，J＝3.9，8.3，13.1Hz)，3.11(d，1H，J＝5.6Hz)，3.06(d，1H，J＝18.3Hz)，2.78-2.87(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.32-2.39(m，3H)，2.13-2.20(m，1H)，1.46-1.76(m，4H)，0.82-0.88(m，1H)，0.52-0.57(m，2H)，0.12-0.15(m，2H)(游離形)Mass(ESI)509(M++1)實(shí)施例109N-(17-烯丙基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-O-砜安息酸酰亞胺·酒石酸鹽(化合物109)的合成 109按照實(shí)施例108中記載的方法，用17-烯丙基-6β-氨基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-14-醇代替6β-氨基-17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-14-醇，得到標(biāo)題化合物109的游離形8.7mg。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物109。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.99-8.08(m，2H)，7.50-7.92(m，4H)，6.61-6.81(m，2H)，5.74-5.85(m，1H)，5.27(d，1H，J＝8.3Hz)，3.89-3.96(m，1H)，3.08-3.15(m，3H)，2.94-3.03(m，3H)，2.48-2.66(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.13-2.20(m，2H)，1.45-1.75(m，3H)(游離形)Mass(ESI)495(M++1)實(shí)施例110N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-嗎啡烷-6β-基)-2，3-二氫-苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物·酒石酸鹽(化合物110)的合成 110作為實(shí)施例108中間體得到的N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-o-砜安息香酸酰亞胺37mg(0.07mmol)溶于THF5mL，添加1.03M硼烷·THF絡(luò)合物2.0mL，加熱回流3天。放置冷卻至室溫，往該反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧甲氧基-嗎啡烷-6β-基)-2，3-二氫-苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物。
把得到的粗產(chǎn)物溶于2-丙醇3mL及氯仿1mL，添加濃鹽酸0.3mL，于室溫?cái)嚢?3小時(shí)。往該反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物110的游離形22mg(收率67％2步)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物110。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，6.77(d，1H，J＝7.8Hz)，6.62(d，1H，J＝8.3Hz)，4.65(d，1H，J＝8.3Hz)，4.59(s，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.10(d，1H，J＝5.6Hz)，3.04(d，1H，J＝18.3Hz)，2.60-2.67(m，2H)，2.38(d，2H，J＝6.6Hz)，2.21-2.33(m，2H)，2.13-2.19(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)，1.68-1.72(m，1H)，1.50-1.59(m，2H)，0.81-0.86(m，1H)，0.51-0.56(m，2H)，0.10-0.14(m，2H)(游離形)Mass(ESI)495(M++1)
實(shí)施例111N-(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-6β-(吡咯烷-1-基)-嗎啡烷-3，14-二醇·酒石酸鹽(化合物111)的合成 111把納爾索胺·安息香酸鹽200mg(0.43mmol)溶于苯20mL，添加吡咯烷2mL后，用100℃油浴邊共沸除去水邊加熱回流16小時(shí)。把反應(yīng)溶液放置冷卻至室溫后，添如氰硼氫化鈉81mg(1.29mmol)的甲醇溶液10ml，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。往該反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮，得到粗產(chǎn)物。把得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜提純，得到標(biāo)題化合物111的游離形142mg(收率83％)。將其作成酒石酸鹽，得到標(biāo)題化合物111。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，4.66(1H，d，J＝6.9Hz)，3.10(1H，d，J＝5.6Hz)，3.04(1H，d，J＝18.3Hz)，2.5-2.8(6H，m)，2.38(2H，d，J＝6.6Hz)，2.1-2.4(5H，m)，1.90-2.05(1H，m)，1.8(2H，m)，1.7(1H，m)，1.65(1H，m)，1.5(1H，m)，1.4(1H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游離形)Mass(ESI)397(M++1)實(shí)施例112對(duì)大鼠有節(jié)奏的膀胱收縮運(yùn)動(dòng)的抑制效果把SD系雌性大鼠，通過(guò)腹腔給予尿烷(1.0g/kg)進(jìn)行麻醉。從動(dòng)物的尿道口把聚乙烯管插至膀胱，結(jié)扎固定后，從同一根管子適當(dāng)注入生理鹽水(注入速度約0.2mL/min，最大約1.5mL/只)，膀胱呈現(xiàn)有節(jié)奏的運(yùn)動(dòng)。