專利名稱：一種治療慢性肝病及抗肝纖維化的中藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療慢性肝炎及抗肝纖維化的中藥，國(guó)際專利分類號(hào)A61K35/78、A61P1/16、A61P31/12。
背景技術(shù)：
病毒性肝炎是一種常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重地危害人民健康和下一代素質(zhì)，特別是乙型肝炎、丙型肝炎易慢性化、纖維化。對(duì)慢性肝病、肝纖維化、肝硬化的治療仍然是世界范圍難治疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性肝病，尤其是慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎與機(jī)體的免疫功能紊亂，細(xì)胞免疫功能低下或缺陷以及病毒在體內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致肝細(xì)胞的損傷有關(guān)。治療主要是抗病毒，提高機(jī)體的免疫功能，保護(hù)肝細(xì)胞促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抗肝纖維化等。據(jù)《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》1995(5)報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)外治療慢性乙肝、慢性丙肝公認(rèn)有效藥物，如干擾素，常用藥為300-600mv/日，連用6-12個(gè)月，療效為30-50％，胸腺素(日達(dá)仙)1.6mg/次，連用6個(gè)月，HbeAg陰轉(zhuǎn)率為39％，而且價(jià)格昂貴。目前主要應(yīng)用于抗肝纖維化的西藥報(bào)導(dǎo)較少。采用中藥治療慢性肝病也在進(jìn)行之中。據(jù)《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》1995(2)、2000(1)報(bào)道，全中氏等報(bào)道自擬抗原湯(當(dāng)歸、白芍、紫胡等)治療慢性肝病總有效率為90％；何氏等應(yīng)用心肝寶(冬蟲夏草分離出)治療慢乙肝總有效率為36.8％，對(duì)照組為16％；朱氏自擬乙肝湯和聚肌跑治療本病并做對(duì)比觀察其有效率為88.4％；王氏等采用中藥復(fù)方丹參治療肝纖維化2年后ALT正常為70％(5)黃氏采用肝炎靈聯(lián)合丹參注射液治療慢乙肝60例，總有效率為86.6％，ALT復(fù)常率為85％，SB復(fù)常率為67.3％；余氏等采用大量丹參治療早期肝硬化也取得了一定療效。研究顯示，中藥對(duì)慢性肝病，肝纖維化的療效是肯定的，但沒有突破性進(jìn)展。目前對(duì)中藥研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道較多，單純用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)行研究，而在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的研究少，單味藥成分研究較多，復(fù)方研究較少，療效令人滿意的較少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能夠有效治療慢性肝炎和肝纖維化的一種治療慢性肝病及抗肝纖維化的中藥。
現(xiàn)代中醫(yī)界對(duì)慢性乙肝，病因機(jī)制比較一致的認(rèn)識(shí)是濕熱毒邪侵襲人體，正氣虛弱，氣血失調(diào)，郁而不適，內(nèi)蘊(yùn)困肝致使肝失疏泄，氣機(jī)郁滿。由于病邪在體內(nèi)羈留日久，耗傷正氣，損及脾腎，形成脾虛不能運(yùn)化水濕，形成痰濁阻滯絡(luò)脈造成瘀血，其病在肝，影響脾腎，氣血陰陽(yáng)；瘀血阻絡(luò)是纖維化形成的具體表現(xiàn)。因此用化瘀解毒，切斷病因，調(diào)整肝脾腎功能，阻斷肝纖維化的形成和發(fā)展及活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)是治療關(guān)鍵。本發(fā)明中的藏紅花、丹參功能活血化瘀、行氣止痛、涼血解毒理氣止痛、柔肝軟堅(jiān)；鱉甲滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)平肝熄風(fēng)；川弓、當(dāng)歸、三七、木香、砂仁，活血行氣，祛淤止血；僵蟲，熄風(fēng)止痛、解毒散結(jié)；黃芪、紅參、枸杞、蛤蚧補(bǔ)氣養(yǎng)血、養(yǎng)補(bǔ)肝腎、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)，三七、丹參等活血化淤促進(jìn)形成的肝纖維化逆轉(zhuǎn)。以上諸藥聯(lián)合應(yīng)用、補(bǔ)而不膩，攻而不乏。雙向調(diào)節(jié)，對(duì)慢性肝病的治療起到了活血化淤、行氣止痛、解毒舒肝、軟堅(jiān)散結(jié)、調(diào)中補(bǔ)氣、補(bǔ)脾益腎的作用，對(duì)慢性肝病及肝纖維化起到了治療作用。
本發(fā)明藥物各組分在下述重量份范圍內(nèi)具有較好療效藏紅花3-9份、蛤蚧3-9份、丹參4-18份、鱉甲9-24份、黃芪9-30份、紅參3-9份、當(dāng)歸1-6份、川芎1-6份、砂仁1-6份、僵蟲1-6份、三七3-9份、枸杞1-9份、木香1-6份。
優(yōu)選為藏紅花6份、蛤蚧克8份、丹參17份、鱉甲12份、黃芪27份、紅參6份、當(dāng)歸4份、川芎3份、砂仁3份、僵蟲3份、三七4份、枸杞3份、木香3份。
最佳為藏紅花5份、蛤蚧克6份、丹參15份、鱉甲10份、黃芪25份、紅參5份、當(dāng)歸2份、川芎2份、砂仁2份、僵蟲2份、三七3份、枸杞2份、木香2份。
本發(fā)明的制備工藝包括以下步驟①將所需原料藥篩選、清潔合格，按上述比例稱量配齊后80℃干燥24小時(shí)(紅花除外)；②加紅花粉碎后過100-120目篩，混合使成均勻細(xì)粉；③將蜂蜜煉中蜜備用；④將藥物細(xì)粉加入適量煉制的蜂蜜均勻攪拌，即每100克粉末加100克煉蜜，制成軟材丸塊，然后搓條、壓丸；⑤將壓制好的蜜丸用蠟紙包好，裝袋；⑥裝入塑料袋的蜜丸，裝箱用鈷60滅菌10-36小時(shí)。
對(duì)藥丸的質(zhì)量要求本發(fā)明為棕褐色蜜丸，味苦；外觀圓整均勻、色澤一致、細(xì)膩?zhàn)虧?rùn)、軟硬適中；按水分檢查規(guī)定，蜜丸所含水分不應(yīng)超過15.0％；本發(fā)明丸重為9克，重量差異限度為±6％；菌檢按衛(wèi)生部藥品檢驗(yàn)法檢驗(yàn)，丸劑含生藥原粉的制劑，1克含細(xì)菌數(shù)不得超過50 000個(gè)，霉菌數(shù)不超過500個(gè)，口服藥品1克或1毫升不得檢出大腸桿菌，不得檢出沽螨。
本發(fā)明的用量、用法為一日三次，每次1丸口服，溫開水送服。
下面是本發(fā)明的方解黃芪為本發(fā)明中君藥，性味甘、溫，歸肺脾經(jīng)，功能補(bǔ)氣、固表、利尿、托毒，主要成分含香豆精、黃酮類化合物、皂甙；丹參，性味苦、微寒，歸心肝經(jīng)，功能祛瘀止痛、活血通經(jīng)，用于徵瘕積聚、肝脾腫大；主要成分含原兒茶酸、丹參酮I II等；紅花，性味辛、溫，歸心肝經(jīng)，功能活血散瘀、徵瘕痞塊；丹參、紅花為臣藥，以助君藥之功；蛤蚧、紅參、川芎、當(dāng)歸、三七、鱉甲、枸杞、僵蟲，以上八味為佐藥，滋陰補(bǔ)氣、活血養(yǎng)血、滋補(bǔ)肝胃、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)、祛風(fēng)解毒、散毒、輔助君臣之功；砂仁、木香為使藥，行中焦之滯，散肝脾之郁、溫中開胃，以助化瘀扶正之功效。
以上諸藥聯(lián)合使用，君臣、佐、使聯(lián)合應(yīng)用，補(bǔ)而不膩，攻而不乏，雙向調(diào)節(jié)，對(duì)慢性肝病的治療起到了活血化淤、行氣止痛、解毒舒肝、軟堅(jiān)散結(jié)、調(diào)中補(bǔ)氣、補(bǔ)脾益腎的作用，對(duì)慢性肝病及肝纖維化起到了治療作用。