另外，關(guān)于膀胱有節(jié)奏的收縮運(yùn)動(dòng)，通過(guò)插至膀胱的聚乙烯管測(cè)定膀胱內(nèi)壓而監(jiān)測(cè)。穩(wěn)定的有節(jié)奏的收縮運(yùn)動(dòng)確認(rèn)至少有10次后，把被試化合物的各用量溶液以1mL/kg注入靜脈。注射被試化合物10分鐘內(nèi)膀胱內(nèi)壓顯示達(dá)到注射時(shí)膀胱內(nèi)壓的50％以下時(shí)則判定具有膀胱收縮抑制作用，另外，把達(dá)到呈現(xiàn)50％以上膀胱內(nèi)壓的時(shí)間作為有節(jié)奏的膀胱收縮抑制時(shí)間。作為被試化合物的注射溶劑，被試化合物為4、7、8、9、10、13、29、30、31、33、34、75、76、79、80、81、82、84、89、90、91、93、94、95、110及111，用生理鹽水；被試化合物為11、12、14、15、16、17、18、20、21、23、28、46、47、50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、68、69、70、71、72、73、74、77、78、83、85、86、87、88、92、96、97、98、99、100、102、103、104、105、106、107、108及109，用10％二甲基亞砜(DMSO)水溶液；被試化合物1、2、67及101，用20％二甲基亞砜(DMSO)水溶液；被試化合物5及35，用5％的木糖醇水溶液。對(duì)有節(jié)奏的膀胱收縮抑制時(shí)間有影響的10％DMSO水溶液、20％DMSO水溶液、及5％的木糖醇水溶液，用1mL/kg的用量進(jìn)行了探討。結(jié)果示于表6。任何一種化合物，與僅注射所用的溶劑相比，均可確認(rèn)有節(jié)奏的膀胱收縮抑制時(shí)間延長(zhǎng)。
表6




由上述可以證明本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防效果。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的化合物作為無(wú)副作用的新型尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑是有用的。
權(quán)利要求
1.一種用下列通式(I)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物，或者含有以其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽作為有效成分的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑 式中，R1表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)4～7個(gè)的環(huán)烷基烷基、碳數(shù)6～8個(gè)的環(huán)鏈烯基烷基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基、呋喃基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))、噻吩基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))、或吡啶基烷基(烷基部碳數(shù)1～5個(gè))，R2及R3各自獨(dú)立地表示氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯氧基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基，Y、Z獨(dú)立地表示原子價(jià)鍵或-C(＝O)-，-X-表示構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的碳數(shù)為2～7個(gè)的碳鏈(其中，1個(gè)或1個(gè)以上的碳原子可用氮、氧或硫原子取代，而碳鏈上可以含有不飽和鍵)，k表示0～8的整數(shù)，R4為含氮環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的k個(gè)取代基，各自獨(dú)立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的環(huán)烷基烷基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷氧基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，或k個(gè)R4中，表示與同一個(gè)碳原子或硫原子結(jié)合的2個(gè)R4為具有一個(gè)氧原子的羰基或亞砜基、與同一個(gè)碳原子結(jié)合的2個(gè)R4為具有一個(gè)硫原子的硫代羰基、或與同一個(gè)硫原子結(jié)合的4個(gè)R4為具有2個(gè)為氧原子的砜基，或者k個(gè)R4中相鄰的碳原子上分別取代的2個(gè)R4一起為未取代的或被1個(gè)以上取代基R5取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)，R5各自獨(dú)立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，R9表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烯基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、碳數(shù)1～3個(gè)的烴基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，R10、R11相結(jié)合表示-O-、-S-或-CH2-，或R10表示氫、R11表示氫、羥基、碳數(shù)1～5個(gè)的烷氧基、或碳數(shù)1～5個(gè)的鏈烷酰氧基，p表示0～5的整數(shù)，R6表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、或碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基，R7、R8各自獨(dú)立地表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基。
2.權(quán)利要求1所述的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，其中在通式(I)中，Y、Z中僅1種為-C(＝O)-、另一種為原子價(jià)鍵。