蛤蚧補(bǔ)肺氣、助腎陽(yáng)、益精血；紅參補(bǔ)肺充氣、補(bǔ)脾益肺、生津止渴，增弱細(xì)胞分泌胰島素作用(雙向作用、安神增智的作用)并能減少脂肪在血管壁的沉積；藏紅花活血祛瘀、柔肝軟堅(jiān)、涼血解毒、理氣止痛；丹參活血祛風(fēng)、涼血消痛、養(yǎng)血安神；鱉甲滋陰潛陽(yáng)，軟緊散鮮；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛、防肝纖維化；黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固袁，脫毒生機(jī)，利火退腫，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、作用；三七化瘀止血、活血定痛、縮短凝血時(shí)間、止血作用、利尿降壓、抑制病毒作用；僵蟲息風(fēng)止痛、溫中行脾和胃、對(duì)腸管有興奮和抑制的雙重作用；木香行氣調(diào)中、活血通絡(luò)、并有健脾消食之功；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、止痛潤(rùn)腸、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，保護(hù)肝臟，抗維生素E缺乏；枸杞養(yǎng)陰生津、補(bǔ)中益氣，還有解酒毒及治療呃逆的作用。
具體實(shí)施例方式
以下通過試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果〔試驗(yàn)例1〕本發(fā)明藥物對(duì)小鼠的最大耐受量試驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)材料1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 昆明種小鼠，體重18-21克，雌雄各半，購(gòu)自吉林省中醫(yī)中藥研究院動(dòng)物室，動(dòng)物合格證號(hào)為980101017。
2、實(shí)驗(yàn)藥物 本發(fā)明抗肝纖丸，每丸重9克，每丸含生藥4.5克，由長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院提供，藥物配制取4丸加蒸餾水至45ml，即0.4g(生藥)/ml，此濃度為所能溶解配制的最大濃度。
二、試驗(yàn)方法取小鼠20只，禁食12小時(shí)，不禁水，稱重后，小鼠按每20g體重0.8ml灌胃本發(fā)明(最大體積，最大濃度)，一日內(nèi)給藥三次，間隔6小時(shí)；給藥總劑量為0.8ml/20g×1000g×3次/日×0.4g(生藥)/ml＝48g(生藥)/kg體重，此劑量為本發(fā)明1日內(nèi)給予小鼠的最大給藥濃度和最大給藥體積，即小鼠灌胃給藥的最大耐受量，給藥后觀察7日，觀察小鼠的體重、飲食、毛色和糞便等情況。
三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果給藥當(dāng)日，小鼠嗜臥不動(dòng)，，糞便呈棕黑色，第2日恢復(fù)正常，小鼠體重增加，飲食正常，毛色光亮，糞便形狀和顏色正常，無(wú)死亡發(fā)生，未見不良反應(yīng)。
四、結(jié)論本發(fā)明的藥物對(duì)小鼠的最大耐受量為48g(生藥)/kg，相當(dāng)于臨床用量的249倍。(臨床用藥量為每日3次，每次1丸，成人按70公斤計(jì)算)，計(jì)算方法48g(生藥)/kg÷4.5g(生藥)×3丸/日÷70kg＝248.8倍，說(shuō)明本發(fā)明抗肝纖丸毒性較小。
一日內(nèi)灌胃給予抗肝纖丸對(duì)小鼠體重的影響表1性別給藥前體重(克) 給藥7日后體重(克) P雌性19.3±0.71 23.7±1.23＜0.001雄性19.6±0.99 24.4±1.34＜0.001〔試驗(yàn)例2〕本發(fā)明藥物對(duì)大鼠的最大耐受量試驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)材料1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 Wistar大鼠，體重180-220克，雄性，購(gòu)自吉林省中醫(yī)中藥研究院動(dòng)物室，動(dòng)物合格證號(hào)為9801018。
2、實(shí)驗(yàn)藥物 本發(fā)明抗肝纖丸，由長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院提供，每丸重9克，每丸含生藥4.5克。
3、實(shí)驗(yàn)試劑 四氯化碳為北京化工廠產(chǎn)品，批號(hào)970506，1.13.3四甲氧基丙烷為Sigma公司產(chǎn)品，批號(hào)51035291；總膽固醇(批號(hào)980912)、甘油三酯(980511)、白蛋白(批號(hào)980727)、總蛋白(批號(hào)980802)，測(cè)定試劑盒為北京中生生物工程公司提供；谷丙轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定試劑盒為北京北化精細(xì)化學(xué)品有限責(zé)任公司臨床診斷試劑分廠產(chǎn)品，批號(hào)為980917；透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)和IV型膠原(IV-C)試劑盒均由上海海軍醫(yī)學(xué)研究所提供。
二、試驗(yàn)方法取大鼠52只，隨機(jī)分4組，正常對(duì)照組10只，模型組和本發(fā)明抗肝纖丸高、低兩個(gè)劑量組各14只，其中抗肝纖丸分別按5.2g/kg和2.6g/kg灌胃給藥，每日1次，連續(xù)45天，同時(shí)除正常對(duì)照組外，其余3組，第一次皮下注射40％cclu豆油溶液0.5ml/100g體重，以后每周2次皮下注射40％cclu豆油液0.3ml/100g體重，連續(xù)4周，后兩周每周皮下注射40％cclu豆油液一次；前4周每日以1％膽固醇、20％豬油、55％玉米面、24％正常大鼠飼料混合均勻，壓縮成塊飼養(yǎng)大鼠，后兩周以單純玉米面飼喂大鼠；另外，用25％乙醇做為飼料飼喂大鼠；正常對(duì)照組，每日食用正常飼料和自來(lái)水；每周稱體重一次；末次給藥后24小時(shí)處死大鼠；取血按試劑盒上所示方法測(cè)定總膽固醇、白蛋白、總蛋白、甘油三酯、羥脯氨酸、丙二醛；采用放免法測(cè)定HA、LN和IV-C含量；取肝左葉固定于10％福爾馬林液中，常規(guī)石蠟包埋切片，做HE及VG染色，顯微鏡下觀察，記錄肝纖維化增生程度；取肝右葉一部分測(cè)定肝總膽固醇、甘油三酯和丙二醛；另一部分用于測(cè)定肝羥脯氨酸含量。
三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果模型組大鼠血清和肝組織中，總膽固醇、甘油三酯、羥脯氨酸、丙二醛含量顯著高于正常對(duì)照組，血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、IV型膠原顯著高于模型組，說(shuō)明模型成立，結(jié)論見下表。
本發(fā)明抗肝纖丸可以顯著降低實(shí)驗(yàn)性肝硬化大鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性，降低透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、IV型膠原含量，顯著降低肝和血清中總膽固醇、羥脯氨酸、丙二醛含量，升高血清中白蛋白含量；對(duì)血清中甘油三酯和總蛋白含量無(wú)明顯影響，但顯著降低肝中甘油三酯含量。
病理檢查結(jié)果對(duì)照組見3只肝匯管區(qū)輕度炎細(xì)胞浸潤(rùn)；模型組肝細(xì)胞濁腫變主要在小葉周邊帶，小葉纖維間隔形成明顯，并可見假小葉形成。高劑量組的肝細(xì)胞脂變和小葉周圍形成的纖維間隔較模型組明顯減輕，匯管區(qū)仍可見少量細(xì)胞浸潤(rùn)；低劑量組的病理變化與模型組差異不大。