3.權(quán)利要求1所述的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，其中在通式(I)中，Y、Z均為-C(＝O)-。
4.權(quán)利要求3所述的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，其中在通式(I)中，R1表示氫、碳數(shù)4～7個(gè)的環(huán)烷基烷基、碳數(shù)6～8個(gè)的環(huán)鏈烯基烷基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基；相鄰的碳上分別取代的2個(gè)R4一起形成未取代的或由1個(gè)或1個(gè)以上取代基R5取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)。
5.權(quán)利要求3所述的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，其中在通式(I)中，R1表示氫、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基或異戊烯基，R2表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基、或丙酰氧基，R3表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，k表示0～6的整數(shù)，2個(gè)R4一起形成未取代的或由1～4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)，R5各自獨(dú)立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8，p表示0～5的整數(shù)，R6表示氫、甲基、乙基、丙基或苯基，R7、R8各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、丙基或芐基，R9表示氫或甲基，R10、R11互相結(jié)合為-O-，或R10為氫，R11為氫、羥基或甲氧基。
6.權(quán)利要求1所述的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，其中在通式(I)中，Y、Z均為原子價(jià)鍵。
7.權(quán)利要求6所述的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，其中在通式(I)中，R1表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、呋喃基烷基(但烷基部的碳數(shù)為1～5個(gè))、噻吩基烷基(但烷基部的碳數(shù)為1～5個(gè))、或吡啶基烷基(但烷基部的碳數(shù)為1～5個(gè))，相鄰的碳上分別取代的2個(gè)R4一起形成未取代的或由1個(gè)或1個(gè)以上取代基R5取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)。
8.權(quán)利要求6所述的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，其中在通式(I)中，R1為氫、甲基、乙基、丙基、芐基、苯乙基、苯丙基、2-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、2-呋喃基丙基、3-呋喃基甲基、3-呋喃基乙基、3-呋喃基丙基、2-硫代苯甲基、2-硫代苯乙基、2-硫代苯丙基、3-硫代苯甲基、3-硫代苯乙基、3-硫代苯丙基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、3-吡啶基甲基、3-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、4-吡啶基甲基、4-吡啶基乙基、或4-吡啶基丙基，R2表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，R3表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，k表示0～6的整數(shù)，2個(gè)R4一起形成未取代的或由1～4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)，另外的R4各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、丙基或芐基，或者與同一個(gè)碳原子結(jié)合的2個(gè)R4形成具有一個(gè)氧原子的羰基，R5各自獨(dú)立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8，p表示0～5的整數(shù)，R6表示氫、甲基、乙基、丙基或苯基，R7、R8各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、丙基或芐基，R9表示氫或甲基，R10、R11互相結(jié)合為-O-，或R10為氫，R11為氫、羥基或甲氧基。
9.一種用于尿頻、尿意緊迫感或尿失禁的治療或預(yù)防方法，其中采用權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽。
10.權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽在尿頻、尿意緊迫感或尿失禁中的使用。
11.一種以下列通式(II)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽 式中，R1、R2、R3、R9、R10、R11的含義同上，R4’、X’、Y’、Z’、k’的含義與前述R4、X、Y、Z、k相同，Y’、Z’同時(shí)為原子價(jià)鍵、X’為-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O(CH2)2-時(shí)，k’必須為1或1以上，另外，Y’、Z’同時(shí)為-C(＝O)-、X’為由2個(gè)碳構(gòu)成的環(huán)結(jié)構(gòu)鏈時(shí)，k’必須為1或1以上，其中，當(dāng)(R4’)k’為苯縮合環(huán)時(shí)，該苯環(huán)必須用R5取代。
12.權(quán)利要求11所述的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，其中，在通式(II)中，Y’、Z’中僅1種為-C(＝O)-、另一種為原子價(jià)鍵。