四、實(shí)驗(yàn)結(jié)論本發(fā)明抗肝纖丸具有抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化作用。
見表2、表3、表4。
〔試驗(yàn)例3〕本發(fā)明藥物的臨床觀察1、臨床觀察方法(1)病例選擇按1995年全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)臨床診斷為慢性乙型病毒性肝炎，194例分為兩組，治療組136例，其年齡在25-62歲之間，男性79例，女性57例；對(duì)照組58例，男性36例，女性22例；兩組均排除內(nèi)分泌和其它疾病。
(2)中醫(yī)辨證氣需血瘀證，治療組136例，對(duì)照組58例。
(3)治療方法治療組采用本發(fā)明中藥抗纖丸日三次，每次1丸口服；對(duì)照組不用本發(fā)明中藥抗纖丸，服用復(fù)方鱉甲軟肝片3片/次，3次/日；兩組病人同時(shí)應(yīng)用一般護(hù)肝對(duì)癥治療。兩組病人均不用抗病毒及免疫調(diào)節(jié)劑，均以三個(gè)月為一療程。
(4)觀察項(xiàng)目患者于治療前，治療后一個(gè)月、二個(gè)月、三個(gè)月檢測(cè)患者肝功能、ALT、TBILI、GGT、ALP、TP、ALB及血、尿、糞常規(guī)，同時(shí)觀察患者的癥狀、體征，并于治療前后檢測(cè)患者血清乙肝病毒標(biāo)志物及HBVDNA、心電、彩超等，記錄在統(tǒng)一觀察表內(nèi)。
(5)試劑及檢測(cè)方法患者肝功ALT、TBILI等采用全自動(dòng)生化分析儀；血、尿、糞常規(guī)采用常規(guī)法；血清HA、IV-C、LN檢測(cè)采用放射免疫分析方法；試劑由上海、海軍醫(yī)學(xué)研究所提供；血清肝炎病毒標(biāo)志物檢測(cè)采用ELISA法，試劑由北京北方生物研究所提供；血清HBVDNA采用熒光定量PCR方法，試劑由美國(guó)艾克塞斯公司提供。
(6)療效判定按中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》1998年1月試行中《病毒性肝炎藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》療程結(jié)束時(shí)，檢查定為近期療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效①臨床癥狀消失，肝脾恢復(fù)正常或回縮，肝區(qū)無(wú)明顯壓痛或扣痛；②ALT、TBILI降至正常；③TP、ALB恢復(fù)正常。有效①臨床癥狀減輕，體征部大鼠抗肝纖丸對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝硬化的血清、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、脂類、羥脯氨酸、丙二醛的影響 表2組別 動(dòng)物數(shù) 總膽固醇白蛋白 總蛋白 甘油三酯 羥脯氨酸丙二醛 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(g/kg) (只) (mmol/L) (g/L)(g/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (卡門氏)常對(duì)照 - 10 1.36±0.19ΔΔΔ15.39±1.16ΔΔ71.17±6.53 0.31±0.15ΔΔΔ0.11±0.01ΔΔΔ7.88±1.84ΔΔΔ194.8模型- 82.16±0.38 12.80±1.56 73.73±6.76 0.77±0.270.16±0.02 21.79±6.32 593.1±2本發(fā)明 5.2 11 1.79±0.19Δ16.84±0.93ΔΔΔ80.47±7.03 0.58±0.180.13±0.02ΔΔ9.21±6.32ΔΔΔ254.1±172.6 81.75±1.87Δ14.48±1.15Δ77.36±5.56 0.67±0.050.14±0.02 8.49±2.52ΔΔΔ277.3±11與模型組比較 Δ表示P＜0.05 ΔΔ表示P＜0.01 ΔΔΔ表示P＜0.001下同抗肝纖丸對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝硬化肝中總膽固醇、甘油三酯、羥脯氨酸、丙二醛含量的影響 表3組別動(dòng)物數(shù) 總膽固醇甘油三酯羥脯氨酸丙二醛(g/kg) (只)mmol/g肝組織) (mmol/g肝組織) (mmol/g肝組織) (mmol/g肝組織)常對(duì)照 -10 4.66±0.63ΔΔΔ6.40±0.63ΔΔΔ12.8±2.0ΔΔΔ469.4±82.3ΔΔΔ模型-8 7.41±0.97 19.27±2.21 35.7±1.8 2601.6±369.8本發(fā)明 5.2 11 6.02±0.82ΔΔ13.85±2.29ΔΔΔ26.7±4.7ΔΔΔ1873.5±419.1ΔΔ2.6 8 5.57±1.54Δ10.43±3.14ΔΔΔ27.4±4.9ΔΔ1602.4±725.6ΔΔ
抗肝纖丸對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝硬化肝中血清HA、LN和IV-C的影響 表4組別動(dòng)物數(shù) HA LNIV-C(g/kg) (只) (ng/ml) (ng/ml)(ng/ml)常對(duì)照 -10244.05±80.47ΔΔΔ93.16±23.98 61.67±17.03ΔΔΔ模型-8 562.68±110.15 163.08±35.86 114.24±22.20本發(fā)明 5.2 11256.72±77.63ΔΔ94.10±16.69ΔΔΔ56.98±18.14ΔΔΔ2.6 8 382.5±90.17ΔΔ113.89±21.01ΔΔ87.42±18.06Δ
分恢復(fù)；②ALT、TBILI有所下降尚未恢復(fù)正常；③血清TP、ALB有所上升。無(wú)效①癥狀、體征均無(wú)改變或時(shí)輕、時(shí)重；②ALT、TBILI未下降或下降不明顯；③血清TP、ALB未上升。
2、結(jié)果(1)兩組病人治療前后臨床體征比較采用本發(fā)明抗肝纖丸治療136例慢性肝炎治療組癥狀體征恢復(fù)明顯高于對(duì)照組；(2)兩組病人治療前后肝功、ALT、TBILI、GGT、ALP、TP、ALB治療組與對(duì)照組復(fù)長(zhǎng)率分別為93.0％、83.0％、86.0％、81.8％、78.7％、73.3％與70.0％、62.5％、63.6％、45.0％、45.0％、50.0％；P＜0.05(見表5)。
(3)采用本發(fā)明抗肝纖丸對(duì)乙肝病毒標(biāo)志陽(yáng)性的患者治療組與對(duì)照組HbeAg與HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為35.1％、40.9％，與21.7％、28.5％治療組陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組(見表6)。
(4)兩組病人治療前后血清肝纖維化標(biāo)志HA、IV-C、LN治療組治療前后比較P＜0.05，而對(duì)照組P＞0.05(見表7)。
(5)治療組病人療后血、尿、糞常規(guī)、心電未見明顯改變，治療過程中未見明顯副作用。
兩組病人治療前后ALT、TBILI、GGT、ALP、TP、ALB變化表5項(xiàng)目治療組對(duì)照組P療前異常療后復(fù)常(％) 療前異常 療后復(fù)常(％)ALT 130 121(93.0) 55 39(70.0)＜0.05TBILI(umol/l)118 108(83.0) 48 30(62.5)＜0.05GGT(g/l) 86 74(86.0) 33 21(63.6)＜0.05ALP(g/l) 66 54(81.8) 22 2(45.0) ＜0.05ALB(g/l) 47 37(78.7) 20 9(45.0) ＜0.05TP(g/l) 45 33(73.3) 18 9(50.0) ＜0.05