13.權(quán)利要求11所述的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，其中在通式(II)中，Y’、Z’均為-C(＝O)-。
14.權(quán)利要求13所述的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，其中在通式(II)中，R1表示氫、碳數(shù)4～7個(gè)的環(huán)烷基烷基、碳數(shù)6～8個(gè)的環(huán)鏈烯基烷基、碳數(shù)6～12個(gè)的芳基、碳數(shù)3～7個(gè)的鏈烯基；相鄰的碳上分別取代的2個(gè)R4’一起形成未取代的或由1個(gè)或1個(gè)以上取代基R5取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)。
15.權(quán)利要求13所述的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，其中在通式(II)中，R1表示氫、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基或異戊烯基，R2表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基、或丙酰氧基，R3表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，k’表示0～6的整數(shù)，2個(gè)R4’一起形成未取代的或由1～4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)，R5各自獨(dú)立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8，p表示0～5的整數(shù)，R6表示氫、甲基、乙基、丙基或苯基，R7、R8各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、丙基或芐基，R9表示氫或甲基，R10、R11互相結(jié)合為-O-，或R10為氫，R11為氫、羥基或甲氧基。
16.權(quán)利要求11所述的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，其中在通式(II)中，Y’、Z’均為原子價(jià)鍵。
17.權(quán)利要求16所述的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，其中在通式(II)中，R1表示氫、碳數(shù)1～5個(gè)的烷基、碳數(shù)7～13個(gè)的芳烷基、呋喃基烷基(但烷基部的碳數(shù)為1～5個(gè))、噻吩基烷基(但烷基部的碳數(shù)為1～5個(gè))、或吡啶基烷基((但烷基部的碳數(shù)為1～5個(gè))；相鄰的碳上分別取代的2個(gè)R4’一起形成未取代的或由1個(gè)或1個(gè)以上取代基R5取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)。
18.權(quán)利要求16所述的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，其中在通式(II)中，R1為氫、甲基、乙基、丙基、芐基、苯乙基、苯丙基、2-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、2-呋喃基丙基、3-呋喃基甲基、3-呋喃基乙基、3-呋喃基丙基、2-硫代苯甲基、2-硫代苯乙基、2-硫代苯丙基、3-硫代苯甲基、3-硫代苯乙基、3-硫代苯丙基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、3-吡啶基甲基、3-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、4-吡啶基甲基、4-吡啶基乙基、或4-吡啶基丙基，R2表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，R3表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，k’表示0～6的整數(shù)，2個(gè)R4’一起形成未取代的或由1～4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)，另外的R4’各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、丙基或芐基，或者在同一個(gè)碳原子上結(jié)合的2個(gè)R4’形成含有一個(gè)氧原子的羰基，R5各自獨(dú)立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8，p表示0～5的整數(shù)，R6表示氫、甲基、乙基、丙基或苯基，R7、R8各自獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、丙基或芐基，R9表示氫或甲基，R10、R11互相結(jié)合為-O-，或R10為氫，R11為氫、羥基或甲氧基。
19.一種醫(yī)藥，其中含有權(quán)利要求11～18中任何一項(xiàng)所述的嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽。
20.一種醫(yī)藥組合物，其中含有權(quán)利要求11～18中任何一項(xiàng)所述的嗎啡烷-衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用下列通式(I)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡烷衍生物，或者其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，以及以該衍生物或藥理學(xué)上允許的酸加成鹽作為有效成分的尿頻或尿失禁的治療或預(yù)防劑，進(jìn)一步提供用于該疾患的治療或預(yù)防方法，用于該疾患的使用，式中，R
文檔編號(hào)A61P13/00GK1703415SQ20038010097
公開(kāi)日2005年11月30日 申請(qǐng)日期2003年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月9日
發(fā)明者泉本直樹(shù), 河合孝治, 川村邦昭, 藤村森廣, 駒形俊和 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社