兩組病人治療前后HbsAg、HbeAg與HBVDNA變化 表6項(xiàng)目HbsAgHbsAgHBVDNA療前(+) 療后(-)療前(+) 療后(-) 療前(+) 療后(-)治療組80 5(6.2％) 3419(35.1％) 662(40.9％)對(duì)照組34 1(2.9％) 235(27.1％)288(25.8％)P ＞0.05＞0.05＞0.05P ＞0.05＞0.05＞0.05兩組病人治療后血清HA、IV-C、LN變化比較 表7項(xiàng)目治療組(例)對(duì)照組(例)療前 療后P 療前 療后PIV-C 130.6±22.1 76.4±28.5 ＜0.05 118.5±27.1 99.8±19.6 ＞0.05LN189.2±16.9 131.1±15.7 ＜0.05 171.1±28.6 153.1±17.5 ＞0.05HA328.7±39.7 198.3±32.7 ＜0.05 312.4±42.7 287.7±57.6 ＞0.05HA328.7±39.7 198.3±32.7 ＜0.05 312.4±42.7 287.7±57.6 ＞0.05兩組病人治療前后療效比較表8組 例顯效有效總有效無(wú)效別 數(shù) 例(％)例(％) 例(％) 例(％)治療組 136 76 55.8 5238.2 12894.1 85.9對(duì)照組 58 20 34.4 2237.8 42 72.4 16 27.6P ＜0.05 ＜0.05＜0.05 ＜0.05采用本發(fā)明治療136例慢性乙肝肝纖維化，治療組臨床癥狀、體征改善明顯高于對(duì)照組。治療組其肝功、ALT、TBILI、GGT、ALP、ALB、TP復(fù)常率及總有效率明顯高于對(duì)照組及高于優(yōu)于既往的報(bào)道，而且觀察的項(xiàng)目多。HbeAg、HBVDNA是乙肝病毒感染復(fù)制的直接依據(jù)，本發(fā)明治療組患者的陰轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組與既往的報(bào)道相近。國(guó)內(nèi)不少研究已證明，在慢性肝病患者的血清中HA、LN、VC是可靠反映肝纖維化程度、觀察抗肝纖維化藥物的公認(rèn)的血清指標(biāo)。治療組病人治療后血清HA、LN、IV-C的指標(biāo)對(duì)比差異顯著，表明本發(fā)明有明顯的抗肝纖維化作用；所用的放免分析方法、靈敏度高、特異性強(qiáng)、方法簡(jiǎn)便可靠，患者易于接受，利于推廣，本發(fā)明臨床未見顯著毒副作用。
采用本發(fā)明對(duì)鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化影響表明，其具有明顯的促進(jìn)肝功能恢復(fù)及抗肝纖維化作用，無(wú)明顯毒副作用。對(duì)本發(fā)明的成份，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究報(bào)道較多的如丹參具有改善微循環(huán)抗氧自由基，對(duì)缺血性肝損傷具有保護(hù)作用。川芎，對(duì)缺血性肝損傷時(shí)血小板的凝集功能有明顯的控制作用。三七，對(duì)減輕缺血性肝損傷具有特異性阻斷肝細(xì)胞受體依賴性Ca++通過性是一種理想的肝細(xì)胞Ca++通道阻滯劑，提高大鼠的生存率，降低ALT、減少肝細(xì)胞壞化是有效的肝細(xì)胞保護(hù)藥物。丹參、黃芪等可不同程度的減輕大鼠的白蛋白免疫損傷提高機(jī)體免疫功能、誘生干擾素和CCL4中毒肝纖維化的發(fā)展，抑制I、II、IV型膠原和轉(zhuǎn)化因子-β(TGF-B)mRNA的病理性增高，并能抑制I、II、IV型膠原的合成和分泌等。從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了本發(fā)明成分對(duì)慢性肝病及肝纖維化治療作用及機(jī)理。
綜上，本發(fā)明是復(fù)方中藥組成，充分發(fā)揮了幾種中藥聯(lián)合的協(xié)同，特效作用。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到患者的臨床癥狀、體征、肝功、血清病毒標(biāo)志，肝纖維化標(biāo)志進(jìn)行多方的觀察研究，結(jié)果顯示本發(fā)明具有改善慢性肝病患者臨床癥狀、體征、恢復(fù)肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抗病毒及抗肝纖維化作用，其療效高于單方、高于既往的報(bào)道，無(wú)毒副作用，總有效率可達(dá)94.1％，此藥價(jià)格合理，適應(yīng)國(guó)情，易于推廣應(yīng)用。
實(shí)施例1取藏紅花50克、蛤蚧20克、丹參150克、鱉甲100克、黃芪250克、紅參50克、當(dāng)歸20克、川芎20克、砂仁20克、僵蟲20克、三七30克、枸杞20克、木香20克，備用；本發(fā)明的制備工藝①將所需原料藥篩選、清潔合格，按上述比例稱量配齊后80℃干燥24小時(shí)(紅花除外)；
②加紅花粉碎后過100目篩，混合使成均勻細(xì)粉；③將蜂蜜煉中蜜，備用；④將藥物細(xì)粉加入適量煉制的蜂蜜均勻攪拌，即每100克粉末加100克煉蜜，制成軟材丸塊，然后搓條、壓丸；⑤將壓制好的蜜丸用蠟紙包好，裝袋；⑥裝入塑料袋的蜜丸，裝箱用鈷60滅菌16小時(shí)。
實(shí)施例2取藏紅花60克、蛤蚧克80克、丹參150克、鱉甲120克、黃芪270克、紅參60克、當(dāng)歸40克、川芎30克、砂仁30克、僵蟲30克、三七40克、枸杞30克、木香30克，備用；制備工藝同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性肝病及抗肝纖維化的中藥抗，其特征在于它是由下列重量份原料藥組成藏紅花3-9份、蛤蚧3-9份、丹參4-18份、鱉甲9-24份、黃芪9-30份、紅參3-9份、當(dāng)歸1-6份、川芎1-6份、砂仁1-6份、僵蟲1-6份、三七3-9份、枸杞1-9份、木香1-6份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中個(gè)原料藥的用量為藏紅花6份、蛤蚧克8份、丹參17份、鱉甲12份、黃芪27份、紅參6份、當(dāng)歸4份、川芎3份、砂仁3份、僵蟲3份、三七4份、枸杞3份、木香3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中個(gè)原料藥的用量為藏紅花5份、蛤蚧克6份、丹參15份、鱉甲10份、黃芪25份、紅參5份、當(dāng)歸2份、川芎2份、砂仁2份、僵蟲2份、三七3份、枸杞2份、木香2份。
4.制備權(quán)利要求1或2或3所述的藥物的工藝，包括下列步驟①將所需原料藥篩選、清潔合格，稱量配齊后80℃干燥24小時(shí)(紅花除外)；②加紅花粉碎后過100-120目篩，混合使成均勻細(xì)粉；③將蜂蜜煉中蜜，備用；④將藥物細(xì)粉加入適量煉制的蜂蜜均勻攪拌，即每100克粉末加100克煉蜜，制成軟材丸塊，然后搓條、壓丸；⑤將壓制好的蜜丸用蠟紙包好，裝袋；⑥裝入塑料袋的蜜丸，裝箱用鈷60滅菌10-36小時(shí)。
全文摘要
一種治療慢性肝病及抗肝纖維化的中藥，屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，它是由藏紅花3－9份、蛤蚧3－9份、丹參4－18份、鱉甲9－24份、黃芪9－30份、紅參3－9份、當(dāng)歸1－6份、川芎1－6份、砂仁1－6份、僵蟲1－6份、三七3－9份、枸杞1－9份、木香1－6份組成，經(jīng)篩選清潔、粉碎成細(xì)粉、過篩、混勻、每100克粉加蜜煉100克，制成蜜丸、用鈷60滅菌；本發(fā)明經(jīng)臨床證明，能夠有效地治療慢性肝炎和肝纖維化，總有效率可達(dá)94％。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1539483SQ200310109938
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2003年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月27日
發(fā)明者鄭孝勤, 桑樹賢, 陳亞潔, 趙振國(guó) 申請(qǐng)人:桑樹賢, 陳亞潔